Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Анализ рациональности выбора антибиотиков при раневой инфекции у больных с ожоговой болезнью на основании спектра и чувствительности локальной микрофлоры

На правах рукописи

хохлявин

Роман Леонидович

АНАЛИЗ РАЦИОНАЛЬНОСТИ ВЫБОРА АНТИБИОТИКОВ ПРИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ОЖОГОВОЙ

БОЛЕЗНЬЮ НА ОСНОВАНИИ СПЕКТРА И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 МАР 2013

Смоленск - 2013

005050518

005050518

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Ортенберг Эдуард Анатольевич

Официальные оппоненты:

Зырянов Сергей Кенсаринович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии, профессор

Решедько Галина Константиновна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СГМА Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии, профессор

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « 2013 г. в_часов на заседа-

нии диссертационного совета Д. 208.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Ожоги являются одной из распространенных в мире форм травматических повреждений. По данным национального центра предотвращения и контроля повреждений (США), за год число пациентов с ожогами составляет примерно 1,2 млн. человек (0,4% от общего числа жителей). Первичные расходы на лечение пациента в ожоговом центре для США составляют около 200 тыс. долларов, а суммарные годовые расходы 11-18 млрд. долларов [Baker S.P., 1992; National Center for Injury Prevention and Control, 2002].

В России ежегодно регистрируется, по разным литературным данным, 500-700 тыс. ожоговых больных, из которых 100-140 тыс. госпитализируются [Азолов В.В., 1999].

Основной причиной осложнений и летальности госпитализированных больных является развитие инфекции. В частности, у пациентов со значительной площадью ожога более 75% случаев летальности связано с сепсисом за счёт инфекции ожоговой раны или других инфекционных осложнений [Belba М.К., 2004; Po-Ren Hsueh, 1998].

При этом среди причинно-значимых грамположительных возбудителей у таких больных на первое место большинство исследователей ставят Staphylococcus spp. (в основном - S. aureus), среди грамотрицательных микроорганизмов - НГОБ: P. aeruginosa и А. baumannii [Li T.Z., 2003].

Высокая частота раневой инфекции характерна именно для ОЦ, поскольку в ОРИТ иного профиля абсолютно преобладают пневмонии, инфекции мочевых путей и кровотока, хотя в качестве наиболее частых возбудителей также выступают Staphylococcus spp. и P. aeruginosa [Richards M.J., 1999].

В многоцентровых отечественных исследованиях, носящих чаще ретроспективный характер (Дехнич A.B., 2002; Решедько Г.К., 2006; Стра-чунский J1.C., 2003, 2005; Эйдельштейн М.В., 2005), изучались как стафилококки, так и грамотрицательные бактерии, играющие важную патогенную роль не только в комбустиологии, но и в ОРИТ иного профиля. Показаны большие различия в антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов S. aureus между отдельными стационарами, высокая частота MRSA (из 879 штаммов 173 были получены из ожоговых отделений), повсеместная негативная динамика резистентности НГОБ к основным АБ. Аналогичные данные представлены Messadi A.A. (2006) и другими авторами.

Вместе с тем, данные по ожоговым ОРИТ в этих исследованиях целенаправленно не анализировались, не был представлен ряд региональных центров, в частности Тюменский, что не позволяло провести соответст-

вующий локальный анализ, важность которого авторами этих исследований была обоснованно подчеркнута.

Поэтому провели такой анализ для ОРИТ ОЦ ГБУЗ «ОКБ №1», сопоставив динамику резистентности основных возбудителей с объемом использования соответствующих антимикробных препаратов.

Цель исследования

Сформировать региональную информационную базу (основные возбудители и их чувствительность к АМП в динамике) для обоснования оптимальной АБТ при лечении раневой ожоговой инфекции в ОРИТ ОЦ.

Задачи исследования

1. Выяснить этиологию и антибиотикорезистентность микрофлоры при раневой инфекции у ожоговых пациентов, госпитализированных в ОРИТ ОЦ, в динамике за период 2005-2009 гг.

2. Оценить характер АБТ изучаемого контингента пациентов на основании данных по объему использования АМП, сопоставив его с локальными лабораторными данными антибиотикорезистентности основных возбудителей ожоговой раневой инфекции.

3. С учетом полученных данных, подготовить дифференцированные рекомендации по коррекции АБТ ожоговых больных.

Научная новизна исследования

В рамках ретроспективно-проспективного исследования на значительном контингенте пациентов, госпитализированных в ОРИТ регионального ОЦ с термическими ожогами:

• изучен в динамике за 5 лет (2005-2009 гг.) характер причинно-значимой микрофлоры раневой ожоговой инфекции; показано, что ведущими возбудителями за этот период являлись S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii (53,3-81,3% всех возбудителей); после 2007 г. в структуре основных возбудителей возросла роль К. pneumoniae 1418%.

• охарактеризован уровень резистентности ведущих возбудителей к наиболее актуальным АМП; показано, что доля MRSA составляла 6090%, частота полирезистентных штаммов НГОБ - 76-89%, распространенность БЛРС-продуцентов среди К. pneumoniae 89-100%.

• полученные данные сопоставлены с объемом использования системных АМП, при этом корреляции между спектром и объемом использования препаратов и уровнем резистентности к ним не выявлено; обоснована целесообразность коррекции масштаба использования отдельных АМП.

Практическая значимость работы

1. Сформирована региональная информационная база: определены основные возбудители раневой инфекции у пациентов с ожогами в ОРИТ ОЦ и изучен спектр их чувствительности к АМП.

2. Внесены коррективы в региональный стандарт лечения ожоговых пациентов с раневой инфекцией в части спектра и сравнительной частоты использования АБ.

3. Подготовлены и утверждены на региональном уровне соответствующие рекомендации в виде информационного письма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Спектр и динамика резистентности возбудителей раневой инфекции у пациентов госпитализированных в ОРИТ Тюменского ОЦ в целом соответствует данным многоцентровых исследований (РЕЗОРТ, РЕВАНШ), однако имеются и региональные особенности, в частности в уровне устойчивости S. aureus к отдельным антибиотикам.

2. Полученные региональные данные по спектру и чувствительности возбудителей раневой ожоговой инфекции позволили внести коррективы в имеющиеся региональные стандарты в части номенклатуры и объема использования АМП. Они могут быть учтены и при формировании соответствующих федеральных стандартов.

3. Оперативное инициативное информирование врачей ОРИТ о характере и чувствительности выявляемых возбудителей раневой ожоговой инфекции у конкретных пациентов существенно не меняет практику использования АБ. Целесообразно для её совершенствования активнее подключать административный ресурс.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы используются в клинической работе врачей ОЦ, а также на занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах клинической фармакологии, хирургических болезней, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». По результатам исследования приказом Департаментом Здравоохранения № 281 от 15.05.2009 г. утвержден ряд изменений в региональный стандарт «Оказание медицинской помощи в Тюменской области больным с термическими и химическими ожогами».

Апробация работы

Диссертация получила положительную оценку на заседании Проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения»» ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 9 от 4 апреля 2012 г.).

Результаты работы представлены на:

• совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакологии, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная

медицинская академия»;

• III Сибирской конференции по антимикробной терапии в рамках доклада по ИКМТ, 14-15 октября 2010 г., Томск;

• научно-практической конференции «Клиническая фармакология -«Вести с фронтов»», 12 апреля 2012 г., Тюмень;

• научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум 2012. Европа-Азия», 20-21 апреля 2012 г., Екатеринбург.

• Ш приволжской конференции МАКМАХ, 11-12 октября 2012 г., Самара.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад

Автором лично проведен набор материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 55 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 27 отечественных и 154 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базах ОРИТ ОЦ и лаборатории клинической микробиологии ГБУЗ ТО «ОКБ №1» за период 2005-2009 гг. и включило в себя ретроспективный и проспективный фрагменты. Оба фрагмента имели цель провести анализ микробного пейзажа раневого отделяемого от пациентов ОРИТ ОЦ, уровня антибиотикорезистентности наиболее часто выделяемых возбудителей, провести расчет потребления АМП (DDD/100 пациентов) и выявить соответствие объема назначаемых АБ данным по резистентности.

Ретроспективно (период 2005-2007 гг.) проанализирована медицинская документация: истории болезни, листы назначений, результаты микробиологических исследований, документация аптеки в отношении потребления антибиотиков в ОРИТ ОЦ. Проспективно (период 2008-2009 гг.) эти же данные анализировались после внедрения в работу ОРИТ ОЦ подготовленных нами информационно-обучающих материалов. Кроме того, в этот период контролировалось включение пациентов в группу исследования, ИРК заполнялась в режиме реального времени, проводилось текущее консультирование и инициативное информирование врачей по результатам микробиологических исследований и данным антибиотикорези-стентности.

Критериями включения пациентов ОРИТ ОЦ, как в ретроспективном, так и в проспективном компоненте исследования, являлись:

• госпитализация пациентов в ОРИТ ОЦ в соответствии с показаниями;

• наличие термического ожога, как основного диагноза при поступлении;

• клинические (лихорадка, отек, гиперемия, гнойное отделяемое раны) и микробиологические признаки (степень обсемененности материала) наличия раневой ожоговой инфекции;

• верифицированные микробиологические данные о возбудителе и его антибиотикорезистентности.

При этом от одного пациента учитывались несколько возбудителей, выделенных в разное время госпитализации.

В ретроспективной части исследования в первичный анализ было включено 692 истории болезни, критериям включения с заполнением ИРК соответствовали 129 пациентов.

В проспективной части исследования критериям включения с возможностью дальнейшего анализа соответствовали 97 пациентов из 388.

Микробиологическое исследование раневого отделяемого ожоговой поверхности проводилось в соответствии с приказом МЗ №535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» от 22 апреля 1985 г.

Взятие материала с раневой поверхности проводилось с применением коммерческих пробоотборников-тампонов, позволяющее различать колонизацию или инфицирование раны, что может выступать как отправная точка при определении типа инфекции [Неггиго-СаЬгега Ы., 1992]. Взятие раневого материала осуществляли обученные врачи ОРИТ ОЦ.

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определяли ДДМ в соответствии с требованиями МУК 4.2.1890-04 от 4 марта 2004 г.. Всего было проанализировано 627 штаммов.

Количественный анализ потребления АБ проведен с использованием DDD-методологии. В работе использован показатель DDD/100 койко-дней [Bergman U., 1980; Curtis С., 2004].

Статистический анализ материалов исследования проводился с помощью программы STATISTICA5.il. Для оценки различий распределения ранговых переменных использовался двусторонний вариант точного критерия Фишера и критерий у\ Оценка изменений уровня резистентности осуществлялась по отношению к базовому году - 2005 г., либо 2006 г. в отношении К. pneumoniae. Для оценки связи между уровнем чувствительности возбудителей и уровнем использования антибиотиков применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика natfuenmoe, включенных в исследование

В исследование было включено 226 пациентов - 20,9% от общего числа госпитализированных в ОРИТ ОЦ ГБУЗ ТО «ОКБ №1». Из них 72% - мужчины. 61,5% - в возрасте от 18 до 60 лет, 20% - до 18 лет и 18,5% -старше 60 лет. 55% пациентов - с площадью ожоговых поражений менее 30% тела, у 10% - ожоги более 50%. У остальных пациентов площадь ожогов занимала от 30 до 50%. Средняя длительность госпитализации пациентов составила 21 сутки.

Этиологическая характеристика возбудителей раневой инфекции у

пациентов ОРИТ ОЦ (2005-2009 гг.)

В 2005 и 2006 гг. преобладали — S. aureus, Р. aeruginosa, А. baumannii, составляя в сумме 71-81% от общего числа штаммов (рис. 1). С 2007 г. значение приобрела К. pneumoniae и в дальнейшем эти 4 микроорганизма составляли 60-83% всех штаммов. В остальном спектре - около 10 видов -наиболее заметную роль в отдельные годы играли штаммы Enterobacter spp., Е. coli, E.faecalis.

Для S. aureus пиковые уровни (32-33%) наблюдались в 2006 и 2008 гт. с выраженным снижением его этиологической значимости в 2007 и 2009 гг. Доля Р. aeruginosa, постепенно снижаясь с 2005 по 2008 гг., в 2009 г. резко возросла, даже несколько превысив показатели 2005 г.

Доля А. baumannii снизилась за первые 2 года исследования в 2,5 раза, но затем вновь возросла, практически приблизившись к начальному уровню. Суммарная доля НГОБ претерпела ту же динамику.

Наконец, отсутствовавшая в первые годы исследования, К. pneumoniae в 2007-2009 гг. обнаруживалась с практически одинаковой частотой (14-18%).

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

—■—S. aureus -♦— P. aeruginosa

A A. baumannii — ■ К. pneumoniae

Рис. 1. Динамика высеваемости наиболее частых возбудителей раневой инфекции (%)

Динамика резистентности кАМП основных возбудителей раневой

инфекции в ОРИТ ОЦ (2005-2009 гг.)

S. aureus: в исследование было включено 223 штамма, из них 57,4% приходилось на ретроспективный период и 42,6% на проспективный (табл. 1).

На протяжении всего периода исследования выявлена высокая устойчивость (более 60%) S. aureus к большинству изученных АБ.

В частности, уровень устойчивости S. aureus к рифампицину (в проспективном периоде около 60%) существенно превосходил среднероссийские данные [Дехнич A.B. и др., 2006], что еще раз подтверждает важность оценки локального уровня резистентности.

К фузидовой кислоте на протяжении периода наблюдения отмечалась низкая устойчивость (1-3%). Однако этот АБ имеет хорошо известные ограничения в применении.

Таблица 1

Антибиотикограмма S. aureus (абсолютное число штаммов)_

АБ 2005г. 2006г. 2007г. 2008 г. 2009г.

S R S R S R S R S R

Оксациллин 4 36 4 49 11 24 13 48 12 22

Гентамицин 4 36 7 46 10 25 13 48 13 21

Ципрофлоксации 4 36 9 44 12 23 12 47 12 22

Рифампицин 6 24 15 37 19 14 22 36 13 20

Фузидовая кислота 28 1 51 1 32 0 59 2 32 1

(здесь и далее: S - чувствительные, I - умеренно-резистентные, R - резистентные)

P. aeruginosa: в исследование был включен 181 штамм (ретроспективный период 56,9%; проспективный - 43,1%) (табл. 2).

Таблица 2

Антибиотикограмма P. aeruginosa (абсолютное число штаммов)

АБ 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R S R S R S R

Гентамицин 6 32 4 30 1 27 0 21 0 47

Амикацин 7 31 6 28 6 25 5 19 7 47

Цефтазидим 6 32 5 28 2 27 3 . 21 6 48

Цефепим 9 29 6 27 2 26 4 20 4 50

Ципрофлоксацин 8 30 6 28 3 28 3 21 6 48

Имипенем 9 29 8 26 7 24 10 14 8 46

Меропенем 9 29 8 22 4 25 6 18 7 47

На протяжении периода исследования ко всем антисинегнойным препаратам, имеющимся в арсенале ОРИТ ОЦ (в том числе и карбапенемам, традиционно считающиеся наиболее активными в отношении P. aeruginosa), выявлена высокая устойчивость (более 70%). Достоверных отличий по годам не выявлено.

A. baumannii: в исследование было включено 138 штаммов (ретроспективный период 58,6%; проспективный - 41,4%) (табл. 3).

Уровень резистентности возбудителя к аминогликозидам варьировал в диапазоне 82-100% без преимуществ амикацина перед гентамицином.

Устойчивость к ципрофлоксацину на всем протяжении исследования стабильно увеличивалась с 72% в 2005 г. до 100% в 2009 г. (р<0,05).

Уровень резистентности к ампициллину/сульбактаму за ретроспективный период исследования вырос с 25% до 58%, за проспективный период, напротив, снизился до 30-40%. Однако, выявленные отличия, значительные по абсолютным показателям, не были статистически достоверными.

Таблица 3

Антибиотикограмма A. baumannii (абсолютное число штаммов)

АБ 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R/I S R/I S R/I S R/I

Гентамицин 4 35 1 30 1 13 1 18 0 35

Амикацин 6 32 2 29 1 13 4 18 4 31

Ципрофлоксацин 11 28 5 26 1 13 3 19 0 35

Ампициллин/сульбактам 26 8 22 7 7 4 15 6 20 13

Цефоперазон/сульбактам - - 21 1/6 10 1/1 17 1/3 25 3/7

Имипенем 39 0 31 0 14 0 22 0 35 0

Резистентность к цефоперазону/сульбактаму, изученная за период 2006-2009 гг., в сравнении с ампициллином/сульбактамом была ниже (1729%), причем подавляющее большинство штаммов было умеренно-резистентными.

К карбапенемам за весь исследуемый период не было выделено ни одного резистентного штамма, что свидетельствует об их высокой локальной эффективности и совпадает с имеющимися отечественными данными [Решедько Г.К., 2006].

К. pneumoniae: всего было исследовано 85 штаммов (за ретроспективный период - 29,4%, за проспективный - 70,6%). Все штаммы, помимо стандартного определения чувствительности к аминогликозидам, ЦС III-IV поколений, ципрофлоксацину и имипенему (табл. 4), были протестированы фенотипическим методом «двойных дисков» для выявления продукции БЛРС.

Таблиг/а 4

Антибиотикограмма К. pneumoniae (абсолютное число штаммов)

АБ 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R S R S R

Гентамицин 0 4 1 20 1 32 4 23

Амикацин 1 3 3 18 4 29 6 21

Цефотаксим 0 4 1 20 2 31 3 24

Цефепим 0 4 1 20 2 31 3 24

Ципрофлоксацин 0 4 1 20 1 32 3 24

Имипенем 4 0 21 0 33 0 27 0

К. pneumoniae на протяжении ретроспективного и проспективного периодов исследования обладала очень высоким (свыше 75%) уровнем резистентности ко всем тестируемым антибиотикам, за исключением имипе-нема, без статистически достоверной динамики. Все устойчивые к ЦС 1П-IV поколений штаммы продуцировали БЛРС, с перекрестной резистентностью к аминогликозидам и фторхинолонам. Высокой активностью против таких возбудителей обладали только карбапенемы.

Оценка связи между динамикой чувствительности к антибиотикам и уровнем их потребления

Представлялось, что уровень потребления системных АБ в клинике и их приобретение для соответствующих отделений должны быть основаны на данных о характере возбудителей и их локальной антибиотикорези-стентности. Мы попытались оценить соответствие между уровнем чувствительности наиболее распространенных возбудителей раневой ожоговой инфекции за предыдущий год и уровнем расхода системных АБ в последующем году (или группы АБ, одинаковых по спектру активности и механизмам резистентности).

S. aureus: все АМП с антистафилококковой активностью, были ранжированы на две группы: применяемые против MSSA (оксациллин, цефа-золин) и против MRSA (ванкомицин).

40 ■

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. —Ш— Уровень чувствительности —А— Суммарный уровень потребления АБ

Рис. 2. Динамика уровня чувствительности (%) S. aureus к оксациллину и потребления АМП с MSSA-активностью (оксациллин и цефазолин) (DDD/100 к/д)

Выявлена сходная динамика уровня чувствительности S. aureus к оксациллину за предыдущий год и уровня потребления АБ в последующем. Тем не менее, статистически достоверной корреляции уровня потребления с уровнем чувствительности не обнаружено (rs=0,6, р>0,05).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. —#— Частота МКБЛ

—А— Уровень потребления ванкомицина Рис. 3. Динамика частоты МИ5А (%) и потребления ванкомицина (ББО/ЮО к/д)

Высокий уровень МЯБА на протяжении всех лет наблюдения сопровождался начальным ростом потребления ванкомицина вплоть до 200В г. с последующим необъяснимым двукратным уменьшением к 2010 г. Дина-

мика потребления ванкомицина также не коррелировала с динамикой чувствительности S. aureus.

Таким образом, следует отметить отсутствие административного реагирования (с точки зрения уровня использования ванкомицина) на преобладание MRSA и отсутствие резистентных к ванкомицину штаммов S. aureus (rs=0,l, р>0,05).

Достоверное увеличение чувствительности S. aureus к гентамицину с 10 до 38% сопровождалось уменьшением его потребления, что подтверждается выявленной статистически достоверной обратной корреляцией (rs=-0,9, р<0,05). На протяжении всего периода исследования значительное потребление ципрофлоксацина (38-76 DDD/100 к/д) сочеталось с низким уровнем чувствительности к нему S. aureus (10-35%). Статистически достоверной связи между уровнем чувствительности S. aureus и потреблением этого АБ не выявлено (rs=0,3, р>0,05).

Потребление фузидовой кислоты (в среднем 3,9 DDD/100 к/д), а также рифампицина (менее 3 DDD/100 к/д), на протяжении всего периода наблюдения было недостаточным, учитывая более высокую чувствительность S. aureus. Корреляции между уровнями чувствительности и потреблением выявлено не было.

Таким образом, практически во всех случаях не обнаружено взаимосвязи между динамикой чувствительности S. aureus и объемом использования АМП. P. aeruginosa: динамика уровня резистентности к аминогли-козидам и их потребления представлена на рисунке 4.

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. - *- Уровень чувствительности к гентамицину —♦— Уровень потребления гентамицина —А— Уровень чувствительности к амикацину • •.....Уровень потребления амикацина

Рис. 4. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к аминогли-козидам и их потребления (DDD/100 к/д)

Относительно волнообразная динамика потребления гентамицина сочеталась с постоянно снижавшимся уровнем чувствительности Р. aeruginosa к этому АБ (с 16% в 2005 г. до 0% после 2008 г.). Статистиче-

ски достоверной корреляции между этими двумя параметрами не обнаружено (rs=0,5, р>0,05). Уровень потребления амикацина - один из самых высоких в ОРИТ ОЦ - был явно избыточным, учитывая низкую чувствительность P. aeruginosa - менее 21%. Статистически достоверной корреляции между уровнями чувствительности и потребления амикацина не обнаружено (rs=0,l, р>0,05).

Динамика уровня резистентности к ципрофлоксацину и его потребления представлена на рисунке 5.

О 4-1-1-1-1-1-1

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

—в— Уравень чувствительности —♦— Уровень потребления ципрофлоксацина

Рис. 5. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к ципрофлоксацину и его потребления (DDD/100 к/д)

Уровень потребления одного из наиболее широко используемых АБ -ципрофлоксацина в ОРИТ ОЦ на протяжении всего периода наблюдения был, учитывая низкий уровень чувствительности, избыточным. Статистически достоверной корреляции между уровнями чувствительности P. aeruginosa и потребления ципрофлоксацина обнаружено не было (rs=-0,5, р>0,05), то есть динамика потребления ципрофлоксацина не коррелировала не только с антистафилококковой, но и с антисинегнойной активностью препарата.

Поскольку цефтазидим является «эталонным» ЦС по активности в отношении антисинегнойных ЦС III поколения [МУК 4.2.1890-04], динамику уровня чувствительности к цефтазидиму мы сравнивали с суммарным потреблением цефтазидима, цефоперазона и цефоперазо-на/сульбактама (рис. 6).

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

.....№.....Уровень чувствительности

—♦— Уровень потребления антисинегнойных ЦС III

Рис. 6. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к цефтазиди-му и суммарного потребления ЦС III поколения с антисинегнойиой активностью (DDD/100 к/д)

Формы графиков динамики, отражающих уровни чувствительности к цефтазидиму и использование антисинегнойных ЦС III поколения (цефта-зидим, цефоперазон и цефоперазон/сульбактам) явно не соответствуют друг другу. Несмотря на стабильный, очень низкий уровень чувствительности (16-1) %), в 2009 г. отмечалось трехкратное увеличение потребления антисинегнойных ЦС III поколения. Очевидно, динамика уровня резистентности не служила ориентиром для приобретения и использования таких препаратов.

Динамика уровня резистентности Р. aeruginosa к карбапенемам и их потребления представлена на рисунке 7.

т—«"-г

2005 г. 2006 г. 2007 г.

2008 г. 2009 г. 2010 г.

.....Ii.....Уровень чувствительности к имипенему

♦ Уровень потребления имипенема А Уровень чувствительности к меропенему —X— Уровень потребления меропенема

Рис. 7. Динамика уровня чувствительности (%) Р. aeruginosa к карбапенемам и их потребления (DDD/100 к/д)

Несмотря на более высокий, в сравнении с другими антисинегнойны-ми препаратами, уровень чувствительности, применение карбапенемов на протяжении всего периода наблюдения не превышало 7 ГЖП/ЮО к/д -для имипенема и 4,6 - для меропенема. По-видимому, в первую очередь на закупку препарата влиял финансовый аспект и лишь во вторую - уровень локальной резистентности (достоверной корреляции для имипенема не обнаружено, для меропенема - выявлена отрицательная корреляция).

А. Ьаитаппи: динамика уровня чувствительности к аминогликозидам и их потребления представлена на рисунке 8.

—В Уровень чувствительности к гентамицину * Уровень потребления гентамицина

Уровень чувствительности к амикацину X Уровень потребления амикацина

Рис. 8. Динамика уровня чувствительности (%) A. baumannii к аминогликозидам и их потребления (DDD/100 к/д)

Использование гентамицина в ОРИТ ОЦ продолжалось на протяжении всего периода исследования без учета очень низкого уровня чувствительности (менее 20%); уровень потребления не коррелировал с динамикой уровня чувствительности (rs=0,3, р>0,05). Таким образом, при закупках и использовании аминогликозидов в ОРИТ ОЦ, уровень резистентности A. baumannii к ним не являлся ориентиром (как и в случае с S. aureus и P. aeruginosa).

Уровень чувствительности к ципрофлоксацину на протяжении всего периода исследования снизился с 28 до 0%, что никак не отразилось на потреблении антибиотика, соответственно, корреляции выявлено не было (rs=-0,3, р>0,05).

Таким образом, ципрофлоксацин, как и аминогликозиды, приобретали и использовали в ОРИТ ОЦ вне связи с получаемыми данными об уровне локальной резистентности к ним A. baumannii.

Динамика уровня чувствительности к сульбактамсодержащим препаратам и их потребления представлена на рисунке 9.

80

60

40

♦

20

*

0

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

Уровень чувствительности к ампициллину/сульбактаму Уровень потребления ампициллина/сульбактама

—А—Уровень чувствительности к цефоперазону/сульбактаму X Уровень потребления иефоперазона/сульбактама

Рис. 9. Динамика уровня чувствительности (%) A. baumannii к сульбактам-содержащим препаратам и их потребления (DDD/I00 к/д)

При достаточно высоком уровне чувствительности к ампициллину/сульбактаму (в среднем 69,6%) с волнообразной динамикой, его закупки увеличились на протяжении 6-летнего периода исследования в 2,5 раза. Статистически достоверной корреляции не обнаружено (rs=-0,7, р>0,05).

Сочетание высокого уровня чувствительности к цефоперазону/сульбактаму с низким уровнем потребления препарата (менее 3% от общего количества) также не характеризовалось статистически достоверной корреляцией (rs=0,6, р>0,05). Очевидно, что потенциал цефоперазо-на/сульбактама в полном объеме не использовался.

На протяжении всего периода наблюдения сохраняли 100% чувствительность к карбапенемам. В тоже время их суммарный уровень потребления не превышал 9,6 DDD/100 к/д, что свидетельствует о недоучете данных по локальной антибиотикорезистентности.

Таким образом, во всех случаях сравнения взаимосвязь между динамикой уровня локальной чувствительности A. baumannii и объемом их использования не обнаружена, что характерно как для ретроспективного, так и для проспективного периодов исследования.

К. pneumoniae: выявление продукции БИРС с помощью метода «двойных дисков» позволяет экстраполировать полученные данные на целый ряд антибиотиков: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефопера-зон, цефепим, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, амокси-циллин/клавуланат, обладающих в отношении К. pneumoniae примерно одинаковой активностью. В нашем исследовании количество БЛРС-продуцентов соответствовало уровню чувствительности к цефотаксиму.

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

• Уровень чувствительности к цефотаксиму —♦— Суммарный уровень потребления АБ

Рис. 10. Динамика уровня чувствительности (%) К. рпеитотае к цефотаксиму и потребления соответствующих (3-лактамных антибиотиков (ВББ/ЮО к/д)

Как видно из данных графика, достаточно высокое суммарное потребление ЦС III поколения и защищенных ß-лактамов не соответствует выявленному низкому уровню чувствительности К. pneumoniae.

На протяжении всего времени исследования отмечалось сочетание низкого уровня чувствительности К. pneumoniae к гентамицину (менее 15%) с сохраняющимися закупками гентамицина на протяжении как ретроспективного, так и проспективного периодов исследования.

Потребление аминогликозидов, в частности, амикацина (одно из самых высоких среди всех АМП), также не коррелировало с уровнем чувствительности К. pneumoniae (rs=-0,4, р>0,05).

Крайне низкий уровень чувствительности к ципрофлоксацину (менее 11%) не коррелировал с высоким уровнем его потребления (rs=-0,4, р>0,05).

Суммарный уровень закупок карбапенемов на протяжении периода исследования не превышал 10 DDD/100 к/д при 100% уровне чувствительности штаммов К. pneumoniae. Корреляции между уровнем потребления карбапенемов и распространенностью БЛРС-продуцирующих штаммов К. pneumoniae не обнаружено (rs= -0,4, р>0,05).

Подводя итоги, необходимо отметить, что закупка системных АБП в ОРИТ ОЦ осуществлялась без учета уровня локальной антибиотикорези-стентности основных возбудителей раневой инфекции. При этом выявлены две распространенные ситуации: сочетание низкого уровня чувствительности и высокого потребления АБ (ЦС III-IV поколения, аминоглико-зиды, ципрофлоксацин) и, наоборот, сочетание высокого уровня чувствительности и низкого потребления АБ (имипенем, меропенем, ванкомицин, фузидовая кислота).

Коррекция регионального стандарта использования АМП у больных термическими ожогами

Результаты исследования помогли внести ряд изменений в региональный стандарт «Оказание медицинской помощи в Тюменской области с термическими и химическими ожогами» № 281 от 15.05.2009 г. Фрагмент этого документа «Средства для лечения и профилактики инфекции» до и после внесения изменений представлен в таблице 5. Корректировка рекомендаций по частоте использования коснулась практически всех АМП. Так, рекомендуемая частота назначения карбапенемов и ванкомицина увеличилась в 5 и 10 раз соответственно. Частота назначения цефотаксима, цефтриаксона, ген-тамицина, амикацина, оксациллина, ампициллина, наоборот, уменьшилась, амоксициллин исключили полностью. Частота назначения следующих АМП не изменилась: цефоперазона/сульбактама, фузидовой кислоты, ко-тримоксазола и метронидазола. Впервые в стандарт были включены пять антибиотиков: меропенем, цефуроксим, ампициллин/сульбактам, амоксицил-лин/сульбактам и линезолид. При этом, естественно, при коррекции номенклатуры и частоты назначения АМП учитывалась необходимость лечения инфекций и других локализаций (помимо раневой).

Таблица 5

Фрагмент документа «Региональный стандарт ...»_

АМП Частота назначения (%)

До изменений После изменений

Имипенем 2 10

Меропенем - 10

Цефотаксим 50 30

Цефтриаксон 50 30

Цефуроксим - 20

Цефоперазон/сульбактам 20 20

Ампициллин/сульбактам - 10

Амоксициллин/сульбактам - 5

Гентамицин 40 30

Амикацин 40 30

Ципрофлоксацин 50 70

Ванкомицин 2 20

Фузидовая кислота 10 10

Оксациллин 30 10

Ампициллин 60 10

Амоксициллин 50 -

Амоксициллин/клавуланат 30 50

Ко-тримоксазол 10 10

Метронидазол 5 5

Линезолид - 1

ВЫВОДЫ

1. Ведущими патогенами в этиологической структуре возбудителей раневой инфекции ожоговых пациентов в ОРИТ Тюменского ОЦ на протяжении 5-летнего периода наблюдения являлись S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii (53,3-81,3% всех возбудителей). После 2007 г. в структуре основных возбудителей возросла роль К, pneumoniae до 14-18%.

2. Уровень резистентности основных возбудителей раневой инфекции ожоговых пациентов характеризовался следующим образом: доля MRSA - 60-90%, стабильно высокой была частота полирезистентных штаммов НГОБ - 76-89%, распространенность БЛРС-продуцентов среди К. pneumoniae 89-100%.

3. Региональной особенностью является высокий уровень резистентности S. aureus к рифампицину - в среднем 63%.

4. Не выявлено корреляции между спектром и объемом использования АМП и уровнем резистентности к ним; оперативная информационная поддержка в виде инициативных сообщений в проспективном периоде влияния не оказала.

5. Нецелесообразно для эмпирической терапии раневой инфекции у ожоговых пациентов регионального ОЦ использовать ЦС I-IV поколений, фторхинолоны, аминогликозиды, ингибиторозащи-щенный амоксициллин. Препаратами преимущественного выбора могут служить имипенем, меропенем, цефоперазон/сульбактам, ванкомицин, линезолид.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В соответствии с характером микрофлоры ожоговой раневой инфекции в ОРИТ регионального ОЦ необходимо:

1. ограничить использование аминогликозидов, фторхинолонов, ЦС;

2. расширить использование ванкомицина, имипенема, меропенема, цефоперазона/сульбактама;

3. в случае синегнойной инфекции в качестве эмпирической терапии, целесообразно использовать комбинацию антисинегнойных АБ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хохлявнн P.JI. Локальная антибиотнкорезистентность в многопрофильном стационаре: достаточна ли ежегодная её оценка? / Э.А. Ортенберг, P.M. Хохлявина, Л.В. Шпилькипа, Р.Л. Хохлявнн // Уральский медицинский журнал. - 2007 г. - Т.34, №6.- С. 54-58.

2. Хохлявнн Р.Л. Антибактериальная терапия раневой ожоговой инфекцнн: резервы ее оптимизации. / Р.Л. Хохлявнн, Э.А. Ортенберг // Медицинская наука и образование Урала. -2012 г. - Т.71, №3.- С. 91-93.

3. Хохлявнн Р.Л. К первичной оценке резистентности P. aeruginosa в ожоговом центре ГЛПУ «ТОКБ» за 2005 год/ Р.Л. Хохлявип // Материалы 40-й юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», г. Тюмень. - 2006 г. -С. 145-146.

4. Хохлявнн Р.Л. Обзор чувствительности Pseudomonas aeruginosa в ГЛПУ «ТОКБ» за период с 1996 по 2006 год/ Р.Л. Хохлявнн // Материалы 41-й всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», г. Тюмень. - 2007 г. -С. 107-108.

5. Хохлявип Р.Л. К оценке динамики локальной антибиотикорези-стентности (АР) в многопрофильном стационаре / Э.А. Ортенберг, P.M. Хохлявина, Л.В. Шпилькина, Р.Л. Хохлявнн // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы IX международного конгресса KMAX/BSAC по антимикробной терапии. - 2007 г. - Т. 9, №2, приложение 1- С. 33.

6. Хохлявнн Р.Л. Этиологическая структура и антибиотнкорезистентность основных возбудителей гнойно-воспалительных инфекции (ГВИ) в хирургических отделениях многопрофильной клиники / P.M. Хохлявина, Р.Л. Хохлявнн, Т.Х. Тимохина, Э.А. Кашуба, Н.А. Курлович // Материалы IX съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - 2007 г. - Т. 2. - С. 83-84.

7. Хохлявнн Р.Л. Локальная антибиотикорезистентность (АБР) Pseudomonas aeruginosa (PA), Staphylococcus aureus (SA) и текущая практика антибиотикотерапии (АБТ) в ожоговом центре

ГЛПУ «ТОКБ» / PJL Хохлявин, Э.А. Ортенберг // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы X международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2008 г. - Т. 10, №2, приложение 1. - С. 44.

8. Хохлявин PJL Информационное письмо «Ожоговая инфекция (Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa) в стационаре и современные антибактериальные препараты» / Э.А. Ортенберг, P.J1. Хохлявин, Н.П. Шень, Ю.Х. Сайфитдинов, А.П. Поляков// ГОУ ВПО «ТГМА» ГЛПУ «ТОКБ», утверждено 20.09.2009 г. Департамент здравоохранения Тюменской области. - 24 с.

9. Хохлявин P.JL Динамика резистентности Р. aeruginosa в отделениях реанимации и интенсивной терапии многопрофильных стационаров Тюмени / Э.А. Ортенберг, М.А. Ушакова, А.Л. Баринов, PJL Хохлявин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы XI международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2009 г. - Т. 11, №2, приложение 1. - С. 29.

10. Хохлявин PJL БЛРС-продуцирующие штаммы грамнегативных бактерий в Тюменской ОКБ в зависимости от профиля отделения / PJL Хохлявин, Э.А. Ортенберг // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 2010. - С. 154.

11. Хохлявин PJL Резистентность микрофлоры и коррекция стандарта антибактериальной терапии в ОРИТ Ожогового центра / PJL Хохлявин, А.П. Поляков, Ю.Х. Сайфитдинов, Э.А. Ортенберг, Н.П. Шень // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы XIII международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2011 г. - Т. 13, №2, приложение 1. - С. 35.

12. Хохлявин PJL О корреляции между чувствительностью и потреблением антибиотиков в ОРИТ ожогового центра многопрофильного стационара / PJL Хохлявин // Материалы 46-й всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины и фармации», г. Тюмень. - 2012 г. - С. 166-167.

DDD

АБ АБТ АМП БЛРС ГБУЗТО «ОКБ №1»

ДДМ

ИКМТ

ИРК

МАКМАХ

МУК

НГОБ

НИНАХ

ОЦ

ОРИТ

СГМА

цс

Микроорганизмы: A. baumannii Е. coli Е. faecalis К. pneumoniae P. aeruginosa MRSA S. aureus

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

defined daily dose (средняя поддерживающая доза) антибиотик

антибактериальная терапия антимикробные препараты (3-лактамазы расширенного спектра действия государственное бюджетное учреждение здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1» диско-диффузионный метод инфекции кожи и мягких тканей индивидуальная регистрационная карта межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии методические указания

неферментирующие грамотрицательные бактерии научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ожоговый центр

отделение реанимации и интенсивной терапии Смоленская государственная медицинская академия цефалоспорины

Acinetobacter baumannii Escherichia coli Enterococcus faecalis Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa

MeTHUHJUiHHope3HCTeHTHbiH Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus

Подписано в печать 30.01.2013 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага Гознак № 1 Тираж 100 экз. Заказ 504 Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86