Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом

Корякова, Нина Витальевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Корякова, Нина Витальевна Ярославль 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

Корякова Нина Витальевна

АНЕМИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль-2010

ОС134Э2233

003492233

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет Федерального агентства по образованию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Всзикова Наталья Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Коршунов Николай Иванович доктор медицинских наук профессор Немцов Борис Федорович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится 16 марта 2010 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан » ФС&^ОЛ# 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чижов П. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее частых хронических воспалительных заболеваний соединительной ткани с прогрессирующим эрозивным артритом и поражением внутренних органов, которое приводит к снижению качества жизни, ранней инвалидизации и повышенной летальности пациентов (Насонова В. А. и соавт., 2009; Чичагова Н. В. и соавт., 2009; Emery Р., 2006; Sokka Т. et al., 2008).

Анемия у больных РА наблюдается в 30-70% случаев и является либо системным (внесуставным) проявлением хронического воспалительного процесса, либо сопутствующей патологией, либо результатом осложнений на фоне проводимой терапии (Мазуров В. И., Лила А. М., 2004; Галушко Е. А., 2009; Swaak А., 2006; Nicolaisen С. et al., 2008).

Анемия не только значительно снижает качество жизни, но и неблагоприятно влияет на течение заболевания и жизненный прогноз при сердечно-сосудистой патологии и нарушении функции почек. Для пациентов с РА проблема снижения гемоглобина (НЬ) является такой же актуальной, так как они имеют более высокий риск развития кардиовас-кулярных заболеваний и поражения почек по сравнению с общей популяцией (Мазуров В. И. и соавт., 2006; Александрия JI. Г. и соавт., 2007; Ezekowitz J. et al., 2003; Wolf F. et al., 2006).

Анемия у больных PA может иметь разнообразный генез. Самая частая причина снижения НЪ - анемия хронических заболеваний (АХЗ), которую можно считать системным проявлением РА, так как она является следствием воспалительного процесса, и тяжесть анемии напрямую связана со степенью активности заболевания (Галушко Е. А., 2009; Glossop J. R. et al., 2005; Swaak A., 2006).

Железодефицитная анемия (ЖДА), которая широко распространена во всем мире, является второй по частоте причиной снижения НЬ у больных РА (Дворецкий JI. И. и соавт., 2008; Agrawal S. et al., 2006; World Health Organization, 2007).

Мегалобластная анемия вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты (ФКт) в популяции встречается гораздо реже. Однако, в ряде исследований установлена взаимосвязь уровня витаминов с длительностью и активностью РА (Перекатова Т. Н., Остроумова М. Н., 2007; Segal R. et al., 2004).

Миелосупрессия с развитием панцитопении у больных РА может быть следствием цитостатической терапии. Однако, частота развития

гематологических осложнений на фоне приема основного компонента базисной терапии метотрексата невысока и составляет 1,4-3 % случаев, что связано с низким уровнем накопления препарата в костномозговых клетках (Насонов Е. JL, Соловьев С. К., 2009; Lim A. Y. М. et al., 2005; Singh Y. P.et al., 2007).

Патогенетические механизмы двух основных причин снижения Hb у больных РА - АХЗ и ЖДА, вмешиваются в обмен железа. При ЖДА происходит истощение запасов железа, а при АХЗ развивается «функциональный» дефицит, в результате которого железо становится малодоступным для эритропоэза при нормальном или повышенном содержании в организме (Козловская JI. В. и соавт. 2006; Weiss G., Good-nough L. Т., 2005). Проблема дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у больных РА остается актуальной и на сегодняшний день. Для диагностики дефицита железа на фоне воспалительного процесса кроме стандартных гематологических и феррокинетических показателей, в последнее время используют определение концентрации растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) с вычислением математического индекса sTfR/log ферритина (Левина А. А. и соавт., 2003; Suominen Р. et al., 2000; Choi J. W., 2007).

Большой интерес вызывает определение уровня эритропоэтина (ЭПО) в сыворотке крови, как возможность исследовать один из патогенетических механизмов развития АХЗ, а именно подавление синтеза ЭПО воспалительными цитокинами, так и в плане применения рекомбинант-ного человеческого ЭПО при лечении анемии у больных иммуновоспа-лительными заболеваниями (Бакшеев А. И., КоломоецН. М., 2007; Рее-ters Н. R. et al., 1996; Kaltwasser J. P. et al., 2001; Arndt U. et al., 2005).

Выбор метода терапии анемии у больного РА до сих пор остается актуальным вопросом. Эффективная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая «биологические» агенты, является основой лечения АХЗ. В настоящее время перспективным направлением в лечении АХЗ у больных РА считается применение моно-клональных антител к ИЛ-6, который играет ключевую роль в патогенезе анемии воспаления (Genovese М. С. et а!., 2008; Smolen J. S. et al., 2008).

Кроме БПВП, эффективна системная терапия глюкокортикостерои-дами (ГКС) с учетом их выраженного противовоспалительного действия (Harris Е. D. Jr., 2005; Wassenberg S. et al., 2005).

При отсутствии возможности проведения оптимального лечения основного заболевания рассматриваются альтернативные варианты. К ним

относится заместительная трансфузионная терапия в случае тяжелой или жизнеугрожающей анемии и применение рекомбинантного человеческого ЭПО (Weiss G., Goodnough L. Т., 2005; Arndt U. et al., 2005).

Вопрос терапии препаратами железа на фоне иммунновоспалитель-ных заболеваний остается дискутабельным. С одной стороны, железо является субстратом для микроорганизмов и опухолевых клеток. Кроме того, ионы железа участвуют в образовании гидроксильных радикалов, что может привести к повреждению различных тканей, в том числе и к эндотелиальной дисфункции, увеличивая риск сердечно-сосудистых осложнений. С другой стороны, ряд исследований показали, что у больных РА и пациентов с терминальной стадией заболеваний почек на фоне терапии препаратами железа наблюдалось ингибирование образования альфа-фактора некроза опухоли (ФНО-а), что снижало активность заболевания (Kaltwasser J. Р. et al., 2001; Weiss G. et al., 2003).

Изложенные обстоятельства послужили основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования

Изучить особенности анемии у больных ревматоидным артритом и оценить влияние базисной противовоспалительной терапии и терапии препаратами железа на течение анемического синдрома.

Задачи работы

1. Изучить причины развития анемии у больных ревматоидным артритом.

2. Выявить лабораторные маркеры, необходимые для дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железо-дефицитной анемии, у больных ревматоидным артритом.

3. Исследовать влияние активности ревматоидного артрита на тяжесть анемии.

4. Определить концентрацию эритропоэтина у больных ревматоидным артритом и изучить его роль в развитии анемии.

5. Оценить значение витамина В12 и фолиевой кислоты в генезе снижения гемоглобина у больных ревматоидным артритом.

6. Проанализировать течение анемического синдрома на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами.

7. Оценить динамику лабораторных показателей анемии у больных ревматоидным артритом на фоне лечения препаратами железа.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом наиболее часто наблюдается анемия хронических заболеваний, тяжесть которой прямо коррелирует с активностью воспаления.

2. Для диагностики дефицита железа при ревматоидном артрите, кроме общепринятых гематологических и феррокинетических показателей, целесообразно определение концентрации растворимых рецепторов трансферрина и их отношения к логарифму ферритина.

3. Основой купирования анемии хронических заболеваний у больных ревматоидным артритом является эффективная терапия базисными противовоспалительными препаратами, назначение ферроте-рапии оправдано при выявлении железодефицитной анемии.

Научная новизна

В ходе работы изучены клинические синдромы и исследованы лабораторные показатели анемии, в частности маркеры дефицита железа, у больных ревматоидным артритом и пациентов с железодефицитной анемией, не имеющих иммуновоспалительных заболеваний. Кроме того, при диагностике дефицита железа использованы концентрация растворимых рецепторов трансферрина и индекс их отношения к логарифму ферритина, которые не имеют широкого применения в клинической практике. Проанализирована диагностическая ценность определения этих показателей у больных ревматоидным артритом по сравнению со стандартными феррокинетическими показателями. Выявлены лабораторные маркеры дефицита железа, на которые не влияет воспалительный процесс, изучена их степень корреляции с другими показателями анемии. Проанализировано значение исследования уровня эритропо-этина. Определены концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты у больных ревматоидным артритом на фоне проводимой цитостатиче-ской терапии. Изучена корреляционная связь лабораторных характеристик анемии и клинико-лабораторных показателей активности ревматоидного артрита.

Практическая значимость работы

с «истинным» дефицитом железа, позволяет считать обязательным использование стандартных феррокинетических показателей для определения генеза анемии на фоне иммунновоспалительного процесса с целью оптимизации терапии анемического синдрома, и соответственно, улучшения прогноза данной когорты больных. Кроме того, выявлены ситуации, когда определение дополнительных маркеров дефицита железа - растворимых рецепторов трансферрина и индекса их отношения к логарифму ферритина - является наиболее целесообразным.

Вклад автора в проведенное исследование

Проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Автор принимал непосредственное участие в определении с помощью иммуноферментного анализа концентрации растворимых рецепторов трансферрина. Выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Внедрение результатов работы

Материалы исследования внедрены в клиническую практику ревматологического отделения ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» (г. Петрозаводск, Республика Карелия), в учебный процесс при проведении практических занятий по ревматологии и гематологии со студентами 5-6 курсов медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также врачами, проходящими специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.

Апробация работы

Материалы работы представлены на X Международной научной конференции (Апатиты, 2007); III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Смоленск, 2007); IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008); VIII и IX Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Санкт-Петербург, 2008, 2009); V съезде ревматологов России (Москва, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009), а также доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры факультетской терапии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, кафедры анестезиологии и реанимации медицинского факультета ГОУ ВПО «Петрозаводский го-

сударственный университет» с участием сотрудников ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» (Петрозаводск, Республика Карелия).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 153 научные работы, из них 47 отечественных и 106 иностранных. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 98 пациентов с анемией. Основную группу составили 67 больных РА, группу сравнения - 31 человек с ЖДА без РА и другого иммуновоспалительного процесса.

Критерии включения в исследование: Возраст старше 18 лет.

а Уровень НЬ менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин (согласно рекомендациям ВОЗ).

А Достоверный РА на основании критериев ACR (для больных основной группы).

Диагноз ЖДА, подтвержденный при исследовании стандартных гематологических и феррокинетических показателей (для больных группы сравнения).

Критерии исключения из исследования:

А Онкологические заболевания (в момент первичного исследования, в анамнезе за последние 5 лет). Беременность, лактация.

Инфекции, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания (для больных группы сравнения).

Исследование основной группы проводилось при первичном осмотре и в контрольные сроки (через 6 и 12 месяцев), исследование группы сравнения - только при первичном осмотре.

Клинические методы исследования включали оценку суставного синдрома. Активность РА оценивалась по индексу активности болезни DAS28.

Всем пациентам выполнялось исследование гемограммы на анализаторе «Sysmex КХ - 21N» с определением форменных элементов крови, и эритроцитарных индексов: среднего объема эритроцита (MCV) и средней концентрации Hb в эритроците (МСН). Определялся уровень фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов, общего белка и белковых фракций. На анализаторе «OLYMPUS AU - 400» с помощью колориметрического фотометрического теста исследованы показатели обмена железа - железо сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) и латентная железосвязывающая способность сыворотки (ЛЖСС). Иммунноферментным анализом с использованием «сэндвич» технологии определены концентрации ферритина, sTfR (у 56 больных основной группы и 31 пациента группы сравнения), ЭПО (у 52 человек основной группы), а также витамина В12 и ФКт (у 32 больных основной группы).

Исследование костного мозга проводилось при подозрении на мега-лобластную анемию методом стернальной пункции, при подозрении на апластическую анемию - трепанобиопсии.

Для определения стадии РА больным проводилась рентгенография клинически наиболее пораженных суставов. Для исключения висцеральных поражений выполнялись: ЭКГ, рентгенологическое исследование органов грудной полости, общий анализ мочи, исследование уровня трансаминаз, билирубина, электролитов и креатинина сыворотки крови, при необходимости ультразвуковое исследование органов брюшной полости, Эхо-кардиоскопия, фиброгастродуоденоскопия с биопсией слизистой 12-перстной кишки и окраской на амилоид. Для исключения ос-теопороза выполнялась рентгеновская костная денситометрия.

При выявлении дефицита железа проводился поиск источников кро-вопотери: фиброгастродуоденоскопия, ректороманоскопия, в некоторых случаях ирригоскопия, фиброколоноскопия; женщины осматривались гинекологом, при необходимости выполнялось ультразвуковое исследование органов малого таза и процедура диагностического выскабливания.

Результаты исследования обрабатывались с помощью IBM-совместимого компьютера с процессором Pentium с использованием Microsoft Office Excel 2003 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Для нормально распределенных признаков определялись средние величины и стандартное отклонение (М ± s, где М - среднее арифметическое, s -

стандартное отклонение), для признаков распределенных отлично от нормального приведена медиана и интерквартильный размах (А (Ь-Н), где А - медиана, Ь - нижний квартиль, Н - верхний квартиль). Статистический анализ проводился непараметрическими методами - сравнение методами АЖ)УА Краскела-Уоллиса (для 3 и более независимых групп), Манна-Уитни (для 2 независимых групп), Вилкоксона (для 2 зависимых групп) и анализ корреляции методом Спирмена и параметрическим методом с помощью ^критериг Стьюдента для 2 независимых групп. Различия считались достоверными при р < 0,05 (Реброва 0.10., 2003).

В группе больных РА преобладали женщины - 54 (80,6 %), средний возраст составил 55,7 ± 15,0 лет, средняя продолжительность болезни -10,9 ±9,4 лет. Группу РА составили в основном пациенты с серопози-тивным вариантом, поздней клинической стадией, высокой степенью активности, IV рентгенологической стадией заболевания, ФНС II степени. Системные проявления болезни наблюдались редко, преимущественно ревматоидные узелки. Из осложнений наиболее часто встречался системный остеопороз. Клиническая характеристика больных основной группы представлена в таблице 1.

Причинами снижения гемоглобина у больных РА стали: АХЗ, дефицит железа, апластическая анемия, мегалобластная анемия и ятрогенная анемия (в результате миелосупрессии на фоне терапии метотрексатом).

Критериями дефицита железа у больных основной группы в исследовании были уровень ферритина < 30 иг/мл, концентрация вТШ. > > 2,9 мкг/мл, значение индекса зТЖЛо§ ферритина > 2.

Длительность анемии на момент включения в исследование у больных основной группы составила в среднем 78,2 ± 26,5 недели.

В группу сравнения вошел 31 больной ЖДА без РА и другого им-мунновоспалительного заболевания, среди них было 24 (77,4 %) женщины и 7 (22,6 %) мужчин, средний возраст - 50,0 ± 16,7 лет.

Таким образом, основная группа и группа сравнения не имели достоверных различий по возрасту, полу. В обеих группах преобладали женщины, средний возраст больных 50 лет и старше.

Анемия у больных группы сравнения была более тяжелой по сравнению с пациентами основной группы (р < 0,01). Уровень НЬ в основной группе составил от 56,0 до 121,0 (медиана 104,0 [95,0-109,0]) г/л, в группе сравнения - от 48,0 до 113,0 (медиана 81,0 [71,0-103,0]) г/л.

Таблица 1

Клиническая характеристика основной группы

Характеристика заболевания Число пациентов соотношение, %

Всего 67 100,0

Серопозитивный вариант 48 71,6

Серонегативный вариант 19 28,4

Клиническая стадия

Очень ранняя 5 7,5

Ранняя 2 3,0

Развернутая 8 12,0

Поздняя 52 77,5

Степень активности

I (низкая) 2 3,0

II (средняя) 26 38,8

III (высокая) 39 58,2

Рентгенологическая стадия

0 2 3,0

I 2 3,0

II 14 20,9

НГ 20 29,8

IV 29 43,3

Функциональная недостаточность

I 19 28,3

II 31 46,3

III 16 23,9

IV I 1,5

Системные проявления: 9 13,4

Ревматоидные узелки 7 10,4

Синдром Шегрена 3 4,5

Осложнения: 30 44,7

Вторичный амиловдоз 6 8,9

Системный остеопороз 14 20,9

Остеонекроз 10 14,9

Длительность анемии у больных группы сравнения была меньше по сравнению с больными РА (р < 0,05), и составила в среднем 22,6 ± ± 7,8 недель.

Хроническая кровопотеря стала главной причиной истинного дефицита железа в обеих группах.

Результаты исследования и их обсуждение

В группе РА (п = 67) преобладала АХЗ, которая наблюдалась у 47 (70,1 %) больных; дефицит железа был выявлен у 16 (23,9%) пациентов, у 2 (3,0 %) человек развилась ятрогенная анемия, а также зарегистрированы единичные случаи (1,5 %) мегалобластной и апластической анемии. На рисунке 1 представлено распределение причин анемии среди больных основной группы.

Ятрогенная анемия у 2 больных РА была связана с развитием панци-топении на фоне базисной терапии метотрексатом. У этих пациентов в качестве осложнения РА развился вторичный амилоидоз с хронической почечной недостаточностью (уровень скорости клубочковой фильтрации исходно составлял 27,3-38 мл/мин). Терапия метотрексатом проводилась в дозе 5-12,5 мг/неделю на протяжении 2-8 недель с дополнительным приемом 5 мг/неделю ФКт. В таблице 2 представлены гематологические показатели пациентов с ятрогенной анемией.

Рис. 1. Генез анемии у больных РА

Примечание: Категория «другие» включала в себя случаи мегалобластной, апластической и ятрогенной анемии.

Таким образом, прием даже небольших доз метотрексата у пациентов с нетерминальной почечной недостаточностью привел к выраженной миелосупрессии.

У 1 пациентки, длительно страдающей РА и не получавшей регулярную терапию БПВП, была подтверждена апластическая анемия с по-

4 (6,0%)

16(23,9%)

8 Дефицит железа ПАХЗ □ Другие

мощью трепанобиопсии. В таблице 3 представлены основные гематологические показатели этой больной.

Таблица 2

Гематологические показатели пациентов с ятрогенной анемией

Показатели Больной К. Больной П.

НЬ, г/л 103 66

Эритроциты, 1012/л 3,34 2,5

Нейтрофилы, 109/л 0,99 0,22

Тромбоциты, 109/л 51 12

Таблица 3

Гематологические показатели больной апластическон анемией

Показатели Больная И.

НЬ, г/л 101

Эритроциты, 1012/л 3,09

Нейтрофилы, 109/л 0,95

Тромбоциты, 109/л 57

Так как основными причинами анемии в группе РА стали АХЗ и ЖДА, то ниже приведена более подробная характеристика этих пациентов.

Дефицит железа одинаково часто наблюдался у мужчин и женщин с РА, с учетом преобладания в исследуемой группе женского пола. По сравнению с АХЗ дефицит железа был выявлен преимущественно у пациентов более молодого возраста (30-40 лет). При АХЗ преобладала высокая степень активности РА, и относительно чаще наблюдались системные проявления и осложнения заболевания по сравнению с группой дефицита железа. Длительность анемии у больных РА с дефицитом железа была достоверно больше по сравнению с пациентами АХЗ, средние значения составили 135,0 ±56,3 и 57,3 ± 18,7 недель соответственно (р < 0,001). Уровень НЬ у больных РА в зависимости от генеза анемии достоверно не отличался.

Проведена дифференциальная диагностика между АХЗ и анемией железодефицитного характера у больных РА на основании сравнительной характеристики с пациентами, страдающими ЖДА без иммунно-воспалительного процесса.

Анемический и сидеропенический синдромы были выявлены у больных основной группы как при наличии дефицита железа, так и при АХЗ. В группе АХЗ (п = 47) анемический синдром наблюдался у 10 (21,3 %) больных, среди пациентов с дефицитом железа (п = 16) - у 5 (31,3 %) человек. Сидеропенический синдром выявлен у 3 (6,4 %) пациентов АХЗ, у 4 (25 %) больных с дефицитом железа. Достоверных различий в частоте выявления клинических проявлений у больных РА при АХЗ и дефиците железа не выявлено. Симптомы анемии наблюдались достоверно чаще (р < 0,01) в группе ЖДА без иммунновоспапительного процесса при более низких значениях гемоглобина, меньшей длительности анемии и более выраженной гипоферремии по сравнению с больными РА.

При исследовании эритроцитарных индексов получены более низкие значения у больных с дефицитом железа независимо от наличия РА (р < 0,001). Медиана и интерквартильный размах значений МСУ и МСН у больных АХЗ составили 83,9 (80,0-87,2) А и 27,7 (25,8-28,9) ре соответственно, у больных с дефицитом железа на фоне РА - 77,1 (72,5— 81,3) Я и 23,8 (20,2-25,4) р§, у пациентов ЖДА группы сравнения -69,5 (63,5-78,8) Я и 20,3 (17,9-25,7) ре. Однако, у 8 (17,0%) больных группы АХЗ выявлен микроцитоз эритроцитов с показателем МСУ < 76 А и у 26 (55,3 %) была отмечена гипохромия эритроцитов со значением МСН < 27рд, что более характерно для дефицита железа.

Для оценки метаболизма железа у исследуемых пациентов были определены стандартные феррокинетические показатели - железо в сыворотке, ОЖСС, ЛЖСС и ферритин.

Уровень железа сыворотки у пациентов ЖДА группы сравнения был достоверно ниже по сравнению с его значением у больных РА (р < 0,001), медиана и интерквартильный интервал составили 3,20 (2,35-4,50) и 6,60 (4,20-9,80) мкмоль/л соответственно. Однако, у пациентов с же-лезодефицитным состоянием на фоне РА уровень сывороточного железа достоверно не отличался по сравнению с больными АХЗ (4,55 [3,85— 9,65] и 6,65 [4,45-9,05] мкмоль/л).

Показатели железосвязывающих способностей сыворотки вне зависимости от наличия РА у больных с дефицитом железа были существенно выше по сравнению с их значением у пациентов, страдающих только анемией воспаления (р< 0,001). Медианы значений ОЖСС и ЛЖСС у больных ЖДА группы сравнения составили 60,0 (51,6-66,9) и 51,5 (47,6-62,6) мкмоль/л соответственно; у пациентов с дефицитом железа на фоне РА - 60,3 (58,2-74,7) и 55,7 (48,2-68,4) мкмоль/л; а у больных АХЗ - 46,2 (40,2-50,9) и 36,4 (32,3-44,3) мкмоль/л.

Значительно более высокий уровень ферритина был выявлен у пациентов с АХЗ по сравнению с железодефицитными больными как группы сравнения, так и основной группы (р< 0,001). При АХЗ значение медианы ферритина составило 121,0 (49,7-293,0) нг/мл, при дефиците железа у больных РА - 14,2 (6,2-21,5) нг/мл, при ЖДА без воспалительного процесса - 7,6 (4,0-14,5) нг/мл. Значение ферритина < 30 нг/мл позволило выявить большую часть пациентов с дефицитом железа на фоне РА, а именно 15 (93,7 %) человек, несмотря на высокую активность иммуновоспалительного заболевания почти у половины пациентов.

Особый интерес представляет исследование такого маркера железо-дефицитного состояния, как концентрация sTfR. У пациентов с ЖДА без иммунновоспалительного процесса концентрация sTfR оказалась достоверно выше, чем у больных РА - 2,60 (2,02-3,77) и 1,67 (1,32— 2,25) мкг/мл соответственно (р < 0,001). При определении sTiR в группе РА несколько более высокие значения отмечены у пациентов с дефицитом железа по сравнению с больными АХЗ (1,78 [1,6-2,06] и 1,53 [1,2-1,97] мкг/мл соответственно), но достоверных различий получено не было (р > 0,05), что может быть связано либо с немногочисленной группой больных РА с дефицитом железа, либо с негативным влиянием воспалительных цитокинов на экспрессию рецепторов трансферрина при активном воспалении, несмотря на наличие абсолютного дефицита железа. С помощью определения концентрации sTfR у 1 (2,1 %) пациента с высокой воспалительной активностью был диагностирован дефицит железа, который не могли выявить другие лабораторные маркеры ЖДА, в том числе ферритин.

При вычислении математического индекса sTfR/log ферритина его значения были достоверно выше как у больных группы сравнения, так и у больных РА с железодефицитным состоянием по сравнению с группой пациентов АХЗ (р < 0,001). Значение медианы индекса у пациентов с АХЗ составило 0,72 (0,57-1,20), у больных РА с дефицитом железа -2,05 (1,45-2,46) и пациентов ЖДА группы сравнения - 2,5 (1,76-5,75). Таким образом, вычисление индекса sTfR/log ферритина у больных РА оказалось более значимым по сравнению с определением только концентрации sTfR.

При анализе взаимосвязей основных гематологических и феррокине-тических показателей у больных исследуемой группы наиболее сильная корреляция была выявлена между эритроцитарными индексами и фер-рокинетическими показателями: железом сыворотки, ферритином и кон-центрацей sTfR как при дефиците железа, так и при АХЗ. Коэффициент

корреляции по методу Спирмена (II) между показателями МСУ, МСН и сывороточным железом у больных АХЗ составил 0,33 и 0,34 (р < 0,05); у пациентов с дефицитом железа - 0,56 и 0,76 (р < 0,001) соответственно. У больных АХЗ значение коэффициента Я между МСУ, МСН и фер-ритином равнялось 0,32 и 0,38; у пациентов с дефицитом железа - 0,57 и 0,58 соответственно (р < 0,05). Особую значимость приобретает корреляция между концентрацией эТЖ. и эритроцитарными индексами, так как показатель вТШ. в настоящее время считается наиболее оптимальным маркером железодефицитного состояния. Коэффициент корреляции (И) между МСУ, МСН и концентрацией бТЖ у больных АХЗ составил -0,44 и -0,55; у пациентов с дефицитом железа -0,71 и -0,78 соответственно (р < 0,001).

Таким образом, определение эритроцитарных индексов, железосвязы-вающих способностей сыворотки, ферритина и индекса вТЖ/^ фер-ритина необходимо для дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА у больных РА.

АХЗ тесно связана с воспалительной активностью у больных РА. В исследовании проведен корреляционный анализ гематологических и феррокинетических показателей с клинико-лабораторными маркерами активности РА. Тяжесть анемии имела обратную корреляционную связь с индексом активности заболевания ОА828 и уровнем СРБ. На рисунках 2, 3 представлены графики рассеяния значений НЬ, индекса ОА828 и концентрации СРБ. Кроме того, достоверная обратная корреляция наблюдалась между железом сыворотки и уровнем фибриногена (Л = -0,42, р < 0,01), и наоборот, прямая взаимосвязь выявлена у ферритина и таких лабораторных показателей, как СОЭ и СРБ (Л = 0,30, р < 0,05 и Я = 0,56, р < 0,001 соответственно).

Достоверной корреляции между клинико-лабораторными показателями активности РА и концентрацией бТЖ. не выявлено, что может свидетельствовать о независимости данного маркера дефицита железа от активности воспалительного процесса.

Длительность и рентгенологическая стадия РА на тяжесть АХЗ не влияли.

Ключевое место в патогенезе АХЗ занимает неадекватная продукция ЭПО в ответ на анемическую гипоксию. У 35 (74,5 %) больных АХЗ был определен уровень ЭПО, который составил от 1,4 до 92,1 (медиана 23,2 [13,2-36,6]) мМЕ/мл. Только у 1 (2,8%) человека зарегистрировано значение ЭПО ниже нормы, у большей части больных АХЗ (31 (88,6 %) человек) уровень ЭПО не превышал референсных значений.

ОА828

Рис. 2. Корреляция уровня НЬ и индекса БА528 у больных АХЗ Примечание: Коэффициент корреляции И = -0,38, р < 0,05.

СРБ, мг/мл

Рис. 3. Корреляция уровня Нв и СРБ у больных АХЗ Примечание: Коэффициент корреляции Я = -0,52, р < 0,001.

Достоверного влияния клинико-лабораторных показателей активности РА на уровень ЭПО не получено. Воспалительные цитокины не только ингибируют продукцию ЭПО, но и ответ эритроидных предшественников на влияние эритропоэтического гормона.

У больных РА с дефицитом железа и у пациентов, имеющих АХЗ, концентрация ЭПО не отличалась. Не выявлено корреляционных связей ЭПО с гематологическими и феррокинетическими показателями при АХЗ.

Наибольшие значения ЭПО, приближающиеся к калибровочному диапазону, были выявлены при апластической анемией и дефиците железа на фоне неактивного РА, что свидетельствует об адекватной продукции ЭПО в ответ на анемическую гипоксию у этих пациентов. У больных АХЗ можно считать, что продукция ЭПО неадекватна, так как его уровень в большинстве случаев не превышает верхнюю границу нормы. Кроме того, не выявлено отрицательной корреляционной связи между уровнем Hb и ЭПО у больных АХЗ.

Дефицит витамина В12 и/или ФКт - одна из возможных причин анемии у больных РА. Генез снижения концентрации В12 и ФКт может носить иммунный характер, связанный с активностью воспалительного процесса. Кроме того, у больных РА основной компонент базисной терапии метотрексат по механизму цитостатического действия является антиметаболитом ФКт.

У 32 (47,8 %) больных основной группы исследованы сывороточные концентрации витамина В12 и ФКт. Уровень витамина В12 составил от 74,0 до 611,0 (медиана 234,5 [186,5-301,5]) пмоль/л. Концентрация ФКт у больных РА находилась в пределах от 3,4 до 41,9 (медиана 16,6 [8,726,0]) нмоль/л.

Только у 1 (1,6%) пациента основной группы был выявлен дефицит витамина В12, который привел к развитию нетяжелой мегалобластной анемии. В таблице 4 приведены гематологические показатели больного мегалобластной анемией.

Снижение концентрации ФКт было зарегистрировано также у 1 человека, но не сопровождалось мегалобластным эритропоэзом, макроци-тозом и гиперхромией эритроцитов. У этой больной была диагностирована АХЗ. Таким образом, снижение ФКт в данном случае не имело значения в развитии анемии.

Таблица 4

Гематологические показатели пациента с мегалобластной анемией

Показатели Больной К.

Hb, г/л 118

Эритроциты, 10|2/л 2,8

MCV,fl 111,4

MCH,pg 41,2

Не установлено влияния длительности и активности РА на уровень В12 и ФКт. Также не получено корреляции между дозой метотрексата и концентрацией ФКт, что может говорить о безопасности терапии в отношении развития дефицита фолатов, при условии дополнительного назначения препаратов ФКт в небольших дозах.

Для анализа течения анемического синдрома при АХЗ и дефиците железа у больных РА проведено исследование через 6 и 12 месяцев на фоне терапии БПВП и препаратами железа. Ферротерапия была назначена пациентам только при выявлении дефиците железа.

Повторно обследованы 38 больных АХЗ через 6 месяцев и 28 — через 12 месяцев. Пациенты АХЗ были разделены на группу «ответчиков» и «неответчиков» с учетом эффективности базисной терапии согласно рекомендациям ЕиЬАЛ по динамике индекса БА828. Среди пациентов, осмотренных через 6 месяцев, 15 (39,5 %) были «ответчиками», 23 (60,5 %) - «неответчиками». При исследовании через 12 месяцев «ответчиков» было 13 (46,4 %), «неответчиков» - 15 (53,6 %).

Спектр и дозы БПВП у «ответчиков» и «неответчиков» были сопоставимы, пациенты этих групп достоверно отличались лишь большей частотой назначения системных ГКС в группе ответа через 6 месяцев (р < 0,05). Основным базисным препаратом в исследуемой группе больных стал метотрексат, используемый в качестве монотерапии или в комбинации с сульфасалазином и инфликсимабом.

У больных АХЗ группы «ответчиков» через 6 и 12 месяцев были зарегистрированы достоверный прирост уровня НЬ, эритроцитарного индекса МСН, железа сыворотки, ОЖСС и снижение уровня ферритина. Через 6 месяцев в группе «ответчиков» увеличение НЬ составило от 97,9 ± 13,4 до 125,4 ± 10,6 г/л [р < 0,001]; показателя МСН от 25,1 ± 0,6 до 28,5 ± 2,6 pg [р < 0,05]; железа сыворотки от 5,0 (3,7-8,0) до 12,0 (6,2-20,0) мкмоль/л [р < 0,05]; ОЖСС от 41,4 (39,8-48,8) до 53,4 (40,656,2) мкмоль/л [р < 0,05]; а также снижение уровня ферритина от 227,0 (79,2-394,0) до 131,0 (25,2-143,0) нг/мл [р < 0,05]. Аналогичные результаты получены у «ответчиков» через 12 месяцев: увеличение НЬ составило от 105,0 ± 11,6 до 134,4 ±6,3 г/л [р<0,05]; показателя МСН от 25,3 ± 0,7 до 29,5 ± 2,3 р§ [р < 0,05]; железа сыворотки от 4,7 (3,4-5,6) до 13,1 (4,6-23,8) мкмоль/л [р < 0,05]; ОЖСС от 40,6 (39,1^4,4) до 49,9 (43,0-55,3) мкмоль/л [р < 0,05]; а также снижение уровня ферритина от 241,0 (99,8^45,0) до 109,0 (25,2-143,0) нг/мл [р < 0,05]. Различий в динамике лабораторных показателей анемии у больных на фоне системной терапии ГКС в сочетании с БПВП и у пациентов, получающих

только базисную терапию, в сроки 6 и 12 месяцев не обнаружено. Однако, при назначении системных ГКС у больных РА чаще достигнута нормализация уровня НЬ через 6 месяцев терапии по сравнению с больными, получающими только БПВП.

Таким образом, эффективная базисная противовоспалительная терапия, которая привела к снижению активности воспалительного процесса, сыграла решающую роль в лечении АХЗ у больных РА. Назначение системных ГКС также внесло весомый вклад в купирование анемии у больных РА в первые 6 месяцев терапии.

11 (68,75 %) пациентов с дефицитом железа на фоне РА были обследованы через 6 месяцев комбинированной терапии БПВП и препаратами железа. Большая часть пациентов этой группы (88,9%) с учетом динамики индекса БА828 имела неудовлетворительный эффект на проводимую базисную терапию. Следует учесть, что исходно у осмотренных повторно пациентов преобладала низкая и умеренная активность РА.

Через 6 месяцев терапии в этой группе получен достоверный прирост НЬ от 99,0 ± 10,4 до 111,2 ± 5,7 г/л [р < 0,05], показателя МСН от 23,6 ±3,8 до 26,6 ± 2,6 р§ [р < 0,05]; железа сыворотки от 4,4 ± 1,5 до 8,1 ± 3,5 мкмоль/л [р < 0,05]; ферритина от 6,2 (5,4-8,6) до 8,0 (8,0-13,0)нг/мл [р<0,05]; а также снижение ОЖСС от 65,5 ±12,8 до 59,6 ±14,1 мкмоль/л [р < 0,05]. Вероятно, достоверное улучшение гематологических и феррокинетических показателей на фоне неэффективной терапии БПВП может говорить о преобладании у пациентов этой группы ЖДА над анемией воспаления.

Таким образом, подключение ферротерапии также оказалось эффективным в лечении анемического синдрома у больных с выявленным дефицитом железа. Данные результаты еще раз подтверждают диагностическую значимость маркеров дефицита железа, которые были применены в данном исследовании. Неполное купирование анемического синдрома у больных РА с дефицитом железа на фоне ферротерапии и неэффективной базисной терапии может свидетельствовать либо о недостаточно длительной терапии препаратами железа (сроки приема препаратов железа у 5 (45,0 %) больных составили менее 1 месяца), либо о сочетании дефицита железа с АХЗ.

Представляет интерес динамика уровня ЭПО на фоне проводимой терапии. У больных АХЗ с ответом на терапию БПВП уровень ЭПО уменьшался, вероятно, в результате прироста НЬ, так как сама анемия является главным стимулятором выработки ЭПО, а при купировании

анемии получено достоверное снижение данного гемопоэтического фактора (р < 0,05).

ВЫВОДЫ

1. Основные причины снижения гемоглобина у больных ревматоидным артритом - анемия хронических заболеваний (70,1 % случаев) и железодефицитная анемия (23,9 % случаев).

2. Лабораторными маркерами дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом являются эритроцитарные индексы (МСУ, МСН) и ферритин, достоверно более высокие при анемии воспаления (р < 0,001), а также железосвязываюгцие способности сыворотки и индекс зТП1У1о2 ферритина, значения которых достоверно больше при дефиците железа (р < 0,001).

3. Более высокая активность ревматоидного артрита, с учетом индекса ОА528 и уровня СРБ, приводит к более низкому значению гемоглобина при анемии хронических заболеваний (коэффициент корреляции Я = -0,38 [р < 0,05] и -0,52 [р < 0,001] соответственно).

4. Концентрация эритропоэтина у большей части больных ревматоидным артритом на фоне анемии хронических заболеваний (88,6 %) находится в пределах референсных значений (медиана 23,2 [13,2-36,6] мМЕ/мл) и достоверно уменьшается при купировании анемии (р < 0,05), что может быть свидетельством недостаточной продукции данного гормона.

5. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, выявленный у 3,0 % больных ревматоидным артритом и несвязанный с длительностью, активностью заболевания и цитостатической терапией, приводит к развитию мегалобластного эритропоэза только в 1,5 % случаев.

6. Достоверный прирост гемоглобина у пациентов с анемией хронических заболеваний (р < 0,05), сопровождающийся увеличением железа сыворотки и снижением ферритина, наблюдается только на фоне эффективной базисной противовоспалительной терапии, а в первые 6 месяцев у большей части больных (66,7 %) - при дополнительном назначении глюкокортикостероидов.

7. На фоне ферротерапии у больных ревматоидным артритом с анемией железодефицитного генеза независимо от эффективности базисной противовоспалительной терапии регистрируется достоверное увеличение уровня гемоглобина, железа сыворотки и ферритина (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии необходимо комплексное исследование с определением эритроцитарных индексов, железосвязывающих способностей сыворотки, ферритина и растворимых рецепторов трансферрина.

2. Целесообразно использование уровня ферритина менее 30 нг/мл и значения индекса sTfR/log ферритина более 2 для диагностики дефицита железа у больных ревматоидным артритом.

3. Лечение истинной железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом следует проводить независимо от активности заболевания.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оценка феррокинетических показателей и уровня эритропоэтина у больных ревматоидным артритом / Н. В. Корякова, Н. Н. Ве-зикова, И. М. Марусенко // X Международная научная конференция: Тезисы докладов. - Апатиты, 2007. - С. 84-85.

2. Уровень ферритина у больных ревматоидным артритом и анемией в зависимости от степени активности заболевания / Н. В. Корякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии»: Тезисы докладов. - Нижний Новгород, 2008 г. - С. 23.

3. Растворимые рецепторы трансферрина в диагностике анемии у больных ревматоидным артритом / Н. В. Корякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // VIII Северо-Западная научно-практическая конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2008. -С. 48-49.

4. Причины анемии у больных ревматоидным артритом / Н. В. Корякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // V съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Москва, 2009 г. - С. 57.

5. Уровень эритропоэтина у больных ревматоидным артритом при анемии / Н. В. Корякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // V съезда ревматологов России: Тезисы докладов. - Москва, 2009 г. - С. 58. 6. Анемия хронических заболеваний у больных ревматоидным артритом / Н. В. Корякова // Всероссийская конференция с

международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки»: Тезисы докладов. - Ярославль, 2009 г. - С. 164.

7. Оценка феррокинетических показателей у больных ревматоидным артритом и у пациентов с железодефицитной анемией / Н. В. Ко-рякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // IX Северо-Западная научно-практическая конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 59-61.

8. Особенности диагностики и течения анемии у больных ревматоидным артритом / Н. В. Корякова, Н. Н. Везикова, И. М. Марусенко // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 6. - С. 26-32.

Список сокращений

АХЗ анемия хронических заболеваний

БПВП базисные противовоспалительные препараты

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГКС глюкокортикостероиды

ЖДА железодефвдитная анемия

JDKCC латентная железосвязывающая способность сыворотки

ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки

РА ревматоидный артрит

СРБ С-реактивный белок

ФКт фолиевая кислота

ФНС функциональная недостаточность

ХПН хроническая почечная недостаточность

ЭПО эритропоэтин

ACR Американская Коллегия ревматологов

DAS индекс активности заболевания

EULAR Европейская противоревматическая Лига

Hb гемоглобин

MVH средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MCV средний объем эритроцита

sTfR растворимые рецепторы трансферрина

Подписано в печать 22.01.10. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Уч.-изд. л. 1. Тираж 100 экз. Изд. № 12.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Оглавление диссертации Корякова, Нина Витальевна :: 2010 :: Ярославль

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения и исключения исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Критерии, используемые для оценки активности ревматоидного артрита и эффективности терапии.

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Инструментальные методы исследования.

2.2.5. Методы диагностики генеза анемии.

2.2.6. Статистическая обработка результатов.

2.3. Клиническая характеристика больных.

2.3.1. Общая характеристика основной группы.

2.3.2. Клиническая характеристика основной группы в зависимости от генеза анемии.

2.3.3. Клиническая характеристика группы сравнения.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИГНОСТИКИ

АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДЕФИЦИТА

ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

3.1. Клинические проявления анемии.

3.2. Исследование эритроцитарных индексов.

3.3. Исследование феррокинетических показателей.

3.4. Исследование растворимых рецепторов трансферрина и индекса бТА*/^ ферритина.

3.5. Корреляция лабораторных показателей анемии.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

4.1. Влияние клинико-лабораторных показателей ревматоидного артрита на анемический синдром.

4.2. Значение эритропоэтина в развитии анемии хронических заболеваний.

Глава 5. РОЛЬ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ В ГЕНЕЗЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ.

Глава 6. ТЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БАЗИСНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА.

6.1. Течение анемии хронических заболеваний на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами.

6.2. Течение железодефицитной анемии на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами и препаратами железа.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Корякова, Нина Витальевна, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием с хроническим неуклонно прогрессирующим течением, вовлекающим в воспалительный процесс не только суставы, но и внутренние органы [14,17,33,43,90]. Заболевание ассоциируется с повышенной летальностью вследствие развития коморбидных состояний, преимущественно сердечнососудистой патологии, прогрессирующей на фоне хронического воспаления [24,40,111,134]. Существенными являются и экономические затраты государства, связанные прежде всего с потерей работоспособности больных молодого и среднего возраста уже в первые годы заболевания. Еще одна социально значимая проблема РА - снижение качества жизни пациента не только вследствие боли, функциональных нарушений, но и в результате появления психических изменений, в частности депрессии [1,2,5,18,43].

Анемия одно из распространенных внесуставных проявлений РА. Кроме того, снижение гемоглобина (НЬ) может быть коморбидным состоянием или осложнением лечения РА [9,22,27,139,147,151]. Анемия ухудшает течение и увеличивает смертность у пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью, заболеваниями респираторного тракта и нарушением функции почек, а также существенно влияет на общее состояние и качество жизни больного [3,75,88,105]. Для больных РА проблема анемии также весьма актуальна, так как они имеют более высокий риск развития кардиоваскулярных заболеваний и поражения почек по сравнению с общей . популяцией [24,110,111 ].

Анемия у больных РА может иметь разнообразный генез. Самые распространенные причины снижения НЬ при РА - анемия хронических заболеваний (АХЗ) и железодефицитная анемия (ЖДА) [48,114,139,147]. Дифференциальная диагностика анемии различного генеза у больных РА представляет определенные трудности, особенно диагностика дефицита железа на фоне воспалительного процесса.

Каскад воспалительных цитокинов запускает основные механизмы патогенеза АХЗ, в результате чего происходит нарушение всасывания железа в тонком кишечнике, накопление ионов железа внутри системы макрофагов, увеличенная продукция ферритина, а также уменьшение продукции эритропоэтина (ЭПО) и снижение его биологической активности [16,35,150]. Как следствие этих процессов у больных АХЗ регистрируется низкий уровень железа сыворотки, а ферритин, выступая в качестве острофазового показателя, утрачивает свою диагностическую ценность маркера дефицита железа. Поэтому диагностика «истинного» дефицита железа на фоне АХЗ вызывает затруднения.

В последние десятилетия в клиническую практику широко внедряется такой лабораторный маркер дефицита железа, как концентрация растворимых рецепторов трансферрина сыворотки (бТЖ.). бТА^ представляет собой пептид, который отщепляется от поверхностных рецепторов мембраны клетки под воздействием внеклеточных протеаз [7,20,121,150]. Ряд исследований показали, что экспрессия поверхностных рецепторов трансферрина при АХЗ меньше, чем при дефиците железа, соответственно концентрация бТ®. увеличивается при «истинном» дефиците железа и не отличается от нормальных значений при АХЗ [100,107,121,138,153]. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики дефицита железа обладает математический индекс бТЖУ^ ферритина [7,58,64,121,138].

Большой интерес вызывает определение уровня ЭПО в сыворотке крови, как возможность оценить один из патогенетических механизмов развития АХЗ, а именно подавление синтеза ЭПО воспалительными цитокинами, так и в плане применения рекомбинантного человеческого ЭПО в патогенетической терапии анемии у больных иммуновоспалительными заболеваниями [35,86,95,119].

Мегалобластная анемия у больных РА наблюдается гораздо реже по сравнению с АХЗ и ЖДА. Однако, в литературе имеются указания на то, что снижение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты (ФКт) может быть связано с активностью и длительностью РА. Кроме того, на уровень ФКт может влиять лечение цитостатическими препаратами, обладающими антифолатной активностью [36,127,147].

Анемия у пациентов с РА может носить и ятрогенный характер при развитии миелосупрессии на фоне цитостатической терапии, или в результате желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов (ГКС) [29,31,33].

До сих пор остаются открытыми некоторые вопросы терапевтической тактики у больных РА и анемией. Терапия выбора АХЗ - купирование или подавление активности основного заболевания, приведшего к данной анемии [16,150]. Таким образом, у больных РА основа лечения АХЗ - это эффективная терапия РА базисными противовоспалительными препаратами (БГТВП). При отсутствии возможности проведения эффективного лечения основного заболевания рассматриваются альтернативные варианты. К ним относится заместительная трансфузионная терапия в случае тяжелой или жизнеугрожающей анемии и применение рекомбинантного человеческого ЭПО [33,85,95,119,150]. Вопрос терапии препаратами железа на фоне заболеваний, вызывающих АХЗ, остается дискутабельным. С одной стороны, железо является питательным субстратом для микроорганизмов и опухолевых клеток. Кроме того, участвуя в образовании гидроксильных радикалов, железо может привести к повреждения различных тканей, в том числе и к эндотелиальной дисфункции, увеличивая риск сердечнососудистых осложнений [150]. С другой стороны, ряд исследований показали, что у больных РА и пациентов с терминальной стадией заболеваний почек на фоне терапии препаратами железа наблюдалось ингибирование образования альфа-фактора некроза опухоли (ФНО-а), что снижало активность заболевания [95,149]. Путь введения препаратов железа также вызывает вопросы, так как на фоне хронического воспаления в результате секреции белка гепсидина нарушается всасывание железа в кишечнике [13,77,81].

С учетом вышеизложенного в работе проведено изучение особенностей анемического синдрома у больных РА, включая дифференциальную диагностику дефицита железа и АХЗ; значимость определения уровня ЭПО; оценку уровня витамина В12 и ФКт на фоне РА; а также течение анемии на фоне терапии БПВП и препаратами железа.

Цель исследования

Задачи работы

1. Изучить причины развития анемии у больных ревматоидным артритом.

2. Выявить лабораторные маркеры, необходимые для дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии, у больных ревматоидным артритом.

3. Исследовать влияние активности ревматоидного артрита на тяжесть анемии.

Научная новизна работы В ходе работы изучены клинические синдромы и исследованы лабораторные показатели анемии, в частности маркеры дефицита железа, у больных ревматоидным артритом и пациентов с железодефицитной анемией, не имеющих иммуновоспалительных заболеваний. Кроме того, при диагностике дефицита железа использованы концентрация растворимых рецепторов трансферрина и индекс их отношения к логарифму ферритина, которые не имеют широкого применения в клинической практике. Проанализирована диагностическая ценность определения этих показателей у больных ревматоидным артритом по сравнению со стандартными феррокинетическими показателями. Выявлены лабораторные маркеры дефицита железа, на которые не влияет воспалительный процесс, изучена их степень корреляции с другими показателями анемии. Проанализировано значение исследования уровня эритропоэтина. Определены концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты у больных ревматоидным артритом на фоне проводимой цитостатической терапии. Изучена корреляционная связь лабораторных характеристик анемии и клинико-лабораторных показателей активности ревматоидного артрита.

Практическая ценность работы

С помощью полученных результатов возможно выявление пациентов с дефицитом железа на фоне такого иммуновоспалительного заболевания, как ревматоидный артрит, что позволяет назначить дополнительную терапию препаратами железа для купирования анемического синдрома. Достоверный прирост уровня гемоглобина как на фоне эффективной базисной противовоспалительной терапии у больных анемией хронических заболеваний, так и на фоне ферротерапии у пациентов с «истинным» дефицитом железа, позволяет считать обязательным использование стандартных феррокинетических показателей для определения генеза анемии на фоне иммунновоспалительного процесса с целью оптимизации терапии анемического синдрома, и соответственно, улучшения прогноза данной когорты больных. Кроме того, выявлены ситуации, когда определение дополнительных маркеров дефицита железа - растворимых рецепторов трансферрина и индекса их отношения к логарифму ферритина - является наиболее целесообразным.

Положения, выносимые на защиту

3. Основой купирования анемии хронических заболеваний у больных ревматоидным артритом является эффективная терапия базисными противовоспалительными препаратами, назначение ферротерапии оправдано при выявленном железодефицитном характере анемии.

Вклад автора в проведенное исследование

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего научные работы, из них отечественных и иностранных. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 11 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом"

выводы

1. Основные причины снижения гемоглобина у больных ревматоидным артритом - анемия хронических заболеваний (70,1% случаев) и железодефицитная анемия (23,9% случаев).

2. Лабораторными маркерами дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом являются эритроцитарные индексы (МСУ, МСН) и ферритин, достоверно более высокие при анемии воспаления (р < 0,001), а также железосвязывающие способности сыворотки и индекс зТЖ/1о§ ферритина, значения которых достоверно больше при дефиците железа (р < 0,001).

3. Более высокая активность ревматоидного артрита, с учетом индекса БА828 и уровня СРБ, приводит к более низкому значению гемоглобина при анемии хронических заболеваний (коэффициент корреляции Я—О,38 [р < 0,05] и -0,52 [р < 0,001] соответственно).

4. Концентрация эритропоэтина у большей части больных ревматоидным артритом на фоне анемии хронических заболеваний (88,6%) находится в пределах референсных значений (медиана 23,2 [13,2 - 36,6] мМЕ/мл) и достоверно уменьшается при купировании анемии (р < 0,05), что может быть свидетельством недостаточной продукции данного гормона.

5. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, выявленный у 3,0% больных ревматоидным артритом и несвязанный с длительностью, активностью заболевания и цитостатической терапией, приводит к развитию мегалобластного эритропоэза только в 1,5% случаев.

6. Достоверный прирост гемоглобина у пациентов с анемией хронических заболеваний (р < 0,05), сопровождающийся увеличением железа сыворотки и снижением ферритина, наблюдается только на фоне эффективной базисной противовоспалительной терапии, а в первые 6 месяцев у большей части больных (66,7%) - при дополнительном назначении глюкокортикостероидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Целесообразно использование уровня ферритина менее 30 нг/мл и значения индекса 8ТЖ/1о§ ферритина более 2 для диагностики дефицита железа у больных ревматоидным артритом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Корякова, Нина Витальевна

1. Адрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская O.A. и др. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом // Научно-практич. ревматол. 2006. — № 2. — С. 11-17.

2. Адрианова И.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Оценка функционального статуса и определение инвалидности при ревматоидном артрите // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 2. - С. 51-55.

3. Александрия Л.Г., Казанцева Т.Ф., Моисеев B.C. Анемия при хронических заболеваниях: фактор сердечно-сосудистого риска при хронической сердечной недостаточности и нефропатиях // Клин, фармакол. терап. 2007. - № 16. - С. 10-14.

4. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 2. - С. 6065.

5. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Эритропоэтин в клинической практике // Клин. мед. 2007. - Т. 85. - № 9. - С. 30-37.

6. Галушко Е.А. Анемия хронического заболевания // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 70-78.

7. Герцог O.A., Сизиков А.Э., Коненкова Л.П., и др. Клинико -иммунологическая характеристика больных ревматоидный артритом с анемией // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 1. - С. 28-33.

8. Гринфельд Е.С. Анемия у людей пожилого возраста // РМЖ 2008. -Т. 16-№29.-С. 1944-1947.

9. Гусева Н.Г. Проблема ассоциации ревматических и онкологических заболеваний (патогенетические и клинические аспекты) // Научно-практич. ревматол. 2004. - № 4. - С. 60-67.

10. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Состояние процессов свободнорадикального перикисного окисления у больных железодефицитной анемий на фоне лечения препаратом Сорбифер Дурулес // РМЖ. 2008. - Т. 16. - № 17.-С. 1116-1119.

11. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Роль гепсидина в патогенезе анемии хронических заболеваний // Гематол. трансфузиол. -2006.-Т. 51.-№5.-С. 31-34.

12. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 5-16.

13. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. и др. Кардиоренальный анемический синдром: клиническое значение и принципы терапии // Тер. архив. 2005. - Т. 77. - №6. - С.82-87.

14. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н.В., и др. Анемия хронических заболеваний // Врач. 2006. - № 4. - С. 17-20.

15. Коршунов Н.И. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение // РМЖ. 2005. - Т. 13. - № 14. - С. 956-965.

16. Кремлева О.В., Колотова Г.Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни // Научно-практич. ревматол. 2004. -№ 2. - С.14-18.

17. Кузнецова Ю.И., Ковригина Е.С., Байдун Л.В. и др. Использование эритроцитарных индексов и показателей обмена железа вдифференциальной диагностике микроцитарных анемий // Гематол. трансфузиол. 2000. - Т. 45. - № 6. - С. 46-48.

18. Левина А.А., Коган А.Е., Буларгина Т.В. и др. Клиническое значение определение растворимого трансферринового рецептора // Клин. лаб. диагност. 2003. - № 6. - С. 42-46.

19. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. - Т. 87. - № 1. - С. 67-74.

20. Мазуров В.И., Лила A.M. Особенности анемического синдрома у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой // Мед. академ. журнал. 2001. - № 1. — С. 58-65.

21. Мазуров В.И. (ред.) Клиническая ревматология: руководство для врачей. Спб: Фолиант, 2005. - 520 с.

22. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и др. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 4. - С. 28-34.

23. Матюшивеч В.Б., Шамратова В.Г. Изменение показателей тромбоцитов в периферической крови при железодефицитной анемии // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 2. - С. 29-32.

24. Мошнина М.А. Генетика ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2005. - № 4. - С. 62-69.

25. Муравьев Ю.В., Галушко Е.А. Особенности анемии при ревматоидном артрите // Тер. Архив. 2002. - Т. 74. - № 1. - С. 77 - 79.

26. Муравьев Ю.В., Скрипко Е.В. Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом? // Научно-практич. ревматол. 2005. - № 6. - С. 46-48.

27. Насонов Е.Л. Метотрексат: Перспективы применения в ревматологии. -М: Филоматис, 2005. 200 с.

28. Насонов E.JI., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин, фармакол. терап. 2005. - № 1. - С. 72-75.

29. Насонов Е.Л. (ред.) Лечение ревматоидного артрита: клинические рекомендации. М: Алмаз, 2006. - 118 с.

30. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов // Тер. архив 2007. - Т. 79. - № 5. -С. 5-8.

31. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.) Ревматология: национальное руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с.

32. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики //Тер. Архив. 2009. - Т. 81.-№ 6.-С. 5-10.

33. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Синдром неадекватной продукции »эритропоэтина при анемии // Гематол. трансфузиол. 1999. - Т. 44. - № 3. -С. 30-32.

34. Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. Дефицит витамина В12 // Вестн. гематол. 2007. - Т. 3. - № 1. - С. 71-79.

35. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Диагностическая значимость морфологических особенностей эритроцитов в мазках периферической крови // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 5. - С. 13-17.

36. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите // Научно-практич. ревматол. — 2009. № 3. - С. 4-11.

37. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

38. Сатыбалдыев А.М., Акимова Т.Ф. Ревматоидный артрит: преждевременная смертность, возможные пути ее снижения // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 2. - С. 35-43.

39. Сигидин Я.А., Балабанова P.M. Ретроспектива и ренессанс ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 2 (приложение). - С. 9-13.

40. Смирнов А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражения суставов кисти при ревматических заболеваниях // Consilium-medicum. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 76-83.

41. Чичасова Н.В., Владимиров С.А., Иголкин Е.В. и др. Бремя ревматоидного артрита: медицинские и социальные проблемы // Научно-практич. ревматол. 2009. — № 1. - С. 4-10.

42. Федоренко Е.В., Лукина Г.В., Сигидин Я.В., и др. Сравнительная эффективносить современных методов терапии раннего ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 4. - С. 36-40.

43. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах российской федерации // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 2. - С. 4-10.

44. Шамов И.А., Моллаева Н.Р. Состояние микроциркуляции при железодефицитной анемии // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 2. -С. 33-36.

45. Щербинина С.П., Романова ЕА., Левина А.А. и др. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 5. - С. 23-28.

46. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Anemia in rheumatoid arthritis: high prevalence of iron-deficiency anemia in Indian patients // Rheumatol. Int. 2006. - V. 26. - № 12. - P. 1091-1095.

47. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 update // Arthr. Rheum. 2002. - V. 46. - P. 328-346.

48. Andrews N.C. Forging a field: the golden age of iron biology // Blood. -2008. V. 112. - № 2. - P. 219-230.

49. Arndt U., Kaltwasser J.P., Gottschalk R., et al. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin // Ann. Hematol. 2005. - V. 84. - № 3. - P. 159-166.

50. Arnett F.C., Edworthy S. M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1988. -V. 31. - P. 315-324.

51. Artac H., Coskun M., Karadogan I., et al. Transferrin receptor in proliferation of T lymphocytes in infants with iron deficiency // Intern. J. Lab. Hematol. 2007. - V. 29. - № 4. - P. 310-315.

52. Atanasiu V., Manolescu B., Stoian I. Hepcidin central regulator of iron metabolism // Eur. J. Haematol. - 2007. - V. 78. - № 1. - P. 1-10.

53. Auerbach M., Coyne D., Ballard M. Intravenous iron: from, anathema to standart of care // Am. J. Hematol. 2008. - V. 83. - № 7. - P. 580-588.

54. Barron B. A., Hoyer J.D., Tefferi A. A bone marrow report of absent stainable iron deficiency // Ann. Hematol. 2001. - V. 85. - № 9. - P. 567-573.

55. Beerenhout C., Bekers O., Kooman J. P., et al. A comparison between the soluble transferrin receptor, transferrin saturation and serum ferritin as markers of iron state in hemodialysis patients // Nephron. 2002. - V.92. - № 1. - P.32-35.

56. Benn H. P., Drews J., Randzio G., et al. Does active rheumatoid arthritis affect intestinal iron absorption? // Ann. Rheum. Dis. 1988. - V. 47. - № 2. - P. 144-149.

57. Beutler E., Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? // Blood. 2006. - V. 107. - P. 1747-1750.

58. Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches.// Clin. Chem. 2003. - V.49. - P. 1573-1578.

59. Capocasale R.G., Makropoulos D.A., Achuthanandam R., et al. Myelodysplasia and anemia of chronic disease in human tumor necrosis factor-a transgenic mice // Cytometry. 2008. - V. 73. - № 2. - P. 148-159.

60. Choi C.W., Cho W.R., Park K.H. et al. The cutoff value of serum ferritin for the diagnosis of iron deficiency in community residing older persons // Ann. Hematol. - 2005. - V. 84. - № 6. - P. - 358-361.

61. Choi J.W. Serum-soluble transferring receptor concentration in Helicobacterpylori-associated iron-deficiency anemia // Ann. Hematol. 2006. -V. 85.-№ 10. -P.735-737.

62. Choi J.W. Combination index of soluble transferrin receptor and mean corpuscular hemoglobin for evaluating iron deficiency in end-stage renal disease // Ann. Hematol. 2007. - V. - 86. - № 1. - P. 75-77.

63. Davis D., Charles P.J., Potter A., et al. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor a blocade // Br. J. Rheumatol. 1997. - V 36. - P. 950-956.

64. Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor // Rheumatology. 2009. - V. 49. - P. 15-24.

65. Dervieux T., Greenstein N., Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosages calation in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2006. - V. 1. -P. 3095-3103.

66. Doube A., Davis M., Smith J. G., et al. Structured approach to the investigation of anaemia in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 4. - P. 469-472

67. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis // BMJ. 2006. - V. 332. - P. 152-155.

68. Ershler W.B., Chen K., Reyes E.B., et al. Economic burden of patients with anemia in selected disease // Value Health. 2005. - V. 8. - № 6. - P. 629-638.

69. Ezekowitz J., McAlister F., Armstrong P. Anemia is common in heart failure and associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure // Circulation. 2003. - V. 107. - № 2. - P. 223-225.

70. Fitzsimons E.J., Houston T., Munro R., et al. Erythroblast iron metabolism and serum soluble transferring receptor values in the anemia of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2002. - V. 47. ~ P. 166-171.

71. Fleming R.E., Bacon B.R. Orchestration of iron homeostasis // N. Eng. J. Med.-2005.-V. 352.-P. 1741-1744.

72. Francis J., Sheridan D., Samanta A., et al. Iron deficiency anaemia in chronic inflammatory rheumatic diseases: low mean cell haemoglobin is a better marker than low mean cell volume // Ann. Rheum. Dis. 2005. - V. 64. - № 5. -P. 787-788.

73. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation // Blood. 2003. - V. 102. - № 3. - P. 783-788.

74. Glossop J.R., Dawels P.T., Hassell A.B., et al. Anemia in rheumatoid arthritis: association with polymorphism in the tumor necrosis factor receptor I and II genes // J. Rheumatol. 2005. - V. 32. - P. 1673-1678.

75. Goodnough L.T., Bach R.G. Anemia, transfusion, and mortality // N. Engl. J. Med. 2001. -V.345. - P. 1272-1274.

76. Gudbjornson B., Hallgren R., Wide L., et al. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombinant human erythropoietin // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 6. - P. 747-752.

77. Guralnik J.M., Ershler W.B., Schrier S.L., et al. Anemia in the Elderly: a public crisis in haematology // Haematology. 2005. - P. 528 - 532.

78. Han C., Rahmon M.U., Doyle M., et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2007. - V. 34.-P. 2177-2182.

79. Hansen T.M., Hansen N.E. Serum ferritin as indicator of iron responsive anaemia in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1986. - V. 45.- № 7. P. 596-602.

80. Harris E.D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implication for therapy//N. Engl. J.Med. 1990. -V. 322. -P. 1277-1289.

81. Harris E.D. Jr. Prednisolone in early rheumatoid arthritis: an antiinvasive effect // Arthr. Rheum. 2005. - V. 52. - P. 3324-3325.

82. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production // J. Interferon Cytokine Res. 1998. - V. 18. - P. 555-559.

83. Jun Y.H., Nahm C.H., Choi J.W. Characteristics of non-anemic healthy adolescents with serum-soluble transferring receptor concentrations outside the reference interval // Ann. Hematol. 2008. - V. 87. - № 7. - P. 571-573.

84. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R. et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2001. - V. 28. - P. 2430-2436.

85. Karie S., Gandjbakhch F., Janus N. Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study // Rheumatology. 2008. - V. 47. - P. 350-354.

86. Kendall R., Wasti A., Harvey A., et al. The relationship of haemoglobin to serum erythropoietin concentrations in the anaemia of rheumatoid arthritis: the effect of oral prednisolone // Br. J. of Rheumatol. 1993. - V. 32. - P. 204-208.

87. Killip S., Bennett J.M., Chambers M.D. Iron deficiency anemia // Am. Fam. Phys. 2007. - V.75. - № 5. - P. 671-678.

88. Kogan A., Filatov V., Gusev N. et al. Immunological study of complex formation between soluble transferring receptor and transferring // Am. J. Hematol. 2005. - V. 79. - № 4. - P. 281-287.

89. Kuiper Kramer P.A., Huisman G.M.S., van der Malen-Sinke J., et al. The expression of transferring receptor on erythroblast in anaemia of chronic disease, myelodysplastic syndrome and iron deficiency // Acta Haematol. - 1997. - V. 97. -P. 127-131.

90. Kuroda T., Tanabe N., Harado T. Long-term mortality outcome in patients with reactive amyloidosis associated with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. 2006. - V. 25. - № 4. - P. 498-505.

91. Lee D.M., Kiener H.P., Agarwal S.K., et al. Cadherin-11 in synovial lining formation and pathology in arthritis // Science. 2007. - V. 315. - P. 1006-1010.

92. Lim A.Y.N., Caffney K., Scott D.G.I. Methotrexate-induced pancitopenia: serious and under reported? Our experience of 25 cases in 5 year // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - 1051-1055.

93. Lipsky P. E. Why does rheumatoid arthritis involve the joints? // N. Engl. J. Med. 2007. - V. 356. - № 123. - P. 2419-2420.

94. Locatelli F., Del Vecchiop L., Pozzoni P. Anemia and cardiovascular risk: the lesson of the CREATE trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - V.17. - P. S262-S266.

95. Mast A.E., Blinder M.A., Gronowski A.M., et al. Clinical utility of the soluble transferring receptor and comparison with serum ferritin in several populations // Clin. Chem. 1998. - V. 44. - P. 45-51.

96. McGrath H., Rigby Jr., Rigby P.G. Hepcidin: inflammations iron curtain // Rheumatology. 2004. - V. 43. - P. 1323-1325.

97. Metzgeroth G., Adelberger V., Dorn-Beineke A., et al. Soluble transferrin receptor and zink protoporphyrin competitors or efficient partners? // Eur. J. Haematol. - 2005. - V. 75. - № 4. - P. 309-317.

98. Misra R., Wakhlu A., Krishnani N., et al. Prevalence of silent amyloidosis in rheumatoid arthritis and its clinical significance // J. Rheumatol. 2004. - V. 31. -P.1013-1014.

99. Nemeth E., Preza G.C., Jung C.- L., et al. The N-terminus of hepsidin is essential for its interaction with ferroportin: structure functional study // Blood. - 2006. - V. 107.-№ l.-P. 328-333.

100. Nielsen J., Andersen L. S., Ludwigsen E., et al. Anaemia of rheumatoid arthritis: serum erythropoietin concentrations and red cell distribution with in relation to iron status // Ann. Rheum. Dis. 1990. - V. 49. - № 6. - P. 349-353.

101. Nikolaisen C., Figenschau Y., Nossent J.C. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6 mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality // J. Rheumatol. - 2008. - V. 35. - P. 380-386.

102. O'Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 350. - P. 2591-2602.

103. Paradkar P.N., Domenico I.D., Durchfort N., et al. Iron depletion limits intracellular bacterial growth in macrophages // Blood. 2008. - V. 112. - № 3. -P. 866-874.

104. Park G., Park C.Y., Jang S.J., et al. Soluble transferring receptor-ferritin index and estimated body iron in iron-deficiency anemia in "select" chronic disease // Ann. Hematol. 2009. - V. 88. - № 9. - P. 913-915.

105. Plenge R.M., Seielstad M., Padyukov L., et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis a genomewide study // N. Engl. J. Med. - 2007. - V. 357.-P. 1199-1209.

106. Punnonen K., Iijala K., Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency // Blood. 1997. - V. 89. - № 3.-P. 1052-1057.

107. Radovits B.J., Fransen J., van Riel P.L., et al. Influence of age and gender on the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V. 67. - № 8. - P. 1127-1131.

108. Ravindran V., Jain S., Mathur D.S. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population // Rheumatol. Int. 2008. - V. 28. - № 6. - P. 507-511.

109. Ranganathan P., McLeod H.L. Methotrexate pharmacogenetics // Arthr. Rheum. 2006. - V. 54. - P. 1366-1377.

110. Remacha A.F., Souto J.C., Soria J.M., et al. Genomewide linkage analysis of soluble transferring receptor plasma levels // Ann. Hematol. 2006. - V. 85. -№ 6. - P. 25-28.

111. Salliot C., van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann. Rheum. Dis. 2009. - V. 68. - № 6. - P. 1100-1104.

112. Segal R., Baumaehl Y., Elkayam O. Anemia, serum vitamin B12, and folic acid in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and systemic lupus erythematosus // Rheumatol. Int. 2004. - V. 24. - № 1. - P. 14-19.

113. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A., et al. Anemia, chronic renal disease and chronic heart failure: the cardiorenal anemia syndrome // Transfus. Altern. Transfus. Med. -2008. V. 10.-P. 189-196.

114. Singh Y.P., Aggarwal A., Misra R., et al. Low-dose methotrexate-induced pancytopenia // Clin. Rheumatol. 2007. - V. 26. - № l. - p. 84-87.

115. Skikne B.S. Serum transferring receptor // Am. J. Hematol. 2008. - V. 83. - № 11. - P. 872-875.

116. Smith M.A., Knight S.M., Maddison P.J., et al. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: effect of the blunted response to erythropoietin and of interleukin 1 production by marrow // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 6. -P. 753-757.

117. Sokka T., Abelson B., Pincus T. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. - V. 26. - Suppl.51. - P. S35-S61.

118. Song J.-S., Park W., Bae S.-K. The usefulness of serum transferring receptor and ferritin for assessing anemia in rheumatoid arthritis: comparison with bone marrow iron study // Rheumatol. Int. 2001. - V. 21. - № 1. - P. 24-29.

119. Stross P. Anemia management: intravenous iron can enable a reduction in blood transfusions a benefit for patients and hematology wards // Transfiis. Altern. Transfus. Med. - 2007. - V. 9. - P. 19-25.

120. Suominen P., Punnonen K., Rajamaki A., et al. Serum transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index identify healthy subjects with subclinical iron deficits // Blood. 1998. - V.92. - № 8. - P. 2934-2939.

121. Swaak A. Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity // J. Rheumatol. 2006. - V. 33. - P. 1467-1468.

122. Theurl I., Mattle V., Seifert M., et al. Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patient with anemia of chronic disease // Blood. 2006. - V.107. - № 10. - P. 4142-4148.

123. Theurl I., Aigner E., Theurl M., et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications // Blood. 2009. - V. 113. - № 21. - P. 5277-5286.

124. Tomosugi N., Kawabata H., Wakatabe R., et al. Detection of serum hepcidin in renal failure and inflammation by using Protein Chip System // Blood. -2006.-V. 108. -№ 4. P. 1381-1387.

125. Umbreit J. Iron deficiency: a concise review // Am. J. Hematol. 2005. - V. 83. -№ 3. - P. 225-231.

126. Vreugdenhil G., Wognum A.W., van Eijk H.G., et al. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness // Ann. Rheum. Dis. 1990. - V. 49. - № 1. - P. 93-98.

127. Wassenberg S., Rau R., Steinfeld P., et al. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years

128. Arthr. Rheum. 2005. - V. 52. - P. 3371-3380.

129. Weiss G., Meusburger E., Radacher G., et al. Effect of iron treatment on circulating cytokine levels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin // Kidney Int. 2003. - V. 64. - P. 572-578.

130. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. -2005. V. 352. - P. 1011-1023.

131. Wolf F., Michaud K. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2006. - V. 33. - P. 1516-1522.

132. Young A., Dixey J., Kulinskaya E. Which patients stop working because of rheumatoid arthritis? Results of five years follow up in 732 patients from the Early RA Study (ERAS) // Ann. Rheum. Dis. 2002. - V. 61. - № 4. - P. 335340.

133. Zoli A., Altomonte L., Mirone L., et al. Serum transferrin receptors in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1994. - V. 53. - № 10. - P. 699-701.