Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Анализ рациональности выбора антибиотиков при раневой инфекции у больных с ожоговой болезнью на основании спектра и чувствительности локальной микрофлоры

ДИССЕРТАЦИЯ
Анализ рациональности выбора антибиотиков при раневой инфекции у больных с ожоговой болезнью на основании спектра и чувствительности локальной микрофлоры - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Анализ рациональности выбора антибиотиков при раневой инфекции у больных с ожоговой болезнью на основании спектра и чувствительности локальной микрофлоры - тема автореферата по медицине
Хохлявин, Роман Леонидович Смоленск 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.03.06
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ рациональности выбора антибиотиков при раневой инфекции у больных с ожоговой болезнью на основании спектра и чувствительности локальной микрофлоры

На правах рукописи

хохлявин

Роман Леонидович

АНАЛИЗ РАЦИОНАЛЬНОСТИ ВЫБОРА АНТИБИОТИКОВ ПРИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ОЖОГОВОЙ

БОЛЕЗНЬЮ НА ОСНОВАНИИ СПЕКТРА И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 МАР 2013

Смоленск - 2013

005050518

005050518

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Ортенберг Эдуард Анатольевич

Официальные оппоненты:

Зырянов Сергей Кенсаринович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии, профессор

Решедько Галина Константиновна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СГМА Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии, профессор

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « 2013 г. в_часов на заседа-

нии диссертационного совета Д. 208.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Ожоги являются одной из распространенных в мире форм травматических повреждений. По данным национального центра предотвращения и контроля повреждений (США), за год число пациентов с ожогами составляет примерно 1,2 млн. человек (0,4% от общего числа жителей). Первичные расходы на лечение пациента в ожоговом центре для США составляют около 200 тыс. долларов, а суммарные годовые расходы 11-18 млрд. долларов [Baker S.P., 1992; National Center for Injury Prevention and Control, 2002].

В России ежегодно регистрируется, по разным литературным данным, 500-700 тыс. ожоговых больных, из которых 100-140 тыс. госпитализируются [Азолов В.В., 1999].

Основной причиной осложнений и летальности госпитализированных больных является развитие инфекции. В частности, у пациентов со значительной площадью ожога более 75% случаев летальности связано с сепсисом за счёт инфекции ожоговой раны или других инфекционных осложнений [Belba М.К., 2004; Po-Ren Hsueh, 1998].

При этом среди причинно-значимых грамположительных возбудителей у таких больных на первое место большинство исследователей ставят Staphylococcus spp. (в основном - S. aureus), среди грамотрицательных микроорганизмов - НГОБ: P. aeruginosa и А. baumannii [Li T.Z., 2003].

Высокая частота раневой инфекции характерна именно для ОЦ, поскольку в ОРИТ иного профиля абсолютно преобладают пневмонии, инфекции мочевых путей и кровотока, хотя в качестве наиболее частых возбудителей также выступают Staphylococcus spp. и P. aeruginosa [Richards M.J., 1999].

В многоцентровых отечественных исследованиях, носящих чаще ретроспективный характер (Дехнич A.B., 2002; Решедько Г.К., 2006; Стра-чунский J1.C., 2003, 2005; Эйдельштейн М.В., 2005), изучались как стафилококки, так и грамотрицательные бактерии, играющие важную патогенную роль не только в комбустиологии, но и в ОРИТ иного профиля. Показаны большие различия в антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов S. aureus между отдельными стационарами, высокая частота MRSA (из 879 штаммов 173 были получены из ожоговых отделений), повсеместная негативная динамика резистентности НГОБ к основным АБ. Аналогичные данные представлены Messadi A.A. (2006) и другими авторами.

Вместе с тем, данные по ожоговым ОРИТ в этих исследованиях целенаправленно не анализировались, не был представлен ряд региональных центров, в частности Тюменский, что не позволяло провести соответст-

вующий локальный анализ, важность которого авторами этих исследований была обоснованно подчеркнута.

Поэтому провели такой анализ для ОРИТ ОЦ ГБУЗ «ОКБ №1», сопоставив динамику резистентности основных возбудителей с объемом использования соответствующих антимикробных препаратов.

Цель исследования

Сформировать региональную информационную базу (основные возбудители и их чувствительность к АМП в динамике) для обоснования оптимальной АБТ при лечении раневой ожоговой инфекции в ОРИТ ОЦ.

Задачи исследования

1. Выяснить этиологию и антибиотикорезистентность микрофлоры при раневой инфекции у ожоговых пациентов, госпитализированных в ОРИТ ОЦ, в динамике за период 2005-2009 гг.

2. Оценить характер АБТ изучаемого контингента пациентов на основании данных по объему использования АМП, сопоставив его с локальными лабораторными данными антибиотикорезистентности основных возбудителей ожоговой раневой инфекции.

3. С учетом полученных данных, подготовить дифференцированные рекомендации по коррекции АБТ ожоговых больных.

Научная новизна исследования

В рамках ретроспективно-проспективного исследования на значительном контингенте пациентов, госпитализированных в ОРИТ регионального ОЦ с термическими ожогами:

• изучен в динамике за 5 лет (2005-2009 гг.) характер причинно-значимой микрофлоры раневой ожоговой инфекции; показано, что ведущими возбудителями за этот период являлись S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii (53,3-81,3% всех возбудителей); после 2007 г. в структуре основных возбудителей возросла роль К. pneumoniae 1418%.

• охарактеризован уровень резистентности ведущих возбудителей к наиболее актуальным АМП; показано, что доля MRSA составляла 6090%, частота полирезистентных штаммов НГОБ - 76-89%, распространенность БЛРС-продуцентов среди К. pneumoniae 89-100%.

• полученные данные сопоставлены с объемом использования системных АМП, при этом корреляции между спектром и объемом использования препаратов и уровнем резистентности к ним не выявлено; обоснована целесообразность коррекции масштаба использования отдельных АМП.

Практическая значимость работы

1. Сформирована региональная информационная база: определены основные возбудители раневой инфекции у пациентов с ожогами в ОРИТ ОЦ и изучен спектр их чувствительности к АМП.

2. Внесены коррективы в региональный стандарт лечения ожоговых пациентов с раневой инфекцией в части спектра и сравнительной частоты использования АБ.

3. Подготовлены и утверждены на региональном уровне соответствующие рекомендации в виде информационного письма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Спектр и динамика резистентности возбудителей раневой инфекции у пациентов госпитализированных в ОРИТ Тюменского ОЦ в целом соответствует данным многоцентровых исследований (РЕЗОРТ, РЕВАНШ), однако имеются и региональные особенности, в частности в уровне устойчивости S. aureus к отдельным антибиотикам.

2. Полученные региональные данные по спектру и чувствительности возбудителей раневой ожоговой инфекции позволили внести коррективы в имеющиеся региональные стандарты в части номенклатуры и объема использования АМП. Они могут быть учтены и при формировании соответствующих федеральных стандартов.

3. Оперативное инициативное информирование врачей ОРИТ о характере и чувствительности выявляемых возбудителей раневой ожоговой инфекции у конкретных пациентов существенно не меняет практику использования АБ. Целесообразно для её совершенствования активнее подключать административный ресурс.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы используются в клинической работе врачей ОЦ, а также на занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах клинической фармакологии, хирургических болезней, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». По результатам исследования приказом Департаментом Здравоохранения № 281 от 15.05.2009 г. утвержден ряд изменений в региональный стандарт «Оказание медицинской помощи в Тюменской области больным с термическими и химическими ожогами».

Апробация работы

Диссертация получила положительную оценку на заседании Проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения»» ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 9 от 4 апреля 2012 г.).

Результаты работы представлены на:

• совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакологии, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная

медицинская академия»;

• III Сибирской конференции по антимикробной терапии в рамках доклада по ИКМТ, 14-15 октября 2010 г., Томск;

• научно-практической конференции «Клиническая фармакология -«Вести с фронтов»», 12 апреля 2012 г., Тюмень;

• научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум 2012. Европа-Азия», 20-21 апреля 2012 г., Екатеринбург.

• Ш приволжской конференции МАКМАХ, 11-12 октября 2012 г., Самара.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад

Автором лично проведен набор материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 55 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 27 отечественных и 154 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базах ОРИТ ОЦ и лаборатории клинической микробиологии ГБУЗ ТО «ОКБ №1» за период 2005-2009 гг. и включило в себя ретроспективный и проспективный фрагменты. Оба фрагмента имели цель провести анализ микробного пейзажа раневого отделяемого от пациентов ОРИТ ОЦ, уровня антибиотикорезистентности наиболее часто выделяемых возбудителей, провести расчет потребления АМП (DDD/100 пациентов) и выявить соответствие объема назначаемых АБ данным по резистентности.

Ретроспективно (период 2005-2007 гг.) проанализирована медицинская документация: истории болезни, листы назначений, результаты микробиологических исследований, документация аптеки в отношении потребления антибиотиков в ОРИТ ОЦ. Проспективно (период 2008-2009 гг.) эти же данные анализировались после внедрения в работу ОРИТ ОЦ подготовленных нами информационно-обучающих материалов. Кроме того, в этот период контролировалось включение пациентов в группу исследования, ИРК заполнялась в режиме реального времени, проводилось текущее консультирование и инициативное информирование врачей по результатам микробиологических исследований и данным антибиотикорези-стентности.

Критериями включения пациентов ОРИТ ОЦ, как в ретроспективном, так и в проспективном компоненте исследования, являлись:

• госпитализация пациентов в ОРИТ ОЦ в соответствии с показаниями;

• наличие термического ожога, как основного диагноза при поступлении;

• клинические (лихорадка, отек, гиперемия, гнойное отделяемое раны) и микробиологические признаки (степень обсемененности материала) наличия раневой ожоговой инфекции;

• верифицированные микробиологические данные о возбудителе и его антибиотикорезистентности.

При этом от одного пациента учитывались несколько возбудителей, выделенных в разное время госпитализации.

В ретроспективной части исследования в первичный анализ было включено 692 истории болезни, критериям включения с заполнением ИРК соответствовали 129 пациентов.

В проспективной части исследования критериям включения с возможностью дальнейшего анализа соответствовали 97 пациентов из 388.

Микробиологическое исследование раневого отделяемого ожоговой поверхности проводилось в соответствии с приказом МЗ №535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» от 22 апреля 1985 г.

Взятие материала с раневой поверхности проводилось с применением коммерческих пробоотборников-тампонов, позволяющее различать колонизацию или инфицирование раны, что может выступать как отправная точка при определении типа инфекции [Неггиго-СаЬгега Ы., 1992]. Взятие раневого материала осуществляли обученные врачи ОРИТ ОЦ.

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определяли ДДМ в соответствии с требованиями МУК 4.2.1890-04 от 4 марта 2004 г.. Всего было проанализировано 627 штаммов.

Количественный анализ потребления АБ проведен с использованием DDD-методологии. В работе использован показатель DDD/100 койко-дней [Bergman U., 1980; Curtis С., 2004].

Статистический анализ материалов исследования проводился с помощью программы STATISTICA5.il. Для оценки различий распределения ранговых переменных использовался двусторонний вариант точного критерия Фишера и критерий у\ Оценка изменений уровня резистентности осуществлялась по отношению к базовому году - 2005 г., либо 2006 г. в отношении К. pneumoniae. Для оценки связи между уровнем чувствительности возбудителей и уровнем использования антибиотиков применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика natfuenmoe, включенных в исследование

В исследование было включено 226 пациентов - 20,9% от общего числа госпитализированных в ОРИТ ОЦ ГБУЗ ТО «ОКБ №1». Из них 72% - мужчины. 61,5% - в возрасте от 18 до 60 лет, 20% - до 18 лет и 18,5% -старше 60 лет. 55% пациентов - с площадью ожоговых поражений менее 30% тела, у 10% - ожоги более 50%. У остальных пациентов площадь ожогов занимала от 30 до 50%. Средняя длительность госпитализации пациентов составила 21 сутки.

Этиологическая характеристика возбудителей раневой инфекции у

пациентов ОРИТ ОЦ (2005-2009 гг.)

В 2005 и 2006 гг. преобладали — S. aureus, Р. aeruginosa, А. baumannii, составляя в сумме 71-81% от общего числа штаммов (рис. 1). С 2007 г. значение приобрела К. pneumoniae и в дальнейшем эти 4 микроорганизма составляли 60-83% всех штаммов. В остальном спектре - около 10 видов -наиболее заметную роль в отдельные годы играли штаммы Enterobacter spp., Е. coli, E.faecalis.

Для S. aureus пиковые уровни (32-33%) наблюдались в 2006 и 2008 гт. с выраженным снижением его этиологической значимости в 2007 и 2009 гг. Доля Р. aeruginosa, постепенно снижаясь с 2005 по 2008 гг., в 2009 г. резко возросла, даже несколько превысив показатели 2005 г.

Доля А. baumannii снизилась за первые 2 года исследования в 2,5 раза, но затем вновь возросла, практически приблизившись к начальному уровню. Суммарная доля НГОБ претерпела ту же динамику.

Наконец, отсутствовавшая в первые годы исследования, К. pneumoniae в 2007-2009 гг. обнаруживалась с практически одинаковой частотой (14-18%).

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

—■—S. aureus -♦— P. aeruginosa

A A. baumannii — ■ К. pneumoniae

Рис. 1. Динамика высеваемости наиболее частых возбудителей раневой инфекции (%)

Динамика резистентности кАМП основных возбудителей раневой

инфекции в ОРИТ ОЦ (2005-2009 гг.)

S. aureus: в исследование было включено 223 штамма, из них 57,4% приходилось на ретроспективный период и 42,6% на проспективный (табл. 1).

На протяжении всего периода исследования выявлена высокая устойчивость (более 60%) S. aureus к большинству изученных АБ.

В частности, уровень устойчивости S. aureus к рифампицину (в проспективном периоде около 60%) существенно превосходил среднероссийские данные [Дехнич A.B. и др., 2006], что еще раз подтверждает важность оценки локального уровня резистентности.

К фузидовой кислоте на протяжении периода наблюдения отмечалась низкая устойчивость (1-3%). Однако этот АБ имеет хорошо известные ограничения в применении.

Таблица 1

Антибиотикограмма S. aureus (абсолютное число штаммов)_

АБ 2005г. 2006г. 2007г. 2008 г. 2009г.

S R S R S R S R S R

Оксациллин 4 36 4 49 11 24 13 48 12 22

Гентамицин 4 36 7 46 10 25 13 48 13 21

Ципрофлоксации 4 36 9 44 12 23 12 47 12 22

Рифампицин 6 24 15 37 19 14 22 36 13 20

Фузидовая кислота 28 1 51 1 32 0 59 2 32 1

(здесь и далее: S - чувствительные, I - умеренно-резистентные, R - резистентные)

P. aeruginosa: в исследование был включен 181 штамм (ретроспективный период 56,9%; проспективный - 43,1%) (табл. 2).

Таблица 2

Антибиотикограмма P. aeruginosa (абсолютное число штаммов)

АБ 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R S R S R S R

Гентамицин 6 32 4 30 1 27 0 21 0 47

Амикацин 7 31 6 28 6 25 5 19 7 47

Цефтазидим 6 32 5 28 2 27 3 . 21 6 48

Цефепим 9 29 6 27 2 26 4 20 4 50

Ципрофлоксацин 8 30 6 28 3 28 3 21 6 48

Имипенем 9 29 8 26 7 24 10 14 8 46

Меропенем 9 29 8 22 4 25 6 18 7 47

На протяжении периода исследования ко всем антисинегнойным препаратам, имеющимся в арсенале ОРИТ ОЦ (в том числе и карбапенемам, традиционно считающиеся наиболее активными в отношении P. aeruginosa), выявлена высокая устойчивость (более 70%). Достоверных отличий по годам не выявлено.

A. baumannii: в исследование было включено 138 штаммов (ретроспективный период 58,6%; проспективный - 41,4%) (табл. 3).

Уровень резистентности возбудителя к аминогликозидам варьировал в диапазоне 82-100% без преимуществ амикацина перед гентамицином.

Устойчивость к ципрофлоксацину на всем протяжении исследования стабильно увеличивалась с 72% в 2005 г. до 100% в 2009 г. (р<0,05).

Уровень резистентности к ампициллину/сульбактаму за ретроспективный период исследования вырос с 25% до 58%, за проспективный период, напротив, снизился до 30-40%. Однако, выявленные отличия, значительные по абсолютным показателям, не были статистически достоверными.

Таблица 3

Антибиотикограмма A. baumannii (абсолютное число штаммов)

АБ 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R/I S R/I S R/I S R/I

Гентамицин 4 35 1 30 1 13 1 18 0 35

Амикацин 6 32 2 29 1 13 4 18 4 31

Ципрофлоксацин 11 28 5 26 1 13 3 19 0 35

Ампициллин/сульбактам 26 8 22 7 7 4 15 6 20 13

Цефоперазон/сульбактам - - 21 1/6 10 1/1 17 1/3 25 3/7

Имипенем 39 0 31 0 14 0 22 0 35 0

Резистентность к цефоперазону/сульбактаму, изученная за период 2006-2009 гг., в сравнении с ампициллином/сульбактамом была ниже (1729%), причем подавляющее большинство штаммов было умеренно-резистентными.

К карбапенемам за весь исследуемый период не было выделено ни одного резистентного штамма, что свидетельствует об их высокой локальной эффективности и совпадает с имеющимися отечественными данными [Решедько Г.К., 2006].

К. pneumoniae: всего было исследовано 85 штаммов (за ретроспективный период - 29,4%, за проспективный - 70,6%). Все штаммы, помимо стандартного определения чувствительности к аминогликозидам, ЦС III-IV поколений, ципрофлоксацину и имипенему (табл. 4), были протестированы фенотипическим методом «двойных дисков» для выявления продукции БЛРС.

Таблиг/а 4

Антибиотикограмма К. pneumoniae (абсолютное число штаммов)

АБ 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

S R S R S R S R

Гентамицин 0 4 1 20 1 32 4 23

Амикацин 1 3 3 18 4 29 6 21

Цефотаксим 0 4 1 20 2 31 3 24

Цефепим 0 4 1 20 2 31 3 24

Ципрофлоксацин 0 4 1 20 1 32 3 24

Имипенем 4 0 21 0 33 0 27 0

К. pneumoniae на протяжении ретроспективного и проспективного периодов исследования обладала очень высоким (свыше 75%) уровнем резистентности ко всем тестируемым антибиотикам, за исключением имипе-нема, без статистически достоверной динамики. Все устойчивые к ЦС 1П-IV поколений штаммы продуцировали БЛРС, с перекрестной резистентностью к аминогликозидам и фторхинолонам. Высокой активностью против таких возбудителей обладали только карбапенемы.

Оценка связи между динамикой чувствительности к антибиотикам и уровнем их потребления

Представлялось, что уровень потребления системных АБ в клинике и их приобретение для соответствующих отделений должны быть основаны на данных о характере возбудителей и их локальной антибиотикорези-стентности. Мы попытались оценить соответствие между уровнем чувствительности наиболее распространенных возбудителей раневой ожоговой инфекции за предыдущий год и уровнем расхода системных АБ в последующем году (или группы АБ, одинаковых по спектру активности и механизмам резистентности).

S. aureus: все АМП с антистафилококковой активностью, были ранжированы на две группы: применяемые против MSSA (оксациллин, цефа-золин) и против MRSA (ванкомицин).

40 ■

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. —Ш— Уровень чувствительности —А— Суммарный уровень потребления АБ

Рис. 2. Динамика уровня чувствительности (%) S. aureus к оксациллину и потребления АМП с MSSA-активностью (оксациллин и цефазолин) (DDD/100 к/д)

Выявлена сходная динамика уровня чувствительности S. aureus к оксациллину за предыдущий год и уровня потребления АБ в последующем. Тем не менее, статистически достоверной корреляции уровня потребления с уровнем чувствительности не обнаружено (rs=0,6, р>0,05).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. —#— Частота МКБЛ

—А— Уровень потребления ванкомицина Рис. 3. Динамика частоты МИ5А (%) и потребления ванкомицина (ББО/ЮО к/д)

Высокий уровень МЯБА на протяжении всех лет наблюдения сопровождался начальным ростом потребления ванкомицина вплоть до 200В г. с последующим необъяснимым двукратным уменьшением к 2010 г. Дина-

мика потребления ванкомицина также не коррелировала с динамикой чувствительности S. aureus.

Таким образом, следует отметить отсутствие административного реагирования (с точки зрения уровня использования ванкомицина) на преобладание MRSA и отсутствие резистентных к ванкомицину штаммов S. aureus (rs=0,l, р>0,05).

Достоверное увеличение чувствительности S. aureus к гентамицину с 10 до 38% сопровождалось уменьшением его потребления, что подтверждается выявленной статистически достоверной обратной корреляцией (rs=-0,9, р<0,05). На протяжении всего периода исследования значительное потребление ципрофлоксацина (38-76 DDD/100 к/д) сочеталось с низким уровнем чувствительности к нему S. aureus (10-35%). Статистически достоверной связи между уровнем чувствительности S. aureus и потреблением этого АБ не выявлено (rs=0,3, р>0,05).

Потребление фузидовой кислоты (в среднем 3,9 DDD/100 к/д), а также рифампицина (менее 3 DDD/100 к/д), на протяжении всего периода наблюдения было недостаточным, учитывая более высокую чувствительность S. aureus. Корреляции между уровнями чувствительности и потреблением выявлено не было.

Таким образом, практически во всех случаях не обнаружено взаимосвязи между динамикой чувствительности S. aureus и объемом использования АМП. P. aeruginosa: динамика уровня резистентности к аминогли-козидам и их потребления представлена на рисунке 4.

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. - *- Уровень чувствительности к гентамицину —♦— Уровень потребления гентамицина —А— Уровень чувствительности к амикацину • •.....Уровень потребления амикацина

Рис. 4. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к аминогли-козидам и их потребления (DDD/100 к/д)

Относительно волнообразная динамика потребления гентамицина сочеталась с постоянно снижавшимся уровнем чувствительности Р. aeruginosa к этому АБ (с 16% в 2005 г. до 0% после 2008 г.). Статистиче-

ски достоверной корреляции между этими двумя параметрами не обнаружено (rs=0,5, р>0,05). Уровень потребления амикацина - один из самых высоких в ОРИТ ОЦ - был явно избыточным, учитывая низкую чувствительность P. aeruginosa - менее 21%. Статистически достоверной корреляции между уровнями чувствительности и потребления амикацина не обнаружено (rs=0,l, р>0,05).

Динамика уровня резистентности к ципрофлоксацину и его потребления представлена на рисунке 5.

О 4-1-1-1-1-1-1

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

—в— Уравень чувствительности —♦— Уровень потребления ципрофлоксацина

Рис. 5. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к ципрофлоксацину и его потребления (DDD/100 к/д)

Уровень потребления одного из наиболее широко используемых АБ -ципрофлоксацина в ОРИТ ОЦ на протяжении всего периода наблюдения был, учитывая низкий уровень чувствительности, избыточным. Статистически достоверной корреляции между уровнями чувствительности P. aeruginosa и потребления ципрофлоксацина обнаружено не было (rs=-0,5, р>0,05), то есть динамика потребления ципрофлоксацина не коррелировала не только с антистафилококковой, но и с антисинегнойной активностью препарата.

Поскольку цефтазидим является «эталонным» ЦС по активности в отношении антисинегнойных ЦС III поколения [МУК 4.2.1890-04], динамику уровня чувствительности к цефтазидиму мы сравнивали с суммарным потреблением цефтазидима, цефоперазона и цефоперазо-на/сульбактама (рис. 6).

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

.....№.....Уровень чувствительности

—♦— Уровень потребления антисинегнойных ЦС III

Рис. 6. Динамика уровня чувствительности (%) P. aeruginosa к цефтазиди-му и суммарного потребления ЦС III поколения с антисинегнойиой активностью (DDD/100 к/д)

Формы графиков динамики, отражающих уровни чувствительности к цефтазидиму и использование антисинегнойных ЦС III поколения (цефта-зидим, цефоперазон и цефоперазон/сульбактам) явно не соответствуют друг другу. Несмотря на стабильный, очень низкий уровень чувствительности (16-1) %), в 2009 г. отмечалось трехкратное увеличение потребления антисинегнойных ЦС III поколения. Очевидно, динамика уровня резистентности не служила ориентиром для приобретения и использования таких препаратов.

Динамика уровня резистентности Р. aeruginosa к карбапенемам и их потребления представлена на рисунке 7.

т—«"-г

2005 г. 2006 г. 2007 г.

2008 г. 2009 г. 2010 г.

.....Ii.....Уровень чувствительности к имипенему

♦ Уровень потребления имипенема А Уровень чувствительности к меропенему —X— Уровень потребления меропенема

Рис. 7. Динамика уровня чувствительности (%) Р. aeruginosa к карбапенемам и их потребления (DDD/100 к/д)

Несмотря на более высокий, в сравнении с другими антисинегнойны-ми препаратами, уровень чувствительности, применение карбапенемов на протяжении всего периода наблюдения не превышало 7 ГЖП/ЮО к/д -для имипенема и 4,6 - для меропенема. По-видимому, в первую очередь на закупку препарата влиял финансовый аспект и лишь во вторую - уровень локальной резистентности (достоверной корреляции для имипенема не обнаружено, для меропенема - выявлена отрицательная корреляция).

А. Ьаитаппи: динамика уровня чувствительности к аминогликозидам и их потребления представлена на рисунке 8.

—В Уровень чувствительности к гентамицину * Уровень потребления гентамицина

Уровень чувствительности к амикацину X Уровень потребления амикацина

Рис. 8. Динамика уровня чувствительности (%) A. baumannii к аминогликозидам и их потребления (DDD/100 к/д)

Использование гентамицина в ОРИТ ОЦ продолжалось на протяжении всего периода исследования без учета очень низкого уровня чувствительности (менее 20%); уровень потребления не коррелировал с динамикой уровня чувствительности (rs=0,3, р>0,05). Таким образом, при закупках и использовании аминогликозидов в ОРИТ ОЦ, уровень резистентности A. baumannii к ним не являлся ориентиром (как и в случае с S. aureus и P. aeruginosa).

Уровень чувствительности к ципрофлоксацину на протяжении всего периода исследования снизился с 28 до 0%, что никак не отразилось на потреблении антибиотика, соответственно, корреляции выявлено не было (rs=-0,3, р>0,05).

Таким образом, ципрофлоксацин, как и аминогликозиды, приобретали и использовали в ОРИТ ОЦ вне связи с получаемыми данными об уровне локальной резистентности к ним A. baumannii.

Динамика уровня чувствительности к сульбактамсодержащим препаратам и их потребления представлена на рисунке 9.

80

60

40

20

*

0

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

Уровень чувствительности к ампициллину/сульбактаму Уровень потребления ампициллина/сульбактама

—А—Уровень чувствительности к цефоперазону/сульбактаму X Уровень потребления иефоперазона/сульбактама

Рис. 9. Динамика уровня чувствительности (%) A. baumannii к сульбактам-содержащим препаратам и их потребления (DDD/I00 к/д)

При достаточно высоком уровне чувствительности к ампициллину/сульбактаму (в среднем 69,6%) с волнообразной динамикой, его закупки увеличились на протяжении 6-летнего периода исследования в 2,5 раза. Статистически достоверной корреляции не обнаружено (rs=-0,7, р>0,05).

Сочетание высокого уровня чувствительности к цефоперазону/сульбактаму с низким уровнем потребления препарата (менее 3% от общего количества) также не характеризовалось статистически достоверной корреляцией (rs=0,6, р>0,05). Очевидно, что потенциал цефоперазо-на/сульбактама в полном объеме не использовался.

На протяжении всего периода наблюдения сохраняли 100% чувствительность к карбапенемам. В тоже время их суммарный уровень потребления не превышал 9,6 DDD/100 к/д, что свидетельствует о недоучете данных по локальной антибиотикорезистентности.

Таким образом, во всех случаях сравнения взаимосвязь между динамикой уровня локальной чувствительности A. baumannii и объемом их использования не обнаружена, что характерно как для ретроспективного, так и для проспективного периодов исследования.

К. pneumoniae: выявление продукции БИРС с помощью метода «двойных дисков» позволяет экстраполировать полученные данные на целый ряд антибиотиков: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефопера-зон, цефепим, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, амокси-циллин/клавуланат, обладающих в отношении К. pneumoniae примерно одинаковой активностью. В нашем исследовании количество БЛРС-продуцентов соответствовало уровню чувствительности к цефотаксиму.

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

• Уровень чувствительности к цефотаксиму —♦— Суммарный уровень потребления АБ

Рис. 10. Динамика уровня чувствительности (%) К. рпеитотае к цефотаксиму и потребления соответствующих (3-лактамных антибиотиков (ВББ/ЮО к/д)

Как видно из данных графика, достаточно высокое суммарное потребление ЦС III поколения и защищенных ß-лактамов не соответствует выявленному низкому уровню чувствительности К. pneumoniae.

На протяжении всего времени исследования отмечалось сочетание низкого уровня чувствительности К. pneumoniae к гентамицину (менее 15%) с сохраняющимися закупками гентамицина на протяжении как ретроспективного, так и проспективного периодов исследования.

Потребление аминогликозидов, в частности, амикацина (одно из самых высоких среди всех АМП), также не коррелировало с уровнем чувствительности К. pneumoniae (rs=-0,4, р>0,05).

Крайне низкий уровень чувствительности к ципрофлоксацину (менее 11%) не коррелировал с высоким уровнем его потребления (rs=-0,4, р>0,05).

Суммарный уровень закупок карбапенемов на протяжении периода исследования не превышал 10 DDD/100 к/д при 100% уровне чувствительности штаммов К. pneumoniae. Корреляции между уровнем потребления карбапенемов и распространенностью БЛРС-продуцирующих штаммов К. pneumoniae не обнаружено (rs= -0,4, р>0,05).

Подводя итоги, необходимо отметить, что закупка системных АБП в ОРИТ ОЦ осуществлялась без учета уровня локальной антибиотикорези-стентности основных возбудителей раневой инфекции. При этом выявлены две распространенные ситуации: сочетание низкого уровня чувствительности и высокого потребления АБ (ЦС III-IV поколения, аминоглико-зиды, ципрофлоксацин) и, наоборот, сочетание высокого уровня чувствительности и низкого потребления АБ (имипенем, меропенем, ванкомицин, фузидовая кислота).

Коррекция регионального стандарта использования АМП у больных термическими ожогами

Результаты исследования помогли внести ряд изменений в региональный стандарт «Оказание медицинской помощи в Тюменской области с термическими и химическими ожогами» № 281 от 15.05.2009 г. Фрагмент этого документа «Средства для лечения и профилактики инфекции» до и после внесения изменений представлен в таблице 5. Корректировка рекомендаций по частоте использования коснулась практически всех АМП. Так, рекомендуемая частота назначения карбапенемов и ванкомицина увеличилась в 5 и 10 раз соответственно. Частота назначения цефотаксима, цефтриаксона, ген-тамицина, амикацина, оксациллина, ампициллина, наоборот, уменьшилась, амоксициллин исключили полностью. Частота назначения следующих АМП не изменилась: цефоперазона/сульбактама, фузидовой кислоты, ко-тримоксазола и метронидазола. Впервые в стандарт были включены пять антибиотиков: меропенем, цефуроксим, ампициллин/сульбактам, амоксицил-лин/сульбактам и линезолид. При этом, естественно, при коррекции номенклатуры и частоты назначения АМП учитывалась необходимость лечения инфекций и других локализаций (помимо раневой).

Таблица 5

Фрагмент документа «Региональный стандарт ...»_

АМП Частота назначения (%)

До изменений После изменений

Имипенем 2 10

Меропенем - 10

Цефотаксим 50 30

Цефтриаксон 50 30

Цефуроксим - 20

Цефоперазон/сульбактам 20 20

Ампициллин/сульбактам - 10

Амоксициллин/сульбактам - 5

Гентамицин 40 30

Амикацин 40 30

Ципрофлоксацин 50 70

Ванкомицин 2 20

Фузидовая кислота 10 10

Оксациллин 30 10

Ампициллин 60 10

Амоксициллин 50 -

Амоксициллин/клавуланат 30 50

Ко-тримоксазол 10 10

Метронидазол 5 5

Линезолид - 1

ВЫВОДЫ

1. Ведущими патогенами в этиологической структуре возбудителей раневой инфекции ожоговых пациентов в ОРИТ Тюменского ОЦ на протяжении 5-летнего периода наблюдения являлись S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii (53,3-81,3% всех возбудителей). После 2007 г. в структуре основных возбудителей возросла роль К, pneumoniae до 14-18%.

2. Уровень резистентности основных возбудителей раневой инфекции ожоговых пациентов характеризовался следующим образом: доля MRSA - 60-90%, стабильно высокой была частота полирезистентных штаммов НГОБ - 76-89%, распространенность БЛРС-продуцентов среди К. pneumoniae 89-100%.

3. Региональной особенностью является высокий уровень резистентности S. aureus к рифампицину - в среднем 63%.

4. Не выявлено корреляции между спектром и объемом использования АМП и уровнем резистентности к ним; оперативная информационная поддержка в виде инициативных сообщений в проспективном периоде влияния не оказала.

5. Нецелесообразно для эмпирической терапии раневой инфекции у ожоговых пациентов регионального ОЦ использовать ЦС I-IV поколений, фторхинолоны, аминогликозиды, ингибиторозащи-щенный амоксициллин. Препаратами преимущественного выбора могут служить имипенем, меропенем, цефоперазон/сульбактам, ванкомицин, линезолид.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В соответствии с характером микрофлоры ожоговой раневой инфекции в ОРИТ регионального ОЦ необходимо:

1. ограничить использование аминогликозидов, фторхинолонов, ЦС;

2. расширить использование ванкомицина, имипенема, меропенема, цефоперазона/сульбактама;

3. в случае синегнойной инфекции в качестве эмпирической терапии, целесообразно использовать комбинацию антисинегнойных АБ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хохлявнн P.JI. Локальная антибиотнкорезистентность в многопрофильном стационаре: достаточна ли ежегодная её оценка? / Э.А. Ортенберг, P.M. Хохлявина, Л.В. Шпилькипа, Р.Л. Хохлявнн // Уральский медицинский журнал. - 2007 г. - Т.34, №6.- С. 54-58.

2. Хохлявнн Р.Л. Антибактериальная терапия раневой ожоговой инфекцнн: резервы ее оптимизации. / Р.Л. Хохлявнн, Э.А. Ортенберг // Медицинская наука и образование Урала. -2012 г. - Т.71, №3.- С. 91-93.

3. Хохлявнн Р.Л. К первичной оценке резистентности P. aeruginosa в ожоговом центре ГЛПУ «ТОКБ» за 2005 год/ Р.Л. Хохлявип // Материалы 40-й юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», г. Тюмень. - 2006 г. -С. 145-146.

4. Хохлявнн Р.Л. Обзор чувствительности Pseudomonas aeruginosa в ГЛПУ «ТОКБ» за период с 1996 по 2006 год/ Р.Л. Хохлявнн // Материалы 41-й всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», г. Тюмень. - 2007 г. -С. 107-108.

5. Хохлявип Р.Л. К оценке динамики локальной антибиотикорези-стентности (АР) в многопрофильном стационаре / Э.А. Ортенберг, P.M. Хохлявина, Л.В. Шпилькина, Р.Л. Хохлявнн // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы IX международного конгресса KMAX/BSAC по антимикробной терапии. - 2007 г. - Т. 9, №2, приложение 1- С. 33.

6. Хохлявнн Р.Л. Этиологическая структура и антибиотнкорезистентность основных возбудителей гнойно-воспалительных инфекции (ГВИ) в хирургических отделениях многопрофильной клиники / P.M. Хохлявина, Р.Л. Хохлявнн, Т.Х. Тимохина, Э.А. Кашуба, Н.А. Курлович // Материалы IX съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - 2007 г. - Т. 2. - С. 83-84.

7. Хохлявнн Р.Л. Локальная антибиотикорезистентность (АБР) Pseudomonas aeruginosa (PA), Staphylococcus aureus (SA) и текущая практика антибиотикотерапии (АБТ) в ожоговом центре

ГЛПУ «ТОКБ» / PJL Хохлявин, Э.А. Ортенберг // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы X международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2008 г. - Т. 10, №2, приложение 1. - С. 44.

8. Хохлявин PJL Информационное письмо «Ожоговая инфекция (Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa) в стационаре и современные антибактериальные препараты» / Э.А. Ортенберг, P.J1. Хохлявин, Н.П. Шень, Ю.Х. Сайфитдинов, А.П. Поляков// ГОУ ВПО «ТГМА» ГЛПУ «ТОКБ», утверждено 20.09.2009 г. Департамент здравоохранения Тюменской области. - 24 с.

9. Хохлявин P.JL Динамика резистентности Р. aeruginosa в отделениях реанимации и интенсивной терапии многопрофильных стационаров Тюмени / Э.А. Ортенберг, М.А. Ушакова, А.Л. Баринов, PJL Хохлявин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы XI международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2009 г. - Т. 11, №2, приложение 1. - С. 29.

10. Хохлявин PJL БЛРС-продуцирующие штаммы грамнегативных бактерий в Тюменской ОКБ в зависимости от профиля отделения / PJL Хохлявин, Э.А. Ортенберг // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 2010. - С. 154.

11. Хохлявин PJL Резистентность микрофлоры и коррекция стандарта антибактериальной терапии в ОРИТ Ожогового центра / PJL Хохлявин, А.П. Поляков, Ю.Х. Сайфитдинов, Э.А. Ортенберг, Н.П. Шень // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы XIII международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2011 г. - Т. 13, №2, приложение 1. - С. 35.

12. Хохлявин PJL О корреляции между чувствительностью и потреблением антибиотиков в ОРИТ ожогового центра многопрофильного стационара / PJL Хохлявин // Материалы 46-й всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины и фармации», г. Тюмень. - 2012 г. - С. 166-167.

DDD

АБ АБТ АМП БЛРС ГБУЗТО «ОКБ №1»

ДДМ

ИКМТ

ИРК

МАКМАХ

МУК

НГОБ

НИНАХ

ОЦ

ОРИТ

СГМА

цс

Микроорганизмы: A. baumannii Е. coli Е. faecalis К. pneumoniae P. aeruginosa MRSA S. aureus

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

defined daily dose (средняя поддерживающая доза) антибиотик

антибактериальная терапия антимикробные препараты (3-лактамазы расширенного спектра действия государственное бюджетное учреждение здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1» диско-диффузионный метод инфекции кожи и мягких тканей индивидуальная регистрационная карта межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии методические указания

неферментирующие грамотрицательные бактерии научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ожоговый центр

отделение реанимации и интенсивной терапии Смоленская государственная медицинская академия цефалоспорины

Acinetobacter baumannii Escherichia coli Enterococcus faecalis Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa

MeTHUHJUiHHope3HCTeHTHbiH Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus

Подписано в печать 30.01.2013 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага Гознак № 1 Тираж 100 экз. Заказ 504 Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Хохлявин, Роман Леонидович

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ТЮМЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ХОХЛЯВИН Роман Леонидович

АНАЛИЗ РАЦИОНАЛЬНОСТИ ВЫБОРА АНТИБИОТИКОВ ПРИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ НА ОСНОВАНИИ СПЕКТРА И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ортенберг Эдуард Анатольевич

О

ю со

со

о см

о

СМ со

V® см

Тюмень - 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................14

1.1. Ожоговая инфекция - основные клинические и микробиологические характеристики....................................................................................................14

1.2. Резистентность и проблемы выбора антибиотиков в ОРИТ, в частности, у ожоговых пациентов........................................................................27

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................34

2.1. Дизайн исследования............................................................................................................34

2.2. Оценка расхода АМП с применением DDD методологии................37

2.3. Методы статистического анализа............................................................................38

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ....................................39

3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование................39

3.2. Этиологическая характеристика раневой инфекции............................39

3.3. Динамика уровня резистентности к антибиотикам основных возбудителей ожоговой раневой инфекции в ОРИТ ОЦ..........................45

3.3.1. Динамика уровня резистентности S. aureus..................................................45

3.3.2. Динамика уровня резистентности P. aeruginosa....................................49

3.3.3. Динамика уровня резистентности A. baumannii....................................55

3.3.4. Динамика уровня резистентности К. pneumoniae..............................60

3.4. Динамика расходования системных АМП в ОРИТ ОЦ........................65

3.5. Оценка связи между динамикой уровня чувствительности к антибиотикам и уровнем их потребления..........................................................71

3.5.1. Оценка связи между динамикой уровня чувствительности

S. aureus к антибиотикам и уровнем их потребления......................72

3.5.2. Оценка связи между динамикой уровня чувствительности

P. aeruginosa к антибиотикам и уровнем их потребления............77

3.5.3. Оценка связи между динамикой уровня чувствительности

A. baumannii к антибиотикам и уровнем их потребления...... 82

3.5.4. Оценка связи между динамикой уровня чувствительности

К. pneumoniae к антибиотикам и уровнем их потребления .... 86

3.5.5. Коррекция регионального стандарта использования АБ у больных термическими ожогами..................................... 91

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.................... 93

ВЫВОДЫ................................................................................... 104

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................. 105

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 106

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DDD defined daily dose (средняя поддерживающая доза)

АБ антибиотик

АБТ антибактериальная терапия

АМП антимикробный препарат

БЛРС р-лактамазы расширенного спектра действия

ГБУЗ ТО «ОКБ №1» государственное бюджетное учреждение здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1»

ДДМ диско-диффузионный метод

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИКМТ инфекции кожи и мягких тканей

ИРК индивидуальная регистрационная карта

МАКМАХ межрегиональная ассоциация по клинической микро-

биологии и антимикробной химиотерапии МВП мочевыводящие пути

МПК минимальная подавляющая концентрация

МУК методические указания

НИИАХ научно-исследовательский институт антимикробной

химиотерапии

НТД нормативно-технический документ

ОЦ ожоговый центр

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

ПОН полиорганная недостаточность

СГМА Смоленская государственная медицинская академия

ЦС цефалоспорины

NNIS National Nosocomial Infection Surveillance (национальная

система по наблюдению за нозокомиальными инфекциями)

Микроорганизмы

A. baumannii

Candida spp.

E. coli

E. faecalis

E. faecium

K. pneumoniae

P. aeruginosa

P. mirabilis

S. marcescens

MRSA

MRS

MSSA

S. aureus

S. maltophilia

S. marcescens

S. pyogenes

spp.

VRE

БГСА

KHC

НГОБ

Acinetobacter baumannii род Candida Escherichia coli Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis Serratia marcescens

метициллинорезистентный Staphylococcus aureus

метициллинорезистентный Staphylococcus spp.

метициллиночувствительный Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus

Stenotrophomonas maltophilia

Seratia marcescens

Streptococcus pyogenes

род

ванкомицинорезистентный Enterococcus spp. ß-гемолитический стрептококк серогруппы A коагулазонегативные стафилококки неферментирующие грамотрицательные бактерии

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Ожоги являются одной из распространенных в мире форм травматических повреждений. По данным национального центра предотвращения и контроля повреждений (США), за год число пациентов с ожогами составляет примерно 1,2 млн. человек (0,4% от общего числа жителей). Примерно 100 тыс. больных с ожогами средней и тяжёлой степени тяжести требуют госпитализации и из них около 5 тыс. - погибают. Первичные расходы на лечение одного пациента в ОЦ для США оцениваются около 200 тыс. долларов, а годовые расходы 11-18 млрд. долларов [83, 122].

В России ежегодно регистрируется, по разным литературным данным, 500700 тыс. ожоговых больных, из которых 100-110 тыс. госпитализируются. Дети составляют 25% от числа госпитализированных пациентов. К сожалению, данные о расходах на лечение таких больных в России пока отсутствуют.

Из числа погибших 75% умирают на месте либо по дороге в больницу. Основной же причиной осложнений и летальности у остальных является развитие инфекции [48, 132]. В частности, у пациентов со значительной площадью ожога более 75% случаев летальности было связано с сепсисом за счёт инфекции ожоговой раны или других инфекционных осложнений [93,132]. В ретроспективных исследованиях значительного объёма (1433, 5321 пациент), при общем невысоком уровне летальности (соответственно 6,7% и даже 0,86%) причину половины смертей также связывают с инфекцией, септицемией и ПОН [47, 142].

Среди причинно-значимых грамположительных возбудителей на первое место большинство исследователей ставят Staphylococcus spp. (в основном -S. aureus), среди грамотрицательных микроорганизмов - НГОБ: P. aeruginosa и A. baumannii [13, 37, 45, 77].

S. aureus стал главным этиологическим агентом раневой инфекции вскоре после открытия пенициллина G в 50-х годах и остается доминирующим грам-положительным микроорганизмом в структуре возбудителей [51].

P. aeruginosa из окружающей среды и эндогенной микрофлоры желудочно-кишечного тракта пациента - самая частая причина раневой инфекции у ожоговых пациентов во многих ОЦ. В частности, в недавнем проспективном исследовании (КНР, 215 пациентов с тяжелыми ожогами) в 45% случаев в качестве колонизирующей микрофлоры обнаруживали Staphylococcus spp., на втором месте - 14% - P. aeruginosa [61].

При этом в крупном исследовании (25-летний срок наблюдений, около 6000 больных) именно грамположительная бактериемия, в отличие от грамот-рицательной, связывалась с более высокой летальностью [167].

Высокая частота раневой инфекции характерна именно для ожоговых центров, поскольку в аналитическом обзоре национальной системы по наблюдению за нозокомиальными инфекциями (NNIS, США) в ОРИТ иного профиля, как у взрослых, так и у детей абсолютно преобладают пневмонии, инфекции мочевых путей и кровотока, хотя в качестве наиболее частых возбудителей также выступают Staphylococcus spp. и P. aeruginosa, наряду с Е. coli [125].

Проблеме резистентности микроорганизмов и рационального использования антибиотиков в блоках интенсивной терапии, где сосредоточивается наиболее тяжелый контингент больных, посвящено большое число исследований. В частности, многоцентровые отечественные исследования, носящие чаще ретроспективный характер, были организованы НИИАХ СГМА в рамках МАКМАХ [14, 20, 23, 25, 26]. При этом первоочередным объектом изучения являлись как Staphylococcus spp., так и грамотрицательные бактерии, играющие важную патогенную роль не только в комбустиологии, но и в ОРИТ иного профиля.

В частности, в многоцентровом отечественном исследовании резистентности нозокомиальных штаммов S. aureus к 18 антибиотикам из 879 штаммов 173 были получены от пациентов ожоговых отделений (число последних не уточняется) [26]. Выявлены большие различия в резистентности между отдельными стационарами, а также высокая частота MRS А. Помимо традиционно эффектов-

ных антибиотиков в этой ситуации ванкомицина и линезолида, обсуждается возможность применения сочетания фузидовой кислоты и ко-тримоксазола [26].

Исследование с близким дизайном (Г.К. Решедько и др. «Резорт»), включившее 31 центр, было целенаправленно посвящено НГОБ: P. aeruginosa и Aci-netobacter spp. [14]. Было проанализировано более 1000 штаммов P. aeruginosa и около 500 - Acinetobacter spp., выделенных из различных видов клинического биологического материала (ожоговые ОРИТ отдельно не рассматривались). Отмечена отрицательная динамика антибиотикорезистентности P. aeruginosa к цефтазидиму, в среднем, - 47,9%, к амикацину - 41,6%, к фторхинолонам -65%, к карбапенемам - примерно 40%. То есть, намного выше так называемых «отсекающих» значений уровней резистентности, определяющих целесообразность применения соответствующих АБ. Что касается Acinetobacter spp., ситуация была более благоприятной - резистентность к карбапенемам и защищенному ЦС III поколения оказалась невысокой - 2-5% устойчивых штаммов.

Как и в предыдущем исследовании, разброс уровней резистентности для различных клиник был весьма велик, что подчеркивает важность конкретных локальных данных.

При этом стандартная системная «профилактика» - назначение АБ больным без клинических признаков инфекции, практикуемая в ряде стационаров, вызывает большие сомнения [51].

S. aureus, выделенный из различного клинического материала у больных в ОРИТ ОЦ, чаще всего (до 70%) представлен MRSA. При этом нередко наблюдается ассоциированная устойчивость к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, ами-ногликозидам, макролидам [31].

В проведенном недавно в течение года проспективном исследовании (ожоговый центр регионального госпиталя столицы Бразилии, 203 пациента) показано, что бактериальная колонизация в первую неделю составила 86,6%. В структуре возбудителей превалировал S. aureus (28,4%). Однако на 3-ей неделе

в этиологической структуре возбудителей уже преобладала P. aeruginosa. Наиболее эффективными антибиотиками оказались, соответственно, ванкомицин и полимиксин В. Авторы подчеркивают важность данных о локальной резистентности, динамике характера микрофлоры и её чувствительности к АМП [155].

Вместе с тем следует отметить, что данные по ожоговым ОРИТ в отечественных исследованиях целенаправленно не анализировались, не были представлены многие региональные центры, в частности, Тюменский, что не позволяло сделать соответствующий локальный анализ, важность которого авторами исследований была обоснованно подчеркнута. Поэтому мы провели такой анализ для ОРИТ ОЦ ГБУЗ «ОКБ №1», сопоставив динамику резистентности к антибиотикам основных возбудителей с объемом использования соответствующих антибактериальных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сформировать региональную информационную базу (основные возбудители и их чувствительность к АМП в динамике) для обоснования оптимальной АБТ при лечении раневой ожоговой инфекции в ОРИТ ОЦ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выяснить этиологию и антибиотикорезистентность микрофлоры при раневой инфекции у ожоговых пациентов, госпитализированных в ОРИТ ОЦ, в динамике за период 2005-2009 гг.

2. Оценить характер АБТ изучаемого контингента пациентов на основании данных по объему использования АМП, сопоставив его с локальными лабораторными данными антибиотикорезистентности основных возбудителей ожоговой раневой инфекции.

3. С учетом полученных данных, подготовить дифференцированные рекомендации по коррекции АБТ ожоговых больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В рамках ретроспективно-проспективного исследования на значительном

контингенте пациентов, госпитализированных в ОРИТ регионального ОЦ с

термическими ожогами:

• изучен в динамике за 5 лет (2005-2009 гг.) характер причинно-значимой микрофлоры раневой ожоговой инфекции; показано, что ведущими возбудителями за этот период являлись S. aureus, Р. aeruginosa, A. baumannii (53,3-81,3% всех возбудителей); после 2007 г. в структуре основных возбудителей возросла роль К. pneumoniae 1418%.

• охарактеризован уровень резистентности ведущих возбудителей к наиболее актуальным АМП; показано, что доля MRSA составляла 6090%, частота полирезистентных штаммов НГОБ - 76-89%, распространенность БЛРС-продуцентов среди К. pneumoniae 89-100%.

• полученные данные сопоставлены с объемом использования системных АМП, при этом корреляции между спектром и объемом использования препаратов и уровнем резистентности к ним не выявлено; обоснована целесообразность коррекции масштаба использования отдельных АМП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Сформирована региональная информационная база: определены основные возбудители раневой инфекции у пациентов с ожогами в ОРИТ ОЦ и изучен спектр их чувствительности к АБ.

2. Внесены коррективы в региональный стандарт лечения ожоговых пациентов с раневой инфекцией в части спектра и сравнительной частоты использования АБ.

3. Подготовлены и утверждены на региональном уровне соответствующие рекомендации в виде информационного письма.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Спектр и динамика резистентности возбудителей раневой инфекции у пациентов госпитализированных в ОРИТ Тюменского ОЦ в целом соответствует данным многоцентровых исследований (РЕЗОРТ, РЕВАНШ), однако имеются и региональные особенности, в частности в уровне устойчивости S. aureus к отдельным антибиотикам.

2. Полученные региональные данные по спектру и чувствительности возбудителей раневой ожоговой инфекции позволили внести коррективы в имеющиеся региональные стандарты в части номенклатуры и объема использования АМП. Они могут быть учтены и при формировании соответствующих федеральных стандартов.

3. Оперативное инициативное информирование врачей ОРИТ о характере и чувствительности выявляемых возбудителей раневой ожоговой инфекции у конкретных пациентов существенно не меняет практику использования АБ. Целесообразно для её совершенствования активнее подключать административный ресурс.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты работы используются в клинической работе врачей ОЦ, а также на занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах клинической фармакологии, хирургических болезней, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». По результатам исследования приказом Департаментом Здравоохранения № 281 от 15.05.2009 г. утвержден ряд изменений в региональный стандарт «Оказание медицинской помощи в Тюменской области больным с термическими и химическими ожогами».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация получила положительную оценку на заседании Проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения» ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 9 от 4 апреля 2012 г.).

Результаты работы представлены на:

• совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакологии, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия»;

• III Сибирской конференции по антимикробной терапии, 14-15 октября 2010 г., г. Томск в рамках доклада по ИКМТ;

• научно-практической конференции «Клиническая фармакология - «Вести с фронтов»» 12 апреля 2012 г., г. Тюмень;

• научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум 2012. Европа-Азия», 20-21 апреля 2012 г., г. Екатеринбург.

• III приволжской конференции МАКМАХ, 11-12 октября 2012 г., г. Самара.

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Автором лично проведен набор материала исследования, обработаны полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 55 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 27 отечественных и 154 иностранных источника.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ожоговая инфекция - основные клинические и

микробиологические характерист�