Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Характеристика системы HLA у детей славянской группы с тимомегалией в московской популяции

На правах рукошш

Саркер Липика

ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ HLA У ДЕТЕЙ СЛАВЯНСКОЙ ГРУППЫ С ТИМОМЕГАЛИЕЙ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

14 00 09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Российский университет дружбы народов» на кафедре детских болезней медицинского факультета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Л.Г. Кузьменко

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И И. Балаболкин

доктор медицинских наук, профессор П.Д. Ваганов

Ведущая организация:

Российский центр охраны здоровья детей РАМН

Защита состоится 2004 г. в часов на заседании диссертационного

совета К 212.203.14 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117049, 4-й Добрынинский переулок, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан

ЛОЬ

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л.В. Пушко

Введение

Актуальность проблемы. К числу важнейших открытий биологии и медицины XX века относится открытие антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) У человека данный комплекс наиболее полно представлен на лимфоцитах периферической крови в связи с чем он получил название Human Leucocyte Antigens (HLA)

Система HLA играет важную роль в противотрансплантационном, противовирусном и противоопухолевом иммунитете, регуляции иммунного ответа, межклеточных взаимодействиях, синтезе компонентов комплемента (ЮМ Зарецкая, 1983, А А Ярилин, 1999. D Dudley, 1993 и др ) Исследования последних трех десятилетий показали, что гены, кодирующие антигены гистосовместнмости, ассоциированы и с предрасположенностью к определенным заболеваниям, в связи с чем появляется возможность для формирования групп риска по развитию различных заболеваний, прогнозированию сроков их возникновения и исходу патологического процесса (Ю М. Зарецкая, 1983, В И Говалло, 1987, А Л Бондаренко, 1999, В Dupont, 1989, J Krzanowski, 1993, С Zavaglia, 1998)

Одним из направлений в исследовании системы HLA является изучение взаимосвязи между ее антигенами и заболеваниями Благодаря широкому полиморфизму антигенов, система HLA является информативным генетическим маркером и используется в популя-ционных и семейных исследованиях.

Несмотря на то, что биологическая роль системы HLA полностью не раскрыта, факт концентрации лиц с определенным ее фенотипом привлекает внимание, и при целом ряде заболеваний можно сделать заключение, что в их развитии определенную роль играет наследственная предрасположенность, связанная с HLA системой При некоторых заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите, связь это настолько значимая, что HLA типирование стало использоваться в целях диагностики Однако в целом ассоциации между HLA системой и патологическими состояниями остаются не известными

К числу таких состояний относится и тимомегалия В последние годы уходящего тысячелетия выявлен факт существования у детей с тимомегалией функциональной недостаточности вилочковой железы (А В Тяжкая, 1986, ТВ Матковская, 1987, Л Г. Кузьменко, 1988, П Д Ваганов, 1998 и др) Однако он до конца не раскрывает причин, лежащих в основе склонности детей с тимомегалией и лиц с тимомегалией в анамнезе (Л Г Кузьменко, 1996, Л Г. Кузьменко и соавт, 1993, 2003) к чрезвычайно легкому возникновению ряда заболеваний, к числу которых относятся и острые респираторные заболевания. В связи с этим изучение характеристики HLA системы у детей с тимомега-лией является актуальным

Цель исследования Целью исследования явилось изучение особенностей распределения антигенов I класса системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию, и выявление у дано-го контингента лиц предрасположенности к определенным заболеваниям Задачи исследования. 1. Обобщить данные литературы о маркерах предрасположенности к различным

заболеваниям человека и генах-протекторах системы HLA 2 Изучить частоту встречаемости отдельных антигенов 1 класса системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию 3. Сопоставить полученные данные с распределением антигенов 1 класса системы

HLA в популяции жителей г. Москвы 4 Определить у детей славянской группы московской популяции антигены системы

HLA - маркеры предрасположенности к тимомегалии 5. Выявить на основании особенностей фентипа системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или я янямнече тимомегалию, склонность к развитию

БИБЛИОТЕКА

а' о»

riïfZM 1

— mw

Научная новизна Впервые у детей славянской группы (96 % которых представлены русскими) московской популяции, родившихся от неродственного брака, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию

• проведено определение антигенов 1 класса системы HLA и выявлены маркеры предрасположенности и протекторы тимомегалии, отмечено, что более половины обследованных пациентов, включая подростков, были носителями неполного фенотипа HLA системы,

• установлено, что в обследованной группе детей выявленные маркеры предрасположенности к тимомегалии ассоциировались с предрасположенностью к частому возникновению острых респираторных заболеваний, бронхиальной астме, аутоиммунным заболеваниям, острому лимфоидному лейкозу,

• выявлено, что дети славянской группы московской популяции, имевшие на момент исследования или в анамнезе тимомегалию, являлись носителями антигенов системы HLA, кодирующими низкий уровень лизоцима, сниженную функциональную активность Т-лимфоцитов и фагоцитов, сниженное количество CD4+ - и СD8+-клеток, сниженную концентрацию IgM и IgG, низкий уровень NK-клеток, низкий уровень бета-лизинов,

• при сопоставлении гаплотипов наблюдавшихся пациентов с данными литературы отмечены различия в их распределении а) с представителями московской популяции, б) с европеоидной и монголоидными популяциями, в) с русскими детьми с тимомегалией в астраханской популяции, последнее может указывать на неоднородность русского этноса

Практическая значимость работы. Выявленные антигены системы HLA у детей славянской группы московской популяции с тимомегалией и тимомегалией в анамнезе, отнесенные нами к маркерам тимомегалии, являются одновременно маркерами предрасположенности к ряду заболеваний, характерных для детей с тимомегалией, что доказывает объективное существование повышенной склонности детей с увеличенной вилочковой железой к легкому возникновению острых респираторных, аутоиммунных, злокачественных лимфопролиферативных и ряда других заболеваний Положения, выносимые на защиту.

1 В славянской (преимущественно русской) группе детей московской популяции, родившихся от неродственного брака и имевших на момент обследования или в анамнезе тимомегалию, имеются антигены I класса системы HLA, которые можно расценивать в качестве маркеров тимомегалии

2 Часто встречающиеся у детей с тимомегалией и детей и подростков с тимоме-галией в анамнезе гаплотипы системы HLA отличаются от гаплотипов, часто встречающихся в европеоидной и монголоидной популяциях

3 Маркеры предрасположенности к тимомегалии одновременно являются и маркерами предрасположенности к ряду заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии у детей с тимомегалией и тимомегалией в анамнезе.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 работы Внедрение результатов работы. Разработаны методические рекомендации к изучению курса «Детские болезни» по теме «Системы HLA и болезни» Материалы работы используются в педагогическом процессе при проведении занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами на кафедре детских болезней Российского университета дружбы народов

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, освещающей материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего источников на русском и на английском и немецком языках Работа иллюстрирована 3 рисунками, 18 таблицами, выписками из истории болезни

Материал и методы исследования В период 2001-2003 гг. на базе Морозовской детской городской клинической больницы г Москвы под нашим наблюдением находились 50 пациентов (мальчиков - 24, девочек - 26) славянской группы в возрасте от 14 дней до 19 лет, жителей г Москвы, родившихся от неродственного брака По этнической принадлежности, по утверждению родителей, 48 пациентов относились к русской популяции, у одного ребенка бабушка по линии матери была украинкой, у другого бабушка по матери была представителем сербской популяции

По возрасту наблюдавшиеся пациенты распределялись следующим образом 14 дней -12 месяцев-32 ребенка, 1-2 года-8 детей, 3-5 лет-3 ребенка, от 6 до 19 лет-7 детей Таким образом, 40 из 50 обследованных пациентов (80 %) были в возрасте менее 3 лет На момент проведения данного исследования у 43 из 50 детей в возрасте 14 дней-5 лет наблюдалась тимомегалия, у 7 пациентов 6-18 лет на момент исследования тимомегалии не было, но она была зарегистрирована ранее в возрасте до 2 лет жизни

Включить в группу наблюдения детей и подростков с тимомегалией в анамнезе мы сочли возможным в связи с предположением, что тимомегалия, служащая маркером лимфатико-гипопластической аномалии конституции, может относиться к числу конституциональных признаков, в генезе которых определенную роль играют генетические факторы

Среди наблюдавшихся пациентов была 1 однояйцевая двойня (девочки в возрасте 3-х месяцев), в связи с чем при исследовании системы HLA нами анализировались данные только одного близнеца Таким образом исследования системы HLA проведены у 49 детей и подростков.

Диагноз тимомегалии был верифицирован с помощью рентгенографии грудной клетки у 36 пациентов (в том числе у 7 детей и подростков с тимомегалией в анамнезе), с помощью ультразвукового сканирования-у 8, с помощью обоих указанных методов-у 5

Верификация тимомегалии по данным рентгенографии грудной клетки проводилась по известной методике с учетом данных кардио-тимико-торакального (КТТИ) и вазо-кардиального (ВКИ) индексов В данном исследовании за состояние тимомегалии принималось величина КТТИ, равная 0,35 и более, при ВКИ, равном 60% и более, при наличии на рентгенограммах грудной клетки деформации тени верхнего средостения Величина КТТИ = 0,35-0,37 была определена у 8 детей, у всех остальных она была в пределах 0,38-0,48 при величине ВКИ 65% и более

При ультразвуковом исследовании верификация тимомегалии осуществлялась методом сканирования вилочковой железы на аппарате Aloka с помощью линейного датчика 5 Мгц (по известной методике) и основывалась на определении массы вилочковой железы У детей 14 дней-3 мес. нормальные значения массы тимуса были в пределах 12,2-21,1г, у детей 4-6 мес. - 17,4-30,0 г, у детей 7-12 мес - 17,9-33,3 г, у детей 1-2 лет - 17,5-34,0 г. Если масса железы превышала значения верхней границы нормы, то это состояние расценивались как тимомегалия У наблюдавшихся нами детей величина массы вилочковой железы колебалась в пределах 35 - 84 г У 5 детей в целях верификации тимомегалии были использованы оба указанных метода

У всех детей и подростков с тимомегалией в анамнезе диагноз был установлен в возрасте до 2 лет с помощью рентгенологического метода, о чем имелась соответсвующая регистрация в медицинских документах, а у 6 из них нами лично были проанализированы

рентгенограммы грудной клетки, сделанные в первые 2 года жизни У всех наблюю-давшихся пациентов рентгенография грудной клетки выполнялась в связи с основным заболеванием (как правило, в связи с целью исключения или подтверждения диагноза

Я

«пневмония»). Ни у одного ребенка подозрений на злокачественное лимфопролифе-ративное заболевание не было

35 из 43 детей (81,4%), имевших на момент данного исследования тимомегалию. поступили в стационар в связи с осложненным течением ОРВИ В числе осложнений ОРВИ у наблюдавшихся детей были фебрильные судороги (у 3), острый обструктивный бронхит (у 18), рецидив обструктивного бронхита (у 1), острый стенозируюший ларингит (у 2), острый обструктивный бронхит в сочетании с острым стенозирующим ларингитом (у 2), приступ бронхиальной астмы (у 4), острый средний отит, тубатит (у 4) Остальные 8 детей находились в больнице на лечении по поводу приступа бронхиальной астмы (1), дисбактериоза кишечника (1), поствакцинального энцефалита (1), сотрясения головного мозга (1), неврологических реакций (2), инфекции мочевых путей (2)

Дети и подростки с тимомегалией в анамнезе были приглашены для проведения исследований системы HLA из дома Все они на момент обследования жалоб не предъявляли, родители считали их практически здоровыми Имевшиеся у них в анамнезе заболевания (бронхиальная астма - у 1; рецидивирующий обструктивный брокит - у 1. обострения аутоиммунной гемолитической анемии - у 1) в течение последних 3 лет не обострялись Объективное исследование отклонений в их состоянии здоровья не выявило 45 обследованных детей имели фенотипические признаки, характерные для русских детей с тимомегалией светлый цвет волос и глаз, очень светлый цвет кожи, нормальные или повышенные показатели длины и массы тела У детей раннего возраста, помимо указанных признаков обращали внимание округлое лицо, короткая шея, несколько расширенные поперечные размеры тела, высокие темпы нарастания массы и длины тела, некоторые стигмы дизэмбриогенеза, часто встречающиеся в популяции детей с тимоме-галией низко расположенные ушные раковины, часто выявляемый эпикант (1 степени), частичная синдактилия, расширенное пупочное кольцо. У 2 детей волосы и глаза были темными, а у 3 наблюдалась дискордантность в окраске волос и глаз Клинически выраженных пороков развития и заболеваний, обусловленных биохимическими или генетическими дефектами среди наблюдавшихся детей не было

При определении HLA-антигенов использовали микролимфоцитотоксический тест Terasaki pi [1964] в модификации, предложенной Национальным институтом здоровья США (Ray J G и соавт, 1976-1977) и международным рабочим совещанием 1977 года (Bodmer J G, и соавт, 1977) В основе данного метода лежит взаимодействие антител с антигенами, расположенными на поверхности лимфоцитов Образовавшийся комплекс активирует комплемент, что приводит к гибели клеток

Оценку результатов осуществляли по числу погибших прокрашенных лимфоцитов по 4 бальной шкале 0-10 % - отрицательная реакция (-), 1-25%-слабо положительная (+), 26-60 % -положительная реакция (++), 51- 75%-отчетливая положительная реакция (+++), 76-100 % - резко положи-тельная реакция (++++)

Типирование антигенов HLA проводилось в лаборатории типирования и селекции доноров Московского координационного центра органного донорства Департамента здравоохранения г. Москвы (заведующий лабораторией - кандидат медицинских наук АГ Долбин)

Наличие ассоциации HLA-антигенов с тимомегалией проводилось с помощью критерия относительного риска (relative risk - RR), показывающего во сколько раз выше имелся риск тимомегалии в случае наличия определенного антигена. Для анализа связи HLA-антигенов с тимомегалией использовались два дополнительных критерия, называемых этиологической и превентивной фракцией

При RR>1 вычислялась этиологическая фракция (etiologic fraction, EF), выявлявшая ту часть наблюдавшихся пациентов, которые имели ассоциированный с тимомегалией ген и у которых она возникала именно благодаря наличию данного гена (или сегрегированного с ним гена предрасположенности) При RR<1 определялась величина превентивной фрак-

ции (preventive fraction, PF), или атрибутивный риск, показывающий ту часть пациентов, у которых тимомегалия не наблюдалась благодаря наличию ассоциированного HLA гена (или сегрегированного с ним гена резистентности).

Достоверность различия частот HLA-антигенов в группе наблюдавшихся пациентов и в выборке из популяции определялась по точному тесту Фишера для четырехпольных таблиц и по критерию Стьюдента (t). Частота признака при обработке малых выборок определялась в виде коэффициента q, обозначающего частоту признака по отношению к общей выборке, принятой за 1,0.

С целью подтверждения предрасположенности к заболеваниям при носительстве наблюдавшимися детьми определенных антигенов системы HLA у 30 детей и подростков данной группы проведено катамнестическое исследование.

Результаты исследования и их обсуждение

Наблюдавшиеся дети родились от матерей нормального детородного возраста (средний возраст первородящих матерей М±о=27,7±5,0, возраст матерей, превышавший 30 лет был у повторнородящих женщин и у 2 первородящих).

Половина из обследованных матерей наблюдавшихся детей с известным семейным анамнезом страдала хроническими заболеваниями: 3-аллергическим ринитом), 2-саркоидозом легких, 1-системной красной волчанкой, 8-хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями (хронический тонзиллит-у 5, хронический бронхит-у 2, хронический пиелонефрит-у 1, хронический аднексит-у 1), у 4 матерей наблюдались особенности желез внутренней секреции (у 3 было увеличение щитовидной железы, 1 мать страдала хронической надпочечниковой недостаточностью); у 2 матерей было варикозное расширение вен нижних конечностей и 1 мать страдала сурдомутизмом.

В группе отцов заболевания были зарегистрированы у 9 (21,4%), при этом у 5 были аллергические заболевания, у 1 хронический гастрит, у 1 почечнокаменная болезнь, у 1 сурдомутизм (сурдомутизмом страдали родители одного и того же ребенка).

3 из 15 сибсов от одного и того же брака страдали хроническими заболеваниями (в 1 семье-у сибса был диагностирован хронический тонзиллит, в другой - бронхиальная астма, в третьей-у сестры наблюдавшегося пациента в пубертатном периоде было выявлено увеличение щитовидной железы); в 12 семьях сибсы были здоровы

Среди заболеваний других близких родственников отмечены гипертоническая болезнь ( в 14 семьях), злокачественные новообразования (в 8 семьях), заболевания эндокринной системы (в ]1 семьях), псориаз (в 4 семьях), ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда (в 13 семьях), аллергические заболевания (10 семьях), язвенная болезнь желудка (в 4 семьях), ревматизм (в 1 семье), почечнокаменная болезнь (в 3 семьях), варикозное расширение вен (в 4 семьях), хронический бронхит (в 4 семьях), хронический гайморит (в 1 семье).

В целом в семьях наблюдавшихся детей с тимомегалией близкие родственники наиболее часто страдали гипертонической болезнью (33,3%), ишемической болезнью сердца (31,0%), заболеваниями эндокринной системы (35,7%), и несколько реже (23,8 % ) -злокачественными новообразованиями (23,8%) и инфарктом миокарда (21,4%)

Поскольку организм матери по отношению к эмбриону и плоду является внешней средой, особенности течения антенатального периода у наблюдавшихся пациентов анна-лизировались по данным акушерского и акушерско-гинекологического анамнеза их матерей.

Из общего количества наблюдавшихся детей 17 (в том числе одна двойня) родились от первой беременности, 33 (66 % ) - от повторной.

Матери 16 детей, родившихся от первой беременности, имели не отягощенный гинее-кологический анамнез, одна (женщина 22 лет) страдала хроническим аднекситом. В числе экстрагенитальных заболеваний матерей детей этой группы были хронический тонзиллит

( у 1), хронический бронхит, сочетающийся с доброкачественной опухолью молочной железы (у 1), увеличение щитовидной железы (у 1), системная красная волчанка (у 1).

В гинекологическом анамнезе матерей детей, родившихся от повторных беременностей, были указания на медицинские аборты (у 10, при этом у 5 из них -повторные) и на самопроизвольные аборты (у 2). У 24 из 33 матерей (72,7 %) предыдущие беременности закончились родами.

Среди хронических соматических заболеваний у 5 матерей был отмечен хронический тонзиллит, у 2 - саркоидоз легких, 3 страдали аллергиическими заболеваниями, 1 - хроническим пиелонефритом, у 2 была увеличена щитовидная железа, у 1 имела место хроническая надпочечниковая недостаточнось, у 1 - сурдомутизм и у 1 матери была миома матки.

Таким образом, особенности акушерского и акушерско-гинекологического анамнеза матерей наблюдавшихся детей были аналогичны таковым у матерей детей с тимоме-галией, отмеченными и другими исследователями (Кузьменко Л.Г., 1988; Мартынова М.И., Кузьменко Л.Г., Тюрин НА., 1993).

Настоящая беременность у 11 матерей (22,4 %) протекала без осложнений, у 12 (24,5 %) сопровождалось токсикозом первой половины, у 10 (20,4 %)-угрозой прерывания, у 9 (18,4%) протекала на фоне анемии, у 3 (6,1 %)-на фоне нефропатии, у 3 (6,1 %)-на фоне повышения артериального давления, у 5 (10,2 %) - на фоне заболеваний инфекционного генеза-(в том числе на фоне генитального герпеса у 2, уреаплазмоза у 1, ОРВИ с явлениями бронхита у 2).

У отдельных матерей течение данной беременности было на фоне маловодия, гестационного сахарного диабета, миомы матки, отеков нижних конечностей. У 3 матерей беременность протекала на фоне лечения глюкокортикостероидными гормонами в связи с лечением основного заболевания (системная красная волчанка-у 1, хроническая надпочечниковая недостаточность-у I, тяжелое обострение атопического дерматита, потребовавшее в последующем проведения плазмофереза).

Роды у 30 из 49 матерей (61,2 %) протекали без осложнений через естественные родовые пути. У 13 (26,5 %) матерей, дети которых также родились через естественные родовые пути, роды осложнились слабостью родовой деятельности (у 9) и быстрым течением (у 4). У 3 матерей родоразрешение проведено с помощью операции кесарево сечение. Оперативное родоразрешение было обусловлено аналогичной операцией во время предыдущих родов в связи с врожденным вывихом бедра в анамнезе (у I) и миопии высокой степени (у 2).

Из 50 наблюдавшихся детей 7 родились недоношенными и 1 пара однояйцевых доношенных близнецов женского пола; остальные (41 ребенок-82 %) были детьми, родившимися на сроке 38-40 недель гестации, от одноплодной беременности.

Недоношенные дети (мальчиков-5, девочек-2) имели признаки недоношенности 1-Н степени, при этом недоношенным П степени оказался 1 ребенок (мальчик, имевший при рождении массу тела 1890г, длину 42см), остальные шестеро были детьми с признаками недоношенности I степени. Масса тела этих детей колебалась в пределах 2440-2900, длина в пределах 46-49 см.

Однояйцевые близнецы при рождении имели массу тела 2670 г и 3150 г, длину тела соответственно 47см и 49 см. Масса тела 21 доношенного мальчика была в пределах 2700-4600 г (М±m=3840±130 г), длина тела в пределах 49-57см (М±m=53,4±1,5 см), у 20 доношенных девочек эти показатели соответственно были в пределах 2950-4000г (М±m=3430±70 г) и 49-54см (М±т=51,8±0,3 см). Длина тела при рождении у детей разного пола имела статистически значимое различие (длина тела мальчиков была больше длины тела девочек, р < 0,02), по массе тела доношенные мальчики и девочки статистически значимого различия не имели (р > 0,05).

К моменту проведения настоящего исследования 2/3 наблюдавшихся детей при абсолютно нормальных пропорциях тела имели показатели длины и массы тела окружности головы и груди, превышавшие 75 центиль Более того у 1/3 детей первых 1 лет жизни указанные показатели превышали 97 центиль У остальных детей показатели длины и массы тела, окружности головы и груди находились в пределах нормальных значений

При последующем наблюдения отставания в темпах прибавки массы и длины тела у наблюдавшихся пациентов нами не выявлено У трех детей первого года жизни обнаружено увеличение окружности головы быстрые темпы увеличения окружности головы (у 1), врожденная гидроцефалия (у 1), гидроцефальная форма черепа (у 1) У всех остальных детей величина окружности головы соответствовала средним показателям возрастных значений После выяснения причины увеличения окружности головы и проведенного лечения состояние указанных всех трех детей нормализовалось

Вместе с тем у 12 из 50 детей (24,0 %) с тимомегалией в первые 2-3 года жизни были отмечены отклонения в нервно-психическом развитии и развитии локомоторных функций задержка моторного развития за счет мышечной гипотонии и дистонии (у 9), выраженный синдром мышечной гипотонии в сочетании с задержкой речевого развития (у 1), общая задержка психо-моторного развития (у 2) В последующем после проведения корригирующих мероприятий указанные нарушения были купированы Тем не менее у 3 пациентов с тимомегалией в анамнезе в школьном возрасте имели место синдром гиперактивности и дефицита внимания

У 3 из 43 детей, родившихся на 38-40-й неделе гестации, в неонатальном периоде была отмечена затяжная конъюгаиионная гипербилирубинемия, свидетельствовавшая о морфофункциональной незрелости этих детей У 10 из 50 детей (20%), наблюдались последствия перинатального поражения ЦНС в виде синдрома гипервозбудимости, изменения тонуса скелетной мускулатуры, гипертензионно-гидроцефального синдрома У всех детей с гипертензионно-гидроцефальным синдромом диагноз был подтвержден ней-росонографическим исследованием, при котором выявлялось расширение желудочковой системы головного мозга

У 35 наблюдавшихся детей (70 %) в первые 4 года жизни имело место осложненное течение ОРВИ судорожные реакции (у 5), синдром бронхиальной обструкции (у 22), стенозирующий ларингит-синдром крупа (у 4), гнойно-воспалительные заболевания (у 3), у одной девочки до 5-летнего возраста на фоне острых респираторных заболеваний и фолликулярной ангины периодически возникали проявления острой надпочечниковой недостаточности Один из наблюдавшихся пациентов в 11-месячном возрасте перенес серозный менингит не установленной этиологии 18 из 34 детей (53 %) относились к группе часто болеющих детей

28 из 50 детей (56 %) на первом году жизни страдали атопическим дерматитом, в последующие годы у 2 детей были аллергические реакции немедленного типа (у одного -рецидивирующая крапивница, у другого-отек Квинке) Одна 18-летняя девушка с тимо-мегалией в анамнезе в детстве страдала аутоиммунной гемолитической анемией, документированной высоким титром антиэритроцитарных антител в реакции Кумбса

У 2 детей наблюдались реакции на вакцинацию у одного ребенка была выраженная местная реакция на введение АКДС-вакцины, у другого развился поствакцинальный энцефалит Таким образом, заболевания, зарегистрированные у наблюдавшихся нами детей, полностью соответствуют патологическим состояния, имеющим место в группе лиц с тимомегалией (Иноземцева Фермин Е А, 1994, Кузьменко Л Г и соавт, 2003, Мат-ковскаяТВ , 1991, Сапа ЮС, 1995 и др)

Типирование антигенов системы HLA выявило у наблюдавшихся детей и подростков следующие антигены (в скобках представлены сплиты, те более узкие специфичности, включенные в более широкую специфичность) в сублокусе А А1, А2, А3, А9, А10,

All, A12, A23 (9), A24 (9), A25 (10), A26 (10), A28, A29 (19), A30 (19). A31 (19), Л32 (19), A33(19),A34(10);

в сублокусеВ. В5, В7, В8, В12, В13, В15, В16, В17, В18, В21, В22, В27, В35, В37, В40, В41, В42, В44 (12), В45 (12), В48, В49 (21), В5О (21), В51(5), В52(5), В53, В54(22), В55(22), В56(22), В57 (17), В60 (40), В61 (40), В62 (15), В63 (15);

в сублокусе С: Cwl, Cw2, Cw3, Cw4, Cw5, Cw6, Cw7, Cw8.

Таким образом, фенотипы антигенов системы HLA у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе в целом были типичны для представителей московской популяции.

Сравнение частоты встречаемости антигенов системы HLA у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе с частотой встречаемости антигенов системы HLA в популяции населения г. Москвы показало, что у наблюдавшихся пациентов достоверно чаще встречались антигены В18, Cw2 и Cw4 и реже - В14 и В51 (табл. 1). Указанные антигены с одинаковой частотой встречались в группе детей с тимомегалией и в группе детей и подростков с тимомегалией в анамнезе (р>0,05). В связи с этим при проведении дальнейшего анализа эти две подгруппы (дети с тимомегалией и дети и подростки с тимомегалией в анамнезе) нами рассматривались как одна единая группа.

После проведения поиска ассоциативной связи антигенов HLA с помощью критерия относительного риска (RR) была подтверждена большая частота встречаемости антигенов В18, Cw2 и Cw4 в группе наблюдавшихся детей, по сравнению с популяцией жителей г. Москвы. Более того, этот анализ выявил в группе детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе еще два значимых антигена: АН и В13. По частоте встречаемости указанных антигенов в подгруппах детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе статистически значимого различия не наблюдалось (табл. 2).

Дальнейший анализ позволил установить выраженную ассоциативную связь тимомегалии у детей славянской группы московской популяции, 96 % которых были русскими, с антигенами А11, В13, В18, Cw2 и Cw4 и в меньшей степени с антигеном А2. Антигены В12 и Cw3, вероятно, играют меньшую роль, а генные связи антигенов A3, В7, Cw7, у наблюдавшихся пациентов с тимомегалией не ассоциировались. В отличие от результатов исследования, полученных некоторыми авторами (А.А.Джумагазиев, 1995; ЮС. Сапа, 1995), у наблюдавшихся нами пациентов, по сравнению с данными московской популяции, не выявлено ни увеличения частоты встречаемости антигенов А1, А9, В7, В15, В21 ни уменьшения антигена А2. В то же время, как и другие исследователи, у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе мы выявили увеличение частоты встречаемости антигена Cw2. Таким образом, в московской популяции славянских детей, 96 % которых были русскими, маркерами предрасположенности к тимомегалии, вероятнее всего, являются антигены А11, В13, В18, Cw2 и Cw4.

Одной из особенностей детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе была частая выявляемость неполного фенотипа. Это феномен наблюдался у 26 из 49 обследованных детей (53 %) и выявлялся у детей всех возрастных групп и во всех трех исследованных сублокусах. Другой особенностью была относительно частая встречаемость детей-монозигот (3 из 49), при этом один из этих детей имел двойное моно-зигоное носительство. Ребенок с двойным монозиготным носительством имел гаплотилы В7,7 и Cw7,7; два других ребенка - В5,5 и Cw7,7. Как известно, гомозиготы чаше встречаются в изолированных популяциях, в родственных браках. Наблюдавшиеся нами пациенты были от родителей, относившихся к большой группе популяции жителей мегаполиса, и в родственном браке не состояли.

Анализ частоты встречаемости гаплотипов у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе выявил более частую встречаемость гаплотипов А2, В13 (у 20 %), A2JB18 (у 20 %), несколько реже-А2,В5 (у 11 %) и B13,Cw4 (у 10,2 %)

Распределение антигенов I класса системы HLA у детей славянской группы с тимометалией и с тимомегалней в анамнезе и в популяции населения г. Москвы, %

Анпн е-ны 1П_Л Частота выяв |снии11ЬА анттои % Уровень значимое* ти различия ре-з\льтатив, Р Аншгеша НЬА Частот пыхтений Н1 Л антгена % V |Х>1»ст Ш.1ЧИЧ1>-СТИ }Х1> 1ИЧИЯ ре- зччьтзгов р

Пациенты с тимомегалией, п-49 Популяция жителей г Москвы, п - 150 Пациенты с тимометалией п * 49 Попмяция жителей г Москвы (1= 1,-и

А1 16,3 23.3 >0,05 В35 12,2 20,0 >•) (1-1

А2 59 Л 49,3 >0,05 В37 4,1 2,7 >0,05

АЗ 24,5 24,0 >0,05 В40 8,2 12,0 >0,05

А9 16,3 22,0 >0,05 В41 6,1 2,0 >0,05

АЮ 14,3 18,0 >0,05 В42 2,0 07 >0 05

АН 22,4 11,3 >0,05 В44 14 3 14 7 >0 0з

А12 18,4 22,7 >0,05 В45 4 1 1,3 >0 0з

А23 2,0 4.0 >0,05 В48 4,1 0,7 >11,05

А24 14,3 18,0 >0 05 В49 6,1 3,3 >0 0з

А25 8,2 7,3 >0,05 В50 2,0 2,0 >0,05

А26 4,1 10,0 >005 В51 2.0 12,0 <0,01

А28 6,1 8,0 >0,05 В52 4,1 з.о >0.(13

А29 4,7 >0,05 ВзЗ 20 1,0 >01^

АЗО 61 5,3 >0,05 В54 0 0,7 XI,О;

А31 4,1 4,7 >0,05 Взз 2,0 2,7 >0 (п

А32 2.0 6,0 >0,05 В56 0 1 3 >0 03

АЗЗ 2,0 2,0 >0,05 В57 4,1 6,0 >0,03

А 34 2,0 1,3 >0,05 В60 4,1 7,3 >0 05

В5 14,3 15,3 >0,05 В61 20 4,7 >0,03

В7 20 4 21,3 >0,05 В62 4,1 9,3 х),0з

В8 6,0 13,3 >0,05 В61 0 1.3 х),0з

В12 20,4 16,и >0 03 С»1 8,2 8,0 Х)0э

В13 20,4 10,0 >0,05 С» 2 24,5 10,0 <0,02

В14 « 6,7 <0,01 С»-3 26,5 21,3 >0,0з

В15 10,2 12,0 >0,05 С»4 38.8 22,7 <0.01

В16 4,1 8,7 >0,05 С\»5 10 2 12,0 >0,03

В17 8,0 >0,05 С»« 184 17,3 >0,03

В18 22,4 10.0 <0,05 С» 7 30 6 38,7 >0 05

В21 10,2 5,3 >0,05 С»« 4.1 6,0 >1)05

В22 2.0 4.7 >0,05

В27 14,3 7.3 >0,05

Примечание. выделены показатели, между которыми имеется статистическое различие

Таблица 2

Частота антигенов В14, В18, В51, Cw2, Cw4 у детей с тимомегалией и у детей и _подростков с тимомегалией в анамнезе _

Антигены системы HLA Частота антигена, % Уровень значимости различия результатов, Р

в группе детей с тимомегалией, п = 42 в группе с тимомегалией в анамнезе, п = 7

All 16,7 28,6 >0,05

D13 19,0 28,6 >0,05

В14 0 0 >0,05

В18 21,4 42,8 >0,05

В51 2,3 0 >0,05

Cw2 26,1 Н,3 >0,05

Cw4 42,8 14,3 >0,05

Носителями хотя бы одного из гаплотипов А2.В5; А2,В13; А2.В18; и B13,Cw4 были 21 из 49 (42,8 %) наблюдавшихся детей и 13 из 19 (68,4 %) наблюдавшихся детей с полным фенотипом во всех трех сублокусах.

При сравнении частоты встречаемости гашютипов ИЬЛ-Л и В сублокусов у европеоидов и монголоидов (А.Л. Бондареико, 1999) и обследованных нами пациентов были выявлены существенные различия (табл. 3). Часто встречающиеся гаплотпы у детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе А2.В5 и А2,В18 не указаны среди часто встречающихся гашютипов ни в европеоидной, ни в моноголоидной популяциях а гаплотип А2,В13, выявленный у 1/5 обследованных пациентов, относительно часто встречался только у представителей монголоидной популяции (табл. 3)

Как известно, антигены А2, Cw2 и Cw4 , носителями которых было большое количество наблюдавшихся пациентов, относятся к числу маркеров предрасположенности к бронхиальной астме. Наряду с этими антигенами в группе наблюдавшихся детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе было много носителей антигенов А1, Л3, А9, Л10, В7, В8, В12, В27, В35, В40 которые также относятся к маркерам предрасположенности к бронхиальной астме.

В частности, антигены А1 и В27 являются маркерами предрасположенности к развитию атопической бронхиальной астмы у русских детей (А.А.Джумагазиев,1995), Л3 и А9 - кодируют бронхиальную астму с наследственной отягощенностью [Г.А. Тулетаева, 1991), А10, В7, В35 - маркеры предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в возрасте до 15 лет (М.А. Петрова, 1984, Г.Б. Федосеев и соавт., 1991; А.Л.Бонда-ренко,1999), при этом В35, как и В12, кодируют гормонозависимую бронхиальную астму (Р.Л. Карселадзс и соавт., 1989; А.Л Бондаренко, 1999), антиген В8 ассоциируется с тяжелым течением бронхиальной астмы (А. Л.Бондаренко, 1999)

У большинства наблюдавшихся детей указанные антигены ассоциировались с но-сительством других антигенов - маркеров предрасположенности к бронхиальной астме, и прежде всего, с вышеуказанными антигенами А2, Cw2 и Cw4. Анализ результатов данного исследования позволил установить, что носителями хотя бы одного антигена I класса системы ИЬЛ, являвшимися маркерами бронхиальной астмы, были все 49 наблюдавшихся пациентов: 20 из них (41 %) были носителями маркеров бронхиальной астмы,

Наиболее частые гаплотипы HLA-A и В сублокусов у европеоидов, монголоидов и наблюдавшихся детей и подростков

Наиболее частые гаплотипы сублокусов А и 3 системы НЬА

Европеоиды Монголоиды Наблюдавшиеся дети и подростки

А2,В8 АЗЗ,В*^58 А2.В13

АЗ.В14 АЗЗ.В44 А2.В18

А29,В44 А24,В\У52 А2.В5

А25.В18 А24.В7

А2,В™52 А24Д39

А1.В7 А2,В13

А26.В38 А24,Вш54

А1,В™57

АЗ,В\У47

А11,В>*55

А30,В13

А2,В\у41

АЗ,В7

А28,В^г53

А23344

А2,В\У60

А2,Вигб2

А32,В>"61

А30.В18

АИ.В35

А2351

А23.В49

Примечание: гаплотипы расположены в порядке убывания частоты встречаемости в популяции

расположенных в одном сублокусе (как правило, в сублокусе А), 28 (57 %) - в двух сублокусах и 1 ребенок - в трех сублокусах (см. рисунок).

43 из 49 наблюдавшихся нами ребенка были носителями антигенов А2, А9 (и спилиты), А19 (сплиты), В12. Эти антигены, согласно данным литературы, являются маркерами предрасположенности к частым острым респираторным заболеваниям (А.Б. Каукиайнен и соавт., 1991; А А. Джумагазиев, 1995; ТГ. Козина, 1996), а антиген А2 является также маркером предрасположенности к бронхиальной астме ^ L. Racheledsky et э1.) Носителями антигена А2 были 29 из 49 наблюдавшихся детей и подростков. С нашей точки зрения, к группе часто болеющих детей могут относиться и носители антигена В18. Основанием для такого предположения служит указание, что антиген В18 является маркером сниженного количества CD4+- и СО8+-клеток, сниженной функиии-ональной активности фагоцитов, сниженной концентрации в крови IgM и IgG (АЛ Бон-даренко, 1999), что характерно и для часто болеющих детей в целом и особенно для детей, у которых острые респираторные заболевания осложняются обструктивным бронхитом (Петрук Н.И. и соавт., 1999).

Помимо высокой частоты встречаемости антигенов системы HLA (маркеров предрасположенности к частому возникновению острых респираторных заболеваний) нами про-

Частота встречаемости антигенов-маркеров предрасположенности к бронхиальной астме у наблюдавшихся детей: 1 - один антиген, 2 -два антигена в разных сублокусах, 3-3 антигена в разных сублокусах

анализирована частота встречаемости генов предрасположенности к тяжелому течению этих заболеваний К их числу относятся антигены А1 и В13 (О А Дробаченко, 1993) Носителями антигена А1 было 8, а В13-10 наблюдавшихся детей При проведении анализа индивидуального носительства антигенов системы HLA было установлено, что 2 ребенка имели гаплотип А1,В13 остальные 16 детей были носителями либо антигена А1, либо антигена В13 Таким образом, указанные 18 пациентов имели маркеры предрасположенности к тяжелому течению острых респираторных заболеваний

Наблюдавшиеся нами дети и подростки были также носителями антигенов системы HLA, являвшимися маркерами предрасположенности к развитию ряда других заболеваний, в том числе к пневмококковой инфекции (антиген В18, Л М Цыбалова и соавт, 1983), Mycoplasma pneumomae-инфекции (антиген В18, ЛМ Цыбалова и соавт, 1989), клешевому энцефалиту (антиген В18, Л О Черницына, 1990), гепатиту В (антигены В18, Cw2, AT Тананов, 1982, АЛ Бондаренко, 1999), к длительной колонизации слизистой оболочки носопотки бактериальными антигенами (антиген В18, С Фургал, 1997) антиген АН относится к числу маркеров устойчивости лечения вирусного гепатита тималином (АЛ Бондаренко, 1999), что лишний раз указывает на сложность лечения данного заболевания тималином детей с тимомегалией или тимомегалией в анамнезе

Помимо заболеваний инфекционной этиологии эти же антигены маркируют предрасположенность к ряду заболеваний неинфекционной этиологии антиген В18 является маркером предрасположенности к мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту (ОЮ Турнитко и соавт, 1983), В13-маркер предрасположенности к детскому липоид-ному нефрозу (Папаян А В , 1991, D OHegan et al, 1980, Н Rashid, 1983) антиген Cw4 -маркер склонности к заболеванию острым лимфоидным лейкозом (Т А Суслова и соавт, 1991) Носители антигенов В27 и В35 имеют высокую склонность к заболеванию юве-нильным ревматоидным артритом (ЕС Жолобова, 1996, ТИ Мошанова, 2001, ИЕ Шахбазян и ЕС Жолобова, 1998), реактивным артритом (С Ахмади, 1992, R Hammer et а), 1990), вирусным миокардитом (АЛ Бондаренко, 1999), ревматизмом (Р Пикелите и соавт, 1887), системной красной волчанкой (A Svejgaard et al, 1983)

В наблюдавшейся группе детей и подростков были носители и других антигенов предрасполагающих к перечисленным выше заболеваниям В числе таких пациентов были

носители антигенов В7 (10 пациентов), В8 (3 пациента), В16 (2 пациента), В21 (5 пациентов), Cw6 (9 пациентов) Все они имели больший риск, по сравнению с детьми из обшей популяции, к возникновению менингококковой инфекции (антиген В16, AT Танаков, 1982, Ю Т Петрунин,1987), Mycoplasma pneumoniae-инфекции (антигены В16, В21, Л М Чабалова и соавт. 1983,), клешевого энцефалита (антиген В16, ЛО Чернииына, 1990) первичного туберкулеза легких с осложненным течением (антиген В7, А10 Пищальников и соавт, 1992), частому возникновению острых респираторных заболеваний у русских детей (антиген В21, ТГ. Козина, 1996), а также к злокачественной миастении (антиген В8, И А Гусева и соавт., 1991), острому и хроническому пиелонефриту (антиген В8, Д Ю Чистяков, 2001), системной красной волчанке (антиген В8, A Svejgaard et a!, 1983), сахарному диабету I типа (антиген В8, A Svejgaard et al, 1983), лекарственной аллергии (антиген В8, ИМ Адамашвили и соавт, 1987), гипопластической анемии (антиген В7, А Ю Пищальников и соавт, 1992), острому лейкозу (антиген В7, В Н Шабалин и соавт, 1988), к псориазу (антиген Cw6, ) (И А Гусева и соавт, 1991, ТГ Козина, 1996, Л В Криотесчашвили, 1984, ЮТ Петрунин, 1987, АЮ Пишальников и соавт, 1992, AT Тананов, 1982, Д Ю Чистяков, 2001, A Svejgaard et al, 1983)

Таким образом, наблюдавшиеся дети с тимомегалией и дети и подростки с тимоме-галией в анамнезе, по наличию у них генетических маркеров системы HLA были склонны к ряду заболеваний инфекционной этиологии (в том числе к заболеваниям, возбудителями которых являются пневмококк, менингококк, микоплазмы, микобактерии туберкулеза), аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, острому лимфоидному лейкозу и ряду других

Нами предпринята попытка выявления взаимосвязи между носительством антигенов I класса системы HLA и заболеваниями и проведение поиска взаимосвязи между носи-тельством того или иного антигена системы HLA у ребенка и частотой встречаемости заболеваний у родственников В данном исследовании анализировались антигены, кандидаты на роль маркеров тимомегалии

Носителями антигена А11 были 11 из 49 детей (22,4 %) В московской популяции носительство данного антигена встречалось в 2 раза реже У наблюдавшихся детей данный антиген сочетался в сублокусе А с антигенами А1 (у 1), А2 (у 3), A3 (у 2), А25 (у 3), А26 (у 2) Как известно, антиген АН является маркером устойчивости к лечению тималином вирусного гепатита В (А Л Бондаренко, 1999) Известно также, что антиген А11 относится к числу маркеров предрасположенности к гормоночувствительному нефро-тическому синдрому (Л В Криотесчашвили, 1984) и тяжелому течению ОРВИ (О А Дробаченко, 1993) Сведений о предрасположенности к заболеваниям у носителей данного антигена крайне мало Ни один из наблюдавшихся пациентов не страдал вирусным гепатитом, в связи с чем проверить такую взаимосвязь нам не удалось Дети, носители антигена А11, как и носители других антигенов в нашем наблюдении страдали острыми респираторными заболеваниями Мы полагаем, что в данной группе детей «действие» антигена А11 не проявлялось в связи с отсутствием соответствующего процесса, а «действие» антигенов А1 и А2 выражалось в частом возникновении острых респираторных заболеваний и их осложненном течении

Носителями антигена BI3 были 10 из 49 наблюдавшихся пациентов Носительство антигена В13 часто сочеталось с носительстьом антигенов В7 (уЗ), с В18 (у 2), а также с такими антигенами сублокуса В как В12, В41, В52, В60 Отличительной чертой детей, носителей антигена В13 было то, что у всех этих пациентов (у 100 %) отмечались проявления перинатального поражения ЦНС в виде гипертензионно-гидроцефального синдрома, мышечной дистонии и повышенной нервно-рефлекторной возбудимости

Из заболеваний, зарегистрированных у детей - носителей антигена В13, были частые острые респираторные заболевания (у всех) и у двух детей - бронхиальная астма Оба ребенка с бронхиальной астмой были одновременно и носителями антигена А2

Носителями антигена В18 были 11 из 49 детей. В семейном анамнезе летен, носителей антигена В18, по сравнению с детьми, в фенотипе которых антиген В18 отсутствовал, выявлялась тенденция к более частому возникновению у них злокачественных новообразований, которые были зарегистрировны соответственно в 27,3 % и 20.7 % (р>0,05).

На момент обследования 7 из 11 пациентов страдали острыми респираторными заболеваниями, осложненными фебрильными судорогами (2), острым обструктивным бронхитом (2), острым стенозируюшим ларингитом (3); один ребенок в возрасте 4-х месяцев находился в больнице по поводу острого пиелонефрита

Носителями антигена Cw2 были 12 из 49 детей Среди близких родственников пациентов, носителей антигена Cw 2, наблюдались случаи скоропостижной смерти, в том числе от инфаркта миокарда (у мужчины 44 лет), ишемической болезни сердца; в двух семьях близкие родственники страдали злокачествеными новообразованиями, в трех семьях - аллергией. Вместе с этим частота встречаемости этих заболеваний среди родственников детей, носителей антигена Cw2, и среди родственников пациентов, не являвшихся носителями данного антигена, статистического различия не имела (р>0,05)

В момент исследования антигена Cw2 системы HLA четверо детей страдали острыми респираторными заболеваниями, осложненными острым обструктивным бронхитом (при этом у одного из детей острый обструктивный бронхит сочетался со стенозируюшим ларингитом). У других 3 детей острый обструкивный бронхит сочетался с атопическим дерматитом. У 2 детей острое респираторное заболевание осложнилась фебрильными судорогами. Один ребенок находился в больнице по поводу острого пиелонефрита, другой - по поводу поствакцинального энцефалита (после коревой вакцинации)

Носителями антигена Cw4 были 19 из 49 наблюдавшихся пациентов. В Уз семей у близких родственников детей, носителей антигена Cw4, были злокачественные новообразования, в '/з семей - сахарный диабет, почти в половине семей - случаи инфаркта миокарда. Обратил на себя внимание факт, что только у родственников детей данной группы (в 2 семьях) встречалось такое относительно редко встречающееся в популяции заболевание как саркоидоз легких.

В семьях 17 пациентов, не являвшихся носителями антигена Cw4, злокачественные новообразования наблюдались в 2 из 17 семей (11,8%), инфаркт миокарда и ишемическая болезнь сердца в 4 из 17 семей (23,5%). Таким образом в группе детей, носителей антигена Cw4, по сравнению с группой детей, не являвшимися носителями данного антигена, имелась отчетливая тенденция к увеличению семейной отягощенности по злоха-чественым новообразованиям.

Из числа заболеваний, которые встречались у детей, носителей антигена Cw4, наибольшее внимание привлекли острые респираторные заболевания, осложненные обструктивным бронхитом. При сопоставлении суммарной частоты встречаемости острого обструктивного бронхита и рецидива обструктивного бронхита в группе детей, носителей антигена Cw4, и в группе детей, у которых в сублокусе С антиген Cw4 не определялся, было установлено, что указанное осложнение в группе детей, носителей антигена Cw4, встречалось в 2 раза чаще (при выражении через коэффициент q их количество соответственно было равно 0,85 и 0,44, р < 0,005).

Таким образом, у детей с тимомегалией в периоде грудного и раннего возраста наибольшее внимание привлекали бронхиальная астма и обструктивный бронхит. Бронхиальная астма в периоде обследования была выявлена у всех носителей антигена А2. Различие в частоте встречаемости этого заболевания у детей с тимомегалией, носителей антигена А2, и детей с тимомегалией, в фенотипе которых антиген А2 отсутствовал, было статистически достоверно (р<0,005) Катамнестическое исследование показало увеличение количества детей, у которых приступы удушья, свидетельствующие о существовании у них бронхиальной астмы, продолжали возникать в отдаленном периоде после исследо-

вания системы Н1А в момент исследования системы Н1А бронхиальная астма имела место у 6 детей и подростков, к концу периода наблюдения - у 9. Таким образом, из 49 наблюдавшихся пациентов 9 были больны бронхиальной астмой, что в целом составило 18 % Все пациенты с бронхиальной астмой были носителями антигена А2 В группе детей с тимомегалией, носителей антигена А2, относительный риск возникновения бронхиальной астмы был в 11,7 раза выше, чем при отстутвии этого антигена в фенотипе ребенка с увеличенной вилочковой железой (ИЕ = 11,7) Однако в группе из 9 наблюдавшихся детей, у которых сформировалась бронхиальная астма, носителями исключительно антигена А2 были только двое. У остальных 7 детей наблюдалось сочетание антигена А2 с другими антигенами, маркерами предрасположенности к бронхиальной астме у 4 было сочетание антигена А2 с Cw2, у 3 - А2 с С%<4.

Острый обструктивный бронхит и рецидивы обструктивного бронхита на фоне острых респираторных заболеваний в 2 раза чаще возникали у детей с тимомегалией, носителей антигена Cw4, по сравнению с детьми с увеличенной вилочковой железой, в фенотипе которых антиген Cw4 отсутствовал Относительный риск возникновения острого обструктивного бронхита у детей с тимомегалией, носителей антигена Cw4, по сравнению с детьми с увеличенной вилочковой железой, в фенотипе которых антиген Cw4 отсутствовал, был в 6,5 раз выше (ИИ = 6,5)

У всех детей с тимомегалией, носителей антигена В13, выявлено перинатальное поражение ЦНС. Это позволяет полагать, что носительство антигена В13 у детей с тимомегалией имеет ассоцативную связь с перинатальным поражением ЦНС.

Все дети и подростки, носители антигенов В18, относились к группе детей часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, что соответствует характеристике антигена В18 как маркера сниженной функциональной активности Т-лимфоцитов и фагоцитов, количества клеток с фенотипом CD4+ и CD8+ и сниженной концентрации ^М и ^О

В целом у 24 из 49 детей (49 %) имелись антигена, кодирующие низкий уровень лизо-цима (А 10, Г.А Тулетаева, 1991), сниженное количество и низкую функциональную активность CD4+- и CD8+-клеток и фагоцитов, сниженную концентрацию ^М и ^О (В 18, (А Л Бондаренко, 1999), низкий уровень МК-клеток (В27, А Л Бондаренко, 1999), низкий уровень бета-лизинов (В35, А Л Бондаренко, 1999) Еше у 13 детей имелись антигены В7 (маркер гиперреактивности по клеточному типу) и В8 (маркер сниженного уровня Т-су-прессоров, повышенного уровня МК-клеток и гиперреактивности по гуморальному типу (А.Л Бондаренко, 1999) Можно полагать, что все эти часто выявлявшиеся антигены способны объяснить склонность детей славянской группы московской популяции с тимо-мегалией и к частому возникновению острых респираторных заболеваний, и бронхиальной астмы, ассоциированной как с инфекционными агентами, так и с особенностями иммунологического реагирования С учетом выявленных нами маркеров предрасположенности дети с тимомегалией действительно имеют высокий риск к возникновению детского липоидного нефроза, мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, ревматических болезней, аутоиммунных аболеваний, острого лимфоидного лейкоза, что эмпирически ранее было прослежено рядом исследователей (М С. Маслов, 1960, Л Г Кузь-менко, 1988, М И. Мартынова и соавт., 1993)

Выводы

1 Сопоставление распределения антигенов I класса системы Н1А у представителей русской этнической группы московской популяции с распределением аналогичных антигенов в популяции жителей г. Москвы не выявило между ними статистически значимого различия (р>0,05), что позволило проводить сравнение распределения антигенов I класса у наблюдавшихся пациентов, 96 % которых были русскими, с данными непреднамеренной выборки московской популяции

2. У детей славянской группы московской популяции с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе достоверно чаще, чем в популяции жителей г.

Москвы, встречались антигены HLA - All, B13, В18, Cw2 и Cw4, что позволяет относить их к маркерам тимомегалии, а генами протекторами тимомегалии можно считать анти-геныВ14иВ51.

3. Частота встречаемости антигенов маркеров тимомегалии у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе не имеет статистически значимого различия (р>0,05).

4. 53 % наблюдавшихся детей и подростков были носителями неполного фенотипа системы HLA, a 6 % пациентов были гомозиготами.

5. Распределение антигенов системы HLA у детей с тимомегалией и у детей и подростков с тимомегалией в анамнезе, представителей славянской группы (96 % которых были русскими) из московской популяции, отличается от распределения аналогичных антигенов у русских детей г. Астрахани, что может свидетельствовать о неоднородности русского этноса.

6. 42,8 % наблюдавшихся детей и подростков с тимомегалией или с тимомегалией в анамнезе были носителями одного из гаплотипов А2,В13; А2,В18 и А2,В5, что не ассоциируется с частотой выявления указанных гаплотипов в популяциях европеоидов и монголоидов.

7. Дети славянской группы московской популяции с тимомегалией и дети и подростки с тимомегалией в анамнезе являлись носителями антигенов системы HLA, кодирующими низкий уровень лизоцима, сниженную функциональную активность Т-лим-фоцитов и фагоцитов, сниженное количество CD4+- и СЭ8+-клеток, сниженную концентрацию IgM и IgG в сыворотке крови, низкий уровень NK-клеток, низкий уровень бета-лизинов, что может объяснять предрасположенность указанного контингента детей и подростков к возникновению острых респираторных заболеваний, бронхиальной астмы, ассоциированной как с инфекционными агентами, так и с особенностями иммунологического реагирования.

8. Все наблюдавшиеся пациенты имели один или несколько маркеров предрасположенности к бронхиальной астме, а 2/3 - к частому возникновению (и нередко тяжелому течению) острых респираторных заболеваний. Катамнестическое наблюдение подтвердило высокую склонность детей с тимомегалией (носителей антигена А2) к развитию бронхиальной астмы. Антиген Cw4 ассоциировался с обструктивным бронхитом, антиген В 18 - с частыми острыми респираторными заболеваниями, а антиген В13 - с перинатальным поражением центральной нервной системы

9. У детей славянской группы московской популяции с тимомегалией и с тимо-мегалией в анамнезе маркеры предрасположенности к тимомегалии являются одновременно маркерами предрасположенности к острым респираторным заболеваниям, бронхиальной астме, аутоиммунным заболеваниям, туберкулезу, острому лимфоидному лейкозу, детскому липоидному нефрозу и ряду других заболеваний.

Практические рекомендации

В славянской группе детей московской популяции с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе имеется большое количество маркеров системы HLA, являющихся одновременно маркерами предрасположенности к тимомегалии и маркерами предрасположенности к частым острым респираторным заболеваниям, бронхиальной астме, аутоиммунным заболеваниям, туберкулезу, острому лимфоидному лейкозу, детскому липоидному нефрозу и ряду других заболеваний, что требует расценивать указанную группу детей как группу высокого риска по развитию указанных заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Кузьменко Л Г., Семенихина КН., Неижко Л.Ю., Саркер Л., Вахрушева СИ Оценка величины вилочковой железы у детей первых двух лет жизни по данным ультразвукового сканирования //Педиатрия. - 2002. - № 6. - С. 22 - 26

2 Кузьменко Л.Г., Долбин А Г, Саркер Л. Система HLA и болезни //Методические рекомендации к изучению курса «Детские болезни» - М ИЗД-ВО РУДН. 2001 -18с

3 Кузьменко Л Г., Саркер Л., Долбин А Г. Особенности распределения системы HLAy детей славянской группы с тимомегалией // Вестник РУДН Серия «Медицина» 2003. - № 5 - С. 123 - 124

Характеристика системы HLA детей славянской группы с тимомегалией в московской популяции У 49 детей славянской группы с тимомегалией и тимомегалией в анамнезе в московской популяции, рожденных от неродственного брака, определены антигены 1 классса системы HLA Установлено, что антигены All, B13, В18, Cw2 и Cw4 достоверно чаще, чем в популяции жителей г. Москвы, встречались у наблюдавшихся детей Это позволяет расценивать данные антигены системы HLA как маркеры предрасположенности к тимо-мегалии в славянской группе детей московской популяции, 96 % которых были представителями русского этноса По частоте встречаемости указанных антигенов между детьми с тимомегалией и детьми и подростками с тимомегалией в анамнезе статистически значимого различия не было В наблюдавшейся группе детей и поростков чаше встречались гаплотипы А2В13, А2В18, несколько реже А2В5 и В13 Cw4 Частота встречаемости гап-лотипов в сублокусах А и В системы HLA у наблюдавшихся детей отличалась от их распределения в европеоидной и монголоидной популяциях. Антигены, маркеры тимомега-лии, одновременно являлись маркерами предрасположенности к частым острым респираторным заболеваниям, бронхиальной астме, аутоиммунным заболеваниям, туберкулезу, острому лимфоиддному лейкозу, детскому липоидному нефрозу и ряду других заболеваний Маркеры предрасположенности к частым острым респираторным заболеваниям выявлены у 2/3 наблюдавшихся детей и подростков, а маркеры предрасположенности к бронхиальной астме у всех 49 пациентов

Characteristic of HLA system at children of slavian group with thymocell enlargement in Moscow habitants

Class I antigens of HLA system have been determined in 49 children of slavian group with thymocell enlargement and thymocell enlargement in their anamnesis of Moscow inhabitants, children born not from relation marriage. It has been established that the antigens All, В13, В18, Cw2 and Cw4 authentically are more often, than in the population of Moscow inhabitants, met at the observed children It allows assessing the given antigens of HLA system as susceptibility markers ofthymocell enlargement in slavian group of children, 96% of which were the representatives of Russian ethnic group of the Moscow population It has not been revealed the differences of occurrence rate of the specified antigens between the children with thymocell enlargement and the children and teenagers with thymocell enlargement in their anamnesis's Haplotypes A2B13, A2B18, A2B5 and less often B13 Cw4 have been found more often in the observed group of children and teenagers The occurrence rate of haplotypes in sub-locuses A and В in HLA system in the observed children differed from their propagation in European and Mongolian populations The antigens, thymocell enlargement markers were simultaneously the susceptibility markers of frequent acute respiratory diseases, bronchial asthma, autoimmune diseases, tuberculosis, acute lymphoid leukemia, children's lipoid nephrosis and several other diseases The susceptibility markers of frequent respiratory diseases have been revealed in 2/3 observed children and teenagers, and susceptibility markers of bronchial asthma in all 49 patients

Подписано в печать 26.03.2004 г. Зак. 49. Тир 100 экз. Объем 1 п.л. Участок оперативной печати ИЭ РАН

«s- 758 2