Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клинико-лабораторная оценка эффективности новых антибактериальных препаратов из группы фторхинолонов в комплексном лечении обожженных

Г. •• ОД

I 1 На правах рукописи

КРУТИКОВ Михаил Георгиевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВЫХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБОЖЖЕННЫХ

14.00.27 - Хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1996 г.

Работа выполнена в Научно-практическом центре термических поражений (заведующий - доктор медицинских наук, профессор АА.Алексеев) и в лаборатории профилактики и лечения бактериальных инфекций (заведующий -доктор медицинских наук, профессор В.П-Яковлев) Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН (директор - академик РАМН, профессор В Д.Федоров)

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Алексеев А-А. доктор медицинских наук, профессор Яковлев В.П.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Смирнов C.B. доктор медицинских наук, профессор Падейская E.H.

Ведущая организация: НИИ педиатрии и детской хирургии.

Защита диссертации состоится_ 1996 г. в_час. на

заседании Диссертационного Совета Института хирургии им. А.В.Вишневского Российской АМН (Москва, Б.Серпуховсхая ул., дом 27)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института хирургии им. А.В.Вицтевского Российской АМН.

Автореферат разослан_1996 г.

УченыГ; сс-фстлрь Диссертационного совета .' '.йдгаикекис тук ' Шул!*п-& ILM.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Инфекция и инфекционные осложнения ожоговой болезни остаются одной из основных причин смерти пострадавших от ожогов (Б.С.Вихриев с соавт., 1986; \"/Р.МсМап115, 1989). При этом, обращает на себя внимание высокая частота таких осложнений ожоговой болезни, как пневмония и сепсис (И.Р.Вазина с соавт., 1988; А.А.Алексеев, 1993). Наибольшую опасность при ожоговой болезни представляет раневая инфекция (И.И.Колхер, И.А.Гришина, 1969). Помимо непосредственной угрозы для жизни больного, длительное существование инфицированной ожогозой раны приводит к ¡задержке процесса ее заживления и способствует избыточному рубцеванию (Т.К.Ниш, 1979). С инфекцией часто связаны неудачи при аутодермопластических операциях , (Н.И.Атясов, Е.Н.Матчин, 1989). Актуальными - остаются вопросы инфекции также при использовании ранней эксцизии ожоговго струпа (Е.А.Ве'ИсЬ, 1985).

Важная роль инфекции в патогенезе ожоговой болезни определяется не только патогенными свойствами микроорганизмов,. но и изменениями, возникающими в организме пострадавших на фоне термической травмы. Ожоговая болезнь является, прежде всего, иммуннодефицитным заболеванием, при котором отмечается - раннее и стойкое снижение показателей нсспецифической защиты и иммунной реактивности организма (И.И.Колхер, 1979: ЕА.ОеисЬ, М.Б.ОоЬсе, 1985 ). Таким образом, борьба с инфекцией о:г:оговых реп и инфекционными осложнениям:; с:гсоговой. болезни - одна из основных задач комплексного лечения обожженных.

Системная антибактериальная терапия, наряду с такими методами лечения, так активная хирургическая тактика, направленная на рзннее восстановление

целостности кожного покрова, лечение обожженных в абактернальнон среде, иммунотерапия и иммунопрофилактика, энтерапьное и парентеральное питание и другими, является важным методом борьбы с инфекцией ожоговой раны и инфекционными осложнениями ожоговой болезни. .

Рост количества полнрезистентных штаммов микроорганизмов, высеваемых из ожоговых ран, в основном , штаммов Р .aeruginosa и S.aureus, обладающих высокой устойчивостью к большинству применяемых противомикробкых ■ средств (A.Calvario et all., 1994), делает актуальным поиск новых эффективных антибактериальных препаратов для борьбы с ожоговой инфекцией. В последние годы одно из ведущих мест в системной антибактериальной химиотерапии различных инфекций принадлежит фторхннолонам (В.ПЛковлев,1992; Е.Н.Падейская, В.П_Яковлев,1995; H.C.Neu, 1988). Препараты этой группы обладают широким спектром противомикробного действия, высокой активностью, хорошей биодоступностью, способностью проникать в различные органы и ткани и создавать в них высокие концентрации, превышающие МПК для большинства возбудителей инфекции (Г.Нью.1990).

В литературе широко освещен опыт применения фтерхинг.лэнов для лечения различных заболеваний, связанных с ин 'секцией, однако сведения об использовании препаратов этой группы лечения инфекций у обожженных крайне ограничены и носят чисто 1ц:форма.тай::ий х^сактер. Подробных исследований , посЕященных oiu.j.:s эффективности пр:.";неш.;, системно!'-; фторхинолоиоз в компяс'хном лечении оОо~::хенных, разработке показаний к in применению, 'изучеляк» дейстгпл препаратов на организм тстрадашгмх от ожогоз в доступной литературе не

Цель исследования.

На основании изучения клинических и лабораторных данных оценить эффективность применения фторяшолонов в комплексном лечении обожженных для профилактики и лечения инфекции ожоговой раны и инфекционных осложнений ожоговой болезни.

Задачи исследования.

1.Изучить качественный и количественный состав микрофлоры ожоговых ран и ее чувствительность к фторхинолонам, изменения состава микрофлоры и микробной обсемененности ожоговых ран при лечении препаратами этой группы.

2.Изучить изменения иммунного статуса обожженных на фоне лечения фторхинолонами.

3.Изучить фармакокинетпку фторхинолонов у обожженных.

4.На основании комплексной оценки и аналнза клтшико-лабораторной эффективности фторхинолонов определить их роль и значение для лечения ожоговой болезни и ее осложнений.

Научная новизна.

Впервые на основе клинического исследования и оценки состояния микрофлоры ожоговых ран, иммунного статуса обожженных определено значение фторхинолонов дм профилактики и лечения инфекций у тяжелообожженных. Разработаны показания и определены рациональные методы применения различных препаратов группы фторхинолонов в комплексном лечении обожженных. Впервые изучено влияние фторхинолонов на иммунный статус обожженных, фармакокинетика, переносимость и побочное действие фторхинолонов у обожженных.

Практическая ценность.

Применение новых системных антибактериальных препаратов группы фторхинолонов в комплексном лечении обожженных на основе разработанных показаний и рациональных методов их использования в зависимости от тяжести ожоговой травмы, риска развития инфекционных осложнений или генерализации инфекции уменьшает вероятность ' развития "критического" уровня обсемененности ожоговой раны, снижает частоту тяжелых инфекционных осложнений и позволяет улучшить результаты лечения этой тяжелой группы больных.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: советско-югославском симпозиуме "Абактал (пефлоксацин) - новые возможности в антибактериальной терапии" (Москва, 1990г.); Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991г.); Международном симпозиуме "Ципринол (ципрофлоксацин) - шаг вперед в противомикробной терапии" (Москва, 1992г.); Российско-Турецком симпозиуме "Новые фторхинолокы: ципрофлоксацин и офлоксацин" (Москва, 1994г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995г.), восьмой научной конференции по проблеме "Ожоги" (Санкт-Петербург,1995г.)

Публикации.

По материалам диссертации опублгссовано 15 печатных ргоог в центральных медицинских журналах и в сборниках научны;; ! у удов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация наложена на 166 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций н указателя литературы, включающего 116 источников на русском языке и 156 источников на иностранных языках. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 20 рисунками.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В основу работы положен анализ результатов обследования и лечения 125 обожжённых (35 женшин и 90 мужчин), в комплексную терапию которых были включены препараты группы фторхинолонов. Все больные находились на лечении в отделении термических поражений Института хирургии im. А.В.Вишневского с 1990 по 1994 г.г. Общая площадь поражения у больных составляла от I до 80% поверхности тела, при этом площадь глубоких ожогов занимала от 1 до 50% поверхности тела. В зависимости от показаний к назначению фторхинолонов больные были разделены на. четыре подгруппы. 1а подгруппа включала в себя 53 больных с инфицированными глубокими ожогами, не превышающими 20% поверхности тела, которым фторхинолоны назначались с целью борьбы с инфекцией ожоговой раны. В связи с более легким течением раневого процесса у больных с ограниченными глубокими ожогами, не' превышающими 10% поверхности тела, эти больные были рассмотрены отдельно в рамках 1а подгруппы. К 16 подгруппе отнесены 24 пострадавших с обширными глубокими ожогами более 20% поверхности тела, в комплексную терапию которых в периоде септикотоксемии включались фторхинолоны с целью профилактики генерализации инфекции. К 1в подгруппе отнесены 36 обожженных с глубокими ожогами более 10% поверхности тела, которым в комплексную терапию включались фторхинолоны в периоде острой ожоговой токсемии с целью профилактики нагноения ожоговых ран и развития инфекционных осложнений. К

1г подгруппе отнесены 20 обожженных , в комплексную терапию которых включались фторхинолоны с целыо борьбы с развившимися инфекционными осложнениями ожоговой болезни (сепсис - 9 больных и пневмония -11 больных).

Тридцать девять больных получали ципрофлоксаци, 26 - ломефлоксацин, 40 - офлоксацин и 20 - пефлоксацин. Фторхинолоны назначали больным основной группы, когда микрофлора ожоговых ран была нечувствительна к другим антибактериальным препаратам.

' Распределение больных по тяжести травмы представлено в таблице 1. Таблица!.

Распределение больных в зависимости от тяжести травмы и назначаемых препаратов__

ПРЕПАРАТЫ Группы, число больных Всего

1-а 11 б 1 в 11 г

Ципрофлоксацин 15 16 1 7 39

Ломефлоксацин 10 7 1 8 26

Офлоксацин 18 10 11 I 40

Пефлоксацин 10 3 3 4 20

Итого 53 36 16 20 125

1а - пострадавшие с глубокими ожогами до 20% поверхности тела в периоде септикотоксемии

16 - пострадавшие с обширными глубокими ожогами более 20%-повехности тела в периоде септикотоксемии

1в - пострадавшие с глубокими ожогами более 10% поверхности тела в периоде острой ожоговой токсемии

1г - пострадавшие с раззивиашися инфекционными осложнениями ожоговой болезни

Первую контрольную группу составили 60 обожженных (11 женщин и 49 мужин) в возрасте от 16 до 67 лет, находившихся на лечении в отделении термических поражений Института хирургии им. А.В.Виш;:евского с 1988 по 1991 гг., которым длительное время не удавалось подобрать системную антибактериальную терапию по чувствительности микрофлоры и не назначались фторхинолоны. Полимикрзбньш характер мя.тгоб.чых ассоциаций и высокая антибиотикорезисгентаэсп. :гтаофдори в'-ц»е чемоГ: ш чаа этих ^о.т <:мх

требовали поэтапного подбора антибактериальных препарате в с учетом чувствительности к ним отдельных компонентов микробной ассоциации. Площадь ожогового поражения больных 1 контрольной группы составляла от 8 до 75% поверхности тела, при этом глубокие ожоги занимали от 8 до 45% поверхности тела.

Клиническую эффективность проводимой системной антибактериальной терапии у больных основной и 1 контрольной групп сравнивали по общей продолжительности лечения, продолжительности курса системной антибиотикотерапиив, а также по частоте развития и исходу инфекционных осложнений ожоговой болезни. В 1 контрольной группе были выделены подгруппы больных аналогичные подгруппам больных основной группы. Так, у 14 обожженных площадь глубокого ожогового поражения не превышала 20% поверхности тела, из них у 5 она была менее 10% поверхности тела, у 46 обожженных площадь глубоких ожогов занимала более 20% поверхности тела. Из 60 больных у 17 (28,3%) течение ожоговой болезни осложнилось генерализацией инфекции, из них у 5 была пневмония, у 6 - сепсис и у 6 - сепсис в сочетании с пневмонией, а 12 обожженных поступили в стационар з периоде острой ожоговой токсемии.

Вторую контрольную группу составили 25 обожженных в возрасте от 19 до 69 лет с площадью поражения от 1 до 85% поверхности тела при плошали глубоких ожогов от 1 до 50%'поверхности тела, в комплексную терапию которых включали новый комбинированный антибактериальный препарат - сульперазон, состоящий из цефалоспорина 3 поколения - цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз - сульбактама, близкий к фторхинолонам по широте спектра ■ • антибактериального действия, эффективности и переносимости.

У всех больных вне зависимости от тяжести травмы до начала лечения фторхинолонами отмечалась гипертермия от 37,2 до 39°. На 3 - 5 сутки лечения отмечали значительное снижение температуры тела у большинства больных, а у ряда обожженных температура тела полностьюнормализовалась. К концу лечения фторхинолонами полная нормализация температуры отмечена у 87 (69,6%) больных, у 25 (20%) - она была субфебрильной, оставаясь повышенной у 13 (10,4%) пострадавших. Характер температурных кривых на фоне лечения фторхинолонами представлен на рисунке 1.

Рис. 1

Дпнамшса температуры тела обо;к:кенных на фоне лечения фторхинолонами

I тела

сутки

- ЦИПРОФЛОЕСЛШШ - Л0МЕФ.10КСАШ1Н

— ОФЛОКСАШШ ПЕФЛОКСЛШШ

До начала лечения у 119- (95,2%) пострадавших отмечено обильное гнойное отделяемое с раневой поверхности, у 16 (4,8%) рас.: были покрыты влажным или сухим струпом. К концу леч.".;::.'я у 87 (' ,3%) о'5охжгннь:х отделяемого не наблодали, у 23 (!? 4%) бо,. ... - десчкдлсь умеренное с .-езко-

гнойное или серозное отделяемое, у 15 (12%) - оно сохраняло гнойный характер, из них у 10 наблюдали нагноение и отторжение ожогового струпа.

При лечении пострадавших с глубокими ожогами до 20% поверхности тела (1а подгруппа) клиническая эффективность фторхинолонов составила 90,5%, с обширными глубокими ожогами, превышающими 20% поверхности тела (16 подгруппа) - 91,7%. При применении фторхинолонов не наблюдали развития инфекционных осложнений ожоговой болезни.

У 17 (37%) из 46 больных первой контрольной гуппы с глубокими ожогами ШБ - IV степени более 20% поверхности тела, которым длительное время не

ч

удавалось подобрать адекватную антибактериальную терапию, развились генерализованные инфекционные осложнения: у 5 - пневмония, у 6 - сепсис и у 6 -сепсис в сочетании с пневмонией.

Менее эффективным было профилактическое назначение фторхинолонов в период острой ожоговой токсемии (1в подгруппа): у 10 (62,5%) из 16 больных развилось бурное нагноение под ожоговым струпом, у 2 больных - пневмония (один из них умер), у 1 - гнойный диффузный трахеобронхит. Еще менее благоприятным было течение ожоговой болезни пострадавших 1 контрольной группы, поступивших в отделение в периоде острой ожоговой токсемии. У всех 12 больных развилось нагноение ожогового струпа, а у 5 - инфекционные осложнения ожоговой болзни.

Фторхинолоны были высоко эффективны при лечении осложнений ожоговой болезни (1г подгруппа). У 6 (66,6%) из 9 больных с сепсисом на фоне лечения фторхинолонами наблюдали значительное улушение общего состояния, нормализацию температуры тела, исчезновение симптомов интоксикации, нормализацию показателей клинического анализа крови. Повторные посевы крови не выявили наличия микрофлоры. У 6 больных с ожоговым сепсисом

наблюдалась пневмония; после лечения у 3(50%) га них клинико-рентгенологических признаков пневмонии не наблюдали. Пневмония была диагносцирована еще у II тяжелообожженных. На.фоне проводимого.лечения фторхинолонами у 10 (90,9%) из этих больных наблюдалось клинико-рентгенологическое выздоровление. В целом при лечении инфекционных осложнений ожоговой болезни клиническая эффективность фторхинолонов составила 80%. Трое больных этой группы погибли при явлениях острой сердечно-легочной недостаточности в результате пневмонии и сепсиса. Таким образом, летальность у больных с генерализованными инфекционными осложнениями ожоговой болезни, в комплексную терапию которых включали фторхинолоны составляла 15%. Летальность у 17 обожженных 1 контрольной группы с развившимися генерализованными инфекционными осложнениями ожоговой болезни составляла 37,5%.

Применение в комплексной терапии фторхинолонов позволило у 93 (74,4%) из 125 обожженных исследуемой группы адекватно подготовить раны к операции и выполнить аутодермопластику в оптимальные сроки. Осложнений после операций не наблюдали.

На фоне лечения фторхинолонами в периферической крови обожженных отмечали достоверное снижение (р<0,05) общего количества лейкоцитов, палочкоядерных лейкоцитов, снижение СОЭ и повышение количества лимфоцитов. Со стороны других параметров крови достоверных отличий не наблюдали за исключением уровня эозинофильных лейкоцитов у больных, получавших офлоксашш, который достоверно повышался с 2,23 ± 0,28 до 3,30 ± 0,24% (р<0,05). Увеличение количества эозинофильных лейкоцитов наблюдали также на фоне лечения ципрофлоксашном у 2 :ы:ых, ломефго.'сацином - у 1

больного н пефлоккпшном - у 4. Однако, клиничесхих признаков аллергии у этих сольных не выявле.'о.

Таким образом, лее фторхннолоны похазалн высохую терапевтическую эффективность при лечении инфекции ожоговых ран и инфекционных осложнений у обожженных. Клиническая эффективность ципрофлоксацина, ломефлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина составляла 89,7%, 88%, 82,5% и 80% соответственно. Клиническая эффективность сульперазона, включенного в комплексную терапию больных 2 контрольной группы, составляла 84%, то есть была сопоставима с клинической эффективностью фторхинолонов (рис. 2).

Рис.2

Клиническая эффективность и сульперазона

препараты

I.

Шшрофлоксацин

V

Ломефлоксацин

Офлоксацин -

I

Пефлоксашш

Сульперазон - .'■'.'.. .•.';•''•'••

7ч

О 20 40 80 80 100 120

Сроки лечення больных, в' комплексную терапию которых включали фторхннолоны, были меньше чем у больных 1 контрольной группы. Так, при

площади глубоких ожогов ШБ - IV степени от 10 до 20% поверхности тела продолжительность лечения в основной и 1 контрольной группах составила 54 +_ 3 дня и 74 + 5 дней, соответственно, а системной антибактериальной терапии 47 + 5 и 64 + 5 дней. Разница в сроках лечения и антибиотикотерапии больных основной и 1 контрольной групп статистически достоверна (р < 0,05).

При глубоких ожогах Шб - IV степени более 20% поверхности тела сроки лечения больных основной группы составили '70 + 5 дней, в 1 контрольной -89 + 4 дней, а продолжительность системной антибактериальной терапии - 61 + 4 и 81 + 5 дней, соответственно. Приведенные различия также статистически достоверны (р< 0,05). Первая аутодермопласгака тяжелообожженным основной группы с площадью глубоких ожогов более 20% поверхности тела была выполнена на 22 +

2 сутки, больным 1 контрольной группы с такой же площадью поражения - на 29 +

3 сутки. У больных основной группы с пощадью глубоких ожогов до 20% поверхности тела аутодермопластическое закрытие ожоговых ран выполнялось одномоментно; больным 1 контрольной группы с той же площадью поражения часто требовались 2 и более операции.

Таким образом, фторхинолоны являются эффектавными средствами борьбы с инфекцией у обожженных, профилактики и лечения инфекционных осложнений ожоговой болезни, что способствует снижению летальности, своевременому пластическому закрытию ожоговых ран, уменьшению продолжительности системной антибиотикотерапии и сокращению сроков стационарного лечения.

При выполнении работы было выделено 345 штаммов микроорганизмов от 167 больных . Микрофлора ожоговых ран была представлена грамположительнымк и граыотрицательньшк бактериями в ассоциациях или монокультуре. Установлено, что возбудители ожоге кой инфекции обладают высокой устойчивостью к осноп ы*- млибгктгриалт „ чрепар.'.гаы. Наиболее

часто резистентность отмечали у S.aureus и P.aeruginosa, являющихся наиболее частыми возбудителями инфекции у обожженных. От 82 до 97% штаммов S.aureus были устойчивы к широко применяемым в клинике антибактериальным препаратам (пенициллинам, цефалоспоринам I и II поколений, аминогликозидам), в том числе, от 65 до 80% также были устойчивы к цефалоспоринам III поколения (цефадизиму, цефтазидиму, цефоперазону и сульперазону). Количество устойчивых штаммов P.aeruginosa составляло от 77 до 100% к наиболее широко применяемым антибактериальным препаратам и от 36 до 90% к цефалоспоринам III поколения. Следует отметать высокую чувствительность стафилококков к фузидину. P.aeruginosa обладала высокой чувствительностью к амикацину и сульперазону. несколько ниже к цефтазидиму и цефоперазону.

Наряду с этим, выделенные микроорганизмы обладали высокой чувствительностью к препаратам группы фторхинолоноз. Так к ципрофлоксацину чувствительно 100% штаммов E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Enterococcus и Streptococcus, 80% штаммов Acinetobacter, 91% штаммов P.aeruginosa, 85,7% грамположительных палочек, 82,6 % штаммов S.epidenriidis и 90,5% штаммов S.aureus. Близок по активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов был ломефлоксагшн; обращала на себя внимание лишь более низкая его активность в отношении штаммов Acinetobacter, чувствительность которых к ломефлоксацину составила 57%. К офлоксацину было чувствительно большинство выделенных микроорганизмов, за исключением штаммов P.aeruginosa. Наименее активным in vitro был пефлоксацин, к которому было устойчиво 25,5% штаммоз S.aureus, 43,5 % - S.epidenriidis, 64% - P.aeruginosa.

Важным представляется изучение процесса развтпия резистентности микрофлоры к препаратам группы фторхинолонов. Единственным препаратом, который применяли на протяжении всего периода выполнения работы, был

цнпрофлоксацин. Проведенные исследования свидетельствуют о незначительном нарастании резистентности штаммов P.aeruginosa и S.aureus к ципрофлоксацину: за период с 1991 по 1994 годы количество резистентных штаммов увеличилось приблизительно на 10%. Эти данные несколько ниже, чем последние сообщения, появившиеся в периодической медицинской литературе, что,.по видимому, связано с достаточно ограниченным и целенаправленным применением фторхинолонов в отделении термических поражений Института. В ряде случаев наблюдали развитие резистентности к фторхинолонам у микроорганизмов в процессе лечения.

На фоне лечения ципрофлоксацином количество-микробных ассоциаций снижалось с 48,7 до 7,7%, ломефлоксацином - с 65,4 до 11,5%, офлоксацином - с 75 до 10%, пефлоксацином - с 60 до 5%.

После лечения ципрофлоксацином наблюдали элиминацию 47 (80%) из 59 чувствительных штаммов микроорганизмов, ломефлоксацином - 36 (83,7%) из 43, офлоксацином - 48 (83%) из 58, пефлоксацином - 30 (89%) из 36. При этом у многих больных, получавших цнпрофлоксацин (56,4%), ломефлоксацин (73%), офлоксацин (59%) и пефлоксацин (50%) микрофлора из ожоговых ран перестала высеваться.

В 6 случаях наблюдали суперинфекшпо устойчивыми к фторхинолонам штаммами S.aureus, а у 13 больных - контаминацию ран штаммами стафилококков, без признаков инфекционного процесса. У 3 бзльных высевали грибы рода Candida

Наряду с элиминацией микробов у ряда больных при лечении фторхинолонами достоверно снижалась микробная обсемененность ожоговых ран. Так при лечении ципрофлоксацином логарифм глжробной обсемененности снижался с 6,401 + 0,492 до 1Д94 + 0,498, ломефлоксациксм - с 5,750 + 0,525 до 0,770 + 0,514, офлоксацином - с 5,991 + 0,612 до 0,913 + 0,456, пефлоксацином - -5,691 ±0,649 до 1,185 + 0,421.

При лечении фторхинолонами отмечена элиминация микробов не только из ран, но и из крови. Если до начала лечения у 12 больных наблюдали положительные посевы крови (в основном, штаммы Б.аигеиБ), то посте лечения

при повторных посевах крови роста микрофлоры не обнаруживали.

В целом, бактериологическая эффективность (полная элиминация микрофлоры, элиминации с суперинфекциейи частичная элиминация со снижением микробной обсемененности).ципрофлоксацина, ломефлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина составляла 87,2, 81; 83 и 80%, соответственно. Бактериологическая эффективность фторхинолонов превосходила бактериологическую эффективность сульперазона, которая составляла у больных 2 контрольной группы 76%.

Препараты группы фторхинолонов хорошо переносятся больными, побочные эффекты наблюдаются достаточно редко и не носят выраженного характера (рис.3).

.. При лечении пипрофлоксацином побочное действие выявлено лишь в одном ■ ■ случае: на 9 сутки лечения у больной на фоне внутривенного введения ципрофлоксащгна развились тонико-клонические судороги, которые были купированы после отмены препарата. У остальных больных побочных эффектов не отмечали.

При лечении ломефлоксацином у одного больного отмечались тошнота и , диарея, купированные вскоре после отмены препарата. У одной больной после длительного курса лечения развилась клиническая картина кишечного дисбактериоза, потребовавшего длительного специального лечения.

РисЗ

Побочные эффекты фторхинолонов (%)

При назначении офлоксацина у одного больного наблюдалась тошнота, у 1 - стойкие диспепсические расстройства в виде тошноты и рвоты, что привело к отмене препарата.

При применении в комплексной терапии пефлоксацина клинических побочных эффектов не наблюдали.

Существенных изменений рН и удельного веса мочи на фоне применения фторхинолонов не отмечено. При применении фторхинолонов у больных не было отмечено протеинурии, глюкозурни, гематурии или нарастания лейкоцитурин. Следует отметить, что у ряда больных при лечении фторхинолонами наблюдалась кристаллурия, которая при применении иипрофлоксашша выявлена в 20,5%* лом^локсаиина - в 28%, офлоксацина - в 22,5%, пефлоксацина - в 20% случаев.

Препараты не влияли на показатели красной крови.

Изучение показателей клеточного и гуморального факторов иммунитета и неспецифической защиты организма пострадавших от ожогов показало отсутствие влияния фторхинолонов на основные иммунологические параметры. На фоне комплексного лечения общее количество лимфоцитов, количество В-лимфощггов имело некоторую тенденцию к увеличению при клинико-бактериологическом улучшении или выздоровлении; концентрация иммуноглобулинов классов в, А и М , щфкулирующих имунных комплексов, бета-лизинов, альфа - антитрипсина и церулоплазмина оставались практически неизменными. Разница показателей до и . после лечения была статистически не достоверна.

У больных при достижении клинической и бактериологической эффективности отмечалось достоверное увеличение абсолютного количества Т-актщных лимфоцитов крови. Так, на фоне лечения ципрофлоксацином количество Та лимфоцитов возросло в среднем с 354 + 30 до 474± 35 (р<0,05), на фоне лечения ломефлоксацином - сЗ 15 + 44 до 619 + 62(р=0,05), офлоксацином - с 290 +34 до 470 + 52 (р<0,01), пефлоксацином - с 435 + 52 до 664 + 94 (р<0,05).

Спонтанная лзоминолзависимая хемилюминисценция полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) имела выраженную тенденцию к снижению до нормальных величин при эффективной терапии всеми фторхинолонами, хотя из-за большого разброса показателей статистической достоверности не было. Одновременно наблюдали тенденцию к росту индекса СпХЛ. У 4 больных, получавших щшрофлоксащш, до начала лечения наблюдали гип ер активацию полиморфноядерных лейкоцитов с высокими значениями индекса СпХЛ, составляющими в среднем 13,52 + 2,40. Посте лечения при клиническом улучшении

г

и снижении уровня микробной обсемененности ран индекс СпХЛ достоверно снижался до нормальных значеений, составляя 6,38 + 0,9 (р<0,05), показатель

СпХЛ возрастал с 209 ± 29 до 336 ± 40 (р<0,05). В связи с этим можно предполагать наличие двух типов реакции ПЯЛ на инфекцию, при этом в обоих случаях при успехе терапии индуцированная активность ПЯЛ имела тенденцию к нормализации.

При отсутствии клинической и, особенно, бактериологической ■

эффективности препаратов количество Та-лимфоцитов достоверно снижалось с 383 ± 61 до 131 + 40 (р<0,05), а спонтанная люминолзависимая хемилюминисценция полиморфноядерных лейкоцитов имела тенденцию к увеличению с 355 ± 93 до 566 +104 с одновременным снижением индекса СпХЛ с 6,26 ±1,15 до 4,75 ±1,00.

Учитывая, что на фоне лечения препаратами группы фторхинолонов основные показатели иммунного ответа статистически достоверно не изменяются, а достоверной разницы в показателях между группами больных получавших различные препараты также не выявлено, в ходе работы выполнен статистический анализ иммунологических параметров у пострадавших в зависимости от тяжести травмы на фоне терапии фторхинолонами без учета применяемых препаратов и их эффективности.

Проведенный анализ показал, что СпХЛ ПЯЛ во всех 4 подгруппах больных статистически достоверно не изменялась, при этом индекс СпХЛ у пострадавших с обширными глубокими ожогами более 20% поверхности тела также не изменялся. У больных с глубокими ожогами до 20% поверхности тела наблюдали высокие значения индекса СпХЛ до начала лечения, составляющие, с среднем 7,843 + 1,675, то связано с гиперактивацией нейтрофильных лейкоцитов у ряда пострадавших. На фоне лечения препаратами группы фторхинолонов' ' наблюдали снижение (р<0.05) индекса СпХЛ до нормальных величин.

У пострадавших, получавших фторхинолоны в период острой ожоговой токсемии наблюдали тенденцию к гиперактивации ПЯЛ несмотря на лечение: индекс СпХЛ у этих больных возрос, в среднем с 5,79 + 0,9 до 7,462 + 2,186, одновременно с тенденцией к возрастанию нестимулированной СпХЛ (с 797 + 144 до 832 + 83 имп/сек).

У больных с обширными глубокими ожогами и с осложнениями ожоговой болезни индекс СпХЛ на фоне лечения не изменялся

Количество Т-активных лимфоцитов (рис.4) статистически достоверно (Р<0,05) увеличивалось на фоне лечения фторхинолонами с 334 + 47 до 489 + 56 у больных с обширными глубокими ожогами и с 329 + 41 до 418 + 46 у пострадавших с осложнениями ожоговой болезни. У обожженных в период острой ожоговой токсемии и у пострадавших с глубокими ожогами менее 20% поверхности тела количество Т-а лимфоцитов не изменялось.

Уровень иммуноглобулинов основных, классов, макромолекулярных • • иммунных комплексов, сывороточного лизоцима, церулоплазмина и бета-лизинов статистически достоверно не изменялся на фоне терапии препаратами группы фторхинолонов у пострадавших всех 4 подгрупп. Обращала на себя внимание лишь тенденция к снижению ЦИК у больных с ограниченными глубокими ожогами и к увеличению этого показателя у больных в стадии острой ожоговой токсемии. Тенденцию к росту показателя иммуноглобулина Е наблюдали у больных с осложнениями ожоговой болезни: средние значения этого показателя возросли с 41,15+ 16,59 до 121,29 + 67,4. Однако увеличение иммуноглобулина Е у больных с осложнениями ожоговой болезни не может быть связано однозначно с влиянием фторхинолонов,так как Эти пострадавшие одновременно получали обширный комплекс различных медикаментозных средств.

Рис. 4

ПОКАЗАТЕЛИ Т-КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ФТОРХИНОЛОНАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ ТРАВМЫ

Ло лечения После лечения

Полгруппы больных

21' Ожоги менее 20 ~ 'Ожоги более 20 "

■Л' Токсемия Е22 Осложнения

Таким образом, фторхинолоны не влияют непосредственно на основные показатели неспецифической защиты и иммунной реактивности организма и могут быть использованы для лечения пострадавших от ожогов с выраженной иммунодепрессией. При освобождении организма пострадавших от инфекции на фоне эффективного применения фторхинолонов наступает не только клиническое улучшение, но и улучшение показателей • Т-клсточного иммунитета и функционального состояния системы полиморфноядерных лейкоцитов.

В ходе работы изучали особенности фармакокинетики фторхинолонов у обожженных. После однократного внутривенного введения цилрофлоксацина в дозе 200 мг через 15 минут концентрация в кровь составила, в среднем, 5,53 + 1,02 мкг/мл, через 30 минут - 4,59 + 1,24 мкг/мл, через 1 час - 3,38 + 1,26 мкг/мл, через 3

часа -1,10 мкг/мл; на протяжении 6 - 12 часов концентрации препарата в крови »

были практически одинаковыми, находясь на уровне 0,20 - 0,18 мкг/мл.

После повторного внутривенного введения существенной кумуляции препарата в крови не наблюдали. Концентрации препарата в моче на протяжении 12 часов составляли 56 - 244 мкг/мл.

Ломефлоксацин достаточно быстро всасывается после приема внутрь, достигая максимальных концентраций (1,21 мкг/мл) ко 2 часу. Через 3, 6 и 12 часов концентрация препарата в .крови составляла, соответственно - 0,91 + 0,12, 0,86+ 0,12 и 0,47+ 0,09 мкг/мл. Концентрации ломефлоксацина в моче обожженных в течении 12 часов колебались от 42 до 650 мкг/мл.

После однократного приема внутрь в дозе 400 мг концентрации офлоксацина в крови достигали максимума ко второму часу (4,57 + 0,43 мкг/мл); через 3 часа препарат определялся в концентрации 3,92 +' 0,30 мкг/мл, через 6 часов - 2,61 + 0,29 мкг/мл, через .12 часов - 1,91 + 0,26 мкг/мл. При применении офлоксацина в течении 7-10 дней по 400 мг 2 раза в день у всех больных определялись остаточные концентрации препарата в крови перед очередным приемом, составляя в среднем 1,5+0,23 мкг/мл. В течение 12 " часов концентрации препарата в моче составили 110 - 450 мкг/мл.

Через 15 минут после однократного внутривенного введения пефлоксацина в дозе 400 мг препарат определялся в крови в средней концентрации 7,45 + 1,05 мкг/мл; через 1 час концентрация снижалась примерно в 2 раза, составляя в среднем 4,87 + 1,4 мкг/мл; через 2 часа концентрация составляла 2,37 + 0,56 мкг/мл; через 3 и 6 часов - 1,90 + 0,36 и 1,45 + 0,37 мкг/мл. Через 12 в крови определялись следовые концентрации препарата. После повторного внутривенного введения наблюдалась некоторая кумуляция препарата в крови.

После однократного приема пефлоксацина внутрь в дозе 400 мг

максимальная концентрация в крови определялась через ] час и составила в среднем 1,95 + 0,55 мкг/мл., через 2 часа в крови содержалось 1,92 + 0,47 мкг/мл препарата, через 3 часа - 1,85 + 0,53мкг/мл, через 6 часов -1,69 ± 0,52 мкг/мл, через 12 часов - 0,80 + 0,56 мкг/мл. Концентрации препарата в моче через 1 - 3 часа после внутривенного введения составляла 45 - 107 мкг/мл, а после перорального приема колебалась от 40 до 80 мкг/мл в течение 12 часов. , ,

Таким образом, фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и моче обожженных, превышающие.МПК для большинства возбудителей ожоговой инфекции на протяжении 6-12 часов. Кумуляция препаратов в крови обожженных незначительна. Фторхинолоны выводятся преимущественно почками, создавая высокие концентрации в моче. Концентрации фторхинолонов после перорального приема через 6 часов практически не отличаются от концентраций препаратов при их внутривенном введении.

5

Представленные результаты клинико-лабораторной оценки эффективности системных фторхинолонов убедительно показывают высокую клиническую и бактериологическую эффективность препаратов этой группы при лечении инфекций ожоговых ран и профилактике и лечении инфекционных осложнений у обожженных.

ВЫВОДЫ.

1. Фторхинолоны являются эффективными средствами борьбы с инфекцией у обожженных, профилактики и лечения инфекционных осложнений ожоговой болезни, что способствует уменьшению летальности, своевременому пластическому закрытию ожоговых ран и сокращению сроков стационарного лечения,.

2. Применение фторхинолонов в комплексном лечении обожженных уменьшает продолжительность системной антибиотикотерапии. Клиническая

эффективность фторхинолонов составляла 80 - 89,7%, бактериологическая - 80 -87,2%.

3. Фторхннолоны создают в крови обожженных высокие концентрации, превышающие МПК для большинства возбудителей ожоговой инфекции при парентеральном введении и приеме внутрь.

4. Фторхннолоны хорошо переносятся больными, побочные эффекты редки и не носят выраженного характера.

5. Фторхннолоны не влияют на основные. показатели неспецифической защиты и иммунной реактивности организма и могут бьггь использованы для лечения пострадавших от ожогов с выраженной иммунодепрессией.

6. Учитывая медленно развивающуюся резистентность бактерий к фторхинолонам, препараты этой группы должны быть отнесены к препаратам резерва и использоваться строго по показаниям при тяжелых формах инфекций ожоговых ран, высоком риске ее генерализации и инфекционных осложнениях, ожоговой болезни с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплексном лечении обожженных с целью борьбы с инфетошсй ожоговой раны и инфекционными осложнениями ожоговой болезни могут быть использованы препараты группы фторхинолонов: ципрофлоксашш, ломефлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин.

2. Фторхннолоны следует назначать: а) больным с инфицированными глубокими ожогами до 20% поверхности тела в периоде септикотоксемии при высокой степеньи микробной обсемененносг:! ожоговых ран и неэффективности других местных и общих антибактериальных препаратов; б) больным с обширными глубокими ожогами более 20% поверхности тела с целью.

профилактики генерализации инфекции при отсутствии чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам других групп; в) пострадавшим с развившимися инфекционными осложнениями ожоговой болезни при неэффективности других антибактериальных препаратов.

3. При глубоких инфицированных ожогах до 20% поверхности тела предпочтение следует отдавать таблетированной форме препаратов. При обширных поражениях начинать терапию следует с внутривенного введения, а через 7 - 10 дней при достижении отчетливого клинического и микробиологического эффектов можно перейти на пе^оральный прием фторхинолонов. При особо тяжелом течении инфекции, особенно вызванной штаммами Р.аегиодпоза, можно рекомендовать комбинацию ципрофлоксацина с метронидазолом или диоксидином.

4. Фторхинолоны могут назначаться в стандартных суточных дозах. При инфекциях средней тяжести ципрофлоксацин может назначаться в суточной дозе 200 мг, разделенной на 2 введения, при тяжелом течении инфекционного процесса доза должна повышаться до 400 мг в сутки. При недостаточной эффективности ломефлоксацина в дозе 400мг 1 раз в день следует увеличить дозу до 800мг в два приема.

5. Фторхинолоны следует использовать ограниченно, строго по показаниям в качестве препаратов резерва.

6. При лечении фторхинолонами следует раз в 7 - 10 дней проводить контрольные анализы крови, мочи и микробиологический мониторинг.

7. Уч5ггывая возможность развития кандидоза назначение фунгишщных препаратов в комбинации с фторхинолонами обязательно., ' '

8. Дт: - предупреждения кишечного длсбактериоза курс терапии не должен превышать 10 -14 дней.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Применение пефлоксацина (Абактал) у обожженных. В кн.: "Абактал (пефлоксацин) новые возможности в антибактериальной терапии". Материалы Советско-Югославского симпозиума. Приложение к журналу "Урология", Москва, 1991, стр. 52 - 59. Соавторы: В.П.Яковлев, АААпехсеев, Е.П.Хлебников, Л.С.Пучкова, Г.Н.Изотова, Л.В.Елапша, Т.Н Лукоянова.

2. Применение пефлоксацина для профилактики и лечения инфекционных осложнений у обожженных. В кн.: "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" Тезисы докладов Всесоюзной конференции. Москва, 1991, ч. 4, стр. 767 - 768. Соавторы: В.П.Яковлез, А.А.Апексеез, Е.П.Хлебкиков, Л.С.Пучкова, Г.Н.Изотова, Л.В.Елагина, Т.Н Лукоянова.

3. Ципринол (ципрофлоксацин) в комплексном лечении обожженных. В кн.: "Ципринол - шаг вперед в противомикробной терапии" Материалы Советско-Югославского симпозиума. Москва,1992, стр. 32 - 38. Соавторы: В.ПЛковлев, А_А.Алексеев, Л.С.Пучкова, Л.В.Елагина, Г.Н.Изотова, О.Б.Филкжова.

4. Опыт применения фторхинолонов в комплексном лечении тяжелообожженных. В кн.: "Интенсивное лечение тяжелообожженных" Материалы международной конференции. Москва, 1992, стр. 182 - 184. Соавторы: В.П.Яковлев, Л.В.Елагина, Л.С.Пучкова, Г.Н.Изотова.

5. Ранняя диагностика, прфпластика и лечение сепсиса у обожженных. В кн.: "Интенсивное лечение тяжелообожженных" Материалы международной конференции. Мосхва, 1992, стр. 247 - 248. Соавторы: ЙА.Гришина, Л.В.Елапша, О.Б.Филкжова.

6. Применение офлоксацина в комплексном лечении обожженных. В кн.: "Достижения клинической фармакологии" Сборник научных трудов. Выпуск 2. МЗ.РФ, РГМУ, ."Universum publishing", Москва, 199.4, стр.- 82.- 86. Соавторы:-

A.А.Алексеев, Г.Н.Изотова, Л.В. - Елагина, В.Н.Дутиков, Ю.Д.Кашин,

B.ПЛковлев.

7. Применение системных фторхинолонов в компексной подготовке ожоговых ран к аутодермопластике. В кн.: "Пластическая хирургия при ожогах и ранах" Материалы конференции. Москва, 1994, стр. 72 - 74. Соавторы: В.ПЛковлев, Ю.Д.Кашин, ИЛ.Гршнгна, Л.В.Елапша, Г.Н.Изотова. .

8. Принципы и тактика системной антибиотикотерашш обожженных. В кн.: Восьмая научная конференция по проблеме "Ожога". ВМА. Санкт-Петербург, 1995, cip. 7 -9. Соавтры: АААпексеез, В.П .Яковлев.

9. Применение ломефлоксацийа в комплексном лечении инфекций ожоговых ран и инфекционных осложнений у обожженных. Журнал "Туберкулез и экология", Москва, 1995, № 1, стр. 24 - 27. Соавторы: АААлексеев, А-Э.Бобровников, ИА.Гришина, Л.В. Елагина, Г„Н.Изотова, В.П-Яковлев.

10. Применение антибактериальных препаратов для профилактики и лечения пневмоний у обожженных. Журнал " Клиническая фармакологая и терапия", Москва, 1995, № 1, стр. 22 - 26. Соавторы: А.А.Алексеев, Ш.И.Курбанов, В.ПЛковлев.

11. Фторхинолоны в комплексном лечении инфекций ожоговых ран. В кн.: 2 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Материалы конгресса. Москва, 1995, стр. 185 - 186.' Соавторы": А-А.Алексеев, А-Э.Бобровников, И.А.Гришина, Л.В. Етопша, Г.Н.Изотова, В.П-Яковлев.

12. Антибактериальная терапия в комплексном лечении обожженных пожилого и старческого возраста. Журнал "Клиническая геронтология". Москва. 1995, № 3, стр. 13-16. Соавторы: А_А.Алексеез, Ю.Д.Кашин.

13. Опыт применения Сульперазона в комплексном лечении больных с ожоговой инфекцией. Журнал "Антибиотики и химиотерапия ". Москва, 1995, № 5, т. 40, стр. 38 -41. Соавторы: В.ПЛковлев, А.А.Алексеев, И-А.Гришина, Г.Н.Изотова, Ю. Д.Кашин.

14. Клинико-лабораторная оценка эффективности препаратов группы фторхинолонов в комплексном лечении обожженных. В кн.: "Актуальные проблемы хирургии" Материалы научной конференции молодых ученых, посвященной 50-летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН. Москва, 1995, стр. 29 - 30. Соавторы: Г.Н.Изотова, А.Э.Бобровников, ИА.Гришина, Л.В. Елагина.

15. L' influence des certains medicaments du groupe des ftorchinolones sur le statu des brûles. Abstract. The 3 Intern. Conf. on Bums and Fire Disasters. Palermo, 1995, p. 32. Co-authors: A .Alexeev, M.Lagvilava, L.Elaguina.