Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Анемии новорожденных

21 О" ! 2002

На правах рукописи

ЖЕТИШЕВ РАШИД АБДУЛОВИЧ

АНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ (КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА)

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2002

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсами перинатоло-гии и эндокринологии ФПК и ГШ Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор И.И. Евсюкова доктор медицинских наук, Заслуженный врач РФ,

профессор Л.В. Эрман

доктор медицинских наук, профессор О.К. Москвичев

Ведущая организация: Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образования

Защита диссертации состоится 14 октября 2002г. на заседании диссертационного ученого совета Д.208.087.03. Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии

7

Автореферат разослан 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного специализированного совета, доцент

В.Л. Лисс

3 0

3 ^ /П -3 о ,-)

Актуальность темы. Различные формы тяжелой перинатальной патологии сопровождаются анемией, связанной с геморрагическим синдромом, гемолизом эритроцитов и нарушением гемопоэза (Мося-гина E.H., 1969: Калиничева В.И., 1983; Торубарова H.A. и соавт., 1993; Шабалов Н.П, 1995,2002; Папаян A.B., Жукова Л.Ю., 2001).

Наибольшая частота клинически значимой анемии, требующей заместительной терапии эритроцитной массой (ЭМ) отмечается у новорожденных детей, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Widness J.A. et al., 1996; Maier R. F. et al., 2000; Donato H. et al., 2000). Это обусловливает необходимость изучения состояния эри-трона в зависимости от причины возникновения анемии для последующей разработки оптимальных методов профилактики и лечения.

Определение ведущего патофизиологического механизма развития анемии, оценка характера и степени адаптации новорожденного невозможна без комплексного изучения эритрона и всех других систем, участвующих в транспорте кислорода.

Наиболее частыми причинами развития анемии в неонатальном периоде являются инфекционно-септический процесс, геморрагичег ский синдром, гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) (Эст-рин В.В., 1989; Stockman, J. A. III, Pochedly, С., 1988; Wacker HJ., 1999; Schwartz E., 2000; Ohls R. K. et al., 2001), однако характеристика анемии в динамике данных состояний остается недостаточно изученной.

После введения в лабораторную практику автоматических счетчиков крови повысилась точность измерения параметров красной крови (Байдун JI.B. и соавт., 1996: Луговская С.А. и соавт., 1996; Ко-зинец Г.И., Макаров В.А., 1997; Walka М.М., 1998). Новые технические возможности, позволяют более объективно оценить динамику эритроцитарных показателей (Гуревич B.C., 1993; Кузнецова Е.В. и соавт., 1996; Торубарова H.A. и соавт., 2000; Walters М.С., 1996). При этом анализ литературных данных показал, что динамика эритроцитарных показателей крови в раннем неонатальном периоде, определенная с помощью автоматических гематологических анализаторов остается недостаточно исследованной.

Количественный анализ субпопуляций эритроцитов различных объемов позволяет с большей точностью судить как о состоянии кроветворения, так и о функциональном состоянии циркулирующих клеток (Леонова В.Г., 1987; Зубрихина Г.Н. и соавт., 1993; Алабова С.М., 1996; Jiang М. et al., 2001).

Однако работ, посвященных изучению популяционного состава эритроцитов и его динамики у здоровых новорожденных детей, перенесших хроническую гипоксию плода, больных сепсисом, ГБН, мы не обнаружили.

Решение вопроса о трансфузии эритроцитной массы (ЭМ) особенно сложно в периоде новорожденное-™ (Аграненко В.А., 1995, 1996; Widness J.A., 1996; Ohls R.K., 2000). Самостоятельное значений имеет характеристика анемии и показания для переливаний ЭМ у детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), так как признаки анемии трудно распознать, гематокрит не всегда коррелирует с массой эритроцитов (Hudson LR. et al, 1990; Hume H., 1997; Mock D.M., 2000). Все это определяет противоречивость мнений относительно критериев для оценки необходимости трансфузий и показаний к их применению (Widness J.A. et al., 1996; Bednarek F. J. et al., 1998; Walka M.M. et al., 2000; Ohls R. К. et al., 2001). Поиск простого неинвазивного маркера физиологически значимой анемии продолжается (Alverson D. С., 1995; Shannon К., 1995; Strauss R.G., 1995; Roth P., 1996; Gajdos V., Lenden R., 2000).

Цель исследования. Целью настоящего исследования было изучение в динамике характера анемии при различных формах тяжелой перинатальной патологии для оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и характер анемии у доношенных и недоношенных новорожденных детей, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии.

2. Изучить особенности параметров красной крови у здоровых новорожденных различных климато-географических регионов (г. Санкт-Петербург и г. Архангельск) в динамике первой недели жизни для получения нормативных данных.

3. Провести количественную оценку состава эритроцитов на основе анализа гистограмм распределения их по объему при различных формах неонатальной патологии.

4. Исследовать состояние эритропоэтической активности крови у новорожденных детей при различных формах и степени тяжести патологических состояний.

5. Разработать тест для оценки состояния адаптации сердечнососудистой и дыхательной систем при разных по механизму развития и степени тяжести анемиях у недоношенных детей.

6. Разработать показания для проведения трансфузии эритро-цитной массы недоношенным детям с анемией, находящимся в отделении реанимации;

7. Изучить эффективность использования эпокрина при тяжелой неонатальной патологии, сопровождающейся гипорегенератоной анемией.

Научная новизна работы:

1. Изучена частота и структура анемии у детей реанимационного отделения.

2. Впервые разработаны нормативы эритроцитарных показателей крови с использованием гематологических анализаторов у детей 1-6 суток жизни, родившихся в г. Санкт-Петербурге и г. Архангельске. Установлены особенности динамики эритроцитарных показателей, популяционного состава эритроцитов в раннем неонатальном периоде у здоровых новорожденных детей. Определены уровни эритропоэтина в пуповинной крови у здоровых новорожденных в двух, отличных климатогеографических регионах.

3. Впервые проведена количественная оценка распределений эритроцитов по объему у детей, развивавшихся в условиях хронической внутриутробной гипоксии.

4. Впервые выявлены клинико-лабораторные особенности анемии при двух вариантах неонатального сепсиса.

5. Впервые разработан тест для оценки состояния кардио-респираторной системы у недоношенных новорожденных с тяжелой неонатальной патологией.

6. Разработаны показания для проведения трансфузии эритро-цитной массы недоношенным детям с анемией, находящимся в отделении реанимации.

7. Впервые показана эффективность эпокрина при проведении профилактики и лечения ранней анемии недоношенных.

8. Впервые разработаны показания для использования эпокрина при лечении поздней гипорегенераторной анемии, развившейся на фоне гемолитической болезни новорожденного.

Практическая значимость:

1. Полученные с использованием автоматических анализаторов крови эритроцитарные показатели у детей раннего неонатального периода г. Санкт-Петербурга и г. Архангельска используются в качестве нормативов.

2. Полученные данные содержания эритропоэтина в пуповин-ной крови, определенные у здоровых детей г. Санкт-Петербурга и г. Архангельска, могут быть использованы для оценки состояния эри-тропоэза в раннем неонатальном периоде.

3. Результаты количественного анализа гистограмм распределения эритроцитов по объему в динамике дают новый методический подход для оценки эритрона при различных формах тяжелой перинатальной патологии.

4. Предложенный метод количественной оценки числа фраг-ментированных эритроцитов, позволяет оценить характер и особенности течение ДВС-синдрома, что может являться основой для дифференцированной терапии.

5. Проведена клиническая апробация эпокрина при ранней анемии недоношенных, показана эффективность его использования.

6. Разработаны показания для использования эпокрина при поздней гипорегенераторной анемии, развившейся на фоне гемолитической болезни новорожденного.

7. Разработанные показания для проведения трансфузии эрит-роцитной массы недоношенным детям, находящимся в отделении реанимации, позволяют оптимизировать данный вид заместительной терапии.

Положения выносимые па защиту:

1. В динамике первой недели жизни имеются выраженные изменения характера эритрона, отражающие переходные состояния: рост числа эритроцитов объемом менее 67,5 фл на третьи сутки жизни, вследствие фрагментации и гемолиза фетальных эритроцитов, появление к концу раннего неонатального периода новой популяции эритроцитов. Климато-географические особенности двух регионов (г. Санкт-Петербург и г. Архангельск) не приводят к различиям показателей красной крови у новорожденных детей.

2. В отделении реанимации анемия развивается у 2/3 новорожденных. Более чем в 70 % ее появление отмечается в первые две недели жизни, из них недоношенные дети со сроком гестации менее 33-х недель составляют свыше 60 %. Наиболее частыми причинами анемии у детей в отделении реанимации являются: полостные оперативные вмешательства, внутриутробные инфекциии, неонатальный сепсис, гемолитическая болезнь новорожденного, внутрижелудочковые кровоизлияния. В первые две недели жизни у глубоконедоношенных детей частота и тяжесть анемии коррелирует с объемом флеботомических потерь.

3. Анализ гистограмм распределения эритроцитов по объему у детей с неонатальным сепсисом позволяет выделить два варианта изменений эритрона: с преобладанием фрагментации эритроцитов, и сдвигом кривой в сторону микроцитоза, и с развитием агрегации и сдвигом в сторону макроцитоза. Они соответствуют клинико-лабораторным вариантам сепсиса - гипоэргическому и гиперэргическому.

4. Применение эпокрина у глубоконедоношенных детей с ранней анемией недоношенных и у новорожденных с поздней гипорегенератор-ной анемией, развившейся на фоне гемолитической болезни новорожденного оказывает стимулирующее действие на эритропоэз, в результате чего снижается потребность в переливаниях эритроцитной массы.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. По материалам диссертации опубликовано 16 работ. Издано практическое руководство для врачей. Данные диссертационной работы используются на семинарских и практических занятиях кафедры педиатрии ФПК и 1111 Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПбГПМА) и кафедры неонатологии Архангельской государственной медицинской академии (АГМА).

Результаты исследования апробированы и внедрены в практику работы отделений реанимации, патологии новорожденных ДГБ № 1, роддома № 16 г. Санкт-Петербурга, Областной клинической больницы г. Архангельска, Республиканской детской клинической больницы КБР, г. Нальчик.

Метод количественной оценки популяционного состава эритроцитов и определения числа фрагментированных эритроцитов используется в научных разработках на кафедре педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА.

Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена поставленной целью. Работа состоит из введения, 10 глав, включающих: 1] обзор литературы, 2] описания материалов и методов исследования, 8 разделов собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающего 129 работ отечественных и 303 иностранных авторов. Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста, иллюстрирована 56 таблицами, 26 рисунками, 6 выписками из историй развития и историй болезни новорожденных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом данного исследования явилось 634 ребенка периода новорожденное™. Помимо этого был проведен ретроспективный анализ 1232 историй болезни детей, поступивших в отделение реанимации новорожденных, на предмет наличия анемии, 268 историй болезни новорожденных с установленной анемией были детально проанализированы.

Первую группу исследования составили 87 здоровых доношенных новорожденных детей, родившихся в родильном доме № 16 г. Санкт-Петербурга. Вторая группа, состоявшая из 327 здоровых детей, была обследована в родильном отделении областной клинической больницы г. Архангельска. Обследование проводили у детей 1-6-х суток жизни. Забор артериализированной капиллярной крови выполняли у каждого ребенка однократно, за исключением 15 детей из г. Санкт-Петербурга, у которых исследование было сделано в первые и третьи сутки жизни. Для уточнения влияния времени перевязки пуповины и положения ребенка после рождения была обследована группа 3. Ее составили 15 здоровых доношенных детей, родившихся в г. Архангельске. В отличие от детей группы 2 сразу после рождения этих новорожденных выкладывали на живот матери, а не на выдвижной столик кровати Рахманова, таким образом, положение их относительно плаценты было выше. Взятие пуповидной крови у 12 детей Санкт-Петербурга и 27 детей Архангельска для определения уровня эритропоэтина осуществлялось путем кордоцентеза после отделения ребенка от матери. Объем пуповинной крови взятой для анализа не превышал 1 мл.

Четвертую группу составили 27 клинически здоровых детей, родившихся у женщин, беременность которых осложнилась гестозом второй половины беременности. Обследование новорожденных проводилось в 1-е и 5-е сутки жизни. Помимо этого определяли уровень эритропоэтина в пуповинной крови.

Здоровые новорожденные обследовались с разрешения администрации родильных домов и с согласия родителей.

Пятую группу изучения составило 22 ребенка с неонатальным сепсисом. С учетом особенностей течения инфекционного процесса она была разделена на 2 подгруппы: 12 детей - с гипоэргическим клинико-лабораторным вариантом сепсиса (А), и 10 детей - с гиперэргическим • (Б). Обследование детей данной группы проводилось при постановке диагноза и при улучшении клинической картины заболевания.

В шестую группу вошло 25 детей с гемолитической болезнью новорожденных (ГБН), обусловленной конфликтом по Rh принадлежности крови (14 детей) и по системе ABO (11 детей). Большинству из данной группы детей проводилось заменное переливание крови (56 %), или внутриутробная трансфузия эритроцитов (12 %), либо дробные переливания ЭМ в постнатальном периоде в связи с нарастающей анеми-; ей (72 %). Обследование проводилось при появлении анемии и после улучшения состояния по ГБН, при отсутствии активного гемолиза.

Седьмую группу составили 48 недоношенных детей со сроком гестации, не превышающим 32 недели. Эти дети получали терапию ре-комбинантным человеческим эригропоэтином (рЭП) - эпокрином, для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных. Контрольную группу составили максимально сопоставимые 36 детей аналогичного срока гестации (8-я группа). Исследование новорожденных 7-й группы проводили не раньше 6 суток жизни, но и не позже достижения постконцептуального возраста - 33 недели. В среднем начало исследования происходило на 13,1+0,8 сутки жизни. В дальнейшем дети обследовались еще дважды, 1 раз в неделю. Общая продолжительность терапии эпокрином составила 21 день (10 инъекций, подкожно в дозе 200 ЕД/кг три раза в неделю). Начало обследования детей группы сравнения в среднем приходилось на 13,8±0,9 сутки жизни. Также в дальнейшем обследование проводилось 1 раз в неделю, дважды.

В девятую группу были включены 10 новорожденных с ГБН. Этим новорожденным при развитии поздней гипорегенераторной анемии (в среднем на 20,7±3,4 сутки жизни) был назначен эпокрин. Для оценки эффективности терапии рЭП была набрана 10-я группа новорожденных с ГБН (9 детей), сопоставимая по основным клинико-лабораторным показателям и возрасту с детьми группы 9. Обследование новорожденных проводилось в начале исследования и далее, дважды с интервалом в одну неделю.

Одиннадцатуюю группу больных составили 28 недоношенных новорожденных детей с анемией. Во время изучения они находились на искусственной вентиляции легких в связи с синдромом дыхательных расстройств. Обследование данной группы детей проводили до и через 8-12 часов после переливания эритроцитной массы.

За исключением групп здоровых детей, все остальные исследования выполнялись на базе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детской городской больницы № 1 и № 17 г. Санкт-Петербурга.

На проведение клинической апробации эпокрина было получено разрешение этического комитета при СПбГПМА. Программа исследования препарата была утверждена главным неонатологом г. Санкт-Петербурга - Любименко В.А., в ДГБ № 1 - главным врачом Коган A.B. и в ДГБ № 17 - главным врачом Гончаровой Г.В. Отчет о проведенном исследовании утвержден ректором ГОУ ВПО СПбГПМА МЗ РФ, д.м.н., профессором Левановичем В.В.

Клиническое использование эпокрина было разрешено в 1995 г. Фармокологическим комитетом Российской Федерации. Регистрационный номер лекарственного средства 2000/55/5, ВФС № 42-3523-99. Эпокрин широко используется у больных, находящихся на гемодиализе, у беременных и родильниц с анемией, у онкологических больных.

Помимо общепринятых в отделениях реанимации методов лабораторного анализа, нами было проведено 2181 лабораторных исследований, проанализировано 6691 показателей.

Метод автоматического анализа показателей красной крови проводили с помощью автоматических счетчиков: EZ-822 фирмы "MWI" США - в родильном доме №16 г. Санкт-Петербурга, COBAS MICROS, Roche - в родильном отделении областной больницы г. Архангельска, Digicell 800 "AVL" - в отделении реанимации ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга. Работа всех приборов основана на принципе электрического импеданса. Коэффициент вариации показателей при использовании различных приборов у новорожденных детей по данным М.М. Walka (1998) составляет: уровня гемоглобина не более 1,1 %, количества эритроцитов - 1,7 %, гематокрита- 1 %.

Анализировали следующие эритроцитарные параметры: количество эритроцитов (RBC), гемоглобин (HGB), показатель гематокрита (HCT), средний корпускулярный объем (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (МСНС), качественные характеристики гистограммы распределения эритроцитов по объему.

С целью уточнения характера распределения эритроцитов по объему нами был проведен математический анализ оцифрованных гистограмм. Подсчитывалось процентное содержание эритроцитов определенных объемов от их общего количества. При этом вся популяция эритроцитов условно была разделена на 5 групп. Определяли процент клеток с MCV меньше 67,5 фл (группа 1), от 67,6 до 87,5 фл (группа 2), основной части популяции эритроцитов с объемом клеток,

находящимся в диапазоне - MCV + 2 SD (стандартное отклонение) -от 87,6 до 117,5 фл (группа 3), эритроциты - макроциты, более 117,5 фл, но меньше 147,6 фл (группа 4), и эритроциты от 147,6 до 187,5 фл (группа 5).

При дополнительном исследовании было показано, что между процентом визуально определенных шизоцитов и процентом клеток, составивших на гистограмме 1-ю субпопуляцию эритроцитов отмечается сильная положительная корреляционная зависимость (г=0,77, при уровне достоверности - р=0,014). Это с одной стороны подтверждало данные A. Zomas et al. (1998); М. Jiang, et al. (2001) о том, что эритроциты объемом менее половины MCV нормального эритроцита представлены преимущественно фрагментированными клетками, а с другой - показало достоверность разработанного нами метода.

Уровень эритропоэтина в сыворотке крови определяли иммуно-ферментным методом с использованием набора реагентов для научных исследований ProCon ЕР024 (ООО "Протеиновый контур" ГНИИ особо чистых биопрепаратов г. Санкт-Петербург). Активность ЭПО стандартизована против международного референс-препарата и соответственно единицы измерения - mIU/ml (международные миллиединицы).

Объем циркулирующей крови (ОЦК) и венозный гематокрит определяли с помощью индикатора дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы "РЖ".

Содержание фетапьного гемоглобина (HbF) определяли методой щелочной денатурации с использованием фотоэлектрокалоримет-ра. Исследование уровня карбоксигемоглобина проводили по методу М.С. Кушаковского (1968) в модификации JI.A. Даниловой (1988).

Исследование осмолярности плазмы проводили на осмометре ОМКАЩ-01.

Оценка функциональных резервов кардио-респираторной системы у новорожденных детей, находящихся на ИВЛ проводилась с использованием разработанного нами нагрузочного теста. Помимо этого сделано 2688 измерений функциональных параметров (АД сист. и АД диаст., ЧСС, сатурация.)

Учет объема флеботомических потерь и перелитой ЭМ проводили у всех больных.

Определение уровня эритропоэтина проводили в ООО "Протеиновый контур" института особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-

Петербург). Величины фетального и карбоксигемоглобина в крови пациентов исследованы на кафедре биохимии СПбГПМА (зав. кафедрой д.м.н., профессор JI.A. Данилова). Объем циркулирующей крови, плазмы, величину венозного гематокрита, осмолярность плазмы определяли в лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП СПбГПМА. Остальные исследования проведены в гематологической лаборатории ДГБ № 1, с участием врача-лаборанта, гематолога, к.м.н. Патихоновой H.A.

Большую помощь в сборе материала оказали: в родильном отделении областной больницы г. Архангельска - сотрудники кафедры неонатологии Архангельской государственной медицинской академии (зав. кафедрой, д.м.н., профессор Г.Н. Чумакова), в родильном доме №16 г. Санкт-Петербурга (гл. врач Хрусталева Е.Э.) - сотрудники детского отделения, в ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга - зав. реанимационным отделением Любименко В.А, врачи-ординаторы - Панкратов Л.Г., Бондарев В.В., зав. отделением патологии новорожденых Соловьева O.A.

Статистические исследования выполнены с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows v. 5.77. Для статистической обработки данных использовались методы, применяемые в медико-биологических исследованиях, описанные Е.В. Гублером,

A.A. Генкиным (1974), А.М. Мерковым, Поляковым Л.Е. (1974),

B. Боровиковым (2001). Для сравнения двух независимых выборок применяли U критерий Манна-Уитни, для сравнения связанных выборок - критерий Вилкоксона. Анализ связи переменных проводили с вычислением коэффициента корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании, используя новые лабораторные технологии и разработанный нами способ количественной оценки по-пуляционного состава эритроцитов, были изучены особенности динамики эритроцитарных показателей в течение раннего неонатального периода у здоровых новорожденных. В результате были определены показатели красной крови, которые предлагаются в качестве нормативов (табл.1 и 2).

Таблица 1

Динамика эритроцитарных показателей крови у здоровых доношенных новорожденных детей г. Санкт-Петербурга

(М±ш)

Показатели 1 сутки (п=21) 2 сутки (п=11) 3 сутки (п=18) 4 сутки (п=12) 5 сутки (п=11) 6 сутки (п=14)

ИБС (1012/л) 5,28+0,18 5,46±0,25 5,43+0,15 5,19±0,34 5,12±0,24 4,81±0,18

ШВ (г/л) 189,69±5,99 190,00±3,60 186,91±4,72 179.2±6,68 175,90+6,48 164,4+5,38 *

НСТ (%) 53,25±1,74 54,62±1,85 52,41±1,30 49,38±1,62 51,32±1,24 49,68±2,11

МСУ (фл) 103,84±0,84 103,52±2,39 101,08±0,8* 101,16±2,16 99,55±1,61* 100,88±1,03*

МСН (пг) 36,49+0,53 36,87±0,81 35,78±0,61 36,84+0,37 35,9±0,57 34,2±0,35*

МСНС (г/дл) 35,14±0,42 36,35+0,37 35,4+0,56 35,82±0,45 34,81+0,65 34,03±0,42

* - р<0,05, статистически значимые различия с использованием непараметрического "11" критерия Манна-Уитни, сравнение с первыми сутками жизни.

Таблица 2

Динамика эритроцитарных показателей крови у здоровых доношенных новорожденных детей г. Архангельска (М ± т)

Показатели 1сутки (п=58) 2 сутки (п=58) 3 сутки (п=44 ) 4 сутки (п=45) 5 сутки (п=49) 6 сутки (п=58 )

ЛВС (1012/л) 5,61±0,07 5,56±0,057 5,42±0,09 5,00±0,078** 5,10±0,07** 4,93±0,078**

ШВ (г/л) 205,37±2,92 203,10±2,34 196,04±3,32* 181,59±3,23** 187,70±2,43** 171,44±2,70**

НСТ (%) 57,40±0,74 57,31±0,69 54,55±0,91* 50,74±0,95** 51,54±0,91** 49,01±0,73**

МСУ (фл) 102,38±0,59 102,93±0,60 100,38±0,61* 101,40±0,84 99,67±0,69* 99,43±0,54**

МСН (пг) 36,59±0,24 36,48±0,22 36,27±0,23 35,96±0,24 36,02±0,23 34,80±0,18*

мене (г/дл) 35,72±0,22 35,54±0,20 36,09±0,20 35,59±0,25 36,18±0,25 35,04±0,18*

* - р<0,05, ** р<0,001, статистически значимые различия с использованием непараметрического

"и" критерия Манна-Уитни, сравнение с первыми сутками жизни.

Благодаря точности измерения, при использовании автоматических анализаторов крови, каждодневного изучения детей в течение первой недели жизни, и сопоставлению результатов, полученных в разных климатогеографиеских зонах, были выявлены ранее не описанные физиологические особенности динамики показателей красной крови: снижение на третьи сутки жизни величины МСУ, и уменьшение МСН к концу раннего неонатального периода.

Анализ субпопуляций эритроцитов в динамике первой недели жизни также показал наибольшие изменения в соотношении клеток различных объемов на 3 сутки жизни. В это время количество клеток объемом 37,5-67,5 фл. и микроцитов (от 67,6 до 87,5 фл.) увеличивается, и становится максимальным в сравнении с другими днями изучения, в то же время, клеток большого объема (выше 117,5 фл) становится меньше (табл.3). В совокупности это и приводило к снижению МСУ и смещению кривой распределения эритроцитов по объему влево, то есть в сторону микроцитоза (рис.1.). Обусловлено это тем, что на 3-4 день жизни отмечаются интенсивные изменения гомеостаза (Антонов А.Г. и соавт., 1984, Шабалов Н.П., 1995), играющие существенную роль в выраженном уменьшении средней длительности жизни эритроцитов, повышении их гемолиза (Верещагина Т. Г., 1974; Алексеенко И.Ф., 1988).

Рис.1. Гистограмма распределения эритроцитов по объему у здоровых доношенных новорожденных в 1 и 3 сутки жизни

Динамика популяционного состава эритроцитов у здоровых доношенных новорожденных в первую неделю жизни (%, М±т)

Таблица 3

Субпопуляции эритроцитов 1 сутки п-25 2 сутки п-8 3 сутки п-16 4 сутки п-7 5 сутки п-8 6 сутки п-8

1. 37,5-67,5 фл 3,75± 0,33 2,95+0,41 5,84+1,17 5,29± 1,78 5,08+ 1,80 4,89+ 0,55

2. 67,6-87,5 фл 27,09±1,56 22,44±2,12 30,33±2,15 28,34+3,90 29,65±4,52 31,80+4,38

3.87,6-117,5 фл 50,97±0,95 55,71±1,66 48,60±2,51 50,35±4,23 48,57±6,40 50,46+2,90

4. 117,6-147,5 фл 13,88±1,24 15,44±1,40 10,51 ±1,02 12,76+1,29 11,85±0,72 10,75±1,57

5. 147,6-187,5 фл 3,59±0,31 3,17+0,27 2,51+0,29 2,77±0,285 2,65±0,34 1,73±0,44

Известно, что выраженная гетерогенность популяции эритроцитов с наличием в ней клеток большого объема, может снижать время фильтрации в сосудах наименьшего калибра для всей популяции (Stockman J.A. 3rd, Oski F.A., 1978, 1988; Linderkamp О. et al., 1982, 1983, 1997). Можно предположить, что интенсивное избавление от крупных фетальных, стрессовых эритроцитов, с максимумом на 3 сутки жизни служит обеспечению адекватной микроциркуляции в условиях напряжения гемодинамической адаптации.

Относительное постоянство количества клеток основной популяции с объемом 87,5-117,5 фл. указывает на стабильность эритропоэза. Уменьшение к концу раннего неонатального периода величины MCV и МСН, на фоне снижения уровня гемоглобина в крови, подтверждает мнение исследователей о появлении в это время популяции эритроцитов с меньшими объемами [Торубарова H.A. и со-авт., 1993; Моршакова Е.Ф. и соавт., 1999].

Во время сравнительного исследования эритроцитарных показателей в г. Санкт-Петербурге и г. Архангельске были выявлены не только общие физиологические особенности их динамики в раннем неонатальном периоде, но и отличия, заключавшиеся в том, что в первые сутки жизни количество эритроцитов, уровень гемоглобина и гематокрит у детей г. Архангельска были выше, чем у новорожденных г. Санкт-Петербурга (табл. 1 и 2). Однако эти отличия не были обусловлены климатогеографическими особенностями, а были связаны с тем, что пуповину в г. Архангельске пережимали после прекращения ее пульсации, а дети в это время находились на выдвижном столике кровати Рахманова, то есть, ниже уровня плаценты. Таким образом, происходила трансфузия из пуповины и плаценты - ребенку. Во второй серии исследований, когда положение детей после рождения было изменено, и их после рождения помещали на живот матери, показатели красной крови перестали отличаться от таковых в г. Санкт-Петербурге (табл.4). Эти данные с одной стороны подтверждают предшествующие многочисленные исследования о влиянии положения ребенка после рождения и времени перевязки пуповины на показатели красной крови, а с другой стороны - указывают на существующие отличия в технологии родов в различных учреждениях родовспоможения.

Таблица 4

Показатели красной крови у новорожденных детей г. Санкт-Петербурга (группа 1), г. Архангельска (группа 2 и группа 3) в первые сутки жизни (М+т)

Показатели ЯВС (1012/л) дав (г/л) нет (%) МСУ (фл) мен (пг) МСНС (г/дл)

Группа 1 п=21 5,28+0,18 189,69±5,99 53,25+1,74 103,84+0,84 36,49+0,53 35,14+0,42

Группа 2 п=58 5,61±0,07 ' 205,37±2,92 57,40±0,74 102,38±0,59 36,59+0,24 35,72±0,22

Группа 3 п=15 5,3110.06 193,20±1.54 54,0±0.61 102,0+0.75 36,5+0.41 35,83±0.33

Показатели, связанные с самим эритроцитом (МСУ, МСН и МСНС) характеризуются большим постоянством, практически не отличаются в двух сравниваемых регионах и не меняются в зависимости от технологии родов.

При определении уровня эритропоэтина в пуповинной крови у здоровых детей с неосложненным антенатальным периодом развития мы обнаружили, что он во всех случаях не превышал 50 тШ/ш1, что по общепринятому мнению является верхней границей нормы (РаЬпепБ^сЬ Н. е1 а1., 1995; .Гагауел. А. е1 а1., 2000). Это подтверждало отсутствие хронической гипоксии плода в исследуемых группах, и, следовательно, полученные показатели можно рассматривать как варианты нормы для здоровых новорожденных с неосложненным антенатальным периодом развития.

Однако было обнаружено достоверное отличие величины ЭПО у детей в г. Архангельске и г. Санкт-Петербурге (табл.5). При более низком уровне ЭПО в пуповинной крови у новорожденных г. Архангельска, уровень ретикулоцитов достоверно не отличался от такового в г. Санкт-Петербурге. Можно предположить, что более высокая чувствительность эритропоэтиновых рецепторов у плодов матерей г. Архангельска позволила обеспечить адекватную выработку эритроцитов при более низком содержании ЭПО, и что это один из механизмов адаптации к климатогеографическим условиям арктического, субарктического поясов.

Таблица 5

Уровень эритропоэтина в пуповинной крови и число ретикулоцитов в первые сутки жизни у здоровых доношенных детей г. Санкт-Петербурга (группа 1) и г. Архангельска (группа 2)

Показатели (М±ш) Группа 1 Группа 2 Достоверность отличий (р)

Ретикулоциты (%о) 27,0±2,68 (п-12) 29,78+1,6 (п-28) р>0,05

Уровень эритропоэтина шШ/мл 36,6415,77 (п-12) 18,82±3,35 (п-27) р<0,05

Хроническая гипоксия плода является одной из ведущих причин, способствующих срыву компенсаторных механизмов, обеспечивающих адаптацию новорожденного к внеутробному существованию (Новикова Е.Ч., Полякова Г.П., 1974; Гармашева Н.Л. и соавт., 1978; Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002). В нашем исследовании хроническая гипоксия плода была обусловлена гестозом второй половины беременности. Понимая, что факт наличия гесггоза, или даже обнаруженные при ультразвуковых методах исследования нарушения маточно-плацентарного кровотока, еще не являются несомненными признаками хронической гипоксии плода, мы в качестве маркера последней использовали повышенный уровень ЭПО в пуповинной крови. Кроме того, проводилось гистологическое исследование плаценты. В результате выявлено значительное повышение уровня ЭПО в пуповинной крови по сравнению с новорожденными, не перенесшими хроническую внутриутробную гипоксию (140,08±69,7 тШ/т1 и 36,64+5,8 тШ/т1, соответственно). Повышение содержания ЭПО сопровождалось более высоким количеством ретикулоцитов (табл. 6). На этом фоне, имелась лишь тенденция к повышению количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Характерным для детей с хронической внутриутробной гипоксией являлось уменьшение МСУ. При анализе популяционного состава эритроцитов обнаружено, что снижение МСУ происходило за счет увеличения количества фрагментированных эритроцитов и микроцитов, при тенденции к снижению числа клеток среднего объема, и - к повышению количество макроцитов (табл. 7). ,

Таблица 6

Показатели красной крови у детей первых суток жизни от матерей

с гестозом 2-й половины беременности (группа 4), и с неосложненным антенатальным периодом развития (группа 1)

Показатели Группа 4 (п=27) Группа 1 (п=21) Дост. отличий (р)

11ВС (1012/л) 5,56±0,12 5,2810,18 р>0,05

ШВ (г/л) 196,75±3,51 189,69±5,99 р>0,05

НСТ (%) 54,95±1,0 53,2511,74 р>0,05

МСУ (фл) 100,77±0,71 103,8410,84 р=0,023

МСН (пг) 35,52±0,47 36,49Ю,53 р>0,05

МСНС (г/дл) 35,53±0,41 35,14Ю,42 р>0,05

Ретикулоциты (%о) 40,5±5,49 (п=15) 27,012,68 (п=12) р=0,027

Таблица 7

Характеристика распределения эритроцитов по объему, у детей от матерей с гестозом 2-й половины беременности (группа 4) и новороясденных с неосложненным антенатальным периодом развития (группа 1)

№ Субпопуляции эритроцитов Группа 4 п= 15 Группа 1 п = 25 Дост. отличий р

1. 37,5-67,5 фл 5,52±0,49 3,75± 0,33 р=0,013

2. 67,6-87,5 фл 28,83±2,19 27,09±1,56 р>0,05

3. 87,6-117,5 фл 47,53±2,06 50,97±0,95 р>0,05

4. 117,6-147,5 фл 14,58±0,82 13,88±1,24 р>0,05

5. 147,6-187,5 фл 3,60±0,26 3,59+0,31 р>0,05

В течение первых дней жизни более быстрыми темпами, чем у детей с неосложненным антенатальным периодом развития, происходило снижение количества эритроцитов, уровня гемоглобина, гема-токрита, МСУ и уже к 5 суткам отличий по данным показателям с контрольной группой не было (табл. 8). Более того, уровень НвВ и МСН были уже ниже у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, а уровень эритропоэтина достигал следовых концентраций.

Таблица 8

Динамика показателей красной крови новорожденных

от матерей с гестозом 2-й половины беременности

Показатели 1 сутки (п=27) 5 сутки (п=27) Дост. отличий (Р)

1ШС (1012/л) 5,56±0,12 4,87±0,1 р=0,008

НОВ (г/л) 196,75±3,51 167,84±3,2 р=0,007

НСТ (%) 54,95±1,0 46,31±0,94 р=0,008

МСУ (фл) 100,77±0,71 97,41±0,67 р=0,043

МСН (пг) 35,52±0,47 33,47±0,41 р>0,05

мене (г/дл) 35,53±0,41 34,43±0,4 р>0,05

Ретикулоциты (%о) 4 0,5±5,49 (п =15) 15,56±1,98 (п =15) р=0,0003

На основании этих данных можно заключить, что хроническая гипоксия стимулирует продукцию эритропоэтина, но чем длительнее и интенсивнее гипоксия, тем выраженнее угнетение костного мозга, и как следствие этого менее адекватен ответ на повышенный уровень ЭПО. Кроме того, образовавшиеся в условиях хронической гипоксии эритроциты, характеризуются меньшей устойчивостью в сосудисто^ русле, результатом чего является их повышенная фрагментация. 1

По результатам нашего анализа, (проведенного на отделении реанимации новорожденных ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга в 19982000 гг.) в течение неонатального периода анемия развивалась в среднем у 67 % детей с перинатальной патологией. Осовными причинами ее появления являлись: полостные оперативные вмешательства (29,7 %), внутриутробные инфекции и сепсис (14,7%), ГБН (7,2%), внутриже-лудочковые кровоизлияния 3-4 степени (6%). На их долю приходилось более 57,6 % всех случаев анемии.

Структура основных причин появления анемии отличалась в зависимости от срока гестации новорожденных. У доношенных детей наибольшая частота анемии отмечалась в группе прооперированных детей и при ГБН. У недоношенных новорожденных со сроком гестации более 32-х недель также был высок процент больных с анемией, которым было проведено оперативное вмешательство, но на втором месте были новорожденные с внутриутробной инфекцией. У недоношенных менее 32-х недель гестации в структуре причин анемий отмечался существенный рост доли внутриутробных инфекций и сепсиса, ВЖК и фето-плацентарной трансфузии.

Чаще всего анемия отмечалась у недоношенных детей (70,5 % от всех детей с анемией), причем почти половину составляли недоношенные со сроком гестации 32 недели и меньше (45,6 %).

В 74 % случаев анемия отмечалась уже в первые две недели жизни, и в 49,5 % - в течение первой недели. Среди детей, у которых анемия отмечена в раннем неонатальном периоде недоношенных было 68 %.

При изучении вопроса о роли флеботомических потерь как причины анемии у новорожденных было выявлено, что у детей, со сроком гестации 32 недели и меньше, в течение неонатального периода потери крови, связанные с забором для исследований составили

11,7±1,6 мл/кг/ на одного пациента. У детей с ГБН эта величина была несколько ниже — 7,2+2,8 мл/кг, и в группе новорожденных с неона-тальным сепсисом флеботомические потери были максимальными -22,7±1,9 мл/кг. Объем забираемой крови был выше у детей, находившихся на ИВЛ, и зависел от продолжительности вентиляции.

Таким образом, большая тяжесть состояния пациента являлась фактором, увеличивающим объем флеботомических потерь. Независимо от ведущего диагноза, отмечена обратная корреляционная зависимость между объемом этих потерь и сроком гестации ребенка (г=0,62). Без сомнения, это связано также и с большей тяжестью состояния маловесных детей, что увеличивало потребность в лабораторном мониторинге, а, следовательно, приводила к повышению объема забираемой крови. Полученные нами данные согласуются с приводимыми в литературе, а величина флеботомических потерь была не выше, чем в зарубежных неонатальных клиниках (Shannon К.М. et al., 1995; Bednarek F. J. et al., 1998; Donato H.et al., 2000). Однако в различных отделениях реанимации новорожденных нашей страны могут быть значительные колебания данного показателя. Это объясняется как отсутствием единых взглядов врачей на потребность в тех или иных лабораторных анализах, частоте их проведения при различных патологических состояниях, так и значительными отличиями в оснащенности отделений диагностическим и лечебным оборудованием, наличием лабораторных методов исследования, использующих минимальные объемы крови. Значительное влияние оказывает также сам факт существования контроля за объемом крови, используемым для анализов.

Максимальные флеботомические потери крови у глубоконедоношенных детей отмечались в первую и вторую недели жизни (в среднем 48,5 % и 26,4 % от общего объема потерь за неонатальный период). При этом трансфузии ЭМ в 1-ю неделю жизни составили 24,4 % от общего количества ЭМ, перелитой за 28 дней жизни. Во 2-ю неделю - 23,7 % и в последующие 2 недели - 47,9 %, то есть, отмечена диспропорция между долей флеботомических потерь в первые 2 недели жизни (74,9 %), по отношению к общему объему в неонатальном периоде, и величиной перелитой ЭМ за этот же период времени (48,1%). На основании

этих цифр разумно было предположить, что в первые две недели жизни объем крови, забираемый на анализы превышал объем переливаемой ЭМ. Проведенный статистический анализ, показавший сильную отрицательную корреляционную связь (г = -0,72, р=0,02) между уровнем гемоглобина в крови и объемом флеботомических потерь у детей первых 2-х недель жизни подтверждал это.

Анализируя общую частоту трансфузий ЭМ в отделении, мы отметили, что в течение неонатального периода переливания проводятся в среднем каждому третьему пациенту с анемией. Однако частота ее отличалась в зависимости от срока гестации детей. Трансфузию ЭМ получили в среднем 26,4 % доношенных новорожденных, и 50,4 % - глубоконедоношенных. В группе детей, потребовавших выполнения оперативного вмешательства, переливание ЭМ проведено в среднем 58,4 % больных. Чаще переливания ЭМ проводили детям, прооперированным по поводу врожденных пороков сердечно-сосудистой системы, и при полостных операциях на органах желудочно-кишечного тракта (66,7 % и 61 %, соответственно). Таким образом, на основании ретроспективного анализа можно заключить, что факторами риска необходимости переливания ЭМ являлись низкий срок гестации (меньше 32 недель) и полостные оперативные-вмешательства.

При изучении детей с неонатальным сепсисом были выявлены два варианта изменений эритроцитарной системы. Они соответствовали ранее выделенным клинико-лабораторным вариантам течения сепсиса: гипоэргическому (А) и.гиперэргическому (Б), (Шабалов Н.П. и соавт., 1997).

Анемия была обнаружена у всех больных. В раннем неона-тальном периоде у детей с сепсисом А она отмечалась в 2 раза чаще, имела тенденцию к прогрессированию и была резистентна к заместительной терапии. В связи, с чем частота переливаний эритроцитной массы у детей этой группы была в 1,5 раза выше, чем при сепсисе Б.

В разгар заболевания при сепсисе А количество эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрит и МСУ были ниже, чем при сепсисе Б (табл.9).

Таблица 9

Показатели крови у новорожденных детей с сепсисом А и Б в разгар заболевания

Показатели N А N Б Р

М±т М±т

\УВС(107л) 12 17,83 + 2,57 10 22,22 ± 4,57 0,48

RBC (1012/л) 12 3,33 ±0,19 10 4,24 ±0,28 .0,03

HGB (г/л) 12 113,31+6,71 10 140,56 ±9,91 0,01

НСТ(%) 12 34,35 ± 2,34 10 43,61 ±3,64 0,01

MCV (фл) 12 102,37 + 2,97 10 111,7 ±2,11 0,02

МСН (пг) 12 34,14 ±0,62 10 35,43 ±0,68 0,25

МСНС (г/дп) 12 33,63 ± 0,75 10 31,74 ±0,39 0,13

PLT (107л) 12 173,25 ±26,28 10 243,22 ±27,41 0,13

Ретикул. (%о) 12 15,88 ±5,90 10 26,07 ±6,37 0,39

На основании изучения популяционного состава эритроцитов, используя предложенный нами способ оценки количества фрагменти-рованных клеток, был сделан вывод о повышенном разрущении эритроцитов при обоих вариантах сепсиса. Полученные результаты выглядят вполне закономерно, учитывая данные многих исследователей о том, что ДВС-синдром является обязательным спутником септического процесса (Чупрова A.B., 1994; Иванов Д.О., 1996, Белоусова Т.В., 1998; Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002), а сам ДВС-синдром - неизбежно приводит к травматической фрагментации эритроцитов при прохождении их через поврежденные кровеносные сосуды (Алексеева H.A., 1998; Шифман Ф. Дж., 2000, Папаян A.B., Жукова Л.Ю., 2001; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001).

Однако у детей с гипоэргическим сепсисом количество фрагментированных эритроцитов и микроцитов было существенно больше, чем при гиперэргическом сепсисе (табл.10). С другой стороны при сепсисе Б было значительно больше эритроцитов большого объема (117,6-147,5 фл) и клеток с очень большим объемом (147,6-187,5 фл) — агрегатами эритроцитов. При качественной оценке гистограммы распределения эритроцитов по объему, сепсису А соответствовало смещение кривой в сторону микроцитоза, а сепсису Б - в сторону макроцитоза.

Таблица 10

Характеристика распределения эритроцитов по объему, у новорожденных с сепсисом А и Б в разгар заболевания

№ Субпопуляции эритроцитов N А N Б Р

М±т М + т

1. 37,5-67,5 фл 10 12,12 ±2,41 12 7,55 ±1,99 0,039

2. 67,6-87,5 фл 10 29,04 + 4,55 12 15,17 + 2,16 0,017

3. 87,6-117,5 фл 10 33,86 ±3,66 12 36,79 ±1,89 0,680

4. 117,6-147,5 фл 10 16,59 ±2,44 12 26,39 ± 2,45 0,020

5. 147,6-187,5 фл 10 7,82 ±1,59 12 13,35 ±1,32 0,020

На основании этих данных был сделан вывод о том, что для гипоэргического сепсиса со свойственной ему гипокоагуляционной и гипоагрегационной направленностью гемостаза (Иванов Д.О., 1996) характерно преобладание процессов фрагментации эритроцитов, а для гиперэргического сепсиса, при котором отмечается склонность к гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов - меньшая выраженность фрагментации эритроцитов, но большая склонность к их агрегации. По мере снижения активности септического процесса, данные отличия исчезали.

Обсуждая вопрос о причинах выявленных различий течения анемического синдрома у больных с сепсисом, необходимо, прежде всего обратить внимание на особенности течения антенатального периода. У детей с гипоэргическим течением сепсиса во время внутриутробного развития почти в два раза чаще диагностировали хроническую гипоксию, в результате в 1,5 раза чаще дети рождались в состоянии тяжелой асфиксии. Частота внутриутробной инфекции была в 4 раза выше при сепсисе А, чем при Б. Вероятно, связанные с хронической гипоксией изменения свойств эритроцитов, повреждение эндотелия сосудов, обусловленные как гипоксическим фактором, так и инфекционным, гемостазиологические особенности, свойственные сепсису Б, явились причиной более выраженной фрагментации в ходе ДВС-синдрома при гипоэргическом течении неонатального сепсиса.

Lindercamp О., Meiselman Н. J. (1983) и Stockman J.A. III. (1988) в своих исследованиях показали, что увеличение содержания фибриногена и других плазменных белков, способствует повышению вязкости плазмы и агрегации эритроцитов. С другой стороны для сеп-

сиса Б характерно повышенное содержание острофазовых белков и фибриногена (Иванов Д.О., 1996; Шабалов Н.П. и соавт., 1997). Вероятно, это и явилось причиной образования агрегатов эритроцитов, и вследствие этого - увеличение MCV. Следовательно, указанный механизм можно рассматривать как один из возможных в патогенезе циркуляторных нарушений при сепсисе.

Говоря о характере и основных механизмах развития анемии у больных сепсисом необходимо сказать, что они менялись в течение заболевания. В разгар заболевания повышенная фрагментация эритроцитов, высокий уровень карбоксигемоглобина, гипербиллирубине-мия, подъем уровня ЭПО, относительный ретикулоцитоз, подтверждали наличие микроангиопатической гемолитической анемии. Несмотря на относительное снижение MCV у детей с сепсисом А анемия была нормоцитарной, а при сесписе Б - макроцитарной. Ответ на развивающуюся анемию не был адекватен в обеих группах детей, особенно у новорожденных с сепсисом А, но, учитывая то, что недоношенным детям данного возраста свойственна сниженная реакция на падение количества эритроцитов и гемоглобина (Stockman J.A. 3 rd, 1978, 1988; Nathan D.G., Oski F.A., 1998; Behrman R.E., 2000), мы можем все же говорить о наличии ответной реакции костного мозга.

С течением заболевания, судя по нормализующемуся уровню билирубина и карбоксигемоглобина, уменьшению числа фрагменти-рованных клеток, гемолиз эритроцитов уже не являлся ведущим механизмом развития анемии. Происходило значительное снижение уровня ЭПО, количества ретикулоцитов, несмотря на продолжающееся падение количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Это свидетельствовало о нарастающем, выраженном угнетении эритропоэза.

В целом у детей обеих групп в динамике происходило снижение MCV и МСН, но более значительное - при гипоэргическом сепсисе. У 44 % детей группы А, и у 33 % - в группе Б к концу периода новорот жденности отмечен значимый микроцитоз и гипохромия. Вероятно, причиной низкого MCV и МСН на этом этапе являлось с одной стороны уменьшение сывороточного железа, обусловленное постгеморрагической анемией, в том числе связанной с флеботомическими потерями, а с другой - с уменьшением доступности железа для эритроидных клеток, даже при нормальных запасах его в ретикулоэндотелиальной системе (Fillet G. Et al., 1990; Salvarani С. et al., 1991; Rogers J. et al., 1991; Means R.T., 1992).

Причиной нарастающего угнетения эритропоэза, по всей видимости, являлось подавление выработки ЭПО и снижение эффекта ЭПО на костный мозг под влиянием: провосполительных цитокинов -ИЛ-1 и ФИО (Ward Н.Р. et al., 1971; Miller C.B. et al., 1990; Елкман В. и соавт., 1997), интерферонов гамма и бета, которые являются потенциальными супрессорами ранних эритроидных предшественников (Dinarello С.А., 1984; Abshire Т.С., 1996; Румянцев А.Г. и соавт., 2002), реактивных перекисных соединений (Румянцев А.Г. и соавт., 2002), а также токсинов средней молекулярной массы, образующхся при сепсисе (Эстрин В.В., 1989; Abshire Т.С., 1996).

Отмеченный выраженный подъем уровня ЭПО у глубоконедоношенных новорожденных с сепсисом А за 1-2 дня до летального исхода (398,3 mIU/ml; 1415 mIU/ml; 1699,9 mIU/ml) требует своего объяснения.

Несмотря на необходимость дальнейшего изучения данного вопроса, уже в настоящее время можно сказать, что эта цитокиновая «буря» - в виде выраженной гиперэритропоэтинемии, у недоношенных детей с сепсисом является плохим прогностическим признаком.

У новорожденных обеих групп была выявлена гиперосмоляр-ность плазмы, но важно обратить внимание на то, что у умерших детей на фоне значительной осмолярности МСН снижалось до 25-26 пг, а МСНС не только не повышалась, как это должно было быть при предполагаемой клеточной дегидратации, но наоборот снижалась вплоть до 29-30 г/дл. Это, на наш взгляд, указывает на дефект мембран в условиях ацидоза, нарушение транспорта ионов, поступление натрия 'в клетку и ее отек. Следовательно, указанное сочетание лабораторных изменений также является плохим прогностическим признаком.

Характер анемии у детей с ГБН, перенесших внутриутробную и/или постнатальную трансфузию ЭМ также менялся с течением заболевания. У большинства детей данной группы при появлении анемии еще был выражен гемолиз эритроцитов (повышенный уровень билирубина, карбоксигемоглобина). При этом содержание эритропоэтина в сыворотке крови было повышенным (табл.11). Увеличение уровня ЭПО сопровождалось значительным ретикулоцитозом. Полученные результаты соответствуют данным других исследователей (Matsunaga А.Т., Lubin В.Н., 1995; Porter M.L., 2002, Nicaise С. et al., 2002). Важно также обратить внимание на то, что MCV при этом был больше, чем у здоровых детей аналогичного возраста, то есть анемия была гиперрегенераторная и макроцитарная.

Таблица 11

Показатели крови у новорожденных детей при появлении анемии на фоне продолжающегося гемолиза и после улучшения состояния по ГБН

Показатель При появлении анемии После улучшения по ГБН Достоверность отличий (р)

Возраст (сут.) 5,8±0,87 20,1 ±3,11 р=0,00005

Эритроциты (ЫВС) (1012/л) 3,27±0,15 3,12+0,19 р>0,05

Гемоглобин (НОВ) (г/л) 118,89+3,58 105,67±3,73 р=0,028

Гематокрит (НСТ) ( %) 36,68±1,39 31,54+1,77 р=0,045

Ретикулоциты (%о) 92,10+26,88 7,44±1,76 р=0,021

Эритропоэтин (тШ/ш1) 84,32+19,6 16,87±б,0 р=0,028

МСУ (фл.) 116,38±2,07 96,23+2,28 р=0,0005

МеН (пг) 36,98±0,99 33,08±1,08 р=0,04

мене (г/дл) 33,19±0,57 33,22±0,44 р>0,05

Лейкоциты (10у/л) 16,51±3,04 14,1+1,49 р>0,05

Тромбоциты (10^/л) 187,22±9,29 257,4±28,41 р=0,016

Уровень непрямого биллирубина (мкМоль/л) 234,5+18,4 34,2±1,4 р=0,0001

Фетальный гемоглобин ( %) 46,54±2,76 51,32±3,02 Р>0,05

Карбоксигемоглобин (%) 2,04±0,054 1,78+0,052 р=0,036

Повышение MCV было обусловлено как увеличением доли субпопуляции эритроцитов-макроцитов, так и одновременным снижением числа клеток микроцитов (2-я субпопуляция) и клеток среднего объема (3-я субпопуляция) (табл.12). Увеличение количества макро-цитов было связано с повышенным содержанием ретикулоцитов, которые, как известно имеют больший объем, нежели зрелые эритроциты (Walters М.С., Abelson Н.Т., 1996). Вероятно к повышению MCV имеет отношение и появление стрессовых эритроцитов, которые также характеризуются большими объемами (Воробьев А.И. и соавт., 1981; Павлов А.Д., Моршакова Е.Ф., 1987; Резник Б.Я., Зубаренко А.Б., 1989; Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997).

Таблица 12

Динамика популяционного состава эритроцитов детей с ГБН

(%, М±т)

№ Субпопуляции эритроцитов Число наблюдений При появлении анемии После улучшения по ГБН Достоверность отли-чий(р)

1. 37,5-67,5 фл 12 • 3,89±0,32 6,39±1,49 р=0,013

2. 67,6-87,5 фл 12 15,28±1,85 25,63±2,65 р=0,011 .

3. 87,6-117,5 фл 12 44,26±1,14 40,89+2,13 р>0,05

4. 117,6-147,5 фл 12 24,2912,09 17,89+1,83 р=0,019

5. 147,6-187,5 фл 12 , 11,84±0,84 8,61±0,92 р=0,023

В отличие от больных сепсисом, разрушение клеток происходило путем внутриклеточного гемолиза, а не фрагментации, о чем свидетельствовало нормальное содержание клеток 1-й субпопуляции.

На 2-3 недели жизни, происходила нормализация уровня билирубина, карбоксигемоглобина, при этом отмечалось нарастание степени анемии, а величина ЭПО не только не повышалась, но существенно снижалась (табл. 11). Количество ретикулоцитов было низким. Данные изменения сопровождались снижением МСУ до уровня нормы. В распределении субпопуляций эритроцитов происходили изменения обратные отмечавшимся ранее. Таким образом, анемия становилась гипорегенераторной, нормоцитарной.

Наши данные согласуются с мнением тех исследователей, которые считают, что внутриутробные трансфузии ЭМ и постнатальныё обменные переливания крови приводят к угнетению эритропоэза, способствуя развитию поздней анемии [Бсагаёауои А. е1 ¿1., 1993; ОуаН Р. е1 а1., 1996; гирра А.А., 1999].

Результаты исследований больных новорожденных показали, что изменения соотношения эритроцитов разных объемов, отражает характер происходящих изменений в системе эритрона и может служить дополнительным инструментом, позволяющим уточнить особенности течения и характер анемии.

Отмеченный в нашем исследовании гипоэритропоэтический, гипорегенераторный характер анемии при ранней анемии недоношенных (РАН) и при поздней гипорегенераторной анемии у детей с ГБН явились обоснованием для проведения стимуляции эритропоэза ре-комбинантным человеческим эритропоэтином (рЭП). Опыт использования последнего при РАН, как известно, насчитывает 12 лет, и многие вопросы терапии, контроля эффективности до определенной сте-

пени отработаны [Donato Н. et al., 2000; Pollak A. et al., 2001; Yeo C.L. et al., 2001; Ohls R.K. et al., 2001]. Однако применение зарубежных препаратов рЭП ограничено в нашей стране, что связано с высокой стоимостью данных лекарственных средств. Учитывая это, было проведено исследование эффективности отечественного препарата рЭП -эпокрина, который, являясь высококачественным лекарственным средством, выгодно отличается по цене от зарубежных аналогов.

При решении вопроса о показаниях к назначению эпокрина недоношенным с ранней анемией мы исходили из существующих рекомендаций для применения рЭП (Shannon К.М. et al., 1995; Maier R. F. et al., 1998; Donato H. et al., 2000; Ohls R.K. et al., 1997, 2001; Yeo C.L. et al., 2001).

Результаты изучения показали, что при применении эпокрина уменьшается выраженность анемии, при этом объем заместительных трансфузий ЭМ сокращается вдвое, по сравнению с детьми, не получающими данный препарат.

Эффект препарата отмечался через неделю, когда было зарегистрировано повышение уровня ЭПО и количества ретикулоцитов. Уве* личение RBC и HGB (относительно группы сравнения) определялось через 3 недели от начала введения эпокрина (рис. 2-5). Эффект был выше у детей с исходно более низким уровнем ЭПО, и ниже у детей с экстремально низкой массой тела, а также в первые 2 недели жизни при флеботомических потерях крови, превышающих 2 мл/кг в сутки.

□ группа 7

□ группа 8

mIE/ml

140 120 100 80 60 40 20 О

*-р<0,01

исходно ч-з неделю ч-з 2 недели ч-з 3 недели

Рис. 2. Динамика уровня эритропоэтина у больных 7 и 8 групп

Рис. 3. Динамика количества регикулоцигов у больных 7 и 8 групп

□ группа 7 * - р<0,01

□ группа 8

исходно ч-з неделю ч-з 2 недели ч-з 3 недели

Рис. 4. Динамика уровня гемоглобина у больных 7 и 8 групп

Рис. 5. Динамика количества эритроцитов у больных 7 и 8 групп

В 92% случаев при лечении рЭП для формирования адекватного эритропоэза было достаточно назначения препаратов железа внутрь в суточной дозе 2-3 мг/кг (по элементарному железу). У 8 % детей на фоне терапии эпокрином отмечено снижение. МСН. Среди факторов, способствующих гипохромии, были: экстремально низкая масса тела при рождении, большие флеботомические потери, запоздалое введение препаратов железа из-за позднего начала достаточного энтерального кормления и/или дисфункций желудочно-кишечного тракта, в связи, с чем вынужденно прерывалась коррекция по железу.

Учитывая полученные нами данные можно сказать, что короткий курс терапии эпокрином не влияет на мегакариоцитопоэз и лей-копоэз у новорожденных детей, что соответствует данным последних исследований по изучению влияния рЭП (Ohls R. К. et al., 1996, 1997, 2001; Maier R. F. et al., 1998; Kumar P. Et al., 1998; Aguilar T. et al., 2000; Donato H. et al., 2000; Yeo C.L. et al., 2001). Важно также отметить, что терапия рЭП не оказывает влияния на вид продуцируемого гемоглобина. Данный вывод был сделан на основании того, что величина HbF до начала терапии рЭП и к концу изучения не отличалась у детей, получавших и не получавших эпокрин.

Назначение эпокрина детям с ГБН на фоне поздней гипорегена-раторной анемии, также приводило к уменьшению тяжести анемии при сокращении частоты трансфузий ЭМ в сравнении с группой сравнения. Как и в группе глубоконедоношенных детей, через неделю от начала терапии происходило существенное увеличение количества ретикулоци-

тов, на фоне высокого уровня ЭПО, а через 3 недели - относительное повышение количества эритроцитов и величины HGB. Осложнений при использовании данного препарата зарегистрировано не было.

При обследовании глубоконедонощенных новорожденных, с синдромом дыхательных расстройств (СДР),, находившихся на ИВЛ было отмечено наличие анемии у всех больных. Дефицит циркулирующей крови у них составил в среднем 22,9 %, причем у большинства детей (78,6 %) имелось снижение ОЦК более чем на 10 %. Возраст больных при проведении исследования составил в среднем 5,9 суток жизни (от 4 до 10). Таким образом, можно было констатировать, что у недоношенных детей, находящихся на ИВЛ, в первую-вторую неделю жизни имела место гиповолемическая анемия. 1

В этой группе детей мы изучили влияние величины дефицита ОЦК на показатели кислотно-основного состояния крови (КОС). Выявлено, что у детей с ОЦК меньше 60 мл/кг происходит увеличение степени ацидоза, при этом отмечается сильная корреляционная зависимость между указанными параметрами (г=0,8 с уровнем достоверности - р=0,017). В случаях, когда ОЦК находится в диапазоне 60-70 мл/кг, такая зависимость также наблюдалась, но корреляционная зависимость была средней силы (г=0,46, р=0,043). При более высоких значения ОЦК подобной зависимости не было. При определении степени зависимости pH от венозного гема-токрита также была выявлена сходная закономерность, но степень взаимозависимости была меньшей (г = 0,71; р=0,033 при HCT меньше 33 %, х=0,39; р=0,048 при HCT менее 38 %, отсутствие значимой зависимости при больших значениях HCT).

Определение капиллярного гематокрита не позволяло судить о величине ОЦК (г=0,11) и изменениях в КОС крови. Следовательно, величина ОЦК при гиповолемической анемии является более надежным показателем, по кото'рому можно судить о наличии физиологически значимой анемии, нарушающей обмен веществ в организме и способствующей развитию ацидоза.

Трансфузия ЭМ в объеме 10 мл/кг массы тела приводила к улучшению показателей красной крови (табл.13). Отмечалась тенденция к повышению pH и уменьшению дефицита оснований (BE), ocqT бенно отчетливо эта тенденция отмечена у детей с исходно более вЫт раженным, по сравнению с группой в целом, сдвигом в сторону метаболического ацидоза. Эти данные соответствуют литературным (Ross М.Р. et al., 1989; Izraeli S.. et al., 1993; Stute H.et al., 1995; Velin P., 1998; Frey В., Losa M., 2001):

Таблица 13

Показатели крови и функциональные параметры недоношенных детей с анемией до и после переливания эритроцитной массы

Показатели До переливание ЭМ После переливания ЭМ

11ВС (101г/л) 3,15±0,07 (2,2-3,9) 3,87±0,07* (3,0-4,6)

НСВ (г/л) 109,96±2,51 (82-131) 135,74±2,14** (120,6-149,9)

НСТ капиллярный (%) 32,85±0,82 (28,4-39,5) 42,27±0,79** (37,6-46,4)

МСУ(фл) 109,30±1,64 (96,5-122) 102,1±1,57* (89,4-116)

МСН (пг) 34,47±0,53 (29,1-38,8) 32,45±0,51* (28,6-37,7)

МСНС (г/дл) 33,20±0,27 (29,9-35,2) 32,87±0,25 (29,7-35,3)

ОЦК (мл/кг) 69,05±3,07 (54,76-82,52) 78,76±3,02* (64,6-91,4)

Дефицит ОЦК (мл/кг) 20,38±1,12 (4,05-30,52) 11,08±0,95** (0-15,8)

Дефицит ОЦК (%) 22,94±1,61 (3-36,0) 10,87±0,92** (0-16,8)

ШВ венозный (%) 27,32±0,91 (24,5-33,3) 38,4±0,87** (33,4-43,1)

Эритропоэтин (шШ/ш1) 14,56±3,21 (0-34,23) (п -7) 5,32±2,74* (0-26,2) (п-7)

' РН 7,29±0,009 (7,24-7,39) 7,31±0,009 (7,29-7,43)

ВЕ (ммоль/л) -7,93±0,83 (-14,9-0,3) -4,11±0,77 (-9,3-0)

р02 (кПа) 48,34±2,77 (41-72,9) 51,67±2,72 (43-69,1)

рС02 (кПа) 39,05±1,96 (32,8-65,4) 41,7±1,89 (37,2-61,7)

ЧСС (в мин.) 158,27±5,35 (126-183) 142,7±4,59* (133-168)

АД сист.(мм.рт.ст.) 63,7±5,38 (48-94) 67,9±4,54 (51-82)

АД диаст.(мм.рт.ст.) 39,37±4,71 (26-65) 40,34±4,22 (26-55)

Сатурация (%) 93,1±0,99 (90-97) 92,8±0,87 (90-96)

р<0,05 - *, р<0,01** - при использовании критерия Вилкоксона (\Vilcoxoii).

Наше исследование подтвердило мнение о том, что даже малообъемные переливания ЭМ приводят к снижению уровня эндогенного эритропоэтина (Shanon K.M. et al., 1995; Roldan V. et al., 1997; Bednarek F. J. et al., 1998).

Без сомнения большое значение имеет знание пороговых показателей красной крови, за которыми целесообразность в переливании ЭМ высока. Важно также и выделение наиболее оптимальных показателей крови, отражающих наступление физиологически значимой анемии. Однако доставка кислорода к тканям зависит не только от кислородной емкости крови, но и от ряда других факторов, среди которых - функциональное состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Понимание важности данного обстоятельства явилось причиной тому, что во всех современных руководствах по переливанию ЭМ детям с анемией рекомендуется переливать ее при более высоких цифрах HCT, если у ребенка имеется поражение сердечно-сосудистой или дыхательной систем, и при потребности в проведении оксигено-терапии. Особенно важно принимать во внимание это обстоятельство у детей, которые в силу разных патологических состояний требуют проведения ИВЛ, и имеют сниженные функциональные резервы кар-дио-респираторной системы.

Однако до настоящего времени не предложен простой, нетравматичный способ оценки состояния кардиореспираторной системы, который бы смог помочь в решении вопроса о потребности в переливании ЭМ (Аграненко В.А., 1996; AlversonD. С., 1995; Shannon К., 1995; Strauss R.G., 1995; Roth P., 1996; Gajdos V., Lenden R., 2000).

На наш взгляд таким способом может являться предложенный нами тест, при котором производится оценка изменений монйтори-руемых показателей: ЧСС, АД систолического и диастолического, сатурации кислорода, в ответ на дозированное снижение концентрации кислорода в воздушно-кислородной смеси (Fi02) при проведении ИВЛ. Обследовали детей до проведения теста и через 3, 5, 10 минут после уменьшения FÍO2.

При проведении данного теста мы столкнулись с 4 основными вариантами реакций:

1. Отсутствие значимых изменений параметров на протяжении всего изучения свидетельствовало о достаточных резервах кардиореспираторной системы, а также о том, что ребенок на тот момент не нуждался в данной кислородотерапии. Подобная реакция на проведенный тест позволяла в последующем более быстрыми темпами осуществлять пошаговое снижение концентрации кислорода

2. Через 3 минуты происходило повышение частоты сердечных сокращений (на 8-10 %), уровня АД как систолического (на 8-13 %), так и диастолического (на 6-12 %), сатурация не изменялась. К 5 минуте все показатели уже значимо не отличались от исходных и сохранялись на данном уровне до конца изучения. То есть, можно было сделать вывод о том, что резервы кардио-респираторной системы достаточны для того, чтобы обеспечить адекватное снабжение тканей кислородом при более низкой концентрации 02 в воздушно-кислородной смеси без существенного изменения уровня функционирования.

3. Через 3 минуты происходило повышение ЧСС (на 6-14 %), но, несмотря на это, отмечалось снижение АД сист. (на 6-10 %) и АД диаст. (на 5-9 %), в дальнейшем до 10-й минуты наблюдения восстановления ЧСС до исходного уровня не происходило, а АД не только не восстанавливалось, но и имелась тенденция к его снижению. Сатурация в течение периода наблюдения значимо не менялась, имелась лишь тенденция к его снижению. То есть характер данной реакции можно расценить, как напряжение с начальными признаками истощения функционального резерва кардио-респираторной системы.

4. Прогрессивное снижение сатурации в течение первой минуты после снижения процента кислорода в дыхательной смеси. В этом случае проведение теста прекращалось и процент кислорода увеличивали до исходного уровня. Данная ситуация свидетельствовала об отсутствии функционального резерва кардио-респираторной системы, дезадаптации и неспособности адекватно обеспечить ткани кислородом при менее высоких концентрациях в воздушно-кислородной смеси.

При изучении показателей красной крови, исходного уровня рН, дефицита оснований, ОЦК удалось установить достоверные отличия данных параметров при различных вариантах ответной реакции на снижение концентрации кислорода в подаваемой воздушно-кислородной смеси. Адекватность и чувствительность данного теста подтверждалась также тем, что после переливания ЭМ происходило изменение типа реакции, которая подтверждала увеличение функциональных резервов кардиореспираторной системы.

На основании суммы полученных данных был разработан алгоритм для решения вопроса о показаниях к заместительной трансфузии ЭМ недоношенным детям с СДР. Данный алгоритм сформулирован в виде практических рекомендаций.

выводы

1. Анемия развивается у 2/3 новорожденньге детей, находящихся на реанимации. Среди них более 60 % составляют недоношенные дети со сроком гестации менее 32-х недель.

2. Наиболее частыми причинами анемии у детей в отделении реанимации являются: полостные оперативные вмешательства, внутриутробные инфекции, неонатальный сепсис, гемолитическая болезнь новорожденного, внутрижелудочковые кровоизлияния. В первые 2 недели жизни у глубоконедоношенных детей частота и тяжесть анемии коррелирует с объемом флеботомических потерь.

3. Использование автоматических гематологических анализаторов позволяет оценивать качественные характеристики эритроцитов в динамике различных форм патологии неонатального периода.

4. Различия в содержании гемоглобина, эритроцитов и величины ге-матокрита у здоровых новорожденных в первые сутки жизни г. Санкт-Петербурга и г. Архангельска связаны с особенностями ведения родов, а не с климато-географическими зонами. Качественная характеристика эритроцитов по данным МСУ, МСН и МСНС у здоровых новорожденных обоих регионов не отличаются. Общим является также характер изменений эритрона в динамике первой недели жизни, отражающий особенности переходных состояний: рост числа клеток - менее 67,5 фл на третьи сутки жизни, являющийся результатом фрагментации и гемолиза фе-тальных эритроцитов, и появление к концу раннего неонатального периода новой популяции эритроцитов.

5. У доношенных детей с хронической внутриутробной гипоксией на фоне гестоза, при. отсутствии очагов инфекции отмечался повышенный уровень эритропоэтина в пуповинной крови, высокое содержание ретикулоцитов в первые сутки жизни и повышенное содержание фракции эритроцитов с объемом < 70фл. Однако к концу раннего неонатального периода по указанным параметрам дети не отличались от здоровых.

6. Неонатальный. сепсис у всех детей сопровождается развитием анемии, более ранней, более глубокой и гипорегенераторной - при гипоэргическом варианте. Выявлены 2 профиля гистограммы распределения эритроцитов по объему: со смещением ее в сторону микроцитоза и со смещением в сторону макроцитоза. Они соот-

ветствуют клинико-лабораторным вариантам сепсиса - гипоэрги-ческому и гиперэргическому.

7. Уровни эритропоэтина при неонатальном сепсисе различаются у выживших и умерших детей. При летальном исходе на фоне высокого уровня эритропоэтина отсутствовали признаки регенерации, то есть имелась нечувствительность к эритропоэтину, что может быть использовано в качестве прогностического признака.

8. При гемолитической болезни новорожденного в разгар заболевания анемия является гиперэритропоэтической, гиперрегенераторной, макроцитарной. На 2-3 недели жизни она становится гипо-эритропоэтической, гипорегенераторной и нормоцитарной.

9. Применение эпокрина у глубоконедоношенных детей с ранней анемией недоношенных и у пациентов с поздней гипорегенерат торной анемией на фоне гемолитической болезни новорожденного стимулирует эритропоэз, снижает потребность в трансфузиях эритроцитов

10. При наличии гиповолемии у глубоконедоношенных детей, находящихся в отделении реанимации введения эритроцитной массы показано при менее выраженной анемии, чем при нормоволемии.

11. Предложенный тест оценки функциональных резервов кардио-респираторной системы у глубоконедоношенных детей, находящихся в отделении реанимации, позволяет оптимизировать показания для проведения трансфузий эритроцитной массы с заместительной целью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные нами данные по эритроцитарным показателям и популяционному составу эритроцитов у здоровых детей первой недели жизни мы рекомендуем как нормативные.

2. Уровень эритропоэтина в пуповинной крови выше 50 шШ/гп1, увеличение эритроцитов объемом менее 67,5 фл, выше 5% у клинически здоровых новорожденных требует внимательного динамического наблюдения за ребенком и уточнения характера течения беременности, так как свидетельствует о неблагоприятном течении антенатального периода с развитием гипоксии плода.

3. Для оценки тяжести и особенности течения ДВС-синдрома у новорожденных детей целесообразно определение популяционного состава эритроцитов по предложенному способу.

4. Необходим учет флеботомичеких потерь у глубоконедоношенных детей, в особенности, в первые две недели жизни, так как они являются одной из ведущих причин развития анемии.

5. Недоношенным детям с гестационным возрастом меньше 32 недель, при наличии гипорегенераторной анемии целесообразно с недельного возраста применение эпокрина.

6. При гипорегенераторной анемии у ребенка с гемолитической болезнью новорожденного, перенесшего внутриутробную трансфузию эритроцитной массы и/или обменные переливания крови, целесообразно применение эпокрина.

7. Рекомендуется использование предложенного нами теста для оценки состояния кардио-респираторной систем с целью уточнения показаний для трансфузии эритроцитной массы и адекватности проводимой оксигенотерапии.

8. Целесообразно использование разработанного алгоритма для решения вопроса о заместительной трансфузии эритроцитной массы недоношенным новорожденным детям, находящимся на искусственной вентиляции легких:

а) при ОЦК менее 60 мл/кг, или венозном НСТ меньше 33 % детям, находящимся на ИВЛ, с концентрацией кислорода в воз-дущно-кислородной смеси более 35%, показано экстренное переливание ЭМ;

б) при ОЦК в диапазоне 60-70 мл/кг, или венозном НСТ - 33-38 %, и 3-4-м варианте реакции на снижение концентрации кислорода также показано экстренное переливание ЭМ;

в) в случаях, когда ОЦК находится в диапазоне 60-70 мл/кг или НСТ - 33-38 %, и при этом отмечается реакция на снижении концентрации кислорода .1-2 типа, ребенку, еще нуждающемуся в ИВЛ показано плановое введение ЭМ;

г) детям с анемией при ОЦК выше 70 мл/кг, или НСТ выше 38 %, при наличии реакции на снижение концентрации кислорода 3-4 типа показано переливание ЭМ

д) во всех прочих случаях, не связаных с острой кровопотерей, можно воздержаться от трансфузии эритроцитной массы, продолжив наблюдение за пациентом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эритропоэтин: механизмы регуляции эритропоэза и применение рекомбинантного препарата в профилактике и лечении анемии у детей раннего возраста // Российский семейный врач. - 2000. -№ 2. -С.12-16.

2. Применение отечественного препарата эритропоэтина "Эпокрин" в клинической практике / К.Я. Гуревич, P.A. Жетишев, B.C. Каза-рин, A.B. Самарина, Л.П. Коробицын // Тепа Medica. - 2000. -№ 3. -С.40-43.

3. Эритропоэтин при неонатальном сепсисе / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. Ю.В. Лобзина: Сб. науч. трудов. -СПб.: BMA, 2000. - С. 84.

4. Опыт использования эпокрина в лечении анемии у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных / P.A. Жетишев, О.С. Грудинина, Л.Г. Панкратов // Молодые ученые и специалисты - здравоохранению Санкт-Петербурга в 21 веке: Сб. науч. трудов. - СПб.: BMA, 2000. - С. 27.

5. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (Эпокрин) в лечении анемии: Практическое руководство / К.Я. Гуревич, Ю.В. Константинов, Л.П. Коробицын, P.A. Жетишев, H.H. Кулаева, В.Р. Шу-милкин, Э.К. Айламазян, A.B. Самарина, Н.В. Куценко, С.И. Фалеева / Под. ред. К.Я. Гуревича. - СПб.: Фолиант, 2001. - 77 с.

6. Применение эпокрина в лечении анемии новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины / P.A. Жетишев, Л.П. Коробицын // Материалы юбилейной научно-технической конференции "25 лет Гос. НИИ особо чистых биопрепаратов": Тезисы докладов - СПб., - 2001. - С.64-65.

7. Особенности динамики эритроцитарных показателей у детей в раннем неонатальном периоде / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов // Всероссийская научно-практическая конференция: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении»: Тезисы докладов - СПб.: BMA, 2001. - С. 58.

8. Применение рекомбинантного эритропоэтина человека у детей с гемолитической болезнью новорожденного / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, Л.П. Коробицын, O.A. Соловьева, В.В. Бондарев, И.С. Жети-шёва, Л.Г. Панкратов // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.-М., 2001.-С. 300.

9. Эффективность применения эпокрина при лечении ранней анемии недоношенных детей / P.A. Жетишев, И.С. Жетишева // Вестник Каб.-Балк ун-та. Сер. Мед.науки. - Вып. 6. - Нальчик: Каб.-Балк. ун-т, 2001.-С. 67-70.

10. Сравнительная характеристика показателей красной крови новорожденных Санкт-Петербурга и Архангельска / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, Г.Н. Чумакова, Н.В. Павловский // Сборник научных трудов детской инфекционной больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова.-СПб., 2002.-С.59.

11. Эфективность эпокрина в лечении и профилактике ранней анемии недоношенных / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, В.А. Любименко, O.A. Соловьева, В.В. Бондарев, Г.Л. Винокур, Л.Г. Панкратов // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице: Сборник научных трудов посвященный 25-летию ДГБ № 1. - СПб., 2002.-С. 31-34.

12. Динамика параметров красной крови как отражение характера ДВС-синдрома при различных клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса / Д.О. Иванов, P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, H.H. Шабанова, Г.В. Юрченко // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице: Сборник научных трудов посвященных 25-летию ДГБ № 1. - СПб., 2002. - С. 28-31.

13. Показатели красной крови как отражение переходных состояний в системах эритропоэза, гемостаза и водно-электролитного баланса / Сборник научных трудов детской инфекционной больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова. - СПб. - 2002. - С. 59-60.

14. Красная кровь в раннем неонатальном периоде / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, Г.Н. Чумакова, Н.В. Павловский, H.A. Потихонова // Актуальные вопросы педиатрии, перинаталогии и репродукто-логии: Сб. науч. трудов. - Нижний Новгород. 2002. - С. 66-68.

15. Динамика эритроцитарных параметров у здоровых детей в раннем неонатальном периоде / P.A. Жетишев, Н.П. Шабалов, Г.Н. Чумакова, Н.В. Павловский, И.С. Жетишева // Экология человека. -2002.-№2.-С. 38-39.

16. Особенности показателей клеток красной крови новорожденных Архангельска и Санкт-Петербурга / Н.В. Павловский, P.A. Жетишев, Л.П. Мокеева, Н.М. Юрьева // Бюллетень СГМУ. - 2002. -№ 1,-С. 36-38.