Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-фармакологическая эффективность эналаприла и фосиноприла в комплексном лечении переднего Q-волнового острого инфаркта миокарда

На правах рукописи

ПЛЯШЕШНИКОВ Марк Александрович

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭНАЛАПРИЛА И ФОСИНОПРИЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРЕДНЕГО 0-ВОЛНОВОГО ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология 14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" МЗ РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Сидоренкова Нина Борисовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ортенберг Эдуард Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Гольберг Яков Семенович

Ведущая организация: Новосибирская государственная

медицинская академия

Защита состоится " " 2004 г. в // часов

на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования АГМУ МЗ РФ по адресу: г. Барнаул, проспект Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования АГМУ МЗ РФ

Автореферат разослан ' './У7' 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Е. И. Буевич

2004-4 '

21151

Оптимизация фармакотерапии острого инфаркта миокарда является одной из наиболее неотложных проблем современной медицины (М.А. Pfeffer, 2000; Н.Б. Сидоренкова, 2002; Е.И. Чазов, 2002; В.Ю. Мареев, А.А. Скворцов, 2002; S.A. Doggrel, 2003; В. Pitt, 2003 ). Базисную терапию ОИМ составляют препараты, доказавшие свою способность улучшать жизненный прогноз больных: аспирин (ISIS-II, 1988), бета-адреноблокаторы (S. Yusuf et al., 1985), внутривенные инфузии нитратов (S. Yusufet al., 1988), а также системный тромболизис (GISS1, 1986; ISIS-2, 1988; FTT Collaborative Group, 1994). Однако применение тромболизиса оправдано только в первые часы заболевания и имеет ряд противопоказаний, что не позволяет использовать его у большей части больных (В.А. Крыжановский, 2001; МЛ. Руда, 2002). Так, частота тромболитической терапии при ОИМ в европейских странах составляет от 32 % до 60 % (В.И. Метелица, 2002), в России - 13 % (И.С. Явелов, НА Грацианский, 2003), а в Алтайском крае остается на уровне 5 %. В связи с этим совершенствование лекарственной терапии ОИМ у пациентов, не получающих системный тромболизис, представляется актуальным.

Перспективным направлением в лечении ОИМ является использование ингибиторов АПФ, снижающих активность ренин-ангиотензиновой системы, активация которой является закономерной в первые 72 часа заболевания (Н.М. McAlpine et al., 1988; Н. Ikram, 1989; Е. Ambrosioni et al., 1995; H.J. Dargie, J. Byrne, 1995) и приводит к системной и коронарной вазоконстрикции, оказывает прокоагулянтное и проаритмическое действие, а также имеет непосредственное отношение к развитию постинфарктного ремоделирования левого желудочка (1О.Н. Беленков и соавт., 2002; В.Ю. Мареев, А.А. Скворцов, 2002; Д.В. Преображенский и соавт. 2002). Способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни больных ОИМ подтверждена в многоцентровых исследованиях (SAVE, 1992; AIRE, 1993; GISSI-I1I, 1994; ISIS-IV, 1995; CCS-I, 1995; TRACE, 1995; SMILE, 1995; FAMIS, 1997). В этих исследованиях была изучена суммарная эффективность ингибиторов АПФ при различных типах и локализации ОИМ, у пациентов, получавших и не получавших тромболитическую терапию, оценивалось влияние препаратов на выживаемость без детального исследования клинического течения госпитального периода ОИМ, использовались различные варианты стандартной терапии и схемы назначения ингибиторов АПФ. Возможно, поэтому до сих пор не существует единых рекомендаций по использованию конкретных режимов дозирования ингибиторов АПФ в остром периоде заболевания. Так, в рекомендациях Европейского Общества Кардиологов скорость достижения терапевтических доз ингибиторов АПФ не оговаривается (The Task Force..., 2003). Американская Коллегия Кардиологов рекомендует повышать дозы ингибиторов АПФ до целевых за 24-48 часов (АСС/АНА guidelines.... 1999). что может сопровож-

даться высокой частотой артериальной гипотонии (от 10 % в исследовании G1SS1-1II до 20 % - в 1SIS-IV). В связи с этим вопрос отработки режима дозирования ингибиторов АПФ при ОИМ является практически важным.

Среди ингибиторов АПФ наиболее изученным при ОИМ является препарат I поколения каптоприл, эффективность которого подтверждена в многоцентровых и локальных клинических исследованиях (SAVE, 1992; ISIS-IV, 1995; W.D. Bussmann et al., 1995; A. Budaj et al., 1996; N.B. Si-dorenkova et al., 1997, 1998). Ингибитор АПФ II поколения эналаприл изучен в исследовании PRACTICAL (1994), в котором его длительное применение улучшало выживаемость больных ОИМ и замедляло позднее постинфарктное ремоделирование левого желудочка. Данные о влиянии энала-нрила на процессы раннего ремоделирования левого желудочка противоречивы (В.В. Фоминых, 1998; И.И. Чукаева и соавт., 1999; Л.А. Лещин-ский и соавт., 2001). В ряде исследований показана способность эналапри-ла снижать частоту желудочковых нарушений ритма у больных ОИМ через 6-12 месяцев лечения (Е.В. Малахович и соавт., 1998; О.Л. Барбараш и соавт., 2000). Убедительных данных об антиаритмическом эффекте энала-прила в остром и подостром периодах заболевания нет. Не изучен вопрос о влиянии эналаирила на дисперсию интервала Q-T. Этот доступный неин-вазивный показатель является отражением электрической нестабильности миокарда. и характеризует риск возникновения опасных желудочковых аритмий (D. Puljevic et al., 1997; Ю.П. Никитин, А.А. Кузнецов, 1998). В литературе отсутствуют сведения о влиянии эналаприла на частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов заболевания и аневризм левого желудочка, а также качество жизни больных на госпитальном этапе лечения ОИМ. Известно о способности эналаприла повышать толерантность к физической нагрузке у больных ОИМ (К. Dickstein, Т. Aarsland, 1993; В. Тер-Григорян, Г. Айрапетян, 1999). Однако в этих работах его эффективность оценивали у пациентов с различными типами ОИМ, без учета локализации повреждения и режима дозирования. Влияние эналаприла на реологические свойства крови больных ОИМ остается малоизученным, особенно в остром периоде. Имеются данные о возможности эналаприла снижать вязкость крови и агрегацию эритроцитов в по-достром периоде заболевания (B.C. Задионченко и соавт., 1998), хотя при этом не оговаривается характер базисной, в том числе тромболитической терапии. Значительно менее изучен при ОИМ ингибитор АПФ III поколения фосиноприл. В многоцентровом исследовании FAMIS (1997) у больных с тромболитической терапией назначение фосиноирила замедляло постинфарктное ремоделирование левого желудочка, снижало частоту желудочковых аритмий и уменьшало смертность пациентов за 2 года наблюдения. В то же время, эффективность фосиноприла у пациентов с ОИМ без системного тромболизиса изучена недостаточно.

Таким образом, в связи с актуальностью оптимизации фармакотерапии ОИМ у пациентов, не получающих системный тромболизис, отсутствием конкретных рекомендаций но режиму дозирования и необходимостью всесторонней оценки эффектов эналаприла и фосиноприла на госпитальном этапе лечения ОИМ, было проведено настоящее исследование.

Цель работы.. Клинико-фармакологическое обоснование раннего включения эналаприла и фосиноприла в схему стандартного лечения первичного переднего Q-волнового острого инфаркта миокарда у пациентов без тромболитической терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения, раннее ремоделирова-ыие левого желудочка, показатели нагрузочных тестов, качества жизни, электрической нестабильности миокарда и реологии крови на госпитальном этапе у пациентов с первичным Q-волновым ОИМ, не получающих тромболитическую терапию.

2. Исследовать влияние эналаприла на частоту осложнений госпитального периода, раннее ремоделирование левого желудочка,.толерант-ность к физической нагрузке, качество жизни, показатели электрической нестабильности миокарда и гемореологии при раннем включении в стандартную терапию первичного переднего Q-волнового ОИМ без системно -го тромболизиса.

3. Оценить влияние фосиноприла на.частоту осложнений госпитального периода заболевания, раннее ремоделирование левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, показатели электрической нестабильности миокарда и гемореологии при его раннем включении в стандартную схему лечения: первичного переднего Q-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии.

4. Провести анализ клинико-экономической эффективности эналаприла и фосиноприла у пациентов с первичным передним Q-волновым ОИМ, не получавших системный тромболизис.

5. На основе комплексного изучения клинико-фармакологической эффективности эналаприла и фосиноприла разработать рекомендации по их использованию при первичном переднем Q-волновом ОИМ у пациентов без тромболитической терапии.

Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка клинико-фармакологической эффективности эналаприла и фосиноприла при раннем включении (в первые 24 часа) в схему лечения первичного переднего Q-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии.

Установлено, что у больных первичным передним Q-волновым ОИМ, не получающих системный тромболизис, раннее назначение эналаприла и фосинонрила с последующим медленным титрованием доз снижает частоту возникновения постинфарктной стенокардии, замедленного ЭКГ-

течения ОИМ и желудочковых аритмий высоких градаций на госпитальном этапе лечения. Фосиноприл, в отличие от эналаприла, уменьшает и частоту рецидивов заболевания. Выявлено, что влияние изученных ингибиторов АПФ на частоту осложнений ОИМ-зависит от пола и возраста больных, а также функционального класса сердечной недостаточности.

Впервые показана способность эналаприла и фосиноприла снижать дисперсию корригированного интервала Q-T в подостром периоде заболевания у больных первичным передним Q-волновым инфарктом миокарда, не получавших тромболитическую терапию.

Впервые установлено, что раннее включение эналаприла и фосино-прила . в стандартную схему лечения больных первичным передним Q-волновым инфарктом миокарда без системного тромболизиса снижает коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, а в подостром периоде уменьшает коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов.

Показано, что раннее назначение эналаприла и фосиноприла при первичном переднем Q-волновом ОИМ замедляет процесс раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка, а также повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у пациентов, не получавших тромболитическую терапию.

Практическая значимость работы. Раннее назначение и последующее медленное титрование доз эналаприла и фосиноприла у больных первичным передним Q-волновым ОИМ без тромболитической терапии сопровождается низкой частотой гипотонии, приводит к снижению частоты осложнений госпитального периода, замедляет раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка, улучшает толерантность к физической нагрузке и показатели качества жизни пациентов.

Способность эналаприла и фосиноприла снижать частоту осложнений госпитального периода, замедлять раннее постинфарктное ремоделирова-ние левого желудочка, повышать переносимость физических нагрузок и показатели качества жизни, уменьшать электрическую нестабильность миокарда, а также улучшать реологические свойства крови позволяет рекомендовать их для широкого использования в комплексном лечении больных передним Q-волновым ОИМ без тромболитической терапии.

Фосиноприл имеет преимущества перед эналаприлом по влиянию на частоту рецидивов инфаркта миокарда, желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода и суммарный показатель качества жизни больных при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по большинству изученных показателей. По влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса ле-

вого желудочка эналаприл имеет более низкие соотношения "стоимость/эффективность" по сравнению с фосиноприлом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение стандартной терапии без системного тромболизиса у пациентов с первичным р-волновым ОИМ не исключает развития осложнений острого и подострого периодов заболевания.

2. Раннее включение эналаприла и фосиноприла с медленным титрованием доз в схему стандартного лечения первичного переднего р-волнового ОИМ у больных без тромболитической терапии снижает частоту осложнений госпитального периода, замедляет процесс раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка, уменьшает дисперсию корригированного интервала р-Т, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает показатели качества жизни.

3. Эналаприл и фосиноприл при раннем включении в схему стандартного лечения первичного переднего р-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии снижают коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, в подостром периоде уменьшают коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов.

4. Фосиноприл имеет преимущества перед эналаприлом по влиянию на частоту рецидивов инфаркта миокарда, желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода и суммарный показатель качества жизни больных при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по большинству изученных показателей. По влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка эналаприл имеет более низкие соотношения "стоимость/эффективность" по сравнению с фосиноприлом.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на:

V международной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии" (Москва, 1998);

II Европейском конгрессе по биогеронтологии (Санкт-Петербург, 2000);

V Конгрессе Европейской Ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (Берлин, 2001);

III конференции молодых ученых СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2001);

Международной конференции по гемореологии (Ярославль, 2001); дорожной научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии и организации помощи при артериальной гипертонии" (Барнаул, 2003);

ежегодных отчетных научно-практических конференциях Алтайского государственного медицинского университета (2001, 2002, 2003).

Внедрение в практику. Раннее применение эналаприла и фосино-прила в режиме медленного титрования доз у больных острым инфарктом миокарда внедрено в лечебную практику кардио-инфарктного отделения МУЗ "Городская больница № 1" г. Барнаула. Новые данные о благоприятном влиянии эналаприла и фосиноирила на частоту осложнений госпитального периода, показатели электрофизиологии и реологии крови, раннее иостинфарктное ремоделирование левого желудочка, толерантность к физической нагрузке и качество жизни при раннем включении в комплексное лечение больных ОИМ без тромболитической терапии используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета. Дальневосточного государственного медицинского университета, Тюменской государственной медицинской академии, Алтайского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, кафедре внутренних болезней № 1 Оренбургской государственной медицинской академии, а также в учебной работе Хабаровского института повышения квалификации специалистов здравоохранения.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа, из них 12 - в центральной и 7 - в международной печати.

Объем. и. структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 130 отечественных и 157 иностранных источников.

Материалы и методы

На первом этапе работы нами изучена клинико-фармакологическая эффективность стандартной фармакотерапии у 137 больных первичным Q-волновым ОИМ, не получавших системный тромболизис, находившихся на лечении в кардио-инфарктном отделении МУЗ "Городская больница № 1" г. Барнаула. Среди них было 104 пациента (76 %) с передней (передне-боковой) локализацией повреждения миокарда и 33 больных (24 %) - с задне-диафрагмальным и задне-базальным ОИМ. Стандартное лечение заболевания включало назначение аспирина, нефракционированного гепарина, бета-адреноблокаторов и изосорбида динитрата в средне-терапевтических дозах.

На втором этапе проведено открытое рандомизированное исследование с последовательным изучением эффективности двух ингибиторов АПФ - эналаприла и фосиноприла. Критериями включения в исследование были: первичный передний ОИМ с подъемом сегмента S-T давностью не

более 24 часов, систолическое АД > 110 мм рт. ст., отсутствие тромболи-тической-терапии. В исследование не включали больных, имеющих в анамнезе застойную сердечную недостаточность, тяжелую стенокардию, желудочковые нарушения ритма высоких градаций, постоянную форму мерцательной аритмии, тяжелую почечную и печеночную недостаточность. Критерии исключения из исследования: стойкая артериальная гипотония (систолическое АД < 100 мм рт. ст.), повышение уровня креатинина на 100 О от исходного или выше 300 мкмоль/л, повышение уровня калия выше 5,5 ммоль/л, побочные эффекты, требующие отмены, ингибиторов АПФ. Эналаприл (эднит, "Gedeon Richter", Венгрия) и фосиноприл (моно-прил, "Bristol-Myers Squibb", США) назначали дополнительно к стандартной терапии ОИМ в первые 24 часа заболевания в начальной дозе 2,5 мг при-АД < 140/90 мм рт. ст. и 5 мг - при АД > 140/90 мм рт. ст. В последующем дозы препаратов постепенно (в течение 2-х недель) повышали до 10-20 мг/сутки (в 2 приема для эналаприла и в 1 прием для фосиноприла) иод контролем АД и переносимости.

Всего обследовано 286 человек, из них 256 больных ОИМ в возрасте от 37 до 86 лет и 30 здоровых добровольцев для определения показателей гемореологии. В основной этап исследования были включены 223 пациента, из них 63 — в группу эналаприла, 53 — в группу фосиноприла, остальные больные вошли в контрольные группы.

Клиническое течение ОИМ оценивали по частоте возникновения основных нефатальных прогностически значимых осложнений госпитального периода: явной сердечной недостаточности (1ЫН функциональный класс по классификации Нью-Йорской Ассоциации Сердца, NYHA), постинфарктной стенокардии, рецидивов инфаркта миокарда и желудочковых аритмий высоких градаций (фибрилляции желудочков, пароксизмальной желудочковой тахикардии, частой и политопной желудочковой экстрасис-толии). Кроме этого, диагностировали замедленное ЭКГ-течение ОИМ и формирование аневризм левого желудочка.

Для контроля за сердечным ритмом во время пребывания в палате интенсивной терапии использовали прикроватные мониторные системы SIMENS SC 6000, а также ежедневно регистрировали ЭКГ в течение 3-х недель лечения (при необходимости чаще). Для оценки степени электрической нестабильности миокарда вычисляли дисперсию интервала Q-Tc как разницу между его максимальным и минимальным значениями, рассчитанными по формуле Н. Bazett, в 12 отведениях одной ЭКГ. Измерения проводили до начала лечения в отделении, ежедневно в первые 5 суток и далее на 7-8-е, 9-10-е, 11-14-е, 15-19-е и 20-23-и сутки ОИМ.

Структурно-функциональные показатели левого желудочка определяли методом ЭхоКГ на 15-19-е сутки заболевания в В- и М-модальных режимах по стандартной методике (X. Фейгельбаум, 1999) на аппарате SIM

5000 PLUS. Анализировали толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу, конечный систолический и диастолический размеры, фракцию выброса и фракцию укорочения передне-заднего размера левого желудочка.

Толерантность к физической нагрузке оценивали методом ВЭМ на велоэргометре KETTLER через 3 недели лечения. Использовали стандартную непрерывно возрастающую ступенчатую методику с длительностью каждой ступени 3 минуты. Определяли пороговую мощность (Вт), ино-тропный резерв (мм рт. ст.), хронотропный резерв (ЧСС/мин.), а также индекс экономичности работы сердца и двойное произведение в условных единицах.

Основные показатели гемореологии изучали на 3-й, 8-е и 21-е сутки ОИМ. Для определения вязкости цельной крови, вязкости плазмы, коэффициента жесткости эритроцитов, спонтанной и стимулированной агрегации эритроцитов использовали капиллярный вискозиметр ВКО-1 в модификации В.В. Усынина и В.Г. Лычева (1991). Для оценки уровня тромби-немии • определяли содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов с помощью орто-фенантролинового теста (В.А. Елыкомов, А.П. Момот, 1989).

Через 3 недели лечения оценивали показатели качества жизни больных по методике А.Г. Гладкова и соавт. (1982) и психологический статус пациентов по методике СМОЛ (В.П. Зайцев, 1981).

При проведении фармакоэкономического анализа использовали метод оценки эффективности.затрат с расчетом коэффициентов "стоимость/эффективность" (П. А. Воробьев и соавт., 2000).

Полученные результаты обработаны с помощью статистических программ Microsoft Exel 7.0. При анализе количественных признаков использовали t-критерин достоверности Стьюдента, при сравнении относительных величин - точный метод Фишера. Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Статистически достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При изучении эффективности стандартной терапии у больных первичным Q-волновым ОИМ, не получавших системный тромболизис, выявлена высокая частота возникновения сердечной недостаточности Н-ИГ функционального класса, постинфарктной стенокардии, замедленного ЭКГ-течения ОИМ и формирования аневризм левого желудочка (табл. 1).

Таблица 1

Частота осложнений ОИМ на фоне стандартной терапии

Осложнения ОИМ : Частота осложнений (%)

ХСН II-III ФК по NYHA 40,9

Постинфарктнаи стенокардия' 66,4

ЖАВГ острого периода 35,0

ЖАВГ подострого периода 8,8

Замедленная ЭКГ-динамика 51,8

Формирование аневризмы ЛЖ 15,3

Рецидивы инфаркта миокарда 8,8

Примечание: ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФК - функциональный класс; ЖАВГ - желудочковые аритмии высоких градаций; ЛЖ - левый желудочек.

У больных передним ОИМ достоверно чаще по сравнению с группой заднего ОИМ отмечались желудочковые аритмии высоких градаций в лодо-стром периоде заболевания (11,5 % и 0 %), замедленное ЭКГ-течение (59,6 % и 27,3 %) и формирование аневризм левого желудочка (20,2 % и 0 % соответственно). В группе переднего ОИМ у женщин достоверно выше, чем у мужчин, была частота развития сердечной недостаточности Н-ИГ функционального класса (66,7 % и 26,5 %) и формирования аневризм левого желудочка (33,3 % и 11,8 %). С увеличением возраста и у мужчин, и у женщин частота осложнений переднего ОИМ возрастала. Однако частота замедленного ЭКГ-течения ОИМ была максимальной у мужчин до 50-ти лет (91,7 %), а частота формирования аневризм левого желудочка в этой группе была сопоставима с таковой у мужчин 70-ти лет и старше (16,7 % и 18,8 %).

По данным ЭхоКГ исследований, у больных ОИМ на фоне стандартной терапии наблюдалось умеренное увеличение конечных систолического и диастолического размеров левого желудочка, а также уменьшение его фракции выброса и укорочения. Это свидетельствует о дилатации и снижении систолической функции левого желудочка, что отражает процессы его раннего постинфарктного ремоделирования (табл. 2).

Таблица 2

Основные показатели эхокардиографических исследований у больных ОИМ на фоне стандартной терапии

Показатели эхокардиографии М ± m

Конечный систолический размер ЛЖ (мм) 41,71 ±0,42

Конечный диастолический размер ЛЖ (мм) 57,30 ±0,31

Фракция выброса ЛЖ (%) 51,65 ±0,82

Фракция укорочения ЛЖ (%) 27,17 ±0,53

Толщина межжелудочковой перегородки (мм) > 10,83 ±0,18

Толщина задней стенки ЛЖ (мм) 12,00 ±0,14

Примечание: ЛЖ - левый желудочек,

При проведении корреляционного анализа установлено, что возраст и функциональный класс сердечной недостаточности имели положительную корреляционную связь с размерами левого желудочка и отрицательную — с его фракциями выброса и укорочения (табл. 3). Это свидетельствует о большей степени дилатации и снижения систолической функции левого желудочка у пожилых пациентов и у больных с явной сердечной недостаточностью. Более выраженное раннее ремоделирование левого желудочка было отмечено также при передней локализации повреждения по сравнению с задним ОИМ и у женщин независимо от возраста.

Таблица 3

Коэффициенты корреляции Пирсона (г)

Показатели КСР ЛЖ КДР ЛЖ ФВЛЖ ФУ ЛЖ

Возраст +0,37 +0,47 -0,35 -0,37

ФК сердечной недостаточности +0,42 +0,33 -0,50 -0,48

Примечание: для всех показателей г - р < 0,01; КСР - конечный систолический размер: КДР - конечный диастоличсский размер; Ф В - фракция выброса; ФУ -фракция укорочения; ЛЖ - левый желудочек; ФК - функциональный класс.

По данным ВЭМ-проб у больных ОИМ, получавших стандартное лечение, средние значения пороговой мощности и двойного произведения соответствовали низкой толерантности к физической нагрузке (табл. 4). Выявлена отрицательная корреляционная связь между возрастом и пороговой мощностью (г = - 0,35, р < 0,01) и положительная - между возрастом и индексом экономичности (г = 0,32, р < 0,05). Следовательно, чем старше больной ОИМ, тем меньше пороговая мощность выполненной нагрузки и больше прирост АД и ЧСС при ВЭМ. Более низкие показатели пороговой мощности отмечены у пациентов с передней по сравнению с задней локализацией ОИМ (72,86 ± 3,50 Вт и 83,33 ± 4,00 Вт, р < 0,05), а в группе переднего ОИМ у женщин по сравнению с мужчинами (62,50 ± 4,33 Вт и 73,95 ± 3,54 Вт, р < 0,05).

Таблица 4

Основные показатели велоэргометрии у больных ОИМ на фоне стандартной терапии

Показатели велоэргометрии М±ш

Пороговая мощность (Вт) 73,61 ±2.79

Двойное произведение (у.е) 167,14 ±4,35

Иногропный резерв (мм рт. ст.) 32,46 + 2,0

Хронотропный резерв (ЧСС/мин.) 42,07 ± 1,73

Индекс экономичност и (у.е.) 2,46 + 0,15

Примечание: Вт — ватты; ЧСС - частота сердечных сокращений; у.е - условные единицы.

Дисперсия интервала Q-Tc у пациентов с передним ОИМ, получавших стандартную терапию, в течение всего госпитального периода превышала прогностически неблагоприятный уровень 60 мс с достижением максимальных значений на 3-й и 11-14-е сутки заболевания (рис. 1).

100------------------------------- — ----------- -----

95

65

60 -1-■-г---,-1-,-,--,-,-

0 1 2 3 4 5-6 7-8 9-10 11-14 15-19 20-23 сутки заболевания

Рис. 1. Динамика дисперсии корригированного интервала Q-T

у больных передним ОИМ, получавших стандартную терапию Примечание: достоверность различия по сравнению с уровнем 1-х суток заболевания: * -р< 0,05; **-р< 0,01.

Выраженная электрическая нестабильность миокарда в первые дни заболевания является закономерной (В.В. Руксин, 2001). Повышение дисперсии интервала Q-Tc в подостром периоде инфаркта миокарда свид-тельствует о сохранении высокого риска возникновения нарушений ритма сердца. Так, пациенты, перенесшие желудочковые аритмии высоких градаций в подостром периоде, имели более высокие значения дисперсии Q-Tc по сравнению с больными без желудочковых нарушений ритма (на 11-14-е сутки - 104,28 ± 3,18 мс и 86,65 ± 3,81 мс, р < 0,01; на 15-19-е сутки - 102,56 ± 3,89 и 80,70 ± 4,35 мс, р < 0,01; и на 20-23-и сутки лечения -99,66 ± 2,62 и 83,66 ± 3,25 мс, р < 0,01).

При переднем ОИМ на фоне стандартной терапии независимо от пола пациентов было отмечено достоверное повышение коэффициента жесткости эритроцитов на 3-й и 8-е сутки заболевания, а через 3 недели лечения -еще и вязкости цельной крови (рис. 2). Указанные изменения свидетельствуют о развитии на фоне стандартного лечения ОИМ синдрома повышенной вязкости крови, который может быть одной из причин повышения тромбообразования и нарушений микроциркуляции.

Рис. 2. Вязкость крови и коэффициент жесткости эритроцитов у больных ОИМ на фоне стандартной терапии Примечание: ВК - вязкость крови; КЖЭ - коэффициент жесткости эритроцитов; достоверность различия по сравнению с контролем: * - р < 0,05; ** - р < 0,05.

'Суммарный показатель качества жизни у больных передним ОИМ на фоне стандартной терапии через 3 недели лечения составил -9,00 ± 0,89 баллов при нормальных его значениях выше -3 баллов по данным А.Б: Хадгезовой и соавт. (1997). Основными факторами, снижающими качество жизни, были переживания, связанные с необходимостью лечиться (-1,16 балла), уменьшением активности в повседневной жизни (-1,05 балла), сексуальной активности (-0,89 балла), ограничениями физических и умственных усилий (-0,89 балла) и в проведении досуга (-0,89 балла).

Таким образом, у больных первичным Q-волновым ОИМ, не получавших тромболитическую терапию, вне зависимости от локализации на фоне стандартного лечения выявлены высокая частота осложнений госпитального периода, раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка и низкая толерантность к физической нагрузке, особенно у пожилых пациентов и женщин. Более тяжелое течение отмечено при передней локализации ОИМ, что характеризуется выраженной электрической неста-

бильностью миокарда и высокой частотой желудочковых аритмий высоких градаций в подостром периоде, интенсивными процессами ремодели-рования и частым формированием аневризм левого желудочка, а также нарушениями гемореологии и низкими показателями качества жизни больных. Это определило направление нашего основного исследования по изучению клинико-фармакологической эффективности эналаприла и фо-синоприла, в которое включили 223 пациента с наиболее неблагоприятным течением заболевания - первичным передним р-волновым ОИМ.

Закончили исследование 210 больных, 8 пациентов были исключены в связи с развитием гипотонии (5 - в группе эналаприла и 3 - в группе фо-синоприла), 5 пациентов - из-за возникновения сухого кашля (3 - в группе эналаприла и 2 - в группе фосиноприла). Раннее назначение эналаприла и фоснноприла дополнительно к стандартной терапии ОИМ в режиме медленного титрования доз привело к достоверному снижению частоты возникновения иостинфарктной стенокардии, желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода заболевания и замедленного ЭКГ-течения ОИМ. У больных, получавших фосиноприл, по сравнению с группой эналаприла не было отмечено возникновения рецидивов заболевания и желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода (табл. 5).

Таблица 5

Влияние эналаприла (средняя суточная доза 11,56 мг) и фосиноприла (средняя суточная доза 10,10 мг) на клиническое течение госпитального периода инфаркта миокарда

Группы больных Осложнения инфа ркта миокарда

ХСН И-Ш ФК Постинфарктная стенокардия ЖАВ Г подострого периода Замедленное ЭКГ-течение Аневризмы ЛЖ Рецидивы . ИМ

1.Группа контроля -(п = 55) 25 (45 %) 39(71 %) 8(15%) 30 (55 %) 10(18%) 5 (9 %)

2.Групла эналаприла (п = 55) 26 (47 %) 29 (53 %) 2 (4 %) 19(35%) 5 (9 %) 4 (7 %)

Д(%) +4,44 -25,35 -73,33 -36,36 -50,00 -22,22

Р1-2 н/д <0,05 <0.05 <0,05 н/л н/д

З.Группа контроля . (п = 52) 21 (40%) 35 (67 %) 6(12%) 31 (60%) 10(19%) 4 (8 %)

4.Группа фосиноприла (п = 48) 20 (42 %) 20 (42 %) 0 18(38%) 4 (8 %) 0

Д(%) +5,00 -37,31 -100 -36,66 -57,89 -100

РЗ-4 н/д <0,01 <0,01 <0,05 н/д <0,05

РД н/л н/д <0.01 н/д н/д <0,01

Примечание: ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФК - функциональный класс; ЖЛВГ - желудочковые аритмии высоких градаций; ЛЖ - левый желудочек; Д - степень изменения показателя в %; Р - достоверность различия между указанными группами; Р Д - достоверность различия между показателями Д; н/д - недостоверно.

Наиболее выраженное снижение частоты осложнений госпитального периода ОИМ под влиянием эналаприла и фосиноприла выявлено у пациентов с сердечной недостаточностью Н-Ш функционального класса.

Уменьшение частоты возникновения постинфарктной стенокардии на фоне лечения эналаприлом и фосиноприлом может свидетельствовать об их антиишемическом действии. Этот эффект обусловлен тем, что ингибиторы АПФ, расширяя периферические артерии и вены, уменьшают наполнение и размер полости левого желудочка, что ведет к снижению систолического напряжения миокарда и его потребности в кислороде (М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев, 1999). Известно также о нескольких механизмах коронарной вазодилатации на фоне применения ингибиторов АПФ. Первый связан с накоплением брадикинина, оказывающего прямое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, а также стимулирующего синтез и высвобождение физиологических тканевых вазодилата-торов - оксида азота и простациклина (W.J. Remme, 1997; W. Motz, D. Strauer, 1996). Второй механизм - снижение под влиянием ингибиторов АПФ концентрации ангиотензина-Н, эндотелина и других мощных вазо-констрикторов. Антиишемический эффект эналаприла у больных ОИМ, не получавших тромболитическую терапию, был отмечен также в исследованиях В.В. Фоминых (1998) и И.И. Чукаевой и соавт. (1999), но при более позднем назначении (с-3-4-х суток) препарата. Наши данные по влиянию фосиноприла на частоту постинфарктной стенокардии, при его раннем применении (с 1-х суток) у больных ОИМ были подтверждены в работе М.М. Агаева и В А Азизова (2003).

Положительное влияние эналаприла и фосиноприла на частоту желудочковых аритмий высоких градаций в подостром периоде инфаркта миокарда может быть связано с различными причинами (Ю.В. Шубик, И.Е.Михайлова, 1999). Так, ингибиторы АПФ снижают образование ан-гиогензина-Н, обладающего выраженным проаритмическим действием (V.J. Dzau, 1988), повышают содержание калия и магния в крови и уменьшают потребление миокардом кислорода (P.I. Altieri et al., 1994), что также может способствовать развитию антиаритмического эффекта. Зарегистрированное на фоне приема эналаприла и фосиноприла уменьшение частоты замедленного ЭКГ-течения ОИМ может косвенно свидетельствовать об ускорении репаративных процессов в миокарде под влиянием изученных ингибиторов АПФ.

В нашем исследовании не было отмечено уменьшения частоты возникновения сердечной недостаточности Н-Ш функционального класса под влиянием эналаприла и фосиноприла, что не согласуется с данными других авторов (FAMIS, 1997; B.C. Задионченко и соавт., 1998; Е.В. Малахо-вич и соавт., 1998; Э.Ш. Шайбаков и соавт., 1999). Это можно объяснить

различными дизайнами исследований и сроками оценки результатов наблюдений за больными.

Сведения об эффективности ингибиторов АПФ в зависимости от пола и возраста больных ОИМ противоречивы. Так, в одних исследованиях более выраженные эффекты ингибиторов АПФ были отмечены у мужчин (SAVE, 1992; TRACE, 1995; SMILE, 1995; ISIS-IV, 1995), в других - у женщин (AIRE, 1993; GISSI-III, 1994). У пожилых больных эффективность лечения ингибиторами АПФ была выше в исследованиях SAVE (1992), A1RE (1993), GISSI-III (1994) и SMILE (1995), у пациентов среднего возраста - в исследованиях ISIS-IV (1995) и TRACE (1995). В нашей работе эналаприл и фоси-ноприл в большей степени снижали частоту возникновения постинфарктной стенокардии у мужчин и у пациентов среднего возраста, а формирование аневризм левого желудочка — у женщин. Уменьшение частоты желудочковых аритмий подострого периода было более выраженным у пожилых больных по сравнению с пациентами среднего возраста.

По данным ЭхоКГ исследований у пациентов, получавших эналаприл и фосиноприл, были отмечены достоверно меньшие значения конечных систолического и диастолического размеров левого желудочка и достоверно более высокие показатели его фракции выброса и укорочения по сравнению с контрольными группами (табл. 6). Это свидетельствует об уменьшении под влиянием ингибиторов АПФ постинфарктной дилатации левого желудочка и улучшении его систолической функции, что отражает торможение процессов раннего постинфарктного ремоделирования:

Таблица 6

Влияние эналаприла и фосиноприла на основные структурно-функциональные показатели левого желудочка

Группы Основные показатели левого желудочка

больных КСР (мм) КДР (мм) ФВ (%) ФУ (%)

1 .Группа контроля (п = 43) • 41,38 ±0,68 57,23 ±0,51 52,42 ± 1,42 27,72 ± 0,94

2.Группа эналапрнла (п = 43) 38,50 ± 0,63 55,35 ± 0.62 57,57 ± 0,98 30,89 ± 0,76

А(%) -6,96 -3,28 +8,95 + 10,26

Р 1-2 <0,01 <0,05 <0.01 <0,01

3.Группа контроля (п = 30) 42,29 ± 0,78 58,05 ± 0,45 51,67 ± 1,59 27,12 ± 1,03

4.Группа фосиноприла (п = 22) 38,28 ± 1,08 54,27 ± 0,99 56,83 ± 1,71 30,19 ± 1,12

Д(%) -9,48 -6,51 +9.07 + 10,17

Р 3-4 <0,01 <0,01 <0,01 <0,05

Примечание: КСР - конечный систолический размер; КДР- конечный диастоли-ческий размер; ФВ - фракция выброса; ФУ - фракция укорочения; Р - достоверность различия между указанными группами; Д - степень изменения показателя

в%.

Замедление структурно-функциональных изменений левого желудочка при лечении эналаприлом и фосиноприлом было отмечено независимо от пола и возраста больных. Торможение раннего постинфарктного ремо-делирования левого желудочка при более позднем назначении эналаприла (2-4-е сутки) было показано в исследованиях B.C. Задионченко и соавт. (1998), И.И. Чукаевой и соавт. (1999) и В.В. Фоминых (1998). Аналогичные данные для фосиноприла при его применении с 3-5-х суток ОИМ были представлены И.Ш. Шайбаковым и соавт. (1999). Однако в этих исследованиях применялись различные схемы назначения ингибиторов АПФ и стандартной терапии у больных ОИМ без учета типа и локализации повреждения.

Влияние эналаприла и фосиноприла на толерантность к физической нагрузке изучено через 3 недели лечения. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, при проведении ВЭМ-проб были отмечены достоверно большие значения пороговой мощности и двойного произведения, чем в группах стандартной терапии (табл. 7). Это свидетельствует о способности

Таблица 7

Влияние эналаприла и фосиноприла на основные показатели велоэргометрии.

Группы больных Основные показатели велоэргометрии

ПМ (Вт) ДП (v.e.) ИР (v.e.) ХР (у.е.) ИЭ (v.e.)

1. Группа контроля (п = 24) 71,88 ±4,43 169,42 ±8,13 31,46 ±3,22 42,04 ± 2,95 2,65 ± 0,26

2. Группа эналаприла (п = 17) 86,76 ±5,62 205,29 ± 9,65 55,29 ±4,69 48,65 ± 2,91 2,58 ± 0,26

Д(%) + 17,15 +17,47 +43,10 + 13,59 -2,71

Р 1-2 <0,05 <0,01 <0,01 н/д н/д

3. Группа контроля (п = 20) 75,00 ±4,81 169,35 ±6,67 31,75 ±3,35 43,45 ±3,10 2,44 ± 0,19

4. Группа фосипо-прила (п = 20) 96,00 ±5,61 198,70 ±8,81 51,00 ±4,52 51,50 ±3,40 2,12 ±0,06

Д(%) +21,88 +14,77 +37,75 + 15,63 -15,09

Р 3-4 <0,01 <0,01 <0,05 н/д н/д

РД н/д н/д н/д н/д <0,05

Примечание: ПМ - пороговая мощность; ДП - двойное произведение; ИР - ино-тропный резерв; ХР - хронотропный резерв, ИЭ - индекс экономичности; Вт -ватты; у.е. - условные единицы; Р - достоверность различия между указанными группами; н/д - недостоверно; Д - степень изменения показателя в %; Р Д - достоверность различия между Д.

эналаприла и фосиноприла повышать толерантность к физической нагрузке у больных инфарктом миокарда в подостром периоде заболевания, что еще раз подтверждает наличие у изученных ингибиторов АПФ либо самостоятельного антиангинального действия, либо возможного потенцирова-

ния антиангинального эффекта препаратов стандартной терапии. При этом фосиноприл более выражение снижал индекс экономичности работы сердца по сравнению с эналаприлом (р < 0,05). Повышение толерантности к физической нагрузке у больных ОИМ под влиянием раннего назначения эналаприла и фосиноприла было отмечено ив других исследованиях (К. Dickstein, Т. Aarsland, 1993; В. Тер-Григорян, Г. Айрапетян, 1999). Однако в этих работах эффективность ингибиторов АПФ оценивали у пациентов с различными типами ОИМ, без учета локализации повреждения и режима дозирования.

Влияние эналаприла и фосиноприла на дисперсию интервала Q-Tc представлено на.рисунках 3-4. На фоне лечения ингибиторами АПФ на 11-14-е, 15-19-е и 20-23-и сутки заболевания отмечены достоверно более низкие значения: дисперсии интервала Q-Tc по сравнению с группами стандартной терапии. Снижение дисперсии интервала Q-Tc в подостром периоде под влиянием эналаприла и фосиноприла происходило независимо от пола, возраста и функционального класса сердечной недостаточности. Выявленное уменьшение электрической нестабильности миокарда при назначении эналаприла и фосиноприла могло способствовать снижению частоты желудочковых.аритмий высоких градаций в подостром периоде инфаркта миокарда.

100

90

|80

>.

S 70

х

§

1 60

50 40 -

0 1 2 3 4 5 6 7-8 9-10 11-14 15-19 20-23

сутки заболевания'

Рис. 3. Влияние эналаприла на дисперсию интервала Q-Tc у больных ОИМ

Примечание: достоверные различия между группами: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; # - различия достоверны по сравнению с уровнем 1-х суток (р < 0,05).

#т

1—-11

т \\ -г J *

\ ___ s 1 у t

1 К

- ■ 1 pyrma контроля - —Группа эналаприла ,

^80 и о s

е= 70 s S

60 50 40

0 1 2 3 4 5-6 7-8 9-10 11-14 15-19 20-23

сутки заболевания,

Рис. 4. Влияние фосиноприла на дисперсию интервала Q-Tc у больных ОИМ

Примечание: см. рис. 3.

Нами получена определенная динамика изменений показателей гемо-реологии на фоне лечения эналаприлом и фосиноприлом (табл. 8).

На 3-й сутки ОИМ у больных, получавших ингибиторы АПФ, были отмечены более низкие, чем в группах стандартной терапии, значения коэффициента жесткости эритроцитов. В группе фосиноприла снижались также показатели стимулированной агрегации эритроцитов. На 8-е сутки лечения на фоне приема эналаприла и фосиноприла выявлено уменьшение коэффициента жесткости, спонтанной и стимулированной агрегации эритроцитов. Через 3 недели лечения у больных, получавших ингибиторы АПФ, показатели коэффициента жесткости эритроцитов по-нрежнему оставались ниже, чем в группах сравнения, а также было зарегистрировано достоверное снижение вязкости цельной крови. Показатели гематокрита и вязкости плазмы на фоне лечения эналаприлом и фосиноприлом существенно не менялись. Следовательно, снижение интегрального реологического показателя - вязкости цельной крови под влиянием эналаприла и фосиноприла, видимо, связано с улучшением реологических свойств эритроцитов, существенно определяющих состояние микроциркуляции. Механизмы благоприятного действия ингибиторов АПФ на агрегацию и дефор-мабельность эритроцитов требуют изучения. Видимо, основную роль в этом играет повышение синтеза простациклина, снижающего концентрацию кальция в эритроцитах. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают ан-тиоксидантным и липиднормализующим действием (М. Stajszczyk, J. Gminski, 1996; В. Pitt, 1997; В.И. Метелица, 2002; Д.В. Преображенский и соавт., 2002), что дает основание предполагать у них наличие способности менять свойства эритроцитарных мембран.

Таблица 8

Влияние эналаприла и фосиноприла на показатели гемореологии

у больных ОИМ

Показатель Группа стандартной терапии (п = 23) - Группа эналаприла (п = 23) Группа стандартной терапии (п = 17) Группа фосиноприла (п = 18)

1 определение (3-й сутки лечения) •

ВК (o.e.) 1,808 ±0,032 1,779 ±0,061 1,788 ±0,035 1,721 ±0,027

ВГ1 (o.e.) 1,180 ±0,007 1,178 ± 0,010 1,183 ±0,009 1,195 ±0,011

КЖЭ (o.e.) 1,355 ±0,015 1,307 ± 0,013* 1,360 ±0,014 1,308 ±0,010**

СпАЭ (у.е.) 2,364 ± 0,396 2,200 ±0,271 2,125 ±0,507 1,889 ±0,342

СтЛЭ (у.е.) 4,182 ±0,489 4,067 ±0,357 4,438 ±0,625 2,778 ± 0,368**

Гематокрит 0,418 ±0,093 0,424 ±0,017 0,414 ±0,009 0,399 ± 0,008

2 определение (8-е сутки лечения) -

ВК (o.e.) 1,815 ±0,028 1,818 ±0,046 1,819 ±0,028 1,830 ±0,045

ВП (o.e.) 1,190 ±0,0089 1,194 ± 0,010 1,188 ±0,008 1,190 ±0,011

КЖЭ (o.e.) 1,355 ±0,015 1,312 ± 0,012* 1,359 ±0,018 1,309 ±0,017*

СпАЭ (у.е.) 2,391 ±0,362. 1,609 ±0,211* 2,294 ± 0,290 1,689 ±0,362*

СтАЭ (у.е.) 4,043 ±0,414 2,836 ±0,326* 4,235 ± 0,420 2,778 ± 0,257**

Гематокрит 0,398 ± 0,009 0,410 ±0,013 0,391 ±0,011 0,399 ± 0,009

3 определение (3 недели лечения) .'

ВК (o.e.) 1,870 ±0,040 1,749 ±0,033* 1,896 ±0,052 1,745 ±0,030*

ВП (o.e.) 1,194 ±0,010 1,182 ± 0,010 1,197 ±0,011 1,184 ± 0,010

КЖЭ (o.e.) 1,356 ±0,014 1,317 ± 0,012* 1,359 ± 0,018 1,305 ±0,015**

СпАЭ (у.е.) 2,087 ± 0,287 1,739 ±0,282. 1,882 ±0,341 1,778 ±0,283

СтАЭ (у.е.) 3,478 ± 0,395 3,309 ±0,386 3,412 ±0,493 3,111 ±0,342

Гематокрит 0,413 ±0,009 0,395 ±0,009 0,409 ± 0,009 0,401 ±0,009

Примечание: ВК - вязкость цельной крови; ВП - вязкость плазмы; КЖЭ - коэффициент жесткости эритроцитов; СпАЭ - спонтанная агрегация эритроцитов; СтЛЭ -стимулированная агрегация эритроцитов; o.e. - относительные единицы; у.е. - условные единицы; достоверность различия между группами: * - р < 0,05; ** - р < 0,01.

Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме отражает избыток тромбина в кровотоке и активацию внутрисосудистого свертывания крови (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999). У больных, получавших ингибиторы АПФ, через 3 недели лечения концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов была достоверно ниже, чем на фоне стандартной терапии (41,5 ± 5,78 мкг/мл в группе эналаприла и 70,36 ± 9,77 мкг/мл в группе контроля, р < 0,05; 45,9 ± 3,22 мкг/мл в группе фосиноприла и 72,03 ±8,17 мкг/мл в группе контроля, р < 0,05). Полученные результаты могут свидетельствовать о снижении риска тромбообразования. при использовании эналаприла и фосиноприла в комплексном лечении больных ОИМ.

Суммарный показатель качества жизни у больных ОИМ через 3 недели лечения ингибиторами АПФ оказался достоверно выше, чем в группах стандартной терапии, что, видимо, связано с уменьшением частоты осложнений заболевания и положительным влиянием препаратов на толерантность к физической нагрузке. При этом фосиноприл повышал суммарный показатель качества жизни в большей степени, чем эналаприл (на 57,1 % против 35,6 %, р < 0,05). Психологический статус больных, оцениваемый по шкалам СМОЛ, под влиянием изученных ингибиторов АПФ не менялся.

В заключение нами проведен фармакоэкономический анализ использования эналаприла и фосиноприла с расчетом коэффициентов "стоимость/эффективность", наименьшие значения которых рассматривали как наилучшие (табл. 9).

Таблица 9

Фармакоэкономическая эффективность эднита и моноприла на госпитальном этапе ОИМ'

Соотношение коэффициентов "стоимость/эффективность''' для эднита и моноприла по следующим показателям •

Препарат Стоимость лечения (руб.) Постинфарктная стенокардия ЖАВГ нодострого периода Замедленное ЭКГ-теченне ИМ Рецидивы ИМ Суммарный показатель КЖ КСР ЛЖ Н- п с-й ФВ ЛЖ БО-Тс в подост-ром периоде

Эднит 81,07 1,02 1,0 1,0 3,12 1,11 1,0 1,37 1,0 1,0

Моно-и рил 117,47 1,0 1,05 1,43 1,0 1,0 1,06 1,0 1,43 1,19

Примечание: ЖАВГ - желудочковые аритмии высоких градаций; ИМ - инфаркт миокарда; КЖ - качество жизни; КСР - конечный систолический размер; КДР -конечный диастолический размер; ФВ - фракция выброса; ЛЖ - левый желудочек; 0(?-Тс - дисперсия корригированного интервала С?-Т.

Стоимость трехнедельного курса лечения ингибиторами АПФ была рассчитана, исходя из средних суточных доз эднита и моноприла. По результатам проведенного сравнения моноприл имел более низкие коэффициенты "стоимость/эффективность" по влиянию на частоту рецидивов инфаркта миокарда и конечный диастолический размер левого желудочка. Эднит обладал более низкими соотношениями "стоимость/эффективность" по влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка.

выводы

1. Течение первичного Q-волнового ОИМ без тромболитической терапии вне зависимости от локализации повреждения сопровождается высокой частотой осложнений госпитального периода, ранним постинфарктным ремоделированием левого желудочка и низкой толерантностью к физической нагрузке. Более тяжелое течение отмечено при передней локализации ОИМ, у пожилых пациентов и женщин.

2. Эналаприл и фосиноприл при раннем включении (в первые 24 часа) в стандартное лечение первичного переднего Q-волнового ОИМ у больных без тромболитической терапии в режиме медленного титрования доз уменьшают частоту возникновения постинфарктной стенокардии, желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода заболевания, а также замедленного ЭКГ-течения ОИМ, особенно у больных с сердечной недостаточностью II—Ш функционального класса.

3. Раннее назначение эналаприла и фосиноприла дополнительно к стандартному лечению первичного переднего Q-волнового ОИМ препятствует процессу раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает показатели качества жизни у пациентов без тромболитической терапии.

4. Применение эналаприла и фосиноприла дополнительно к стандартной терапии первичного переднего Q-волнового ОИМ у больных без системного тромболизиса снижает дисперсию корригированного интервала Q-T в подостром периоде заболевания независимо от пола, возраста, а также функционального класса сердечной недостаточности.

5. Включение эналаприла и фосиноприла в схему стандартного лечения первичного переднего Q-волнового ОИМ у пациентов без тромболи-тической терапии уменьшает коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, в подостром периоде - коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов.

6. Фосиноприл имеет клинико-фармакологические преимущества перед эналаприлом при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по основным изученным показателям. Энала-прил обладает более низкими соотношениями "стоимость/эффективность" по влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Эналаирил и фосиноприл целесообразно использовать в комплексном лечении больных первичным передним Q-волновым ОИМ, не получавших тромболитическую терапию, независимо от пола и возраста.

2. Лечение эналаприлом и фосиноприлом необходимо начинать с 1-х суток заболевания при систолическом АД не ниже ПО мм рт. ст. в минимальных начальных дозах (2,5 мг/сутки при АД < 140/90 мм рт. ст. и 5 Mi/сутки при АД 140/90 мм рт. ст. и выше). В последующем дозы ингибиторов АПФ необходимо постепенно (в течение 2-х недель) повышать до

10-20 мг/сутки (в 2 приема для эналаприла и в 1 прием для фосиноприла), не допуская снижения систолического АД ниже 100 мм рт. ст. Далее длительно продолжают лечение индивидуально подобранными дозами ингибиторов АПФ.

3. При выборе ингибиторов АПФ для лечения ОИМ необходимо учитывать не только клинико-фармакологическую эффективность, но и экономическую целесообразность их применения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б., Тимофеев А.В. Сообщение о клинической эффективности фосиноприла при его включении в комплексное лечение больных острым инфарктом миокарда // В сб. материалов V международной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии".- Москва, 1998.-С. 103.

2: Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А Сравнительная эффективность эналаприла и фосиноприла при остром инфаркте миокарда // VI Всероссийский Съезд Кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 1999. - С. 150.

3 Sidorenkova N.B., Plyasheshnikov M.A., Manukian A.V. Peculiarities of early postinfarction remodeling depending on gender and age // Abstract of 2-nd European Congress of Biogerontology. - St. Petrburg, 2000. - P. 73.

4. Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А., Тимофеев А.В. Клиническая эффективность фосиноприла при включении его в комплексную терапию острого инфаркта миокарда // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": тезисы докладов. — Москва, 2000. — С. 78.

5. Пляшешников М.А, Сидоренкова Н.Б., Тимофеев А.В. Клиническая эффективность эналаприла (эднита) у больных острым инфарктом миокарда и артериальной гипертонией // В сб. "Актуальные проблемы клинической медицины", выпуск 4. - Барнаул, 2000. - С. 267-270.

6. Пляшешников М.А, Сидоренкова Н.Б. Изучение дисперсии корригированного интервала Q-T у пожилых больных острым инфарктом миокарда // "Первый съезд геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока": сборник тезисов. - Новосибирск, 2000. - С. 181-184.

7. Сидоренкова Н.Б., Зальцман А.Г., Пляшешников М.А Ингибиторы ангиотешинпревращающего фермента. Клиническая фармакология. Применение в клинической практике. - Барнаул: "Пикет", 2000. - 174 с.

8. Plyasheshnikov М.А. The beneficial effects of ACE-inhibitors on Q-T dispersion in patients with anterior acute myocardial infarction // Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием, том I. - Москва, 2001. - С. 258.

9. Sidorenkova N.B., Plyasheshnikov М.А. Rheological effects of fosino-pril in patients with the primary acute myocardial infarction // Pharmacology and Toxicology (abstract book 5th Congress of European Association For Clinical Pharmacology and Therapeutics), 2001. - Vol. 89, Suppl. L- P. 122.

10. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б. Влияние ингибиторов АПФ на дисперсию интервала Q-T у больных острым передним инфарктом миокарда // Российский научный форум с международным участием "Консервативное и хирургическое лечение болезней сердца и сосудов, границы выбора".- Москва, 2001.-С. 163-164.

11. Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А. Влияние эналаприла на дисперсию интервала Q-T у больных острым передним инфарктом миокарда // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": тезисы докладов. - Москва, 2001. - С. 59.

12. Пляшешников М.А. Изучение влияния некоторых ингибиторов АПФ на дисперсию корригированного интервала Q-T у больных острым инфарктом миокарда // Материалы III молодежной научной конференции СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины". - Новосибирск, 2001. - С. 89-90.

13. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б. Изучение влияния некоторых ингибиторов АПФ на реологические свойства крови при включении, их в комплексное лечение больных острым инфарктом миокарда // Материалы региональной научно-практической конференции "Клиническая фармакология на Дальнем Востоке". - Хабаровск, 2001. - С. 130-132..

14. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б., Усынин В.В. Влияние ингибиторов АПФ на реологические свойства крови при включении их в схему лечения больных острым инфарктом миокарда // Материалы Международной конференции по гемореологии. - Ярославль, 2001. - С. 80-81.

15. Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в комплексной терапии острого инфаркта миокарда (дискуссионные вопросы, проблемы и перспективы) // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 4. - С. 20-24.

16. Сидоренкова Н.Б., Пляшешников М.А. Клинико-фармакологи-ческая эффективность эналаприла и фосиноприла в лечении острого инфаркта миокарда // Материалы 1 международной конференции "Креатив-

ная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболевании сердца". - Москва, 2002. - С. 125.

17. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б. Изучение влияния энала-прила и фосиноприла на показатели качества жизни у больных острым инфарктом миокарда //IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": тезисы докладов. — Москва, 2002. - С. 352.

18. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б., Титова З.А., Тимофеев А.В., Толстихина Т.А. Влияние фосиноприла на дисперсию корригированного интервала р-Т у больных острым инфарктом миокарда // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": тезисы докладов. -Москва, 2003.-С. 53.

19. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б, Тимофеев А.В., Толстихина Т.А., Усынин В.В. Влияние эналаприла и фосиноприла на реологические свойства крови у больных острым инфарктом миокарда // Материалы научно-практической конференции терапевтов Южного федерального округа "Формулярная система, стандарты в России в клинике внутренних болезней" - Ростов на Дону, 2003. - С. 176-178.

20. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б. Клинико-фармако-логическая эффективность эналаприла и фосиноприла у больных первичным передним острым инфарктом миокарда // Материалы дорожной научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии и организации помощи при артериальной гипертонии" - Барнаул, 200 3-С 136-145.

21. Пляшешников М.А., Сидоренкова Н.Б., Тимофеев А.В. Анализ течения острого первичного переднего р-волнового инфаркта миокарда на фоне стандартного лечения у пациентов без тромболитической терапии // Там же.-С. 125-135.

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВЭМ - велоэргометрия

мм рт. ст. - миллиметры ртутного столба

мс - миллисекунды

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

р-Тс - корригированный интервал р-Т

Список сокращений

Подписано в печать 13.01.2004 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме Нью Роман Заказ 1751. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии Некоммерческого партнерства «Аз Бука» Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД №28-51 от 22.07.1999 г. г. Барнаул, пр. Красноармейский, 98а тел. 62-91-03, 62-77-25 E-mail: azbuka@rol.ru

РНБ Русский фонд

2004-4 21151

Оптимизация фармакотерапии острого инфаркта миокарда является одной из наиболее неотложных проблем современной медицины [10, 46, 98, 101, 120, 165, 228, 238]. Базисную терапию ОИМ составляют препараты, доказавшие свою способность улучшать жизненный прогноз больных: аспирин [191], бета-адреноблокаторы [287], внутривенные инфузии нитратов [286], а также системный тромболизис [174, 182, 191]. Однако применение тромболизиса оправдано только в первые часы заболевания и имеет ряд противопоказаний, что не позволяет использовать его у большей части больных [50, 89]. Так, частота тромболитической терапии при ОИМ в европейских странах составляет от 32 % до 60 % [50], в России -13 % [129], а в Алтайском крае остается на уровне 5 %. В связи с этим совершенствование лекарственной терапии ОИМ у пациентов, не получающих системный тромболизис, представляется актуальным.

Перспективным направлением в лечении ОИМ является использование ингибиторов АПФ, снижающих активность ренин-ангиотензиновой системы, активация которой является закономерной в первые 72 часа заболевания [134, 157, 190, 214] и приводит к системной и коронарной вазоконстрикции, оказывает прокоагу-лянтное и проаритмическое действие, а также имеет непосредственное отношение к развитию постинфарктного ремоделирования левого желудочка [10, 46, 79]. Способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни больных ОИМ подтверждена в многоцентровых исследованиях [134, 140, 147, 183, 192, 199, 230, 272]. В этих исследованиях была изучена суммарная эффективность ингибиторов АПФ при различных типах и локализации ОИМ, у пациентов, получавших и не получавших тромболитическую терапию, оценивалось влияние препаратов на выживаемость без детального исследования клинического течения госпитального периода ОИМ, использовались различные варианты стандартной терапии и схемы назначения ингибиторов АПФ. Возможно, поэтому до сих пор не существует единых рекомендаций по использованию конкретных режимов дозирования ингибиторов АПФ в остром периоде заболевания. Так, в рекомендациях Европейского Общества Кардиологов скорость достижения терапевтических доз ингибиторов АПФ не оговаривается [273]. Американская Коллегия Кардиологов рекомендует повышать дозы ингибиторов АПФ до целевых за 24-48 часов [251], что может сопровождаться высокой частотой артериальной гипотонии (от 10 % в исследовании GISSI-III до 20 % -в ISIS-IV). В связи с этим вопрос отработки режима дозирования ингибиторов АПФ при ОИМ является практически важным.

Среди ингибиторов АПФ наиболее изученным при ОИМ является препарат I поколения каптоприл, эффективность которого подтверждена в многоцентровых-и локальных клинических исследованиях [142, 143, 192, 230, 258, 259]. Ингибитор АПФ II поколения эналапрнл изучен в исследовании PRACTICAL (1994), в котором его длительное применение улучшало выживаемость больных ОИМ и замедляло позднее постинфарктное ремоделирование левого желудочка [175]. Данные о влиянии эналаприла на процессы раннего ремоделирования левого желудочка противоречивы [38, 118, 122]. В ряде исследований показана способность эналаприла снижать частоту желудочковых нарушений ритма у больных ОИМ через 6-12 месяцев лечения [7, 45]. Убедительных данных об аптиаритмическом эффекте эналаприла в остром и подостром периодах заболевания нет. Не изучен вопрос о влиянии эналаприла на дисперсию интервала Q-T. Этот доступный неинвазивный показатель является отражением электрической нестабильности миокарда и характеризует риск возникновения опасных желудочковых аритмий [55, 65, 66, 241]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии эналаприла на частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов заболевания и аневризм левого желудочка, а также качество жизни больных на госпитальном этапе лечения ОИМ. Известно о способности эналаприла повышать толерантность к физической нагрузке у больных ОИМ [107, 160]. Однако в этих работах его эффективность оценивали у пациентов с различными типами ОИМ, без учета локализации повреждения и режима дозирования. Влияние эналаприла на реологические свойства крови больных ОИМ остается малоизученным, особенно в остром периоде. Имеются данные о возможности эналаприла снижать вязкость крови и агрегацию эритроцитов в подостром периоде заболевания, хотя при этом не оговаривается характер базисной, в том числе тромболитической терапии [26]. Значительно менее изучен при ОИМ ингибитор АПФ III поколения фосиноприл. В многоцентровом исследовании FAMIS (1997) у больных с тромболитической терапией назначение фосиноприла замедляло постинфарктное ремоделирование левого желудочка, снижало частоту желудочковых аритмии и уменьшало смертность пациентов за 2 года наблюдения [140]. В тоже время, эффективность фосиноприла у пациентов с ОИМ без системного тромболизиса изучена недостаточно.

Таким образом, в связи с актуальностью оптимизации фармакотерапии ОИМ у пациентов, не получающих системный тромболизис, отсутствием конкретных рекомендаций по режиму дозирования и необходимостью всесторонней оценки эффектов эналаприла и фосиноприла на госпитальном этапе лечения ОИМ было проведено настоящее исследование.

Целью работы является клинико-фармакологическое обоснование раннего включения эналаприла и фосиноприла в схему стандартного лечения первичного переднего С>-волнового острого инфаркта миокарда у пациентов без тромболитиче-ской терапии.

Для достижения этой цели нами были поставлены следующие основные задачи:

1. Изучить особенности клинического течения, раннее ремоделирование левого желудочка, показатели нагрузочных тестов, качества жизни, электрической нестабильности миокарда и реологии крови на госпитальном этапе у пациентов с первичным (^-волновым ОИМ, не получающих тромболитическую терапию.

2. Исследовать влияние эналаприла на частоту осложнений госпитального периода, раннее ремоделирование левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, показатели электрической нестабильности миокарда и гемореологии при раннем включении в стандартную терапию первичного переднего (^-волнового ОИМ без системного тромболизиса.

3. Оценить влияние фосиноприла на частоту осложнений госпитального периода заболевания, раннее ремоделирование левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, показатели электрической нестабильности миокарда и гемореологии при его раннем включении в стандартную схему лечения первичного переднего (^-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии.

4. Провести анализ клинико-экономической эффективности эналаприла и фосиноприла у пациентов с первичным передним (^-волновым ОИМ, не получавших системный тромболизис.

5. На основе комплексного изучения клинико-фармакологической эффективности эналаприла и фосиноприла разработать рекомендации по их использованию при первичном переднем Q-волновом ОИМ у пациентов без тромболитиче-ской терапии.

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор АГМУ, д. м. н., профессор В.М. Брюханов; зав. кафедрой, д. м. н., профессор Н.Б. Сидоренкова) в кардио-инфарктном отделении МУЗ "Городская больница № 1" г. Барнаула (глав, врач В.А. Пелеганчук; зав. отделением, к. м. н., A.B. Тимофеев). Определение показателей гемореологии проводились в клинико-диагностической лаборатории (зав. лабораторией О.И. Смирнова); эхокардиографические исследования - в отделении функциональной диагностики городской больницы № 1 (зав. отделением Г.Б. Чалова), велоэргометрические пробы - в лаборатории гемодинамики кардио-инфарктного отделения (зав. лабораторией, к. м. н., C.IO. Булыгин).

Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка клини-ко-фармакологической эффективности эналаприла и фосиноприла при раннем включении (в первые 24 часа) в схему лечения первичного переднего Q-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии.

Установлено, что у больных первичным передним Q-волновым ОИМ, не получающих системный тромболизис, раннее назначение эналаприла и фосиноприла с последующим медленным титрованием доз снижает частоту возникновения постинфарктной стенокардии, замедленного ЭКГ-течения ОИМ и желудочковых аритмий высоких градаций на госпитальном этапе лечения. Фосиноприл, в отличие от эналаприла, уменьшает и частоту рецидивов заболевания. Выявлено, что влияние изученных ингибиторов АПФ на частоту осложнений ОИМ зависит от пола и возраста больных, а также функционального класса сердечной недостаточности.

Впервые показана способность эналаприла и фосиноприла снижать дисперсию корригированного интервала Q-T в подостром периоде заболевания у больных первичным передним Q-волновым инфарктом миокарда, не получавших тромболи-тическую терапию.

Впервые установлено, что раннее включение эналаприла и фосиноприла в стандартную схему лечения больных первичным передним (^-волновым инфарктом миокарда без системного тромболизиса снижает коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, а в подостром периоде уменьшает коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов.

Показано, что раннее назначение эналаприла и фосиноприла при первичном переднем (^-волновом ОИМ замедляет процесс раннего постинфарктного ремоде-лирования левого желудочка, а также повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у пациентов, не получавших тромболитическую терапию.

Практическая значимость работы. Раннее назначение и последующее медленное титрование доз эналаприла и фосиноприла у больных первичным передним (^-волновым ОИМ без тромболитической терапии сопровождается низкой частотой гипотонии, приводит к снижению частоты осложнений госпитального периода, замедляет раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка, улучшает толерантность к физической нагрузке и показатели качества жизни пациентов.

Способность эналаприла и фосиноприла снижать частоту осложнений госпитального периода, замедлять раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка, повышать переносимость физических нагрузок и показатели качества жизни, уменьшать электрическую нестабильность миокарда, а также улучшать реологические свойства крови позволяет рекомендовать их для широкого использования в комплексном лечении больных передним (^-волновым ОИМ без тромболитической терапии.

Фосиноприл имеет преимущества перед эналаприлом по влиянию на частоту рецидивов инфаркта миокарда, желудочковых аритмий высоких градаций подост-рого периода и суммарный показатель качества жизни больных при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по большинству изученных показателей. По влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка эналаприл имеет более низкие соотношения "стоимость/эффективность" по сравнению с фосиноприлом.

Внедрение в практику. Раннее применение эналанрила и фосиноприла в режиме медленного титрования доз у больных острым инфарктом миокарда внедрено в лечебную практику кардио-инфарктного отделения МУЗ "Городская больница № Г' г. Барнаула. Новые данные о благоприятном влиянии эналанрила и фосиноприла на частоту осложнений госпитального периода, показатели электрофизиологии и реологии крови, раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка, толерантность к физической нагрузке и качество жизни при раннем включении в комплексное лечение больных ОИМ без тромболитической терапии используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета, Дальневосточного государственного медицинского университета, Тюменской государственной медицинской академии, Алтайского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, кафедре внутренних болезней № 1 Оренбургской государственной медицинской академии, а также в учебной работе Хабаровского института повышения квалификации специалистов здравоохранения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение стандартной терапии без системного тромболизиса у пациентов с первичным (^-волновым ОИМ не исключает развития осложнений острого и нодострого периодов заболевания.

2. Раннее включение эналанрила и фосиноприла с медленным титрованием доз в схему стандартного лечения первичного переднего О-волнового ОИМ у больных без тромболитической терапии снижает частоту осложнений госпитального периода, замедляет процесс раннего иостинфарктного ремоделирования левого желудочка, уменьшают дисперсию корригированного интервала С2-Т, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает показатели качества жизни.

3. Эналаирил и фосиноприл при раннем включении в схему стандартного лечения первичного переднего (^-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии снижают коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, в иодостром периоде уменьшают коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов.

4. Фосиноприл имеет преимущества перед эналаприлом по влиянию на частоту рецидивов инфаркта миокарда, желудочковых аритмий высоких градаций по-дострого периода и суммарный показатель качества жизни больных при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по большинству изученных показателей. По влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка эналаприл имеет более низкие соотношения "стоимость/эффективность" по сравнению с фосиноприлом.

выводы

1. Течение первичного Q-волнового ОИМ без тромболитической терапии вне зависимости от локализации повреждения сопровождается высокой частотой осложнений госпитального периода, ранним постинфарктным ре-моделированием левого желудочка и низкой толерантностью к физической нагрузке. Более тяжелое течение отмечено при передней локализации ОИМ, у пожилых пациентов и женщин.

2. Эналаприл и фосиноприл при раннем включении (в первые 24 часа) в стандартное лечение первичного переднего Q-волнового ОИМ у больных без тромболитической терапии в режиме медленного титрования доз уменьшают частоту возникновения постинфарктной стенокардии, желудочковых аритмий высоких градаций подострого периода заболевания, а также замедленного ЭКГ-течения ОИМ, особенно у больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса.

3. Раннее назначение эналаприла и фоеиноприла дополнительно к стандартному лечению первичного переднего Q-волнового ОИМ препятствует процессу раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка, повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает показатели качества жизни у пациентов без тромболитической терапии.

4. Применение эналаприла и фоеиноприла дополнительно к стандартной терапии первичного переднего Q-волнового ОИМ у больных без системного тромболизиса снижает дисперсию корригированного интервала Q-T в подостром периоде заболевания независимо от пола, возраста, а также функционального класса сердечной недостаточности.

5. Включение эналаприла и фосиноприла в схему стандартного лечения первичного переднего (^-волнового ОИМ у пациентов без тромболитической терапии уменьшает коэффициент жесткости и агрегацию эритроцитов в остром периоде заболевания, в подостром периоде - коэффициент жесткости эритроцитов, вязкость цельной крови и уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов.

6. Фосиноприл имеет клинико-фармакологические преимущества перед эналаприлом при сопоставимых или более низких коэффициентах "стоимость/эффективность" по основным изученным показателям. Эналаприл обладает более низкими соотношениями "стоимость/эффективность" по влиянию на частоту замедленного ЭКГ-течения ОИМ и фракцию выброса левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эналаприл и фосиноприл целесообразно использовать в комплексном лечении больных первичным передним СЬволновым ОИМ, не получавших тромболитическую терапию, независимо от пола и возраста.

2. Лечение эналаприлом и фосиноприлом необходимо начинать с первых суток заболевания при систолическом АД не ниже 110 мм рт. ст. в минимальных начальных дозах (2,5 мг/сутки при АД < 140/90 мм рт. ст. и 5 мг/сутки при АД 140/90 мм рт. ст. и выше). В последующем дозы ингибиторов АПФ необходимо постепенно (в течение двух недель) повышать до 10-20 мг/сутки (в 2 приема для эналаприла и в 1 прием для фосиноприла), не допуская снижения систолического АД ниже 100 мм рт. ст. Далее длительно продолжают лечение индивидуально подобранными дозами ингибиторов АПФ.

3. При выборе ингибиторов АПФ для лечения ОИМ необходимо учитывать не только клинико-фармакологическую эффективность, но и экономическую целесообразность их применения.

В заключение считаю приятным долгом выразить глубокую благодарность моему учителю профессору Нине Борисовне Сидоренковой за выбор диссертационной темы, повседневное руководство и помощь в работе, воспитание интереса к научным исследованиям.

Выражаю искреннюю признательность доценту кафедры Алле Викторовне Манукян, а также всем моим коллегам за ценные советы и замечания при выполнении и обсуждении работы.