Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Анемия у больных ревматоидным артритом (клинико-патогенетические особенности, лечение)

I и Ой

I В ДПР 15Ш:СИЙСКЛЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На прапах рукописи

ТАЛЫБОВ ФАРХАД ЮСИФ оглы

АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.29 — Гематология и переливание кропи 14.00.39 — Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА — 1933

Работа выполнена в Гематологическом научном центре РАМН.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор В. Н. Анохин доктор медицинских наук, профессор Л. А. Жеребцов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, Р. М. Балабанова доктор медицинских наук, профессор Л. Г. Ковалева доктор медицинских наук, профессор Е. И. Шмелев

Ведущее учреждение: Московская медицинская Академия имени И. М. Сеченова.

Защита состоится « » . . . . 1993 г. в ... часов на заседании специализированного совета Д074.08.01 в Гематологическом научном центре РАМН (125167, Москва, Новозыковский проезд, 4-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ. Автореферат разослан « ».....1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат биологических паук

В. Д. Реук

- о _

АКТУАЛЬНОСТЬ TEUU

Оша иг важных и недостаточно изученных аспектов ревматоидного артрита (РА) является анемия, которая ухудшает течение основного процесса и можэт препятствовать применению Фармакологических средств СПГ.Ыктерев с ссавт. ,1^85: P. J. Pro use et al. ,1985: G. Vre-ugdenhil et al. ,1990; A. N. Baer et al. , 1990,1991; L. Borus et al.. 1991). А: ккчэский скндосм таю® рассматривается как прогностически неблагоприятный признак.

Однако ю настоягнгс времени патогенез анемии го ксниа не выяснен, а кмеггг/эся по этому вопросу работы противоречивы, основаны на небааызсм числе наблюдений, страдающих лишь отдельны* показателя развития анемии (Е А. Шилова и С. А. Крюк, 1984; А. Г. Нуталов, 1987; C.P.J. feury at al. ,1988; R. J. Poison et al. .1988; S.Salvaranl et al. ,1991; P. A. Athanaesion et al. ,1991; E. Kawada et al. .1991).

В патогенезе анемии одни авторы (М.Дэвлетов и Т. У. Идрисов.1988; С. Я. Ргь-ат, 1991; D.P.Bentley, P. V. Williams,1982; A. Davidson et al. . 15B1) лр;!л<"шг значен? нарупению обмена железа, однако, нет единого подхода к трактовке этих нарушений, что приводит к неправильному летняя анемга. Другие автсры (V. Pavlcnic-Kentera et al. ,1979; А. N. Ваг?г et al.. 1987; М. Hochbere et al., 1988 и др.) ведущую роль отводят нарузениям гуморальных факторов э^ятрспоэза, исследуя лизъ сггдельнш показатели этого звена. С. Е. Беляев и А. Г. кутало в (1985), А. 2. Harvey et al. (1983) считают, что в основе развития анемии ле-якт гнюлитическиЯ фактор, однако, эти работы не убедительны по csoeil сущности.

образом, до настояшгс времени не Еияснен механизм развития акеж; при РА. Ft*; работка этого вопроса не только раскроет осо-бенн^ии патсгекеоа анемии, но и Судет ^поссбствовать дифференцкро-

(

санному подходу к лечению э-гого тяжелого осложнения при РА, тем более. что вопросам лечения анемии у больных Р/ до настоящего времени не уделялось внимания.

тпгго, и о^т^тт:/ т/^птгрт p*UT<q

—UJJID /1 OÍVLU-1 "Irl Jt^V^Ji Ti,/ .

Пель работы; раскрыть патогенетические взаимосвязи анемии с ревматоидным процессом и разработать пути коррекции ее у Сольных РА.

Ел? решения данной проблемы были поставлены следующее задачи:

1. С~оеделить частоту и выраженность анемии у больных РА в зависимости от клинических особенностей основного заболевания, включая сопутствующие факторы, которые могут привести к. анемии.

2. Оценить состояние показателей краской крови у больных РА.

3. Изучить в зависимости от степени тяжесг-и анемии: а) показатели обмена железа з сыворотке крови, синовиальной жидкости (С'Ю « синовиальной ткани; б) гуморальные факторы эритропоэпа; в) состояние гуморального и клеточного иммунитета: г) показатели антиокси-дантлой системы; д) состояние гемостаза и синдром дио зонированного внутрисосудистого свертывания крови (ДЕС-синдрома); е) показатели гемолиза; ж] рентгенологические особенности поражения суставов.

4. Провести сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования больных для выявления веющего звена патогенеза анемического синдрома у больных РА.

5. Ка основании полученных данных разработать методы лечения анемии у больных РА, в частности, с '«¡пользованием различных программ плаз ¡¿афере за (ПА).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексного (клинического, биохимического, коагу-лологкческого, иммунологического, рентгенологического к гжтоморсоло-гического) обследования 275 больных установлен кногофакторныЯ генез

анемического синдрома и предложена схема его развития у больных РА. Установлено, что в основе анемии лежат иммунные нарушения. Важная роль принадлежит нарушениям гуморальной регуляции эритропоэза и обмена лелеза. Установлена роль нарушений оксидантно-антиоксидантной системы в развитии анемического синдрома. Еьяалены взаимоотношения анемии с развитием ЛВС-синдрома, глубиной и распространенностью костно-деструктивных изменений при РА. Разработаны пути коррекции анемического синдрома в зависимости от его патогенетических особенностей. Изучено влияние НА ка ревматоидный процесс, анемический синдром и разработаны различные программы ПА в зависимоегя от степени тяжести анемии и активности воспалительного процесса у больных РА. - ■

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны дифференцированный подход к лечению анемии при РА и программы применения ПА в зависимости от степени тяжести анемии и активности воспалительного процесса. Наличие анемии у больных РА можно расценивать, как один из показателей активности воспалительного процесса, что важно для амбулаторных врачей, которые при не- _ возможности исследования биохимических показателей активности ревматоидного процесса могли бы судить о ней по выраженности анемии.

Установлено, что углубление анемии является плохим прогностическим признаком у больных РА. Возникновение анемии свидетельствует о системности ревматоидного процесса и заслуживает отражения в классификации РА. Показано значение показателей обмена лелеза, особенно ферритина, в сценке местной активности боспалительного процесса Различные соотношения ферритина в сыворотке крови и СЖ могут служить одним из дифференциальных признаков в диагностике различных поражений суставов. Выявлена взаимосвязь степени тяжести анемии с ивменениями коство-суетазной ткани. Показано, что наряду с анемле*

- 6 - . ЛВС-синдром такие отражает тяжесть ревматоидного процесса Подученные данные позволяют рекомендовать применение ПА при анемии у тыльных различными заболеваниями, в основе которых лежит аутоиммунный генез.

ОСНОВНЫЕ ПОЯСНЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1) Одним из частых проявлений РА является анемия, отягоиадгая его .течение•и свидетельствующая прежде всего о высокой активности ревматоидного процесса.

2) Патогенез анемии г южен и носит многофакторный характер (нарушение обмена железа, гуморальной регуляции эритропоэза, равновесия оксидантно-антиоксидантной системы некоторые другие факторы: ЛВС-синдром, гемолитический компонент). В основе всех этих изменений лежат иммунные нарушения.

3) Разработаны пути коррекции анемического синдрома, включапцие ПА (программы ПА в зависимости о. степени тяжести анемии, активности воспалительного процесса и влияния его на различные звенья анемии).

, 4) Установлено, что для оценки эффективности ПА недостаточен анализ клинико-лабораторных данных только непосредственно после курса лечения, а необходим учет и отдаленных результатов (через 1-2 месяца).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику в отделении геморрагических синдромов и интенсивной терапии с группой неотложной трансфузио-логии, в отделении экстракорпорального очищения крови Гематологического научного центра (ГНЦ, РАМН, городской клинической больницы N81 г. Москвы и больницы N1 г. Ваку, а также испольгуотся при ведении практических занятий со студентами на кафедре внутренних болезней

лечебного фак^льтета'АаёрбЛгссГ медГ^щеГрситета'им. К Нариманова

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАШК . Осесеньй положения диссертации были долсигны и обсужденье на советско-болгарском симпозиуме по теме "Реактивные артриты", г. Винница (октябрь 1990 г.); на заседании кафедры внутренние болезней 1-го лечебного факультета Азерб. гос. мел. университета им. Н. Нариманова. г. Баку ( январь 199: г.); на научном обществе гематологов и трансфузиологов г. Москвы (апрель 1991 г.); на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов, г. Киров (октябрь 1991 г.); на пленуме правления Российского научного общества ревматологов по теме "Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней соединительной ткани", г. Пятигорск (ноябрь 19S1 г.); на научно-практической конференции городской клинической больницы N81, г.Москва (май 1992 г.); на 4-ом международном конгрессе общества афереза, Саппоро, Япония (иень 1992 г. )

ПУЬЛйЕАЛИИ: по теме диссертации опубликовано 15 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введений, девяти глав, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 279 библиографических названий (96 отечественных и 183 иностранных). Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками и 5 выписками из историй болезни.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И УЕТСДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Под нзблвдением находилось ?75 больных ?А, которые лечились в

отделвнли рсморрсц ячсскил сикдрсжсв л иктслсивкой tspczu™ с группой неотложной трансфузиологии ( sas. - npoii Л. А. Неребцов) ГНЦ РАМН' С дир.' - акал. РАМЗ А. И. Воробьев). Диагноз РА устанавливался в соответствии с усовершенствованными критериями Африканской ревматологической ассоциации (1987 г).

Среди" обследованных больных бьаж 241 (88Х) женщина и S4 (12%) мужчины в возрасте от 18 до 74 лет (средний возраст - 45,9+1,69 л8т) • iljiiit6 лъзссть 3350л6вэн11я koxsco-sscb от 1 годс1 до 32 £&***« в среднем составляя 7,85+0,83 лет. Активность воспалительного процесса I степени отмечена у 130 больных, II - у 104, UI - у 41. При рентгенологическом исследовании I стадия установлена у 11 больных, II - у 103, IИ - У 86, IV - у 75. У 1/3 больных процесс протекал с системными проявлениями (пневюниг, лимфаденопагин, ревматоидные узелки и т.д.). Медленно прогрессирующее течение заболевания выявлено у 175 больных, быстро прогрессирующее у 100.'По клинико-иммунологической характеристике 185 больных относились к серопозитив-нзму РА. функция оуставов была сохранена у 24 больных, «ункцисналь-ная недостаточность' опорно-двигательного алпарата I степени отмечена у 117 больk х, II - у 99, III - у 35.

У 190 (69,12) больных РА выявлена анемия различной степени выраженности, а у S5 (3Q.9?.) больных ревматоидный процесс протекал бег анемии. 3? критерии анемии, согласно данным ВОЗ (серия ижяе! щн дскладоз 1970 г., п4С5), принимались значения.гемоглобина (НЬ) у денник киле 120 г/л, у мужчин ниже 130 г/л, а количество эритрс-

iX ¿2-

цкгов у ггннин ниже 3,9 xiO /л, у мужчин ниже 4,0 xiQ '/л. Уро-

ве.чь НЪ у больных РА с анемией колебался от 117 до 53 г/л, а колика

чество эритроцитов - от 3,8 до 1,6 хЮ /л. Длительность анемического синдрома колебалась от полугода до 20 лет, в среднем состав-

ляя 4.0+0,47 гола. Анемия возникала в среднем через 4,13+0,70 года после начала ревматоидного процесса.

Еея решения поставленных задач кспользоЕаны следующие методы исследования:

1. Обпжклиническоэ исследован:-"? опорно-двигательного аппарата, а при необходимости гинекологическое, гастроэнтерологическое, неф-ролсгичэскоэ м лрути^ еилы ссслвловакия Сольных лля исключения БСЗ~ моккых причин анемия.

Я. Изучение показателей красной крови (определение концентрации НЬ унифицированным гемоглсбинцианидным методом, подсчет эритроцитов и ретикулоцитов. определение среднего диаметра эритроцитов и гематокркта, вычисление цветового показателя (ЦП), среднего содержания КЬ в эритроците, средней концентрации НЬ в эритроците, среднего объема эритроцитов, толиины и сферичности эритроцитов по общепринятым формулам). Работа проводилась совместно с сотрудни- , :-:оы отделения ( зав. - прсф. Л. А. Неребцов) ГНЦ К А. Кравченко.

3.Исследование метаболизма делеза включало определение железа сыворотке крови (ЙС) и обгую жлезосвязьзазшую способность сыворотки (ОЕОС) по методу Гекрк с наборами реактивов "Еио-лахема-тест" (Чехословакия). ТЬсле получения результатов рассчитывали латентную г£леаосв*гзывгЕзув способность сыворотки (ЛЕС") и процент насилия трансферркна халезом (НГЕ) следующим образом: ЛЖСС = ОКОС-К, процент НГЗ = КС: 02СС. Оценка гапасоз хелеза в организме проводилась прямым количественным опт«?делением трансферрина в сыворотке крови (СТ) методом радиальной иммунодиффузии с помощью ачтисывороток фир-кы "Вегзпргегке" (Германия) и ферритина в сыворотке крови (СФ) и эритроцитах (ЭФ) наборамч "ИрмоФерритин'ЧСНГ). радиоиммунным метопом с использованием "антител к ферритину", помеченных йодом 125. Работа выполнялась совместно со с. н. с. отделения химиотерапии лей-

козов и патологии зритрока (зав. - д. м.к. К. Л Хородко) А. А. Левиной к сотрудником отделения (зав. - проф. Л. А. Ееребцов) ГНИ Р. 3. Бухаре-вой.

4. Изучение Физико-химических (сбшее количество экссудата, плот-ногть мушнового сгустка, вязкость, мутность и цвет), цитологических (число лейкоцитов и рагоцитов, анализ синовиоцитограмм), биохимических (общий белок, глюкоза. С-реактивный белок /С-РБ/), иммунологических (титр"ревматоидного фактора /РФ/, циркулирующие иммунные комплексы /ЦИК/, криопреципитины) характеристик и показателей обмена железа в СИ. Работа выполнен . совместно со с. к. с. кли-нико-биохимической лаборатории ( аав. - проф. П. Я. ^льдияров) НИИ ревматологии РАМН д. м. н. В. А. Дуляпиныы.

5. Оценка гкстоыорфологкческих особенностей синовиальной ткани. Синовиальную ткань получали поел- операции синовэктомии кг-за контрактур в коленных или локтевых суставах, которая производилась в клинике травматологии и ортопедии С зав. - доц. Р. В. Загородный) университета Дружбы народов им. Е Лумумбы. Гистологическое исследование осуществляли совместно со с. к. с. патологоанатомического отделения (зав. - проф. Р. А. Франк) ГНЦ К К. Глаеко и с. н. с. К К Каплан-ской.

6. Исследование показателей гемолиза (свободный НЬ в плазме, прямая и непрямая пробы Кумбса, гаптоглобин и билирубин в сыворотке, ретикулоциты, максимальная и минимальная осмотическая резистентность эритроцитов, уробилин и гемосидерин в моче).

7. Иммунологическое кс следование включало: определение концентрации иммуноглобулинов (основных классов (6,А, КО методом радиальной иммукодиффузии пс Манчини; определение ПИК методом, основанным на преципи^адазт нммунннг-кометексов е-^гомкг.в 3,5% раствора полиэтиленгликоля; исследование титра РФ (по латекс-тесту); под-

счет количества лимфоцитов периферической крови в абсолютных и относительных величинах, Т-, В-, нулевых лимфоцитов; а также субпопуляций Т-лимфоцитов: тесфиллинчувствительных лимфоцитов, теоФил-линрезкстентных лимфоцитов, пре-Т-лимфоцитов; индекс соотношения Т-хелперов (Тх) и Т-супрессоров (Тс), учет воздействия Т-актиЕИна и глюкокортикостероидов (ГКС) на розеткообразование (Т-РОЛ на Т-АКТ и ГКС), оценка аффинитета розеткообразукших Т-лимфоцитов, количественная характеристика реакции тормогкения миграции лейкоцитов (РТМД): спонтанная, на воздействие фитогемагглютинина (ФГА), конксвадина А (Кон А) и ГКС. Работа выполнялась совместно со с. н. с. кафедры фа-

ц»гт mr^rrTtirr^ft тлпптит ( •■>Э*"» _ ттг\<-м+> В ti A rt \ ттоттл^ цллл тгт. <т< r\m »->

i\<UJ/l J. С (JCLlJil/i ^ cob. il pULjjJ. U. 11 nnu'Ai..! y ¿ClCUIlUAU \±K±Í\y «LUJ luid

R Т. Тимофеевым Российского гос. мед. университета и со с. н. с. отделения (зав. - проф. Л. А.Яеребцов) ГВЦ IIВ.Кубанцевой.

8. Исследование системы гемостаза с целью выявления ДВС-синдро-ма включает определение активированного времени рекалъцификации (L. К. Bergerhof), аутокоагуляционного теста (по В. Berkard в модификации JL 3. Баркагана), тромбинового времени (по R. (A Biggs, R. (LMacfar-lane), концентрации фибриногена (по Р. А. Рутбергу), активности фиб-ринстгбилизирухдего фактора (по В.Д.Балуда с соавт.), протрезинового индекса (A. Quick), ачтитромбина III (U. Abilgaard et al.). Лабораторную диагностику ДВС-синдрома проводили на основании изучения . п0к£13з.т9л6 rí ксзгуло логрзммы и лололктвдьных т9стсв кз. í^iíwpkh"" moho""

мерные комплексы и продукты Д8грсАД3^1гт фя S ркн о г 8 к зУ Фяб рян э.: прота-кжнсуль'5атный тест; этанол-желатиновый тест; ристомициновый тест. Работа выполнялась совместно со с. н. с. И. В. Кубанцевой и сструдни-чом клиники (зав. - проф. Л. А. Жеребцов) ГШ Г. Е. Букаревой.

9. Определение показателей антиоксидантной системы: концентрации суьфгидрильных групп (SH-групп), активности каталазы, активности супероксмддисмутазы (СОД), содержания церулоплазмина и пока-

зателя перекисного гемолиза Работа выполнялась совместно с зав. клинико-Сиохимической лабораторией НИИ ревматологии РАМН проф. П. Я Мульдияровым и сотрудником этой лаборатории К И. Николаевым.

10. Оценка гуморальных факторов эритропоэза изучалась путем определения эритропоэтинов (ЭП), ингибиторов эритропоэза (ИЭП) и средних молекул (СМ). Зритропоэтическую активность плазмы крови исследовали на полицитемических постгипоксических мышах типа "Swiss" и пересчитывали по соответствующим дозам - реакционным кривые! и выражали б киллиединицах на 1 мл международного стандарта ЭП "В". K3II определяли на полицитемических мышах по угнетении 0.5-1,0 ед. лабораторного стандарта ЗП, ингибируюший эффект рассчитывали по формуле и выражали'в процентах. СМ в плазме больных определяли скри-нинговым методом, уровень его выражали в условных единица-:. Работа выполнялась в лаборатории экстремальных состояний (зав. - проф. Е А. Горбунова) ГНЦ РАМН совместно с сотрудниками д. б. н. В. И. Гудим и с. н. с. В. С. Ивановой.

11.Оценка тяжести рентгенологических изменений, отражающих состояние костной ткани кистей и дистальных отделов стоп (остеопсроз, кистовидная переотройка и дестр;таивкые изменения) и проведение ден-ситометрии (на аппарате ДП-1М) для объективней оценки степени ос-теопоротических изменений. Работа выполнялась совместно со с. н. с. Е1L Ыыловым НИИ ревматологии РАМЕ

12. Разработка различных программ ПА е комплексном лечении анемии у больных РА. Операции ПА проводились в отделении экстратарпо-ралького очищения крови ( заь. - д.м. н. ЕЕКалинин) ГНЦ РАМН сов-мест.ю с сотрудниками В. ¡1 Петровой, А.ЕПашниным и М. М. Петровым. ПА проводили на фракционаторах крови ПФ-0,5 (СКВ ЕФА) и IBM 2997, а тага» да рефрижераторных центрифугах РС-6 (Киргизия) и К-26 (Kapi Цейс) с помощью пластикатных контейнеров. Все процедуры проводились

s изоволемическом режиме.

13. Дел проведения статистического анализа результатов кдкнико-збораторных исследований разработаны программы на языке "Паскаль" идя персонального компьютера типа IBM PC при участии доцента кафедры математики физического факультета Бакинского гос. университета им. М. Э. Рас^лзаде Г. Р. Гасымова Проведен статистический анализ: вычисление средне-арифметического значения и средне-квадратического этклонения всех napai/етрсв, стандартной спябки средне-квадратичес-' -юго отклонения, стандартной ошибки средне-арифметического значе-шя, дисперсии и других характеристик распределения; проверка статистической значимости их различий по t-критерию Стьвдента; коррел-гционные связи параметров - коэффициенты парных (г) и множественных юрреляций (R) и при малых выборках с помощью критерия Яниера определение достоверности коэффициентов корреляции; однофакторный диверсионный анализ; анализ таблиц сопряженности и линейной регрес-ии.

Привозу глубокую благодарность сотрудникам к ззведукцим всех ышеупомянутых отделений, кафедр и лабораторий, оказавших болыяуг эмощь в осуществлении проводимых исследований. Особую благодарность аражаю с. н. с. отделения геморрагических синдромов и интенсивной эрапии с группой неотложной трансфузнологии ГВЦ РАМН Нине Алексе-зне Дубровиной, которая не только стимулировала, но и явилась пу-?водиТч.дем при проведении настоящей работы. Благодарю так» сеоих дателей (Задира Керим кызы и л£иф Гасан оглы Талыбовых) л же-г-врача Арифу Гадлиага кызы Джабраилову за моральную поддержку и i долготерпение во время проведения этой работы. Благодарю Гумба-; Ору~ж оглы Аббасова за техническую поддержку.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССДВДЕАЖЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Больные РА с анемией подразделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести анемии для того, чтобы выяснить взаимосвязь анемического синдрома с ревматоидным процессом и установить роль того или иного патогенетического звена в развитии анемии, тем более, что подобных исследований до нас не проводи..ось. В I группу (анемия легкой степени, с уровнем НЬ от 117 до 101 г/л) воели 118 (42.92) больных, во II (анемия средней степени тяжести, с уровнем НЬ от 100 до 81 г/л) - 59 (21,5%), в III (анемия тякэлой степени, с уровнем НЬ 80 г/л и ниже) - 13 (4,7%). В качзстве группы сравнения мы взяли IV группу - больных РА без анемии - 85 (30,9%) человек. Клиническая характеристика этих групп представлена з таСл. 1.

Нами отмечено, что степень анемии коррелировала с активностью пвматоиднсго процесса Так, при I степени активности, анемия наблюдается У 46% больных, при II степени - у 87,5% (мехзу I и II сте-д

пенями, х » 43,2, Р<0,001), а при III степени активности - у 35,71.

а

(медду I и III степенями, х - 28,7, Р<0,001). Наличие анемии при высокой активности ревматоидного процесса отмечалось и другими авторами (Юсипоеа Е А. и С. А. Крюк 1984; Н. Бс1тогЛЬа1; 1934, V. Угеи^эпМ 1 еЬ а1.,1990.). Однако в этих работах анализ взаимоотношений степени тяжести анемии и клиника-лабораторных показателей ревматоидного процесса не проводился.

Нами установлено, что вторая и третья степень активности воспалительного процесса, к як правило]'"' сопровождается тяжелой анемией. При наличии тяжелой степени анемии у больных РА с I степенью актив-

: Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РА

ГРУППА БОЛЬНЫХ

ПОКАЗАТЕЛЬ I ■■ II 111. IV.

ГОЛ; женщина 105 . 52 13 71

мужчина- 13 7 0 14-

ВОЗРАСТ,- годы: до 20 1 0 ' 0 1

21-40 49- 23 5 25

. 41-60 54 29 7 52

61 и старие 14 7 1 7.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЗА- до 5 46 27 5 . 41

БОЛ-ЗАНИЯ, годыг. 6-10 36 20 4 26

11-15 ' 23 6 2. 8

• - - - 16 и больше 13 6 2 10

АКТИВНОСТЬ, степень I 50 10 0 - 70-

II 63 22 • 6 13

III 5 27 7 2

СТАДИЯ I О «_) 1 " 0 "7

II 3е» 19 с 40

III 36 22 ' 3 ■ 25

IV 40 . 17 5 13

ФОРМА: суставная 73 32 3 70

с системными проявлениями 45 27 10 15

ТЕЧЕНИЕ: медленно прогрессирующее 71 24 ~ 2 78

быстро прогрессирующее - 47 35 11 7

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ серопозитивная 85 38- 10 52

ХАРАКТЕРИСТИКА: серонегативная 33 21 3 33

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 0 5 л " 0 15

ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА. - I 49 16 3 49

степень II UJX 26 1 с Л.

АО 6

носги воспалительного процесса необходимо искать другие причины возникновения анемического синдрома.

В отличие от степени активности, стадия ревматоидного артрита имела менее выраженную взаимосвязь с анемическим синдромом. Так, при I стадии анемия выявлена у 41,7% Сольных, при II - у 61,9%, яри III - 70,2%, а при IV - 82,4%. Необходимо также отметить прямую зависимость тяжести анемического синдрома от быстропрогресси-рущвго характера течения и системных проявлений ревматоидного процесса. Наги исследования не выявили существенной взаимосвязи анемического синдрома с полом, возрастом и давностью заболевания.

В отличие от существующих работ (С. Я. 0рнат,1991; W. Linkesch, 1989; A.N.Ваег et а}. 1990; 0.J.Nielsen et al. 1990), нами проведено комплексное исследование всех параметров красной Kpor:i ( Hb, эритроциты, ЦП, ССГЭ, СКГЭ, гематокрит, СрОЭ, диаметр, толщина и сферичность эритроцитов). Кроме парной корреляции, произведена и' множественная корреляция этих показателей. На основании этого мы выявили, что наиболее существенное значение для характеристики аке-мичэскогс синдрома имели содержание НЪ и эритроцитов, ССГЭ, СКГ'З л гематокрита.

Нами выявлена обратная корреляционная сеязь между, уровнем Но, числом эритроцитов и гематокрита и активностью ревматоидного процесса (г = -0,54, г = -0,44 и г =* -0,35, соответственно), т.е. , чем выше активность чоспалительного процесса, тем ниже уровень этю показателей. Анализ множественной корреляции также подтвердил высокую связь между показателе; ¡фасной крови (уровень Hb, число эритроцитов и показатель гематокрита) и активностью воспалительно-

го процесса (R = 0,71).

Не выявлено существенной взаимосвязи между показателями красной крови и давностью болезни, стадией, формой, течением, сероим-мунологической характеристикой ревматоидного процесса.

Установлено, что по мэре углубления анемии возрастают показатели СОЭ, серомукоида и С-РБ. Выявлена также обратная корреляционная связь между уровнем Hb и острофазовыми показателями воспаления, особенно между уровнем КЬ и показателем СОЗ (г —0,38, Р<0,01). Лабораторные изменения у больных РА с анемией подтверждаются клиническими проявлениями, выражающимися, главным образом, в усилении суставного синдрома. С нарастанием анемии у больных, кроме клинических симптомов РА, появлялись также дополнительные симптомы, характеризующие анемическую гипоксию.

В отличие от опубликованных работ, касающихся обмена железа при РА ( С. Я. Орнат, с соавт. 1985; W. Linkesch 1987; М. Lesseva et al. 1989; С. J. Nielsen et al. 1990; A. N. Baer et al. 1990 ), мы изучали не только нарушения в обмене железа у больных РА с анемией и без нее (содержание показателей обмена железа одномоментно в сыворотке крови, в СЖ и синовиальной ткани), но и попытались связать степень этих нарушений с глубиной анемии и выяснить роль этих нарушений в цепи патогенеза анемии и активности воспалительного процесса.

Нами установлено, что у больных РА с анемией имеет место нерезко выраженная гипосидеронемия (12,8+0,51 мкмоль/л), незначительное снижение процента НГЖ ("4,2+0,57%), незначительное повышение ОЗЕСС (94,9+1,57 мкмоль/л) и ЛЕСС (81,7+1,85 мкмоль/л), повышение феррити-на в крови (359+111,2 мкг/л). Только з группе больных РА с геморрагическими проявлениями (меноррагии и геморроидальные кровотечения) уровень ХП и процент НТ2 были значительно снижены (до 4-6 мкмоль/л и 10%, соответственно), и это сопровождалось снижением ферритина в

сыворотке крови нклё нормы (40 мкг/л). А у 6 больных РА с нормальны-мн показателями краской крови отмечалось незначительное снижение 1С и процента НТК, что можно рассматривать как признак латентного же-лезодефицитного состояния.

В отличии от больных РА с анемией, у больных железодефишткой анемией (ЖЕА), по данным сотрудника клиники (Л. Л. Еременко, 1991) гипо-.сидеронемия резко вырахена, показатели ОЖСС и ЛЖСС значительно повышены, а содержание ферритина и процент НТй значительно снижены.

Таким образом, у больных РА с анемией дефицит железа имеет перераспределительный характер, в то Еремя как при 2Да имеется истинный дефицит железа в организме. В тех.случаях РА, когда присоедини--ется геморрагический 'синдром, анемия носит смешанный характер, т. е. имеется истинный дефицит железа

Выявление перераспределительного характера дефицита железа у больных РА с анемией побудило нас к исследованию содержания железа в СЖ и синовиальной ткани. Нами установлено, что, наряду со снижением железа в сыворотке крови, имеется значительное повышение его в СЖ и синовиальной ткани, где железо переходит в другую форму -форму ферритина или откладывается е синовиальной ткани в виде ге-мосидерина.

Таким образом, есэ раз подтверждается перераспределительный характер нарушечия обмена железа, поэтому тактика лечения аче;-ии у больных РА, в отличие от больных ЗЯДА, требует другого подхода

При исследовании СЖ (определение физико-химических, цитологических, биохимических, иммунологических параметров и обмена железа) и синовиальной ткани (мифологическая оценка признаков синозита и содержание гемоси?ергна) нами обнаружено, _что.¿„тех случаях, где содержание железа в СЖ и синовиальной ткани было псзышено, имела место высокая местная активность воспалительного процесса, что сог-

яасуется с экспериментальными данными D.R. Blake, A. Bacon, (1980); D. R. Blake et al. , (1981). Высокий уровень ферритина в крови и СЖ может расцениваться, как показатель обсей и местной активности воспалительного процесса

Таким образом, углубленное исследование показателей обмена железа, позволило предположить, что у больных РА с анемией имеет место повышени- фагоцитарной активности ретикуло-эндотелиальной системы, в результате чего железо блокируется е ней. Зто приводит к скоплена железа в ретикулоэндотелиальной системе, что выражается в увеличении концентрате; ферритина и других его форм в сыворотке крови, эритроцитах, СЖ и синовиальной ткани

Изучая содержание ферритина в сыворотке крови и СЖ у больных РА, остеоартрогом (OA) и реактивным артритом, мл установили, что уровень ферритина, а также индекс соотношения уровня ферритина в СЖ и в сыворотке крови могут являться одним из дифференциально-диагностических признаков этих заболеваний.

Так, нами отмечен более высокий уровень ферритина в СЖ у больных РА (3625+497,1 мкг/л), в стличие от больных реактивным артритом (2346+954,1 мкг/л) и OA (140+20 мкг/л). Если индекс соотношения у больных РА составил в среднем около 4,7, у больных OA - 2,6, то у больных реактивным артритом индекс приилижзлея к единице.

Работ по изучению содержания ферритина в сыворотке крови и СЖ при различных заболеваниях суставов в отечественной литературе мы не нашч, поэтому полученные нами данные могут быть положены в основу изучения этого вопроса в Емьнейшем, что позволит расширить возможности дифференциальной диагностики артритов.

Известно также, что железо играет важную роль в сохранении равновесия оксидантно-ачтиоксидантной системы, и установлено, что у больных РА с Энемией обмен железа наруиен. С целью зыяснения, ка- "

КИМ СбраЗСМ Н?.РУ™ЭНПЙ СбМЭНа 33. НЛИЯЗ"' КЗ. раВНОЕвСИЭ ОКСИ^ГацТ"

но-антиокеидантной системы и какое место в развитии анемии занимают нарушения равновесия в этой система, ш исследовали состояние неферментатиьных (БН-групп, индекс перекисного гемолиза) и ферментативных (СОД, каталаза, церулоплазмия) компонентов анткоксидант-ной системы.

Было установлено, что у больных РА имеет место нарушение равновесия, которое особенно заметно у больных с анемией. Это выражалось в снижении показателя БН-групп и индекса гэрекисного гемолиза и повышении уровня ССД, которые связаны как со степенью тяжести анемии, так и с активностью воспалительного процесса.

При множественной- корреляционной обработке отдельных показа™е-

фл,с п. сиг 1 ш^и^оЛ! пи>> х и ии±иг^Ол* А1и плоа с .и'сп ли»! Гч^иЪ/1 V

эритроциты и ЦП) обнаружена связь, приближающаяся к линейной зависимости, особенно с индексом перекисного гемолиза (й - 0,72), ката-лазой (К = 0,64) и церулоплазмином (И » 0,57).

¡Выявлена взаимосвязь наруиений в антиоксадантной системе с нарушением обмена лелеза. Следует отметить достоверную прямую корреляцию индекса ".ерекксного гемолиза с уровнем ЖС (г » 0,32, Р<0,05) и процентом НТЖ (г = 0,29, Р<0,05), т.е., чем ниже уровень КС и процент НТК. тем ниже индекс перекисного гемолиза (снижение защитной способности антиоксадантной системы).

Более выраженная с.зязь установлена при множественном корреляционном анализе показателей ЕС, СФ и ЭФ, с одной стороны, и от-

показателями антиоксидештной системы, с другой стороны, особенно с индексом'перекисного гемолиза (И » 0,41) и активностью ка-талазы (Н = 0,44). Полученные данные _свидетельств>тот о_5_ослаблении антисксиданЕной обеспеченности организма и активизации свсбодноради-кального окисления. Это, в свою очередь, приводит к усилению актиг-

ности воспалительного процесса и к развитию анемии.

Таким образом, впергыэ полученные нами данные позволяют прийти к заключению о том. что нарушение в сксидантко-антиоксидантнсй системе является как бы продолжением нарушения в цепи обмена железа.

Исследуя гемолитический компонент, мы выявили в отдельных слу-ях небольшое содержание гемоскдеркна в моче у больных РА с анемией. Остальнчэ показатели гемолиза ( гаптоглобин, билирубин, свободный НЬ, осмотическая резистентность эритроцитов, реакция Кумб-са, ретикулсииты. наличие уробилина в моче) существенно не изменялись. Лохно заключить, что в патогенезе анемии при РА гемолитические реакции не играют основной роли. В отдельных случаях они могут сопровождать ревматоидный процесс и несколько усугублять анемический синдром.

Нами установлено, что система гемостаза у больных РА характеризуется состоянием гиперкоагуляции, что выражалось в увеличении концентрации фибриногена и снижении фибринс.титической активности, а также в снижении уровня антитромбина III. Это согласуется с данными А. К. Ерова (1987), А. С. Демина (1991).

У 33 (25,4%) из 130 больных РА выявлены лабораторные признаки ДВС-синдрома, у 29 из которых была анемия различной степени выраженности. В литературе имеются данные о возникновении ДВС-склдрома у больных РА, однако, нет сообщений о возможной взаимосвязи этого синдрома с наличием анемии. Наши исследования показали, что у больных РА без анемии ДВС-сыдром встречается у 8,7%, а у больных с анемией - у 30,9% (Р<0,05).

При множественном корреляционном анализе выявлена сзязь между показателями красной крови (НЬ и эритроциты ), с одной стороны, и

»»оптлтлЛ ТГОП^птгтт-п^чл»«^ г» тт»-чтт-п«-ч'Г> пшлпгчп I _ ( О _ П 01 \ т /-, тго\»

чаь х их \Jjrn ■ иил^^иш, о МРУ х их х-'^^пга, 1\ — и, «_>х / , х. ~ • , чем

ниже уровень показателей КЬ и эритроцитов, тем больше вероятность развития ДВС-синдрома, и, наоборот, при наличии ДВС-синдрома можно

ожидать у больного РА развитие анемии. Так, у больных РА при наличии ЛВС-синдрома уровень НЬ и количество эритроцитов (106,1+1,33 и

г/л и-3,79+0.079 хЮ /л. соответственно) достоверно ниже по сравнению с больными РА без ЛВС-синдрома (111,5+1,45 г/л и 4,05+0,083 х 10 /л, соотвественно).

Характерным для ДВС-синдрома у большинства больных РА с анемией является его латентное течение, выражающееся только в лабораторных признаках. Так, толь а у 8 из 33 больных были клинические проявления этого синдрома в виде геморрагических высыпаний на кояе конечностей. Анализ клинической картины заболевания г ;казал, что ДВС-синдром чаще встречается при высокой активности воспалительного процесса у больных с системными проявлениями и быстро прогрессирующим течением.

Частота развития ДВС-синдрома не зависела от возраста больных, длительности заболевания и стадии ревматоидного артрита Таким об- ' разом, нами Епервые показанз взаимосвязь между частотой ДВС-синд-рома, анемией и уровнем ЦИК у больных РА.

У больных РА всегда (и ужв на ранних этапах) поражается костная ■х-кань, из-за пепехода воспалит? чьного процесса с синовиальной оболочки на нее. Мэжно предположить, что осложнение ревматоидного процесса анемией, вследствие ее патогенетических особенностей, может служить дополнительным фактором, влияющим на поражение костной ткани.

С целью изучения этого вопроса были проведены исследования у 80 больных РА (кз них у 44 выявлена aHSi.cs различной степени выраженное: и). Нами установлены более выраженные изменения костной ткани у больных РА с анемией. Эти изменения относятся ко всем трем показателям, характеровую™-_ч деструкцию костной ткани (эрозия, остеопороз и кистовидные просветления), причем для суждения о степени поражения

_ оо _

ьи

костной ткани имеет значение анализ суммарных изменений всех трех показателей, и особенно валко денситометрическое исследование для проведения объективной количественной оценки остеопороза.

Обнаружена взаимосвязь между нарушениями в обмене железа и степенью деструкции костной ткани, т.е., чем ниже уровень железа и чем выше уровень ферритина в сыворотке кроЕМ, а также чем более выражена анемия, тем глубже деструкция костной ткани. На основании наших исследовак.й можно предположить, что увеличение содержания железа, ферритина и гемосидерика в С£ и синовиальной ткани способствует деструкции костной ткани.

Оценка гуморальной регуляции эритропозза включала в себя определение уровня ЗП, содержания ЙЗП и СМ в г.„азме крови у 29 больных РА: 18 - с анемией и 11 - без анемии. В литературе имеются отдельные работы по изучению того или иного показателя гуморальной регуляции эритропозза у больных РА, однако, разноречивость данных не давала возможности определить место этих нарушений в развитии анемии (М. Носг£егг еЬ а1. ,1988; V. Угеида<гпЫ1 эЬ а1. , 1990; N. ТаказМпа et а1. ,1990).

Нами отмечено, что среднее значение ЭП было достоверно выше у больных РА (184,4+27,37 мЕд/л) по сравнению со здоровыми лицами (35+4,1 мЕд/л). Что касается больных РА с анемией, тс уровень ЗП у них был несколько выше, чем у больных РА без анемии (209+40,93 и 148+27,71 мЕд/л, соответственно). Однако при сравнении с больными 2ДА, по данным сотрудника клиники (Л.Л Еременко, 1991), при аналогичны?: показателях красной крови уровень ЗП у больных РА с анемией не достигал значений, как при да, т.е., ответная реакции на гипоксию у больных РА менее выражена, чем у больных ЖДА.

При анализе каждого случая обралзгл на себя внимание большой разброс значений ЭП у больных РА (от 25 до 1240 мЕд/л), что подтвержда-

ется работами А. О. Айнаджян, (1985): Л. JLЕременко, (1991). Анализ клинической картины заболевания показал, что у больных с висцеральными проявлениями уровень ЭЯ был достоверно ниже, чем у больных с преимущественно суставными проявлениями (148.1+21,8 и :.J8,6+47,9 Ки^д/л соответственно Р^С,С5). По— видимому, одной из причет этого может являться недостаточная выработка их почками, которые вовлекаются в патологический процесс при РА.

У части больных РА как с анемией, так и без нее, обнаружены ИЗП в крови, тогда как известно, что у здоровых лиц ИЗО не ьыявля-ются. Уровень КЭП не всегда коррелиро-ал со степенью тяжести анемии. Выявлена корреляционная связь между наличием НЭП с уровнем гф (г - 0,52), IgA (г - 0,88). IgG (г - 0,40) и СМ (г - 0,59) в крови. Обращал на себя внимание тот факт, что у больных РА без анемии, у которых выявлялись КЗП в крсзи, при повторном исследовании красной крови через 6-8 месяцев обнаруживался анемический синдром, и поэтому появление КЗП у данной группы больны:: может являться прог-НОСТ ИЧЭ С КЗИрИЗКÄXOM раЗБ>1Тж'л &НЭ

У больных РА с анемией особенно наглядно выявляется роль НЭП как показателя нарушения гуморальной регуляции эритропоэза при проведении ДА, когда, наряду с уменьшением его уровня или исчезнгвени-ем его из крови, имеет место нормализация или тенденция к ней со стороны показателей красной крови.

Содержание СМ в крови оказалось повышенным у больных РА (0,254 +0,019 усл. ед.), особенно при наличии анемии, по сравнению с нормой 0.?3t0,06 усл. ед. ).• Выявлена корреляционная связь между уровнем СМ в крови и активностью процесса Так, если при I степени активности содержание СМ в крови разнялось 0,23+0,019 усл. ед. , то при III степени активности он: достоверно" повышалось до 0,202+0,027 усл. ед. Установлена взаимосвязь между уровнем СМ з крови и степенью им-

мунологических нарушений, т. е. у тех больных с анемией, у которых были выраженные иммунологические нарушения, выявлен более высокий уровень СМ в крови.

Таким образом, наии исследования дают основание говорить о важной роли нарушения гуморальной регуляции эритропоэза в развитии анемии у больных РА. Изменение эритропоэтической активности мозкно рассматривать как следствие вовлечения в процесс почек, в которых ЗП вырабатывается, паи нарушение ответа эритропоэтинчувствитедьных клеток в костном мозге. Обнаружение ИЭП в крови у больных РА без анемии может являться прогностическим признаком возникновения анемии. Выявленная прямая корреляционная связь с иммунологическими нарушениями дает нам основание предположить, что в основе нарушат ния гуморальной регуляции эритропоэза лежат также иммунные нарушения.

В литературе имеются единичные работы по изучению отдельных показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных РА с • анемией (А. И. Сперанский,. 1980; Р. БИПтэгЛ ег а1. ,1990; А. N. Ваег а1. ,1991). Однако в этих работах не раскрыта роль иммунных нарушений в патогенезе анемического синдрома при РА.

С этой целью у 142 больных РА с анемией различной степени тяжести и 58 больных РА без анемии мы исследовали показатели гуморального и клеточного иммунитета. Нами установлено, что у больных РА, особенно с анемией, имеются изменения как в гуморальном,

УД ЛЛС1и,1Лит ОГСПиЛЛ ШЙИ/ПШС! С1.

Это прежде всего касаюсь гуморального иммунитета и выражалось в увеличении содержания ЦИК, РФ, основных трех классов иммуноглобулинов (табл.2). Среди показателей клеточного иммунитета обращало на себя внимание повышение числа нулевых клеток, лре-Т-лимфоцитов и усиление спонтанной миграцгш лейкоцитов при одновременном повы-

Таблица 2

Показатели гуморального иммунитета у больных РА

ПОКАЗАТЕЛИ Группа больных с анемией больные Здоровые без анемии п=30 I Ii III IV

ПИК,-ус л. ед. 517+41,3 j 675+66.2 ¡618+86^ ¡379+31,7 1 95,8+4.6 r.=88 ! n=3= i n=ll ' 1 n=57 \ Pl<0,05 1 PK0.D01 !P1<0,01 ! 1 P2<0,0011 F2<0,001 IP2<0,001 1 1

! РФ, титр 1:184134,9 n-92 1:184±61.8 n»39 1: 309+115,9 П-И Pl<0,05 1:126+32,7 n-68 -

IgG.r/л 14.8+0,42 n=89 '3,4+1,24 n-36 Pl<0,'05 15,7il.54 n=ll 13,9+0,65 n-63 14,5+0.90

IgA.r/л 2,8+0.16 n>88 P2<0,05 2,78+0,32 П-34 P2<0,05 2.85+0,40 n-11 P2i0,05 2,88+0,21 n-61 1,93+0,21

IgM.r/л 1,84+0,11 . .n=89 2,04+0,21 n-36 1,4210,19 n-11 P2<0,05 1,76+0,13 ¡1,55+0,12 n=63 j i

Примечание: Pl-достогерность различий по сравнению с больными без анемии; Р2-достоверность различий по сравнению со здоровыми

шеник реактивности их на ФГА и Кон А. Содержание Т-.и В-лимфоцитов у больных РА было несколько сниженным по сравнению со.здоровыми людьми, однако, зависимость этих показателей с анемией не выявлена.

Установлена обратная достоверная корреляция давня НЬ с содержанием ЦИК (г - -0,31, Р<0,01), уровнем 1^6 (г -'-0,19, Р<0,05), количеством прэ-Т-лимфоцитов (г = -0,59, Р<0,01), с показателем спонтанной РТНЛ (г - -0,3, Р<0.05). При анализе множественной кор-реляцоннсй связи между уровнем КЬ и , количеством эритроцитов, с одной стороны, и содержанием ЯйК и РФ, с другой, коэффициенты были зыта (I? = 0,35 и I? = 0,42, соответственно ).

" Исследуя взаимосвязь иммунологических. нарушений с другими показателями патогенетических звеньев,.мы установили прямую корреляционную связь индекса соотношений Тх и Тс с уровнем КС (г - 0,39, Р<0,05), т.е., чем больше количество Т-;;елперов (зрелых клеток), , тем меньше степень тяжести'анемии. С другой стороны, известно, что уровень ?-хелперов -отражает выраженность аутоиммунного процесса Это ешэ раз подтверждает наше предположение о взаимосвязи иммунных нарушений с развитием анемии. Еыявлена прямая корреляция между числом Е-лимфоцитов с уровнем СТ (г = 0,48, Р<0,05). В тех случаях, когда содеруание В-лимфоцитов бьшо в норме или несколько повышенным, то отмечаюсь и повышение уровня СТ. Активность лейкоцитов в реакции спонтанной-миграции и-количество пре-Т-лимфоцитов имели обратную корреляцию с уровнем СТ (г = -0,48 к г = -0,49, Р<0,05, соответственно).

Установлена тенденция к обратной корреляции показателей ЦИК и РФ с уровнем КО и прямая корреляция с уровнем СФ. Обнаружена также взаимосвязь ыеуду показателями гуморальной регуляции эритропоэза и иммунологическими нарушениями. Особенно это относится к ИЭП с уровнем РФ, 1вА V? 1есй (г - 0,52, г = 0,88 иг- -0,44, соответственно).

У больных РА с анемией в случаях выявления ДВС-синдрома определяется более высокий уровень ПИК. что еше раз подтверждает связ! анемии с иммунологическими нарушениями. Установлена взаимосвязь титра РФ с уровнем БН-групп (г = -0,31, Р<0,С5) и активностью СОД (1 = 0,29, Р<0,05).

Таким образом, наши исследования дают основание полагать, что анемия у больных РА носит сложный, мнсгсФахторныЯ характер. Важными звеньями являются нарушение гуморальной регуляции эритропозза, обмена железа и равновесия оксидантно-антиоксидантной системы. В отдельных случаях в развитии анемии молет иметь место и гемолитический компонент. Болре частые проявления лабораторных признаков ЯВС-синдрома у больных РА с анемией и связь этих нарушений с иммунными изменениями дают основание считать, что в патогенезе этих двух процессов лежат иммунноло! ические нарушения, при которых возникновение одного процесса влечет за собой другой, что характеризует тяжесть ревматоидного воспаления. Выявленные нарушения показателей обоих звеньев иммунитета у больных РА с анемией и четкая взаимосвязь этих изменений со всеми показателями патогенетических звеньев анемического синдрома дают основание считать, что Еедушая роль в развитии анемии у больных РА принадлежит иммунным нарушениям. На основании полученных дачных нами впервые предлагается разработанная схема патогенетических зЕекьев анемии у больных РА (рис.1).

Сложность патогенеза анемии при РА подтверждается сложностью и трудностью ее лечения. В коррекции анемии мы видим 2 подхода 1) воздействие на разные звенья патогенеза анемии; 2) применение иммунокоррегирующей терапии, в частности, метод ПА, который утвердился за последнее '.0-летие в лечении РА, так как нами установлено что в основе развития анемии лежат иммунные нарушения. Однако вли-

РИС. 1. ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗВЕНЬЯ АНЕУИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

яние ПА на анемический синдром при РА до настоящего времени не было изучено.

С этой целью у 89 больных РА (248 процедур) с анемией различной степени тяжести (основная группа) и у 36 больных РА без анемии (95 процедур), резистентных к ранее проводимой терапии, в комплексном лечении было применено 343 процедуры ПА. Контрольная группа состояла из 10 больных (6 с анемией и 4 бее анемии), которым проводился ПА з программе плацебо (28 процедур) и 125 больных РА (85 с анемией и 40 без анемии), которым проводилась только фармакотерапия. Всего была проведена 371 процедура ПА. Фон медикаментозной терапии был одинаков вэ всех исследуемых группах и не изменялся к началу применения ПА.

Как правило, курс лечения ПА состоял из 2-4 процедур с интервалом в 5-7 дней. Количество процедур определялось клинико-лабораторными характеристиками больных. Больные переносили процедуры ПА хорошо. Осложнений не наблюдалось. Лишь у 4 (3%) из 135 больных отмечались небольшие реакции в виде повышения температуры, озноба, снижения артериального давления, головокружения, которые быстро купировались введением кардиот?нических средств, преднизолона, глюконата кальция и не требовали прекращения процедуры.

Обд&я терапевтическая эффективность ПА наш: оценивалась как хорошая - при улучшении большинства клинико-лабораторных показателей на 50%, удовлетворительная - на 30% и неэффективная - менее 30%. Из 125 больных РА, которым применялся в комплексном лечении ПА, хоро-гейй-зффект непосредственно после курса лечения отмечен у 54 больных (в чонтрольной'группе - у 12 больных), удовлетворительный - у 63 (в контрольной группе - у 59) и лечение оказалось не эффективным у 8 Сольных с _в_ контрольной группе - у 54).

Лечение оказалось неэффективным после курса ПА у тех больных,

\

которые страдали длительно С более Ш лет) ревматоидным артритом и долгие годы принимали ГКО, иммунодепрессанты. Ревматоидный процесс у этих больных был осложнен внесуставными проявлениями, ДЭЗ-синдромом и анемией различной степени тяжести. Однако спустя 1-2 месяца после курса ПА у этих больных наметилась тенденция к улучшению клинико-лабораторных параметров.

Непосредственно после процедуры ПА в части случаев (как с анемией. так и без анемии) отмечалось небольшое снижение КЬ. Заметная динамика повышения уровня КЬ и количества эритроцитов наблюдалась лишь к концу курса ПА (рис. 2). Так, непосредственно после курса ПА у 41 (46,12) больного отмечено купирование анемии, тогда как у больных контрольной группы - у 8 (9,4%) больных (Р<0,001). Лечение оказалось неэффективным, т.е., уровень НЬ не претерпевал особых изменений в основной группе у 10 (11,2%) больных, в контрольной группе - у 39 (45,9%) больных (Р<0,05). Что касается группы больных, у которых после курса лечения отмечалась лишь тенденция к купированию анемии, то в процентном отношении ска почти не отличалась в основной и контрольной группах (42,7%'И 44,7%, соответственно).

Однако следует отметить, что в отдаленные сроки ( спустя 1-2 месяца после лечения) уровень НЬ у больных,'- которым проводился курс ПА, продолжал повышаться, тогда как в контрольной группе он имел тенденцию к снижению.

По средним показателям из 89 больных РА с анемией после непосредственного курса ПА уровень НЬ достоверно увеличился с 101,9+

0,98 до 114,1+0,91 г/л, количество эритроцитов - с 3,60+0,и39 до и

о,89+0,045 х10 /л и 5фО£ень гематокрита - с 20,6+0,43 до 33,5+0,59%,

в то врегя, как в контрольной группе больных, получивших только

фармакологическое лечение, увеличение этих показателей было незна-о

чительным. Купирование анемии или тенденция к нормализации показа-

в. а'/.

45.97.

контрольная группа

АА.7У.

Рис.2. Результате лечения анемии у больных РА £2 анемия купирована

□ ' тенденция к нормализации показателей красной кров: ^ без эффекта

телей красной крови сопровождалось снижением активности воспалительного процесса, что выражалось в снижении уровня острофазовых белков и COS и, главным образом, в улучшении клинических параметров, выражающихся в уменьшении общей слабости, суставного индекса и утренней скованности.

Необходимо отметить, что после купирования анемии у больных РА снимались явления фармакорезистентности и лекарственной непереносимости. Это проявлялось в возможности снизить дозы или отменить фармакологические препараты и назначить ранее непереносимые средства Так, после применения ПА нам удалось отменить ГКО у 19,1%, снизить их дозу - у. 55,5%, снизить дозу нестероидны:" противовоспалительных препаратов у 73,1% и сменить на ранее непереносимый препарат у 20% больных..

У той части больных, у которых выявлялась лишь тенденция к нормализации показателей красной крови непосредственно после курса ПА, при исследовании этих показателей через 1-2 месяца после лечения обнаруживалась их нормализация. У тех больных, у которых показатели красной крови непосредственно после курса ПА не улучшались, тем не менее через 1-2 месяца после окончания лечения наметилась тенденция к улучшению этих показателей. Это совпадало и с улучшением клинических показателей.

Таким образом, об эффективности ПА нужно судить не только непосредственно после курса лечения, ко необходимо и учитывать результаты через 1-2 месяца после окончания лечения. Отдельные больные повторно госпитализировались через 5-8 месяцев в связи с активизацией процесса Нужно отметить, что при повторной госпитализации активность воспалительного процесса была ниже предыдущей. Однако это являлось основанием для повторного курса ПА, что и дало возможность поддерживать бсжее длительный период улучшения клинического состо-

- - 34 - '

якия и показателей красной крови, а в ряде случаев и сохранять работоспособность. На основании проведенных курсов ПА можно заклю- ~ чить, что для более длительного поддержания процесса нз. низкой активности необходимы повторные курсы ПА, независимо от степени активности. ревматоидного процесса.

Изучая влияние. ПА на показатели иммунитета, мы отметили значительное снижение ^уровня ПИК и титра РФ в конце курса лечения. Что ' ' касается содержания иммуноглобулинов, то под влиянием ПА происходит-его нормализация или тенденция к ней всех трех классов иммуноглобулинов, .осоОенно тех, концентрация которых была наиболее высокой в исходном состоянии. Содержание Т-лимфоцитов после курса лечения возросло ..в 1,5 раза-у больных, получивших в комплексной терапии ПА. ' Под влиянием, лечения ПА у больных происходит достоверное повышение индекса соотношения Тх и Тс за счет нарастании Т-хелперов, что подтверждает снижение выраженности аутоиммунного процесса. Положительная динамика иммунологического статуса сопровождалась улучшением' ' как'клинико-лаборсгорной характеристики активности резматоидного процесса, • так и показателей красной крови. На основании подученных данных ПА может рассматриваться как эффективное иммукокоррегируюшее средство-в лечении анемического синдрома у больных РА.

Влияние ПА на обмен железа особенно значительным было б отношении содержания СФ. Как правило, в конце курса лечения имело место выраженное .снижение уровня СФ ( с 560,8+370,1 до 166,4+94,9 мкг/л). Заметных- изменений других показателей обмена железа при лечении-ПА выявлено не было.

^Влияние ПА на оксидантнс-ачтиоксидантную систему у больных РА

ДОт_т«-l лтлптл г^гл £?0 т*г> т»тт«"\ ттощ ТТтм-^т"» О '»С ттт*т тл /»« т г г* г» ттл тт^^лэтттиэ

лоихилшрх и .и м У I'- ••-'-_ „'..У-1г I1Я. " 1-1 ^ *' \1 •" *

показали, что под влиянием ПА имелась лишь тенденция к равновесию оксидантно-анткоксидантной системы. Поэтому, при наличии Быразкгк-

ных нарушений равновесия этой системы, целесообразно присоединение препаратов, обладавших антиоксидантной активностьа

Изучая влияние ПА на гуморальные факторы эритропоэза, отмечалось эффективное его воздействия на уровень ИЭП и СМ. Уровень ИЭП снижался более, чем в 2 раза по сравнению с исходным, а у части Ссльньгх РА после курса лечения ИЭП вообще исчезли. Отмечено также снижение уровня СМ в конце курса ПА (с 0,278+0,03 до 0,218+0,02 усл. ед.Снижение уровня ИЗП и С}»' в крови коррелировало с иммунологическими показателями и показателями красной крови. Что касается уровня ЭП крови, то заметное влияние на его содержание в крови ПА не оказывал. Таким образом, под влиянием ПА можно отметить улучшение гуморальной регуляции эритропоэза.

t

Нами впервые установлено положительное влияние ПА на ДВС-синд-ром у больных РА с анемией. При этом отмечено исчезновение лабораторных признаков ЛВС-синдрома у 14 (60%) больных из 23. Это сопровождалось купированием анемического синдрома и клинических симптомов ДВС-синдрома в тех случаях, где он был выражен.

Перед нами Естал вопрос, какой удаляемый объем плазмы является оптимальным для того или иного больного РА, учитывая и технические возможности. Для этого мы pcio работ эли с coi рудниками отдэле.ля экст~ ракорпорадъного счишения крови (заь. - д. м. н. Н. Н. Калинин) 3 программы проведения ПА. По 1-ой программе за одну процедуру ПА удалялась 1/4 объема циркулирующей плазмы (0ЦП) у 59 больных, которая замещалась изотоническим растЕ^ром натрия хлорида, по 2-ой программе - удалялась 1/2 ОПТ! (53 больных) с замещением изотоническим раствором натрия хлорида и peonoлиглвкином в соотношении 2:1, по 3-ей программе - удалялся один ОЦП (13 больных), которая замешалась альбумш^м на 50-60% и изотоническим раствором натрия хлорида В качестве контроля (10 больных) ПА проводили в программе плацебо,

т.е., выделенная плазма не удалялась, а реинфузировалась в соответ-ствуотих объемах.

Среднее количество удаляемой плазмы аа одну процедуру по 1-ой программе составило 721+8,4 мл, по 2-ой - 1144+14,8 мл, по 3-ей программе - 2352+55,2 мл. В программе плацебо средний объем реикфу-зированной плазмы составил БЭО+7,9 мл. Ео 1-ой программе больным за курс лечения удаляли в среднем 2000 ил плазмы, во 2-ой - 3020 мл, в 3-ей - 6990 мл. В программе плацебо средний объем реинфузк-рованной плазмы составил 1857 ил.

Основными показателями эффективности той или иной программы было влияние ПА на клинические данные, анемический синдром, активность воспалительного процесса, иммунологические показатели.

Оказалось, что улучшение клинических показателей отмечалось при всех программах, однако, степень' этого улучшения была неодинаковой (рис. 3). Так, достоверные различия большинства клинических признаков наблюдаюсь при проведении ПА с удалением одного ОЦП. Анализируя анемический синдром, ш установили, что непосредственно пос-

проведения всех программ ПА, а также в отдаленные сроки имеет место достоверное повышение уровня НЬ, количества эритроцитов, содержания гематокрита и ССГЗ.

фи всех программах наиболее заметная корреляция отмечена между повышением уровня НЬ и снижением СОЭ, особенно при удалении одного ОЦП. фи более выраженных иммунологических изменениях и высокой степени активности психологического процесса предпочтительно прн~ ментть ПА в 3-ей программе, особенно при высоком уровне ЦЖ Достоверное снижение титра РФ отмечено также у больных с удалением одного ОЦП, так как при применении 1-ой или 2-ой программ отмечена лишь тенденция к снижению титра РФ. Содержание иммуноглобулинов всех трех классов, которое в исходном состоянии было повышено,

ЕЗ хорошая О удовл. и без эффекта

Рис.3. с&Дая терапевтическая эффективность различных программ ПА у больных РА

;стзверно нормализовалось при удалении одного ОПП. тогда как при ;аленни 1/4 или 1/2 ОИП происходит тенденция к нормализации содер-1НлЯ иммуноглобулинов трех классов.

Что касается больных, которым ПА проводили по программе плацебо. ' при некотором улучшении клинических прояБЛЭНий, заметных сдеигое

лабораторных показателей, б том числе и показателей краской крови,

лс иал^ юлиих), а л с ли о. и^ас <*:•" '^и^ал ч-'^псис: нилооа^ с^/а ^ ^ ¿и-»« циии'^.имяь»

ген. ПИК и РФ) даже имели отрицательную динамику. Это подтверждает эг&ректпвность истинного ПА.

В группе больных РА с анемией, получавши только фармакотерапию, после курса лечения,' при небольшом клиническом улучшении, заметных изменений лабораторных показателей не наблюдалось У больных РА без анемии непосредственно после процедуры ПА уровень НЬ несколько снижается, однако, не выходя за пределы нормальных колебаний. После курса лечения показатели красной крови приходят к исходному значению. В то же время отмечается нормализация показателей активности воспалительного' процесса, снижение уровня ЦИК, иммуноглобулинов и 'титра РФ, что сопровождается улучшением клинических показателей.

Полученные данные позволили рекомендовать применение той или'

«

иной программы, в зависимости от исходного состояния показателей красной крови и активности воспалительного процесса. Так, при высокой степени активности процесса и тяжелой степени анемии предпочтительно проводить процедуру с удалением одного ОЩ у больных РА со II степенью активности и средней степенью анемии процедуры НА можно проводить по 1-ой или 2-ой программе, в зависимости от технической возможности к уровня общего белка крови, при I степени активности и легкой степени анемии достаточно удалить 1/4 ОЩ!

Таким образом, н_ли разработана схема патогенеза анемии у больных РА к пути ее коррекции. В основе патогенеза лежат иммунные нарушения, а важными звеньями яеляются нарушения гуморальной регуля-

¿^иа^ииаооа, ■о; (й-с ла Я&м. сгос* а пи а.ь * и

новесия. Вами ^становдено^ла.. какие .патогенетические, звенья анемии у^боЛБКых влияет ПА. Можно заключить, что ПА, главным образом, путем коррекции иммунных нарушений и сдвигов в гуморальной рег'^ля-

да эритропоэза, приводит к купированию анемии или уменьшению сте-1ени анемического синдрома на фоне снижения активности воспалительного процесса. Следует отметить, чтп пд снимает резистентность к фармакологической терапии, а иногда и непереносимость лекарственных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Анемия выявлена у 70% больных ревматоидным артритом и она коррелирует, главным образом, с активностью ревматоидного процесса. Патогенез анемии при ревматоидном артрите имеет многофакторный характер.

2. В основе патогенеза анемии лежат нарушения как в гуморальном, так и в клеточном звеньях иммунитета. Установлена прякэя корреляция между степенью выраженности анемии и содержанием циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидным фактором, предшественником Т-лимфоцит об и показателями реакции торможения миграции лейкоцитоз.

3. Одним из ведущих звеньев в патогенезе анемии при ревматоидном артрите язляется нарушение гуморальной регуляции эритропозза, выражающееся в повышении ингибиторов эритропоэза, в снижений эргг-ропоэтической активности крови и в увеличении-содержания средних молекул.

4. .Большую роль в патогенезе анемии при ревматоидном артрите играют нарушения обмена железа Дефицит железа при анемии у больных ревматоидным артритом носит перераспределительный характер, что подтверждает также и высокое содержание ферритина как в крови, так и в синовиальной жидкости. Феэритин может служить к показателем общей и местной активности ревматоидного процесса Гемолитический -

компонент в патогенезе анемии при ревматоидном артрите существек-него значения не играет.

5. Одним из звеньев патогенеза анемии при ревматоидном артрите является нарушение равновесия оксидантко-аятиоксидантног* системы, выражающееся в снижении антиоксидантной активности, что Езакмосвя-зано со степень» нарушения обмена лелеза.

6. При ревматоидном артрите с анемией синдром диссеминкрованно-го внутрисосудистсго свертывания крови наблюдался у 31% больных, тогда как при ревматоидном артрите без анемии - у 8,7%. Выявлена взаимосвязь между частотой синдрома дп~семкнирс-анного внутрксосу-дистого свертывания крови, выраженностью анеьки к уровнем циркулирующих иммунных комплексов.

7. Обнаружены более выраженные рентгенологические изменения костной ткачи у больных ревматоидным артритом с анемией, чем у больных ревматоидным артритом без анемии. £ти изменения относятся ко всем трем показателем, характеризующим деструкцию костной ткани - эрозиям, остеопорозу и, б меньшей степени, к кистовидным просветлениям.

8. Коррекция анемии у больных ревматоидны,1.! артритом возможна: а) воздействием 'на иммунные нарушения, как основу патогенеза анемии; б) воздействием на другие патогенетические звенья гнеыни. Установлено, что плззмафереа приводит к нормализации ангккчзского синдрома и к онижению активности воспалительного процесса, путем иммунокоррекцки и коррекции показателей гуморальной ре гуляша: зритропоэза. Разработа;"-.' программы плазмафереза, в зависимости от исходного состояния показателей красной крови и активности воспалительного процесса. При III степени активности процесса и тяж&лой степени анемии более зффективнши явдагсся процедуры плазмафереза с удалением одного объема циркулирующей плазмы, при II степени ак-

' - 41 -

тивнссти и средней степени тяжестг - с удалением 1/4 :ик 1/2 "Сбъема циркулирующей плазмы, при I степени активности процесса и легкой степени тяжести анемия достаточно проводить процедуры плазмафереза с удалением 1/4 объема циркулирующей плазмы.

9. Плазмаферез является эффективным методом в комплексном лечении больных ревматоидным артритом и может широко применяться с целью подавления активности ревматоидного процесса и в случайх резистентности к фармакологической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие анемии у больных РА может рассматриваться как один из показателей активности ревматоидного процесса фи низкой активности воспалительного процесса и тяжелой степени анемии следует думать о присоединении другого процесса, являющегося причиной развития анемического синдрома

2. Анемический синдром у больных РА может рассматриваться как одно из системных проявлений ревматоидного процесса, наряду с другими (поражение внутренних органов, лимфаденопатия, наличие ревматоидных узелков и т.д.).

3. Для определения характера анемии у больных РА необходимо исследовать содержание феррнтика в сыЕсрсткз кроги. При низком со-держан'/л железа ферритина в сыЕорстке крови у Сольных РА с анемией следует предположить смешанную ферму дефтагга железа и в этих случаях назначать препараты железа

4. Пои снижении уровня железа и при высоком уровне ферриткна

в сыворотке кроеи больным ревматоидным артритом с анемией препараты железа противопоказаны. Больным РА с тяжелой степенью анемии

рёК0йсНДУ$2ГС5 ГёКЗТраНёфУоИН С рЗЗМЗрСДгНЕЪЕ ш СТКайас ЗрпГрСшИГ

,5. При .различней, степенг тяжести анемии рекомендуется примерзать ПА в соответствии с разработанными нами схемами.

6. Едя спенки эффективности ПА клиника-лабораторные исследова . ния нужно проворггь не только непосредственно после курса ПА, но в отдаленные сроки (спустя 1-2 месяца). Метод ПА не следует рассматривать как ''метод отчаяния", а необходимо проведение "поддерживающих" аферевов для сохранения на белее длительный период улуч хения клинико-лабораторных показателей, в том ^хле показателей »фасной крови, а в ряде случаев и сохранения работоспособности пациентов.

7. Блазмаферез показан во всех случаях РА. резистентного к фармакологической терапии.

Список опубликованных работ, по материалам диссертации:

1. Анемия у Сольных ревматоидным артритом (в соавторстве с а К. Караадаег:ч) // Азерб. мь*. журнал - 1985. - N 1. - с. 28-31.

2. Иммуноглобулины в сыворотке креви и синовиальной жкдкост! 7 больных ревматоидным артритом (в соавторстве с Д. М. Рзакулиевой // Азерб. мед. гтрнад. - 1987. - N2. - с. 40-43.

3. Об обмене ж. :^еза у больных ревматоидным артритом с аземи к без кее ( в соавторстве с С. Ы. Субботиной, А. К. йеримсвой, Я Е. ?.

// Азерб. мед. журнал. - 1986. - N4- - с. 54-Ь7.

4. Клиническое значение анемии у больных ревматоидным артри ( в соавторства п Е А. Дубровиной). - Тезисы II съезда гематолог: трансфузиалогов Азербайджана. - Баку, 1990. - с. 109-110.

5. Случай многолетнего эффективного применения плазмаферегг

больной ревматоидным артритом ( в соавторстве с а А. Дубровиной, 'Е'Е Калининым, Е.И. Петровой, Б. Е. Мэвпг лым). // Клиническая медицина.-1991. - N6. - с. 96-98.

6. Роль ферритина в диагностике анемии у больных ревматоидным артритом (в соавторстве с А А. Левиной). - Тезисы докладов Ш Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов. - г. КировС октябрь).-1991, том И, с. 339-334.

7. ПЛг..,мафергз з лечении больных ревматоидным артритом (в соавторстве с Е А. Дубровиной, Е Е Калининым, В. И. Петровой). - Тезисы докладов III Всесоюзного cíesда гематслогов и трансфузиологов. - Киров (октябрь). - 1991. том II, с.497-498.

8. Плазмаферез в лечении больных ревматоидным артритом с анемк ей (в соавторстве с Е А. Дубровиной). - Тезисы докладов III Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов. - г Киров (октябрь). -1991, том III, с.523-524.

9. Плазмаферез в лечении анемии больных ревматоидным артритом. ,'/ Клиническая мед. - 1991. - N11. - с. 75-76.

10. Плазмаферез в комплексном лечении анемии у больных ревматоидным артритом. Пленум правления Российского научного общества ревматологов." Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней соединительной ткани". - Пятигорск.- 1991 с. 60-61.

И. Клинико-патогенетические аспекты анемии у больных ревматоидным артритом.// Азерб. мед. журнал. - 1991, N11. - с. 68-72.

12. Сравнительная оценка различных программ плазмаферез а в комплексно... лечении больных ревматоидным артритом ( в соавторстве с

Е А. Дубровиной, Е Е Калининым, В. И. Петровой, Б. Е. Мовшевьа;) // Клиническая мед. - 1992. - N2. - с. 51-54.

13. Dubrovina N. A. .Kalinin N. N., Talybov F. Y. , Petrova V. 1. The effectiveness of treating different volumes of plasma

( 1 PV. 0,5 PV, 0,25 PV) // J. of Clinical Apfwresis 1991 v. 5 n3, abstr. 17

14. Dubrcvina N. A., Kalinin N. iJ., Talybov F. Y., Ptcrova V. I. Zne effectiveness of treating rheumatoid arthritis by reu!rcvine different volumes of plasma ( 1 PV, 0,5 PV, "0,25" PV).// American Society tor Ap* ¡er^sis. U^tii ATuVual. M^etin^, *2svr Crlssns. i.ferch - 20-23,' 1991, P. 37-37.

' '15 .IJubrovlna N.A., Kalinin N. N., Talibov F. Y., Petrova V. I ■ - ■ Small, moderate and large volume plasmapheresis -In treatment patients with rheumatoid arthritis. // 4th International Congress 1 - ' Of the World Apheresis /Association, June 3-5,1992 Sapporo, Japan, absrt. 0-19-5.