Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Анализ клинического и гемодинамического эффекта эналаприла в остром периоде инфаркта миокарда

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ПРИ ПРАВИТЕЛЬСТВЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616.127-005.8-085.224.2

ШУКОВ Александр Аэретович

АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО И ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ЗНАЛАПРИЛА В 0<. . ;-ОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14. 00. 05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степепени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

/V , , /

. о ч ; / / с^

Работа выполнен^ на I кафедре терапии демии последипломного образования.

Российской Медицинской Ака

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Т.Е. Доброгворская. Официальные оппон енты:

доктор медицинских наук, профессор А.Л.Сыркин

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Ю.А.Суровоа

Ведупес учреждение: Московский областной научно-исследовательски

клинический институт.

Защита диссертации состоится "_"_1994 г. в "_" часо

на заседании специализированного совета (К 174.03.01) п Учебно-на учном центре- Медицинского центра при Правительстве Российской Фе дернин и по адресу: 1038"5, Москва, ул. Воздвиженка, дом 6.

С диссертацией мояно оэнакоынться п медицинской библиотеке У1Щ ПМ Российской Федерации.

Автореферат разослан "__199-3. г.

Ученый секретарь спецсовета

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема оптимизации лечения больных инфарктом миокарда -СИЮ остается одной' из заткейших в кардиологии в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью и летальностью, особенно в остром периоде заболевания. В настоящее время признано, что исход заболевания и уровень летальности при Ш зависит от размеров очага некроза и периинфаркткой зоны [Чазов Е.И., 1973; Виноградов A.B., 1979; РудаМ. Я., Афонская Н.И., 1985; Сиркин A.JI., 1391, Braunwald Е., 1989]. Очевидно, что важнейший путь решения этой проблемы - ограничение размеров очага поражения га счет воздействия на периинфарктную зону.

В течение ряда лет в терапии ИМ широко применяются внутривенные икфузии нитроглицерина (Н.).ка протяжении острого периода. Доказано, что вследстзии выраженной периферической вазодилатации, снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и, таким образом, уменьшения преднагрузки улучшаются параметры центральной гемодинамики (ЦТ) и снижается потребность миокарда в кислороде [Шевченко 0.П., 1978; Орлов Л.Л. и соавт., 1984; Руда М.Я., 1985; Кравцов В.Л., Шумаков В.А., 1982; Kjekshus J., 19873. Однако, необходимость пункшга вены, постоянного контроля за уровнем артериального давления (АД), длительность процедуры и связанные с этим неприятные ощущения больных, Еыраженная тахикардия ограничивают показания к применении этого метода лечения [Комаров Ф.й., 1980; Жаров Е.И. и соавт., 1987; Kjekshus J., 19873.

Вместе с тем, с качала 80-х годов в клинике стали использовать периферические вазодилататоры из группы ингибиторов ангяотен-зин-превращаокего фермента (ИАПФ). ПерЕым был создан каптоприл, который применяли при лечении артериальной гипертензии, а затем -застойной сердечной недостаточности различной этиологии. В последующем был синтезирован целый ряд препаратов этой группы, в том числе и-эналапркд (3.), . обладающий пролонгированным действием, в результате которого происходит уменшозие как преднагрузки, так и

посленагрузки на миокард. Имеются экспериментальные данные о во^ ыожност уменьшения периинфарктной зоны за счет усиления. кровоток по коллатераням [Pfeffer М.А. et al., 1985, 1988; Ertl G., 1983 Mehrael H.C., 1989]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероново системы во время ишемии миокарда усиливает коронарную вазоконс трикцию, а МАШ, подавляя ату активность, вызывают коронарную ва зодилатацюо, снижая потребность миокарда в кислороде CMargrini F et а!.. 1987; Rietbrock К. etal., 1988; Kiowski W. et al. 1938, 1991].

В последнее время изучается возможность применения ИАПФ бальных ИБС, в частности при ИМ. Большая часть исследований посвя цена каптоприлу, данные об эффекте Э. при ИМ малочислен« CYusuf S et al-, 1992; Borghi С. et al., 19931, а сведении о применени эналаприла з остром периоде ИМ нами не обнаружено.

Все вышеизложенное определило цель данной работы: • исследоват клинический и гемодинамический эффект эналаприла в остром период ИМ у больных с клиническими признаками сердечной недостаточност (СН) и без них для определения возможности и целесообразности ег применения у данных групп больных.

Задачи исследования: 1.-Изучить влияние эналаприла на киши ческое течение острого периода Ш у клинически компенсировании больных и при наличии сердечной недостаточности.

2. Изучить влияние эналаприла на параметры центральной гемо динамики и диастолической функции миокарда в остром лекарственно; тесте и при курсовом лечении у этих групп больных.

3. Исследовать в динамике размеры периинфарктной зоны при ле чении зналаприлом больных острым ИМ с клиническими признаками сер дечной недостаточности и без них.

'4. Провести'сравнительный анализ клинического и' гемодинаш ческого эффекта эналаприла и нитроглицерина у вышеперечисленны, групп больных Ш.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клиннко-ино

трументальное исследование, посвященное изучению возможности и целесообразности применения ингибитора АШ эналаприла у больных острым инфарктом миокарда. Получены оригинальные данные о благоприятно).! влиянии эналаприла на клиническое течение ИМ, размеры периин-фарктной зоны, параметры центральной гемодинамики и днастолнческую фун:-:щы миокарда левого х:елудсчка; перечисленные моменты способствую? уменьшения процесса ремоделкровашш левого желудочка, выявлена однонаправленность эффекта эналаприла в остром лекарственном тесте и при курсовам лечении.

Епервые на репрезентативных группах больных острым ИМ проведено сравнение влияния эналаприла с широко распространенным вазо-дглататором нитроглицерином, при этом установлены, с одной стороны, близость степени влияния обоих препаратов ка размеры перикк-фарктной зоны и параметры цектргоьной гемодинашкк, с другой стороны - определенные преимущества эналаприла, презде всего - отсутствие тахшсардитического эффекта на фоне лечения. Впервые исследовано влияние эналаприла на дпастоличес^/ю функции миокарда левого келудочка в остром периоде ;2,í.

Практическая значимость. Выявленное благолтное влияние 3. на клиническое течение острого и подострого периода ИМ, параметры центральной гемодинамики (ЦТ) и диастолической фушсцин (£!') миокарда JE:', и размеры перииифарктной зоны, не уступающее эффекту И., позволяет считать Э. средством выбора в лечении данной 1сатегорик больных. Суточная дога должна быть определена в ОЛТ в зависимости от исходного уровня АД: при систолическом АД ниже 120 мм рт.ст. сна составляет Í0 мг, при систолическом АД 120-160 ¡¿м рт.ст. - 20 нг, при систолическом АД больше 160 мм рт.ст. - 30 мг к более. Однонаправленность изменений гемодинамики в остром лекарственно!.! тесте (ОЛТ) и при курсовом лечении обеспечивает практическому врачу еозмояность прогнозирования наличия и степени фармаколопсческо-го эффекта эналаприла по результатам ОЯТ.

Основные.положения, вьпозпмые ка задиту: 1. Исходное состой

ние параметров центральной гемодинамики, диастолической функции миокарда Ж и картирования £КГ у больных- в остром периоде ИМ с явлениями сердечной недостаточности и без нее.

2. Характер. и степень изменений параметров центральной гемодинамики, диастолической функции миокарда ЛЖ, динамики периикфарк-тной вокы, а также клинического течения острого периода Ш под влиянием экалаприла или нитроглицерина.

3. Однонаправленность изменений параметров центральной гемодинамики, диастолической функции миокарда ЛЯ и перишфарктной гоны в ОЛТ и при курсовом лечении зналалрклом и нитроглицерином.

Внедрение результатов исследования. Разработанные в диссертации положения внедрены в практику и используются в работе IV кардиологического отделения (заз.отд. Ш.С.Арифуллин) городской клинической больницы им. С.П.Боткина, г.Москва (главный врач И.П.Кузин), I кардиологического отделения (зав.отд., к.м.н. Н.А.Шарда-нов) Республиканского кардиологического диспансера, г.Нальчик (главный врач В.ЗХ.Спбеков) и в педагогическом процессе I кафедры терапии Российской Медицинской Академии последипломного образования (зав.кафедрой, д.м.к., профессор Т.Е.Добротворская) на циклах тематического усовершенствования по юинической кардиологии, функциональной диагностике и терапии.

Апробация диссертации произведена на совместном заседании I кафедры терапии РМАПО, кафедры кардиологии РМАПО, кафедры нефрологии РМАПО, кафедры общей и подростковой терапии РМАПО, кафедры терапии ФУВ ША им. И.М.Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи, 1 статья принята а печать.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения; а тагае выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материал изло-зкг» на 156 страницах машинописи, ■ содержит 14 таблиц, 7 рисункоз.

Зиблиогрзфнчесгагй указатель вытачает 93 работы отечественных и 173 заботы иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 1. Число больных по группам.

Номер ИМ перед- И!,! низшей Первый Повтор- ЕМ с ИМ без

группы ней СТеНКИ стенки ИМ ный ИМ зубцом Q зубца Q

I (п-23) •20 (87%) 3 (13%) 17 (74%) б (26%) 19 (83%) 4 (17%)

II (п-22) 18 (82%) 4 (18%) 14 (64%) 8 (36%) 19 (86%) 3 (14%)

III(n-21) 17 (81%) 4 (19%) 12 (57?.) 9 (43%) 19 (90%) 2 (10%)

IV (п-19) 16 (84%) 3 (15%) 10 (53%) 9 (47%) 18 (95%) 1 (5%)

Всего(85) 71 (84%) 14 (16%) 53 (62%) 32(38%) 75 (88%) 10(12%)

Обследовано 85 больных с острым ИМ (табл.1), 73 мужчины и 12 женщин, в возрасте 33 - 60 лет (62*5,1 г.). В исследование включены большее, госпитализированные в течение 1-2 суток развития Ш.

Вольные разделены на 4 репрезентативные группы, без существенных различии в средних показателях возраста, массы тела, локализации Ш. В I гр. вошли 23 больных с острым ИМ без признаков СН, которым с момента поступления назначали Э. рэг os в средней суточной дозе 18,Ш,5 мг в течение первых 7-10 дней заболевания. Во II гр. включена 22 больных с астры?,t ИМ без признаков СН, которым проводили внутривенные икфузни Н. (4.0 мг/сут.) на протяжении первых 7-8 дней заболевания. III гр. составил 21 больной с острым ИМ и явлениями СН, получавших Э. в средней суточной дозе 18,Iii,3 мг; в IV гр. включены 19 больных с острым Ш и признакам СН, получавших инфузии Н. в дозе 40 мг в сутки. Кроме того, все Сольные получали гепарин по общепринятой методике и ацетилсашщиловую кислоту по 125 мг в сутки.

Всем больным в стационаре проведено подробное клинико-инстру-

- о -

ментальное и лабораторное обследование. Диагноз ИМ устанавливали по критериям ВОЗ гл основании типичных клинических проявлений, достоверных изменений ЭКГ vi активности ферментов сыворотки крови.

Контроль параметров ЦТ осуществляли методом зхокардиографии (ЗхоКГ) на аппаратах Toshiba-40 и Toshiba-65A (Япония). В исследование кэ включали пациентов с избыточной массой тела и сопутствующей легочной патологией. Расчеты объемов полости ЛЖ проводили по Teicholtz L. [19763; а при наличии аневризмы ЛИ - по формуле "площадь-длина". Все расчеты были автоматизировании. Определяли конечный систолический (КСР) и конечный дкастолпческш размеры (КДР) полости Л?., соответствующе им объема (КСО и КДЭ), ударный объем (УО), фракцию укорочения (ФУ) передне-заднего размера полости JK, Фракцию выброса (ÍB) ЛЯ. Кроме того методом, допплеркардкографии определяли ударный ЕЫброс JL'ií как произведение площади поперечного сечения аорты ка скорость аортального кровотока (Yp), но так как диаметр аорты остается постоянны),!, то об изменениях объела ударного выброса судили по изменению Yp.

Для оценки состояния диастолической функции (ДФ) миокарда ЛГИ методом допплеркардпографии (ДКГ) определяли следующие показатели: максимальную скорость трансмитрального кровотока в период ранней диастолы (Ve); скорость трансмитрального кровотока в гериод поздней диастолы (Ya); отношение скорости кровотока в период ранней диастолы к скорости кровотока в период поздней диастолы (Ye/Ya).

Оценку влияний препаратов ка показатели центральной гемодинамики (ЦТ) проводили исходно, в остром лекарственном тесте (через 3 часа после приема Э. или начала инфузии Н.) ив конце курсового лечения (на 7-10 сутки заболевания).

Определение параметров прекордиалыюго картирования -в 25 отведениях ЭКГ проводили только у мужчин с передней локализацией ЮЛ с патологическим зубцом Q по методике P.R.Maroko и E.Braunvfald [19761; определяли количество отведений с наличием подъема сегмента ST (N), среднюю. (NST) и суммарную (EST) элевг.:;'о сегмента ST.

Кроме того, строили картограммы, на которых отмечали наличке патологического комплекса QS, степень элевацки сегмента ST с последующим вычислением картографически:; размеров пло'дади зоны некроза (AQS) и периинфарктной зоны (ASTmin, ASTmed и ASTmax) [рябыкина Г.В., Дорофеева 3.3., 19771. Контроль показателей прекордиального картирования'осуществляли исходно, на 3 сутки и к концу курса (на 7-10 сутки).

Полученные данные обработаны статистически с помощью стандартных программ вариационной статистики на персональном компьютере IBM АТ. Достоверность полученных результатов оценивалась с по-мозцью критериев Стьюдента.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И Ж ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты обследования больших остры},) Ш без признаков сердечной недостаточности. леченных эналаприлом (I группа).

ТаЗлкпа 2.. Дшгамика ЧСС и- уровня Ад у пациенгэв I группы в при лечении зналаприлом.

Параметр Исходно Результат ОЛТ К концу курса

ЧСС (уд.л мин) 73,0£4,4 6S,1±3,6 62,9¿2.7

Систолическое АД (мм рт.ст.) 103,6¿9,8 128,8411,7 152.6¿8,2 96,9¿7,6 119,4*10,2 137,1*9,4 93,8¿8,8 116,£¿12,2 128,3¿-11,6

Диастоллческое АД (мм рт.ст.) 76,2¿4,1 88,6±5,1 67,4M,6 75,8¿5,2 66,8i4,4 74,3¿5,0 *

л - р<0,05.

В I-гр. включены 23 пациента (19 мухчин, 4 кеншдны) в возрасте 33-76 лет (61±4,9г.). При исходном уровне АД 95/70-115/80. мм рт.ст. препарат назначали в суточной дозе 10 мг дважды в день, ос-тальпь?.'. Сольным - в'суточной дозе 20 мг. Средняя суточная доза Э.

составила 18,443,07 мг..

Под влиянием Э. выявлена тенденция-к уменьшению ЧСС. Гипотензивный эффект Э., отмеченный в ОЛТ, продолжал нарастать и к концу курса, причем в большей степени у лиц с исходно повышенным уровнем АД. Важным является тот факт, что существенного усиления гипотензивного эффекта Э. в суточной дозе 10 мг по сравнению с результатами ОЛТ у пациентов с исходно сниженным АД не происходило. Не отмечено такке заметного уменьшения уровня диастолического АД к концу курса при сравнении с результатами ОЛТ (табл. 2).

Таблица 3. Влияние эналаприла на параметры систолической и диастолической функции миокарда у больных I группы.

Параметр Исходно Результат ОЛТ В конце курса

КДР (мы) 54,6±4,2 53,843,7 53,6*2,2

КСР (мм) 37,642,2 34,741,6 32,641,7

КДО (мл) 141,343,7 138,542,9 134,3*3,1

КСО (мл) 58,4±2,8 49,842,8 л 43,142,6 *

УО (мл) 82,842,2 89,441,9 ** 92,641,8 **

33 (7.) 57, 3±1,3 . 63,141,5 ** 67,641,3 **

ФУ (%) 31,7=1,9 35,342,3 53,642,2

Vp (м/сек) 0,8840,05 0,9440,05 1,1840,03 ***

Ve (м/сек) 0,6640,07' 0,69±0,06 0,7140,07

Va (м/сек) 0,6940,11 0,6440,09 0,6240,09

Ve/Ya 0,9640,09 1,0840,03 1,1440,07

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,0С!1.

ЗхоКР с применением ДКГ проведено всем больным I группы; при анализе результатов лечения 3. выявлена тенденция к уменьшению КДР

как в сравнении с исходны),« показателями, так и при сопоставлении с результатами ОЛТ, а такке тенденция к уменьшению КДО. Недостоверным оказалось уменьшение КСР и достоверным - уменьшение КСО.

Выявлено также достоверное увеличение УО и $3 к концу курса. Имела место тенденция к -увеличению ФУ. .Максимальная скорость аортального кровотока Vp достоверно увеличивалась параллельно с увеличением УО и Ф8.

При анализе результатов влияния Э. на параметры ДФ миокарда выявлена тенденция как к увеличению скорости трансмитрального кровотока в период ранней диастолы Ve, так и к уменьшению скорости митрального кровотока в период предсерднои систолы Va. Соотношение Ve/Ya оказалось недостоверно больше, чем в результате ОЛТ (табл.3).

Таблица 4. Изменение параметров прекордиального картирования ЭКГ'при лечении больных 1 группы энадаприлсм.

Параметр Исходно Результат ОЛТ В конце курса

if 22.8АО,44 20,5*0,42 *** 17,7*0,36 ***

NST (мм) 2,63*0,07 2,1*0,04 *** 1,5*0,03 ***

EST (мы) 61,1*2,07 41,5*1,28 *** 25,8*0,58 ***

ASTmln (кв.см) . 17,6*1,1 17,0*0,09 16,9*0,10

ASTmed (кв.см) 4,3*0,07 3,6*0,04 *** 0,8*0,02 ***

ASTrnax (кв.см) 0,9*0,02 0,2*0,01 *** 0

AOS (кв.см) 8,1*0,27 8,9*0,29 9,0*0,3 *

л - р<0,05 ; *** - р<0,001.

Прекордиальное картирование проведено у 18 больных I группы. При анализе результатов лечения выявлено достоверное уменьшение количества информативных отведений (Ю до 17,7*0,36 (от исходного 22.8i0.44 и 20,540,45 в ОЛТ); средней злевацки сегмента БТ (НБТ) до 1,5*0,03 мм (соответственно от 2,63*0,07 и 2,1*0,04); суммарной элевации сегмента 5Т (ЕБТ) до 25,8*0,58 мм (от 61,1*2,07 и 41,5*1,28). Картографическое значение першшфарктной зоны.продолжало уменьшаться: АБТгп1п до 16,9*0,10 кв.см (от 1?,, 1 и

17,040,09); АЭТтес! до 0,8±0,02. кв.см (от 4,3*0,07 и 3,6+0,04); АЗТтах не отмечалось ни ка-" одной картограмме (при исходном 0,3*0,02 и 0,2*0,01 кв.см в ОЛТ). Картографическое значение зоны некроза (АСК) оказалось достоверно увеличенным по сравнений с исходными данными (8,1±0,27 кв.см) и имело тенденцию к увеличению в сравнении с данными, полученными на 3-й сутки ИМ (8,9±0,29). Этот показатель к концу курса составил, в среднем 9,0-0,3 кв.см (табл. 4).

' Результаты обследования больных острым ИМ без признаков сердечной недостаточности, леченных нитроглицерином (II группа).

Во II группу вошли 22 пациента (18 мужчин, 4 женщины) в возрасте 43 - 67 лет (59,2+3,8 г.). По среднему возрасту, анамнестическим данным, клиническому течению ИМ, частоте осложнений не было существенных различий между больными I и, II групп.

Таблица 5. Динамика ЧСС и уровня АД у больных II группы при лечении нитроглицерином.

Параметр Исходно Результат О/ГГ К концу курса

ЧСС (уд.в мин) 71,7+6.5 79.4+4.1 90,3+4.6 *

Систолическое АД (мм от. ст.) 131,1+10,2 168.7+9,7 111,4±9,9 ■ 128.8+9.4 ** 109,8+10,1 124.9+9.6 **

Диастодическое АД (мм рт.ст.) 83,7+4,9 54,315,1 76,5±4,7 85,2+4,6 75,6+4,5 83,6+4,8

* - р<0,05; ** - р<0,01.

К концу курса ЧСС достоверно возросло до 30,344,6 уд.в мин. (исходно 71,7±б,5 и 79,4+4,1 в ОЛТ). Систолическое АД имело тенденцию к уменьшению от исходного уровня 131,1410,2 до 111,4±9,9 в ОЛТ и до 109,8±10,1 мм рт.ст. к концу курса; в подгруппе с исходным АД 168,7+9,7 уменьшилось до 128,8+9,4 в_ ОЛТ и 124,9±9,6 мм рт.ст. к концу курса. Диасголическое АД имело тенденцию к уменьше-

нию от исходного уровня 83,7¿4,9 до 76,544,7 3 0J1T и ДО 75,6=4,5 мм рт.ст. к концу курсового лечения, а ст исходного уровня 94,345,1 до 85,544,G в ОЛТ и 83,644,3 мм рт.ст. к концу курсового лечения (табл. 5).

ЗхоКГ исследование проведено всем больным II группы. Еыявлена тенденция к -уменьшении КНР (52,8±5,1 мм исходно; 51,2=4,8 мм в О.Ц; 51,2¿4,7 мы к концу курса) и КЛО (132,443,5 мл исходно; 129,5-3,3 мл в ОЛТ; 129,8=3,5 мл к концу курса). КС? имел тенденцию к уменьшению с 27,542,4 мм исходно до 33,841,8 мм в ОЛТ и до 33,642,1 мм к концу курса; а КСО дсстсверно уменьшился соответственно с 60,942,9 мл до 47,742,7 мл :г до 46,942,4 мл. Достоверно возрос УО (73,242,1; £2,1¿2,0; 85,742,2 мл) И СБ (55,641,8; 63,241,3; c4,lil,8I), а тУ имела тенденцию к увеличения (29,£¿2,С; 33,8=2,1; 34,5±2,2,~). Выявлена тенденция к увеличена скорости аортального потока 'Ур): 0,8&40,G7; 0,9440,03; 1,0240,07 м/сек (тг£л 6).

При анатизе результатов влияния Н. на Д2 миокарда ЛН. выявлено, что скорость митрального кровотока периода ранней диастолы (Ve) изменилась незначительно как в ОЛТ, так и к концу курса: О,62±0,02; 0,6140,03; 0,6240,04 м/сек; а скорость кровотока в период систолы предсердий (Va) уменьшилась дсстсверно в ОЛТ и к концу курса: 0,6740,01; 0,55±0,04; 0,5740,03 м/сек. Соотношение Ve/Va .мело тенденцию к уменьшению во время ОЛТ, а к концу курса заметно не изменилось: 0,9240,08; 1,09±0,С8; 1,09±0,07 (табл. 6).

Изучение параметров прексрдмаинсго ¡сартпрования проведено у 17 больных II группы. При анализе результатов выявлено достоверное уменьшение количества информативных отведений (N): 24,240,69 исходно; 21,7¿0,65 на 3-й сутки; 18,940,61 к концу курса. Средний индивидуальный подъем ST (KST) шел тенденцию к еннженга но сравнению с результатом исследования, проведенного на 3-й сутки заболевания (1,940,06 мм), и был достоверно снижен в сравнении с исходными данными (2,8*0,11 мм) и составил к полу курса 1,8140,07

Таблица 6.. Влияние нитроглицерина на параметры систолической и диастолической функции миокарда у пациентов II группы.

Параметр Исходно Результат ОЛТ К концу курса

КДР ((.а,0 52,845,1 51,244,8 51,344,7

КСР (мм) 37,5*2,4 33,841,8 33,642,1

КДО (мл) 132,443,6 129,543,3 129,843.5

КСО (мл) 60,942,9 47,742,7 ** 46,942,4 **

УО (мл) 73,842,1 82,142,0 л* 82,742,2 **

ФВ (%) 55,641,8 63,241,9 ** 64,141,8 **

ФУ (%) 29,842,0 33,842,1 34,642,2

Vp (м/сек) 0,8640,07 0,9440,08 1,0240,07

Ve (м/сек) 0,6240,02 0,6140,03 0,6240,04

Va (м/сек) 0,6740,01 0,5640,04 ** 0,5740,03 **

Ve/Va 0,9240,08 1,0940,08 1,0940,07

** - р<0,01.

Таблица 7. Изменение параметров прекордиального картирования ЭКГ больных II группы при лечении нитроглицерином.

Параметр Исходно На 3-й сутки В конце курса

N 24,940,69 21,740,65** 18,940,61***

NST (мм) 2,840,11 1,940,06*** 1,8140,07***

EST (мм) 64,342,05 46.241,87*** 33,841,56***

ASTmin (кв.см) 17,841,3 18,441,1 17,341,0

ASTmed (кв.см). 5,840,12 _3,240,09*** 1,540,07***

ASTmax (кв.см) 0,640,01 0,140,0.1*** 0

AQS (кв.см) 8,840,57 10,240,69 10,940,61 *

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

мм. Суммарный подъем БТ (ЕБТ) достоверно уменьшился: 6-1,34:2,05; -15,2=1,81; 33,8±1,56 мм (табл 6). Уменьшилось картографическое значен;^ периинфарктпой гоны: АБТшп - 17,8*1,3 исходно; 12,¿¿1,1 на 3-й сутки заболевания; 17,3*1,0 кв.см к концу курсового лечения; ASTir.ec! - соответственно 5,8*0,12; 3,2*0,09; 1,5*0,07 кв.см; АЗТтах в конце курса не зарегистрирована ни на одной картограмме (0,6*0,01 исходно и 0,1*0,01 кз.см на 3-й сутки ИМ). Картографическое значение зоны некроза (АОЗ) достоверно увеличилось: 8,8*0,57; 10,2*0,69; 10,9*0,61 кв.см (табл. 7).

При сравнительном анализе результатов клинико-инструментального исследования больных острым ИМ без признаков СН, получавших 5. (I гр.) и Н. (II гр.) выявлено несколько особенностей. Во-первых, у больных сбеих групп исходно насссная функция ЛЖ сохранялась на достаточно высоком урозке. Наряду с эта,! выявлены нарушения ДФ 5лио5\2рда ЛЯ, что по данным исследований последних лет [Супрун Е.К., 1992; Р1пке1Ьог Е.Б. еЬ а1., 1990] часто происходит при ИМ. Во-вторых, клиническое течение ИМ у пациентов обеих групп суцест-ленно не отличалось ни по частоте возникновения приступов стенокардии и осложнений, ни в сроках реабилитации. В-третьих, выявлена однонаправленкось действия обеих препаратов на параметры ЦТ и ДФ миокарда .ТН при остром ИМ, однако если результаты ОЛТ были сходными в обеих группах, то к концу курсового лечения результаты влияния Э. на эти параметры превышали дачные, полученные в ОЛТ, а результаты курсового лечения Н. от данных ОЛТ существенно не отличались. Б-четвертых, степень положительного влияния обоих препаратов иа размеры периинфарктной зоны была сходной на 3-й сутки, а в конце курсового лечения эффект 3. превышал эффект Н.

Результаты обследования больных острым ИМ с клиническими признаками сердечной недостаточности, леченных энадзпрклом (III группа).

В III группе обследован 21 больной (18 мужчин, 3 женщины) в возрасте 48 - 80 лет (62,1*3,2 г."). Ту'-..-:.чя эналаприлом проведена

в средней суточной дозе 18,141,0 мг. Повторный эпизод сердечной астмы наблюдали у 1 больного (57.) на 7 сутки заболевания на фоне артериальной гкпертензии (170/90 мм рт.ст.). что потребовало увеличения дозы Э. до 30 мг в сутки. Одному больно!,(у III группы (5%) к вышеуказанной терапии дополнительно был назначен фуросемид по 40 мг через день в связи с недостаточным терапевтическим эффектом ионотерапии зналаприлом.

Имела место тенденция к уменьшению ЧД с 23,643,4 до 21,443,1 в ОЛТ и до 19,743,2 в мин. к концу курса, а также " ЧСС - от 88,646,3 до 81,345,8 в ОЛТ и 76,345,9 в мин. в результате курсового лечения. Уровень систолического АД имел тенденцию к снижению от исходного уровня 102,947,8 до 95,846,9 в ОЛТ и 93,247,2 мм рт.ст. к концу курса; и от исходного уровня 133,249,8 до 116,249,4 в ОЛТ и 109,249,6 мм рт.ст.; а от уровня 163,748,1 снизился достоверно до 133,948,8 в ОЛТ и 128,748,5-мм рт.ст. к концу курса. Уровень диастолического АД также уменьшился: от исходного 74,443,8 до 65,244,8 в ОЛТ и 64,444,1 мм рт.ст. к концу курса, а от уровня 92,744,1 до 84,845,4 В ОЛТ и 78,244,7 мм рт.ст. К концу курса (табл. 8).

Таблица 8. Динамика ЧСС и АД у больных III группы при лечении

зналаприлом.

Параметр Исходно Результат ОЛТ К концу курса

ЧСС (уд.в мин) 88.646.3 81.345.8 76.345.9

Систолическое АД (мм рт.ст.) 102,947,8 133,249,8 163,748,1 95,846,9 116,249,4 133,948,8** 93,247,2 109,249,6 128.748.5***

Диастодическое АД (ым рт.ст.) 74,443,8 92,744,1 65,244,8 84,845,4 64,444,1 78,244,7 *

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

ЭхоКГ исследование выявило, что в результате влияния Э. на параметры ЦР у больных III группы достоверно уменьшись: КДО от 185,4*3,5 до 167,8*2,9 в ОЛТ и 155,2+3,1 мл к концу курса; и КСО от 93,2*2.9 до 75,2+2,8 в ОЛТ и 69,1+3,0 мл к концу курса. Увеличения.УО к концу курса не-отмечено: исходно он составлял 86,9*2,4, в ОЛТ - 92,3*2,6, а к концу курса 86,8*2,5 мл. ФВ достоверно возросла с 47,2±1,6Х до 53,4+2,1% в ОЛТ и 5э,4±2,3% к концу курса; ФУ также возросла соответственно с 23,Sil,7% до 25,9=1,9% и 31,0+2,ОХ. Скорость аортального кровотока (Yp) увеличилась : исходно 0,86+0,08; в ОЛТ 0,99+0,07; в конце курса 1,04+0,09 м/сек (табл. 9).

Таблица 9. Влияние зналаг.рила ка парачгетры систолической и диастолической функции миокарда у больных 111 группы.

Параметр Исходно Результат ОЛТ В конце i:ypca

КДР (мм) 60,8*3,1 ■ 58,1*2,1 56,3+2,4

КСР (мм) 46,7+2,8 41,3+2,3 39,9*2,1

КДО (мл) 185,4+3,5 167,8+2,9 *** 155,2+3,1 ***

КСО (мл) 98,342,9 75,2+2,8 *** 69,1±3,0 ***

У0 (мл) 86,9*2,4 92,3*2,6 86,8*2,5

«В (%) 47,2+1,6 53,4*2,1 * 55,4¿2,3 **

ФУ (%) 23,3tl,7 25,9+1,9 31,0+2,0 **

Vp (м/сек) 0,86+0,08 0,99+0,07 1,04+0,09

Ve (м/сек) 0,60=0,05 0,65+0,05 0,63+0,06

Va (м/сек) 0,63+0,05 0,64+0,07 0,66+0,05

Ve/Va 1,09±0,09 1,03*0,08 0,38*0,08

л - р<0,05; л* - р<0,01; *** - р<0,001. Параметры фазовой структуры диастолы в данной группе изменились следующей образом: скорость митрального кровотока в период ■ ранней диастолы (Уе) имела тенденцию к уменьшению: 0,66+0,05 ис-

ходно; 0,6540,05 в OJIT; 0,6340,06 м/сек к концу курса, а скорость в период предсердной систолы (Va) - тенденция к увеличению: соответственна 0,6340,05; 0,64±0,07; 0,6640,05 и/сек. Вследствие этого соотношение Ve/Va недостоверно уменьшилось: 1,09±0,09; 1,0340,03; 0,9840,08 (табл. 9), что объяснчется уменьшением объема митральной регургитации, а не ухудшением ДФ миокарда Ж [Супрун Е.К., 1992, Appleton O.P. et al., 19883.

Таблица 10. Изменение параметров прекордиального картирования ЭКГ у пациентов III группы при лечении эналаприлом.

Параметр Исходно Результат ОЛТ В конце курса

N 23,4-0,39 21,7-0, 41 ** 19,4-0,38 ***

NST (мм) 2,5-0,08 2,2-0, 06 ** 1,9-0,04

EST (мм) 53,2-2,12 46,4-1, 14 35,6-1,31 -А**

ASTmin (кв.см) 18,2-0,09 17,8-0, 03 17,1-0,19 ***

ASTmed (кв.см) 4,8-0,08 4,0-0, 05 *** 1,7-0,04 Л**

ASTmax (кв.см) 0,8-0,02 0,3-0, 02 *** 0,3-0,01 'Л*/':

AQS (кв.см) 9,4-0,23 10,3-0, 25 ** 11,8-0,27 -А**

** - р<0,01; *** - р<0,001.

При картировании ЭКГ отмечено достоверное уменьшение количества информативных отведений (М) с 23,¿¿0,39 до 21,740,41 на 3-й сутки заболевания и 19,440,33 к концу курса лечения, средней (i/S7) элевации сегг^ента ST - соответственно 2,540,08; 2,240,06; 1,940,04 мм и суммарной (EST) элевации сегмента ST - 63,242,12; 46,441,14; 26,6tl,31 мм. Картографические размеры периинфарктной зоны тайке уменьшжсь: ASTmin от 18,240,09 до 17,840,08 на 3-й день и 17,140,19 кв.см к концу курса; ASTmed - соответственно 4,840,03; 4,040,05; 1,740,04 кв.см; a ASTmax - 0,840,02; 0,340,02; 0,340,01 кв.см. Картографические размеры зоны некроза (AQS) увеличились от 9,440,03 до 10,3±0,25 и до 11,8±0,27 кв.см к концу курсового лече-

кия (табл. 10).

Результаты обследования больных острым ИМ с клиническими признаками сердечной недостаточности, леченных нитроглицерином. (Г/ группа).

В данную группу включены 19 больных (18 муетин, 1 кендина). Средний Еозраст составил 61,8*4,2 г.

На фоне терапии Н. уменьшилось ЧД от 24,9*2,9 до 22,8*2,8 в ОЛТ и 20,1±2,8 в мин. к концу курса. ЧСС увеличилось в сравнении с исходным, однако по сравнению с результатом ОЛТ, оно несколько уменьшилось: 91,4*6,9; 99,244,8; 35,5±5,4 уд.в мин. УроЕень систо-лжеского АД уменьшился: от исходного уровня 105,042,4 до 98,542,1 в ОЛТ к 98,1±2,3 мм рт.ст. к концу курса; от уровня 135,4*6,8 -соответственно до 115,345,5 и 111,745,9 мм рт.ст.; а от уровня 165,94:7,1 - до 132,2*6,9 я 133,446,7 мм рт.ст. Уровень диастоли-ческого АД таю-:е уменьшился: от уровня 76,7±2,2 до 71,842,4 в ОЛТ и 70.142,5 мм рт.ст. в конце курсового лечения; а от исходного уроеиь 94,242,6 до 83,742,5 в ОЛТ и 81,042,3 мм рт.ст. к концу курса (табл. 11).

Таблица 11. Динамика ЧСС и уровня АД у больных IV группы в при лечении нитроглицерином.

Параметр Исходно Результат ОЛТ К концу курса

ЧСС (уд.в мин) 91,446.9 99,244.8 96,5±5.4

систолическое АД (мм рт.ст.) 105,042,4 136,446,8 165,947,1 98,542,1 * 115,345,5 * 132.246.9*** 98,1*2,3 * 111,745,9 ** 133.446.7***

Диастолическое АД (км рт.ст.) 76,742,2 94,242,6 71.842.4 83.742.5 ** 70,142,5 81,642,3***

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

При анализе результатов влияния Н. на параметры ЦТ у больных

данной группы отмечено уменьшение КДО от 189,6*3,2 исходго до 176,2*3,0 в ОЛТ п 165,5*3,4 мл к концу курса и КСО - соответственно: 109,542,8; 82,2*2,7; 77,6*2,7 мл. УО от исходного 82,1*2,5 ил имел тенденцию к увеличении в ОЛТ до 94,1*2,6 мл, а к концу ¡г/рса составил 80,4*2,4 мл. ФЗ достоверно еозросла з ОЛТ, а затем существенно не изменилась: 45,8*1,7% исходно; 52,6*2,21 в ОЛТ; 53,3*2,02 к концу курса. ФУ возросла в ОЛТ, а к концу курса заметно не изменилась: 21,5*1,5% исходно; 27,8*1,3% в ОЛТ; 28,7*1,4% к копну курса. Скорость аортального кровотока (\'р), имела тенденция к увеличении с 0,84*0,07 исходно до 0,92*Д,С8 в ОЛТ и 0,98*0,07 м/сек к концу курса, что подтверждало возрастание ударного выброса (табл. 12).

Таблица 12. Влияние нитроглицерина на параметры систолической и диастолической функции миокарда у больных IV группы.

Параметр Исходно Резу^тат ОЛТ К концу ¡сурся

КНР (мм) 61,4*2,9 59,3*2,4 57,8*2,3

КС? (мм) 48,2*2,5 42,4*2,6 41,2*2,2

КлО (мл) 169,6*3,2 176,2*3,0 ** 165,5*3,4

КСО (мл) 109,5*2,8 82,2*2,7 *** 77,6*2,7 А**

УО (мл) 82,1*2,5 94,1*2,6 88,4*2,4

<18 (X) 45,8*1,7 52,6*2,2 * 53,3*2,0 **

ФУ (%) 21,5*1,5 27,8*1,3 ** 23,7*1,4 *->

Ур (м/сек) 0,34±0,07 0,92-10,08 0,98*0,07

Уе (м/сек) 0,68*0,05 0,67*0,05 0,57*0,04

Уа (м/сек) 0,65*0,04 0,67*0,05 0,63*0,05

Уе/Уа 1,04*0,08 1,01*0,09 0,99*0,03

л - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,С01. При анализе фазовой структуры диастолы выявлена тел^'лция к уменьшению соотношения скоростей митрального кровотока е период

ранней и поздней диастолы (Ve/Va): 1,04*0,08 исходно; 1,01+0,09 в СШТ; 0,99+0,08 к концу курса (табл. 12), что при наличии митральной регургитащш свидетельствует об уменьшении ее объема, а не об ухудшении ДФ миокарда, оценка которой методом ДКГ в этих условиях затруднена [Супрун Е.К.. 1992; Appleton С.Р. et al.. 198S3.

Таблица 13. Изменение параметров прекордиалького картирования ЭКГ при лечении больных IV группы нитроглицерином.

Параметр • Исходно На 3-й сутки В конце 1-гурса

Н 22,7*0,31 20,2+0,34*** 19,840,30***

KST (мм) 2,6*0,03 2,2+0,07*** 1,8*0,05***

EST (мм) 59,8+1,9 45,4i-l,7 *** 35,4+1,9 ***

ASTmln (кв.см) 19,4+0,09 17,4+0,06*** 17,2+0,08***

ASTrned (кв.см) 5,1+0,07 4,2*0,05*** 3,8+0,05***

ASTmax (га.см) 0,7¿0,03 0,2+0,01*** 0,2*0,01***

AQS (кв.см) 9,7i0,18 10,6*0,22 АЛ 12,240,23***

** - р<0,01; *** - р<0,001.

Результаты прекордиального ¡вотирования у больны;-; IV группы были следуюзцо.гл: количество информативных отведений (И) уменьшилось к концу курсового лечения и составило в среднем 19,8*0,30 (исходно 22,7+0,31; на 3-й сутки лечения 20,2=0,34); средний подъем сегмента ST (NST) уменьшился до 1,8+0,05 мм (был 2,6*0,08 и 2,240,34); суммарная злевация сегмента ST (EST) также уменьшилась до 35,4±1,9 мм (была 59,8*1,9 и 45,4*1,7). Картографические размеры першгафарктной зоны (AST) к концу курсового лечения уменьшились достоверно по сравнений с исходными и незначительно - по сравнению 3-ми сутками: ASTmin составила 17,2*0,08 кв.см (была 19,440,09 при поступлении и 17,4+0,05 на 3-й сутки); ASTrned - 3,8*0,05 га.см (была 5,140,07 и 4,2*0,06); ASTmax - 0,2+0,01 кв.см (была 0,740,03 и 0,240,01). Картограф!гческая площадь зоны некроза (AQS) увелкчи-

- 20 -

лась: 9,7i0,18; 10,6±0,22; 12,2¿0,23 кв.см (табл. 13).

При сравнительном анализе' донных клинш-со-инструментального исследования больных острым ИМ с признаками СН, получавших 3. (III гр.) и Н. (IV гр.), выявлен ряд особенностей. Во-первых, у больных - обеих групп исходно имели место нарушения систолической функции мнагарда JCS, виразивсиеся в дилатации полости Ш, уменьпенин <13, ОУ, скорости аортального кровотока (Vp). Кроме того, у 52% больных III гр. и 53% больных IV гр. обнаружена митральная регургитзция II - III степени, что не позволила адекватно оценить состояние ДО миокарда Ш методом ДКГ. Во-вторых, клиническое течение ИМ в обеих группам существенно не отличалось по частоте возникновения приступов псстнкфарктнои стенокардии, левакелудочтовой недостаточности, нарушений ритма сердца, однако Э. не вызывая тахикардии, наблэдаз-пейся при лечении Н., а, наоборот, ::мела место тенденция к уиопь-иекин '1СС. Дополнительная диуретическ-ая терапия з течение 3 - 10 дней потребовалась у 5% больных III гр. ну 11% больных IV гр. Оба препарата снижали уровень АД, причем эффект Э. был значителен у пациентов с исходно повышенным АД, а у лиц с нормальным или несколько пониженным АД существенного уменьшения его уровня не происходило. Результат курсового лечения 3. несколько превышал результат СШТ. В-третьих, выявлена однонаправленность действия 3. и Н. на параметры ЦТ и ДФ миокарда ЛЖ у больных III и IV гр. Оба препарата способствовали уменьшении степени дилатации Ж, увеличению £3, <!У, Vp. При этом степень влияния Э. и Н. на эти показатели к юнцу курса несколько превышала результат ОЛТ. В-четвертых, выявлена однонаправленность положительного действия Э. и Н. на размеры першшфзрктной зоны и зоны некроза у больных с СН, степень эффекта обоих препаратов, однако, была несколько метшей, чем у больных без СН (I и II гр.), что можно объяснить, видимо, большей степенью поражения коронарных артерий атеросклерозом у. больных III и IV гр. Степень влияния препаратов па размеры периинфарктной зоны была сходно!; ва 3-й сутки, а в конце курса зффект Э. превышал эффект Н.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ клинического течения острого инфаркта миокарда у репрезентативных групп больных в условиях лечения эна-лаприлом и. нитроглицерином еыявил благоприятный клинический эффект с-5о;х препаратов без существенного различия е частоте осложнений, а именно - приступов посткнфарктной стенокардии, явлений левокелу-дочковой недостаточности и нарупежй ритма сердца в сравниваемых группах. В подгруппах с клиническими признаками сердечной недостаточности добавление диуретической терапии потребовалось у 5% больных, получавши эналапрнл к у 11% больных, получавших нитроглицерин.

2. Экзлалрил в минимальной суточной дозе 10 мг существенно ке влияет на уровень исходно пониженного ЛД, в то .т.е время в средней суточной доае 23 мг он оказывает достаточный ачтигтертензизный эффект у лиц с исходно повышенны}/ уровнем АД. Кроме того, при лечении зналаприлсм имеет место тенденция. к уменьшению частоты сердечного ритма, а при терапии нитроглицерином сохраняется с.'ион-ность к тахикардии на протяжении всего курса лечения.

3. Применение зналаприла с первых суток острого инфаркта миокарда приводит г. умекъиеняо полости левого келудочка, предотвращая, таким образом, его дплатацию на фоне развития острого инфаркта; в подгруппе- больных, цинически компенсированных, отмечено преимущественное уменьшение конечного систоличесгаго размера и объема полости левого яедудочкз. В группе больных инфарктом ыко-г^аода, осложненным сердечной недостаточностью, под влиянием зна-ла-гр^ча происходило уменьшение ка-: систолического, та-: и диастоли-ческого размера. и объема левого желудочка, что определило достоверное увеличение фракции выброса.

-1. Сравнение влияния зналалрила и нитроглицерина на систолические и диастолические размеры и объемы полости левого г.елудочка еыявило однонаправленность изменений в остром лекарственно.-.', тссте

и тенденцию к большей степени их. выраженности под влиянием - курсового лечения зналаприлом.'

5. Зналаприл как и нитроглицерин, оказывает благоприятный эффект на диастолическую функцию миокарда левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда без клинических признаков сердечной недостаточности, что выражается б увеличении соотношения скоростей трансмитрального кровотока в периоды раннего и позднего диастоли-ческого наполнения. Адекватная оценка состояния диастолической функции миокарда у больных о клиническими признаками сердечной недостаточности затруднена из-за наличия митральной регургитации у большей части пациентов.

6. Под влиянием эналаприла выявлено достоверное изменение параметров прекордиального картирования ЭКГ, а тленно уменьшение количества отведений с реальным подъемом сегмента БТ, суммарной и индивидуальной злевации сегмента 5Т, что свидетельствует об ограничении размеров периинфаркткой зоны; характер влияния на данные показатели эналаприла и нитроглицерина статистически не отличался на третьи сутки заболевания, а к концу курсового лечения эффект эналаприла несколько превышал эффект нитроглицерина.

.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленное благоприятное влияние эналаприла на клиническое течение острого ИМ, параметры центральной гемодинамики и диастолической функции миокарда, а также на размеры першнфарктной зоны, не уступающее эффекту нитроглицерина, позволяет рассматривать зналалрил в качестве средства выбора з лечении больных инфарктом миокарда как при отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности, так и при их наличии. ~

2. Индивидуальную суточную дозу целесообразно определять в остром лекарственном тесте (через 3 часа после приема препарата) в зависимости от исходного уровня АД: при систолическом АД нихе 120 мм рт.ст. она составляет 10 мг, при систолическом АД от 120 до 160

од рт.ст. - 20 мг, при систолическом АД больше 160 мм рт.ст. - 30 *£г и более.

3. Однонаправленность изменений параметров центральной гемодинамики, диастолической функции миокарда и прекордиального картирования в остром лекарственном тесте и при курсовом лечении обеспечивает практическому врачу возможность прогнозирования наличия и степени фармакологического эффекта эналаприла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. "Анализ влияния эналаприла на систолическую и диастоличес-ку» функцию миокарда, у больных ИБС с застойной сердечной недостаточностью". /в соавт. с Т.Е.Дсбротворской, Е.К.Супрун //Кардиология - 1993. - N 12.

2. "Сравнительный клинико-инструментальный анализ эффективности эналаприла и нитроглицерина в остром периоде инфаркта миокарда". /в соавт. с Т.Е.Добротворской, Н.А.Шардановым //Кардиология - 1994. - N 1.

1 3. "Клинический и гемодиначический эффект эналаприла и его Елияние на периинфарктную зону у больных острым инфарктом миокарда". /в соавт. с Т.Е.Добротворской, О.В.Гординой, Е.К.Супрун, Н.А.Шардановым, М.М.Канлоевой //Тер.архив - 1994. - (принято в печать).