Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сопоставление эффективности антагониста рецепторов ангиотензина II-лозартана и ингибитора АПФ-эналаприла у больных с инфарктом миокарда

На правах рукописи

fió Ом О 5 ФЕВ mí) '

ОЩЕПКОВА МАЙЯ ВЛАДИМИРОВНА

СОПОСТАВЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II - ЛОЗАРТАНА И ИНГИБИТОРА АПФ - ЭНАЛАПРИЛА У БОЛЬНЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА.

14.00.06.-Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москза-2000

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете МЗ МП РФ и городской клинической больнице № 13 г. Москвы.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И.И. Чукаева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.А.Люсов доктор медицинских наук, профессор A.A. Александров

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы народов.

Защита состоится " "_ 2000 года в часов на заседании диссертационного Совета К084.14.08 в Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117869 г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан " "_ 2000 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук P.M. Алехина

Список, используемых сокращений.

АРА II - антагонист рецепторов ангиотензина П

иАПФ - ипгибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

ЛЖ - левый желудочек

НК - недостаточность кровообращения

ОФБ - острофазовые белки

СРВ г- С-реактивнын белок

РАС - ренин-ангнотензиновая система

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭХОКГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Улучшение прогноза инфаркта миокарда у больных, не получавших тромболити-ческой терапии и не подлежащих хирургическому лечению, связывают с применением (}-блокаторов и ингибиторов АПФ (иАНФ).

Прогностическая эффективность последних обусловлена их влиянием на ремоде-лирование и определяющим его воспалением. Это связано с их способностью блокировать чрезмерную активацию РАС, так и за счет влияния на калликреин-кининовую систему. Результаты последних исследований показали, что иАПФ не могут осуществлять 100% контроль над активностью основных эффекторов РАС, что связано с наличием дополнительных путей образования ангиотензина II - основного эффектора РАС. Кроме того, действие иАПФ на ангиотензиновые рецепторы не является специфическим. Учитывая что все известные сердечно-сосудистые и нейроэндокришше эффекты ангиотснзина II опосредуются ATl-акгиотензшювыми рецепторами, предложен новый класс препаратов -антагонистов рецепторов ангнотензина II (АРА II).

АРА II имея сходный механизм действия с иАПФ в способности подавлять чрезмерную активацию РАС, по-видимому, также могут влиять на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда. Однако АРА II не влияют на метаболизм брадикинииа, с которым связывают многие положительные эффекты иАПФ, в частности, органопротекторнос. Хотя предполагается, что возможно через стимуляцию АТ2 рецепторов АРА II способны обеспечить дополнительные терапевтические эффекты, в том числе органопротекторное. В последние годы стало известно, что АТ2-рецепторы экспрессируют лишь при повреждении, например при инфаркте миокарда и ХСН. Экспериментально установлено, что при блокаде рецепторов ATI действие ангиотензина II на шггактные рецепторы АТ2 усиливается, поскольку его продукция при блокаде рецепторов ATI возрастает компенсаторно. Возможно, при применении АРА II через АТ2 рецепторы

происходит активация репаративных процессов в тканях и угнетение ремоделирования с патологической пролиферацией соединительнотканных структур. В связи с этим, делыо нашего исследования явилось изучение сравнительного влияния АРА П - лозартана и иАПФ - эналаприла на ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда и оценка вклада воспаления в процессы постинфарктной перестройки.

Задачи исследования:

1.Сопоставить влияние лозартана и эналаприла на течение инфаркта миокарда в остром периоде и через 6 месяцев.

2. Изучить влияние лозартана на показатели острофазового ответа у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда в остром периоде и сопоставить с аналогичными данными при применении эналаприла.

3. Изучить процесс структурной перестройки миокарда у больных с инфарктом миокарда в остром периоде и через 6 месяцев под влиянием лозартана и эналаприла.

4. Оценить взаимосвязь острофазового ответа в остром периоде инфаркта миокарда с особенностями развития ПК в течение полугода и показателями ремоделирования левого желудочка в постинфарктном периоде и через б месяцев на фоне приема лозартана и эналаприла.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка влияния АРА II и иАПФ на клиническое течение и ремоделирование ЛЖ у больных с неосложненным инфарктом миокарда. Показано, что назначение, как и АПФ - эналаприла, так и АРА II -лозартана ведет к улучшению клинического состояния пациентов и оказывает корригирующее воздействие на структурно-геометрические параметры ЛЖ. Впервые изучено и выявлено различие по показателям объемов ЛЖ через б месяцев ИМ на фоне лечения ло-зартапом и эпалаприлом. Более существенное снижение данных показателей получено в группе, получавшей лозартан.

Впервые изучен и сопоставлен острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда при применении и АПФ и АРА II, не выявлено достоверных различий в динамике так и в средних значениях СРВ, орозомукоида. Но отмечается статистическая тенденция к достоверности различий при сопоставлении показателя гаптоглобина 21-дня, хотя не выявлено различий в динамике данного показателя. Выявлена взаимосвязь между орозомукоидом, гаптоглобином и показателями, характеризующими геометрию левого желудочка через 6 месяцев, как в случае приема - лозартана, так и зналаприла. Выявлена возможность медикаментозной коррекции лозартаном постинфарктного ремоделирования левого желудочка для улучшения отдаленного прогноза. Обоснована возможность применения лозартана у больных, которые не могут получать ингибиторы АПФ из-за побочных явлений.

Практическая значимость работы. Назначение АРА П-лозартана больным с неос-ложненным инфарктом миокарда улучшает течение постинфарктного периода. При назначении лозартана в дозе 12,5 мг в сутки, с последующим увеличением дозы до 25-50 мг в сутки больным с острым крупноочаговым инфарктом миокарда можно рассчитывать на дополнительный клинический и гемодинамический эффект. Положительная динамика показателей, характеризующих геометрию левого желудочка, свидетельствует о корригирующем влиянии лозартана на процессы ремоделирования миокарда. Обоснована возможность использования ОФБ и ЭХОКГ - параметров, характеризующих геометрию левого желудочка для оценки тяжести течения крупноочагового инфаркта миокарда.

Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику обследования и лечения больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда в ГКБ №13.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры Факультетской терапии ПФ РГМУ и городской клинической больницы №13 г. Москвы 21 июня 2000 года.

Публикации по теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, глав (обзора литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 48 отечественных и 156 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована рисунками и таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных.

Нами обследовано 94 больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступивших в отделение кардиореанимации и кардиологическое отделение 13 ГКБ г. Москвы. Диагноз крупноочагового инфаркта миокарда устанавливался на основании критериев, рекомендованных ВОЗ.

Критериями исключения были: повторный инфаркт миокарда, не -9 инфаркт, сопутствующие злокачественные новообразования, системные заболевания легких, заболевания ночек. Отказ пациента принять участие в исследовании, либо невозможность проведения ЭХОКГ-исследования из-за конституциональных особенностей, прекращение приема препаратов также были критериями исключения из исследования

Проведенное скринирование позволило отобрать 54 больных. Всем пациентам назначались нитраты пролонгированного действия, аспирин и (5-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний. Методом пакета больные были разделены на 2 группы. Обе группы были достоверно сопоставимы между собой по основным клиническим характеристикам (Таблица 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных исследуемых групп._

Признак Лозартан (п=26) Эвалаприл (п=28)

мужчины/женщины 23/3 (Ша/2%) 24/4 (86%/4%)

Возраст до 50 лет/старше 50 лет 8/18(31%/69%) 7/21 (25%/75%)

Артериальная гипертония 62% 66%

Давность АГ

До 5 лет 7 (27%) 4(14%)

Более 5 лет 9 (35%) 14 (50%)

индекс массы тепа (кг/кв. м) 148,35±8,13 146,12+7,95

локализация инфаркта миокарда нередкий ИМ-73% Передний ИМ-68%

задний ИМ-27% задний ИМ-32%

Курение более 15 сигарет в сутки 9 12

Лечение

-нитраты 24 23

-диуретики 8 10

-дигоксив 5 8

-аспирин 23 27

1 группа, состоявшая из 26 пациентов, получала в дополнение к традиционной терапии инфаркта миокарда антагонист рецепторов ангиотензина П - Лозартан («Козаар» фирмы «МЭО») на 2-5 сутки инфаркта миокарда после стабилизации гемодинамики. С цсяыо определения оптимальной для каждого больного дозы лозартана проводилось титрование дозы препарата но следующей методике. После стабилизации гемодинамики назначали 12,5 мг 1 раз в сутки (доза I уровня) в течение 7 дней. Таким образом, титровали дозы 25 мг 1 раз в сутки (доза 2 уровня) и 50 мг 1 раз в сутки (доза 3 уровня) соответственно с интервалом в 7 дней, учитывая переносимость препарата.

2 группа, состоявшая из 28 пациентов, получала в дополнение к традиционной терапии инфаркта миокарда ингибитор АПФ - эналапрнл («Эднит» фирмы «Гедеон Рихтер») в начальной дозе 2,5 мг в сутки на 2-5 сутки инфаркта миокарда после стабилизации гемодинамики с последующим увеличением дозы до 5-10 мг в сутки при хорошей переносимости препарата.

Методы исследования.

ЭХОКГ производилась всем больным на 14-ые сутки и через 6 месяцев острого ин-

фаркта миокарда с целью оценки отдаленных результатов на аппарате «LOG1Q ТМ - 400» (США), датчик 3,25 мГц по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского зхокардиографического общества. Измерялись и рассчитывались следующие стандартные показатели: толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка (ТМЖП ЛЖ); толщина задней стенки левого желудочка (ТЗС ЛЖ); конечный диастоличе-ский размер (КДР) левого желудочка; конечный систолический размер (КСР) левого желудочка; конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка; конечный систолический объем (КСО) левого желудочка;

Масса миокарда (ММ) левого желудочка вычислялась по формуле R.Devereux и соавторов.

ММЛЖ+1,04[(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР) - КДР]-13,6 г.

При дальнейшем анализе использовались индексированные к площади поверхности тела (ППТ) показатели КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ММ ЛЖ. ШТГ определялось по номограмме De Bois.

На основании величины ударного выброса, который определяется как разница диа-столического и систолического обьемов левого желудочка, а также КДО левого желудочка, вычисляли фракцию выброса (ФВ):

ФВ = (УВ/КДО) XI00%

Для оценки процесса ремоделирования ЛЖ рассчитывались индекс сферичности (ИС ЛЖ), миокардиальный стресс левого желудочка (МС ЛЖ), индекс относительной толщины стенки левого желудочка (2H/D) как показатели, в наибольшей степени отражающие процесс ремоделирования сердца.

ИС ЛЖ в настоящем исследовании рассчитывался по методу G. Mitchel и соавт.

По формуле (ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ рассчитывался индекс относительной толщины стенки ЛЖ (2H/D).

Показатель миокардиального стресса левого желудочка (МС ЛЖ) определялся как производное систолического давления и геометрического фактора, включающего поперечный диаметр и толщину стенки левого желудочка, по формуле:

МС ЛЖ = АДсист. х КСР ЛЖ/4 х ТЗС ЛЖсист. (1+ ТЗС ЛЖсист./КСР ЛЖ) дин/см.

Для характеристики диастолической функции оценивались следующие показатели: максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е, см/с), максимальная скорость кровотока в систолу предсердия (пик А, см/с), их отношение (Е/А). Признаком нарушения диастолической функции считалось уменьшение отношения Е/А менее 1,0.

Параметры активности воспаления определялись по уровню ОФБ. С учетом их роли в воспалении выбраны: СРБ, орозомукоид, гаптоглобин. Определяли ОФБ по способу радиальной иммунодиффузии по Манчини. Для исследования ОФБ производили забор венозной крови с помощью пункции V. сиШаНз на I, 7, 14, 21-е сутки пребывания больного в стационаре.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональной ЭВМ с использованием пакета прикладных программ для обработки биомедицикской информации ВМОР по I - критерию Стьюдснта, критерию %2 Пирсона и корреляционному анализу.

.Результаты исследования и их обсуждение.

Течение госпитального периода инфаркта миокарда осложнилось рецидивом у больных, получавших лозартан 4% (1), а получавших оналаприл 11% (3).

При анализе развития повторных ИМ в группе, получавшей лозартан, было 16% (4), а в группе, получавшей эцалаприл 11^5% (3).

Летальность через б месяцев - в группе, получавшей лозартан, составила 4% (1), в группе, получавшей эналаприл 1% (3).

Всего за 6 месяцев наблюдения в группе больных, получавших лозартан, было зарегистрировано б госпитализаций, а в группе, получавшей эналаприл 5 госпитализаций. При анализе полугодовых исходов достоверных различий между группами не выявлено.

У больных, получавших лозартан, ХСН развилась к концу госпитального периода 46% (12) больных. Средний функциональный класс по ИУНА составил 0,85±0,18. В тот же период в группе, получавшей эналаприл, ХСН развилась 57% (16) больных. Средний функциональный класс по >ГУНА составил 1,04 ±0,18.

Через 6 месяцев наблюдения ХСН развилась 68% (17) больных в группе, получавшей лозартан. Средний функциональный класс составил 1,44 ± 0,19. А в группе, получавшей эналаприл, ХСН развилась 73% (19) больных. Средний функциональный класс СН составил 1,46 ±0,29. Достоверных различий между группами через 6 месяцев по развитию СН не выявлено (Таблица 2).

Таблица 2.

Динамика развития СН в исследуемых группах._

ФКСН К концу госпит. периода. Через 6 месяцев

Лозартан Эналаприл Лозартан Эналаприл

Не имели СН 54% 39,2% 40% 35%

IФК СН 19% 25% 28% 23%

II ФК СН 21% 32% 32% 23%

III ФКСН 0% 3,6% 8% ¡5%

IV ФКСН 0% 0% 0% 3,8%

Наши результаты не отличаются от данных немногочисленных исследований, посвященных сопоставлению клинической эффективности АРА П и иАПФ, которые свидетельствуют об отсутствии каких-либо значимых различий между препаратами.

Сходные клинические данные в исследуемых группах могут быть связаны со способностью влияния препаратов на определяющий фактор исходов - ремоделирование миокарда.

В таблице 3 представлены данные динамики эхокардиографических параметров в исследуемых группах.

Таблица 3.

Динамика ЭХОКГ - параметров у больных исследуемых групп.

1 группа, лоза этан 2 группа, эналаприл

14 сутки 6 месяцев Р 14 сутки 6 месяцев Р

ТМЖП, см 1,09±0,05 1,02+0,04 >0,05 1,10+0,05 1,08+0,03 >0,05

ТЗС, см 1,01±0,03 0,94+0,03 >0,05 0,9б±0,03 0,93±0,03 >0,05

ФВ,% 51,3±1,1 57,6±0,7 <0,01 52,2±0,9 59,1+1,4 <0,01

ИММ, г/кв. м 148,4±8Д 128,5±5,5 <0,05 149,0+8,0 129,5±5,4 <0,05

КДОИ, мл/кв. м 84,3±2,8 72,1 ±2,5* <0,01 83,3±4,3 80,9±3,6 >0,05

КСОИ, мл/кв. м 39,0±3,1 32,2+2,0 >0,05 35,1±2,2 36, 3±1,4 >0,05

2 Ш> 0,37±0,06 0,36+0,01 >0,05 0,37±0,06 0,34±0,01 >0,05

ИСЛЖ 0,720±,02 0,70±0,01 >0,05 0,70+0,02 0,72+0,01 >0,05

Пик Е, см/с 0,4040,01 0,56±0,02* <0,01 0,41±0,01 0,51+0,02 <0,01

Пик А, см/с 0,52±0,01 0,56±0,01 <0,05 0,57±0,01 0,54+0,01 >0,05

Е1А, см/с 0,80+0,04 1,02+0,03 <0,01 0,7210,02 0,95±0,04 <0,01

МС ЛЖ, дин/кв. см 168,57±6,9 145,4+8,2 <0,05 165,2±9,4 151,8+5,9 >0,05

Примечание: * достоверность различий (р<0,05) м/у показателями 1-й и 2-й групп.

При изучении систолической функции ЛЖ в исследуемых группах нами выявлено: достоверное ( р<0,05) увеличение ФВ через 6 месяцев ИМ. В группе, получавшей позар-тан.ФВ ЛЖ увеличилась на 12,3%, тогда как в группе, получавшей эналаприл на 12,6%. Достоверных различий между группами по этому показателю не выявлено. Полученные нами данные по увеличению ФВ ЛЖ через б месяцев указывают на улучшение сократительной способности миокарда под влиянием терапии лозартаном и эналаприлом.

При анализе динамики ТМЖП ЛЖ и ТЗС ЛЖ в исследуемых группах достоверных изменений через 6 месяцев ИМ не выявлено. Данные о корригирующем влиянии терапии ингибиторами АПФ на толщину стенок приводятся в работах, в которых сообщается об успешном применении этих препаратов на ранних стадиях инфаркта миокарда с целью предотвращения истончения пораженных и утолщения интактных участков миокарда. В нашем исследовании лозартан и эналаприл не вызывали дальнейшего истончения стенок левого желудочка.

При изучении динамики объемов левого желудочка нами выявлено достоверное

(р<0,01) уменьшение КДОИ в группе, получавшей лозартан. Так, КДОИ ЛЖ через 6 месяцев достоверно уменьшилось на 14,4%. Показатель КСОИ ЛЖ в группе, получавшей лозартан, недостоверно уменьшился на 17,5%. В то же время в группе, получавшей энала-прил, показатели КДОИ, КСОИ ЛЖ через 6 месяцев достоверно не изменялись (Диаграмма 1,2).

Диаграмма 1 Диаграмма 2

Динамика конечно-диастоличсского объема левого желудочка в процессе лечения у больных исследуемых групп

165' 169' 155 150 145-МО-135 130' 125

к £

Козаар (1X0,01) Эдвиг(р»0,05)

14 сутки .4 6 месяцев

Таким образом, нами выявлено достоверное (р<0,04) различие между группами по показателю КДОИ ЛЖ. Известно, что ранние изменения объемов левого желудочка имеют важное прогностическое значение для пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Ди-латация полости является ранним ответом желудочков на повреждающие воздействия и имеет целью сохранение нормального ударного объема за счет увеличения конечного диа-столического объема расширенного желудочка. Относительно небольшое увеличение КСО и КДО ЛЖ после ИМ в 4-5 раз увеличивает риск смерти (Наштегте18(ег К.Е. и соавт.).

В многоцентровых исследованиях получены противоречивые данные о влиянии ингибиторов АПФ на размеры объемов ЛЖ. Крупных исследований по влиянию антагонистов рецепторов АН на объемы левого желудочка нет. Но в небольших исследованиях показано положительное влияние лозартана на объемы ЛЖ у больных с ХСН. Полученные нами данные говорят о благоприятном влиянии яозартана на показатели объемов ЛЖ

в сравнении с влиянием эиалаприла на эти показатели, что может быть обусловлено более полной блокадой РАС.

Таким образом, мы выявили, что лозартан как и эналаприл уменьшали гипертрофию ЛЖ, оказывали корригирующее действие на толщину стенок левого желудочка в зависимости от их исходного состояния, улучшали сократительную функцию левого желудочка в исследуемых группах через 6 месяцев лечения. При изучении объемов левого желудочка через 6 месяцев достоверное снижение КДОИ ЛЖ в группе лозартана по сравнению с эна-лаприлом. Полученные данные могут быть связаны с нейтрализацией уровня нейрогормо-нов в остром периоде ИМ при применении иАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензи-на II и связанной с этим улучшением систолической функции ЛЖ. Так как известно, что у больных имеющих повышенный уровень нейрогормонов в остром периоде ИМ, выше риск развития дилатации и снижения систолической функции ЛЖ через б месяцев наблюдения.

Риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности может быть более точно стратифицирован с помощью индекса массы ЛЖ При анализе динамики ИММ ЛЖ нами выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение данного показателя в обеих исследуемых группах через 6 месяцев. ИММ ЛЖ в группе, получавшей лозартан, через б месяцев достоверно уменьшился 13,4%. А в группе, получавшей эналаприл, ИММ ЛЖ через 6 месяцев достоверно уменьшился на 11,4%. Достоверных различий между группами по этому показателю через 6 месяцев не было.

При изучении показателей, наиболее точно характеризующих постинфарктиое ремо-делирование сердца в исследуемых группах, таких как миокардиальный стресс левого желудочка (МС ЛЖ), индекс сферичности левого желудочка (ИС ЛЖ) и индекс относительной толщины стенок в соотношении к объему полости левого желудочка (2НЛЭ) нами выявлено: достоверная положительная динамика на фоне терапии лозартаном была получена при анализе степени напряжения стенок ЛЖ. Миокардиальный стресс достоверно (р<0,05)

снизился через 6 месяцев ИМ на 23%. В то время как в группе, получавшей эналаприл, миокардиальный стресс недостоверно снизился через 6 месяцев ИМ на 13,39%. Но, тем не менее достоверных различий по величине МС Л>К между группами через б месяцев не выявлено (Диаграмма 3).

Вместе с тем все большее число исследователей указывают на то, что длительное присутствие высокого миокардиального стресса о неинфарцированном миокарде способствует переходу от гипертрофии сердечной мышцы к ее дисфункции: снижению сократимости миокарда, расстройствам расслабления и уменьшению диастоличсской растяжимости ЛЖ. Снижение МС ЛЖ в исследуемых группах через б месяцев лечения свидетельствует о замедлении процессов ремоделирования. Результаты нашего исследования согласуются с уже полученными данными в других исследованиях.

Индекс относительной толщины стенок в соотношении к объему полости левого желудочка (2Н/Ю) в группе больных, получавших лозартан, через б месяцев достоверно не изменился. В то же время в группе, получавшей эналаприл, нами выявлено недостоверное (р=0,07) уменьшение данного показателя через б месяцев на 8,1%. Но, достоверных различий по этому показателю через б месяцев между группами не выявлено (Диаграмма 4).

Диаграмма 3

Диаграмма 4

Динамика показателя миокардиаль-ного стресса в процессе лечения у больных исследуемых групп

Динамика относительной толщины стенки левого желудочка в процессе лечения у больных исследуемых групп

17. 14 сутки И 6 месяцев

Наши данные совпадают с другими, где так же указывалась способность эналаприла оказывать корригирующее действие на соотношение толщины стенок ЛЖ и его объема у

пациентов е различными исходными значениями. У пациентов с нормальным индексом относительной толщины стенок эналаприл способствовал удержанию массы миокарда и 2 H\D в прежних значениях. По-видимому, лозартан также оказывает корригирующее действие на соотношение толщины стенок и его объема.

При анализе динамики ИС ЛЖ в исследуемых группах нами не было выявлено достоверных изменений. Достоверных различий между группами через 6 месяцев не выявлено.

Таким образом, в нашем исследовании на фоне лечения лозартаном и эналаприлом процесс ремоделирования носил адаптивный характер. Что проявлялось уменьшением объемов левого желудочка, сохранением гемодинамически более выгодной цилиндрической формы желудочка, поддержанием удовлетворительной способности ЛЖ и уменьшением миокардиального стресса ЛЖ. Положительное влияние лозартана и эналаприла на ремоделирование миокарда связано со способностью воздействовать на тканевую РАС.

В настоящее время увеличивается информация о том, что важную роль в определении, как клинического статуса, так и прогноза больных с ХСН принадлежит диастоличе-ской дисфункции. Одним из важнейших патогенетических механизмов диастолической дисфункции миокарда являются нарушения его расслабления. Показатели, отражающие диастолическуго функцию левого желудочка, такие как максимальная скорость потока крови в фазу быстрого наполнения (пик Е, см/с), максимальная скорость потока в систолу предсердия (пик А, см/ с), отношение E/A в группе, получавшей лозартан, достоверно увеличились, в основном за счет достоверного (р<0,01) увеличения показателя пика Е на 40%. Отношение E/A достоверно (р<0,01) увеличилось на 27,5%

В то время как в группе, получавшей эналаприл пик Е также достоверно (р<0,01) возрос на 24,4% через 6 месяцев, а отношение E/A достоверно ( р<0,01) увеличилось на 29,2%. При сравнении динамики отношения E/A между группами у больных, получавших

лозартап, этот показатель через 6 месяцев приблизился к норме и составил 1,02+0,03 см/с, в то время как в группе, получавшей эналаприл, он оставался ниже нормы и составил 0,93+0,04 см/с. Достоверное различие между группами было только по показателю пика Е, который возрос па больший процент в группе, получавшей лозартап (па 40% по сравнению с 24,4% в группе, получавшей эналаприл).

В нашем исследовании мы выявили благоприятное влияние терапии лозартаном и эналаприлом на систолическую, диастолическую функции и на процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка, что свидетельствует о долговременном эффекте при приеме иАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II, что по видимому, связано с предотвращением развития фиброза в миокарде за счет блокады как циркулирующей, так и локальной РАС.

Роль активности воспаления в процессах ремоделирования мы оценивали по динамике ОФБ в госпитальном периоде. Концентрация ОФБ в исследуемых группах представлена в таблице 4. Выявлена характерная динамика ОФБ. Достоверных различий ни по динамике, так и не по средним показателям СРБ, орозомукоида в исследуемых группах не выявлено.

Таблица 4.

Концентрация ОФБ в исследуемых группах._

1 группа козаар 2 группа эднит Р

СРБ 1 сутки 64,13. ±3.11 66,8±3,8 >0,05

СРБ 7 сутки 70,1+5,1 73,2+4,6 >0,05

СРБ 14 сутки 59,6 ±3,8 □ 62,8+3,4 а >0,05

СРБ 21 сутки 57,5±3,3 60,5+2,6 >0,05

Орозомукоид 1 сутки 109,4+4,7 105,9±5,2 >0,05

Орозомукоид 7 сутки 123,8±4,2 129,5±7,1 >0,05

Орозомукоид 14 сутки 108,0±4,2 0 117,7+5,2 0 >0,05

Орозомукоид 21 сутки 86,9+3,0 D 95,3+4,3 0 >0,05

Гаптоглобин 1 сутки 264,0+15,5 266,5+19,1 >0,05

Гаптоглобин 7 сутки 310,0+22,6 323,1 ±18,1 >0,05

Гаптоглобин 14сутки 281,4±18,ЗП 312,2+17,3 П >0,05

Гаптоглобин 21 сутки 253,1+15,5 Q 295,4+17,3 0 0.08

Примечание'. 0 - достоверная (р<0,05) тенденция к снижению

При сходной динамике гаптоглобина у больных обеих групп следует все же отметить статистическую тенденцию к достоверности различий при сопоставлении показателя 21-дня: у больных, получавших антагонист рецепторов ангиотензина II позартан, наступала более быстрая нормализация показателя (Диаграмма 5).

Диаграмма 5

Изменение концентрации гаптоглобина в процессе лечении /

Козаар

Нами выявлена взаимосвязь показателя гаптоглобина 14,21-х суток с показателями объемов ЛЖ через 6 месяцев в группе, получавшей лозартан (Таблица 5).

Таблица 5.

Корреляционная зависимость между белками острой фазы и ЭХОКГ-нарамстрами

через 6 месяцев в группе, получавшей лозартан.

ЭХОКГ параметры Ороз-д Гали, Гаот-к,

через 6 месяцев 14 с 14 с 21-е

КДОИ, мл/кв.м * 0,57

КСОИ, мл/кв.м _ 0,57 0,55

ИСЛЖ 0,42 0,42

С теми показателями, которые в большей мере определяют прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, связанный с развитием сердечной недостаточности. При анализе динамики развития СН у больных, получавших лозартан большая встречаемость больных с 1,2 ФК СН, тогда как в группе, получавшей зналаприл больше больных с 3,4 ФК СН. Хотя достоверных различий между группами не выявлено.

Из других проанализированных взаимосвязей обращает на себя внимание наличие прямо пропорциональной зависимости между орозомукоидом 14-х суток и индексом сферичности левого желудочка вне зависимости от того, получали больные лозартан или зналаприл (Таблица 5,6).

Таблица 6.

Корреляционная зависимость между ОФБ и ЭХОКГ-параметрами через 6 месяцев в _группе, получавшей эяалаприл._

ЭХОКГ-параметры через б месяцев ИМ. Ор-д 14с Ор-л 21е

Индекс сферичности ЛЖ. 0,51 0,59

По литературным данным отмечено прогностическое значение повышения орозо-мукоида 14-х суток. А также выявлены взаимосвязи ряда ОФБ и параметров, характеризующих геометрию левого желудочка, и было уже показано влияние ингибиторов АПФ на синтез ОФБ и вмешательство в их взаимодействие, и существенное изменение прогноза инфаркта миокарда. Исследований по влиянию антагонистов рецепторов ангиотензина П на воспаление не проводилось. Судя по полученным данным, лозартан оказывает аналогичное ингибиторам АПФ действие.

Изменение геометрии миокарда напрямую связано с накоплением коллагена. Функция орозомукоида определяется, как сказано выше, влиянием на рост фибробластов, и накопление коллагена. Выявленная нами взаимосвязь между орозомукоидом и индексом сферичности подтверждает участие в процессах ремоделирования важных составляющих острофазового ответа, и в частности орозомукоида. Эти результаты с сегодняшних позиций подтверждают прогностическое значение ремоделирования и вклад воспаления в прогноз инфаркта миокарда. Исходя из того, что орозомукоид относится к белкам репарато-рам можно предположить, что лозартан и эналаприл подавляют развитие соединительной ткани за счет влияния па синтез коллагена. Полученные данные снижения уровня орозомукоида и гаптоглобина на 14-е, 21-е сутки инфаркта миокарда под влиянием лозартана и эналаприла правомерно рассматривать как улучшение долговременных прогностических показателей в исследуемых группах.

Выявленные взаимосвязи между показателями острофазовых, белков в остром периоде инфаркта миокарда и показателями ремоделирования через б месяцев подтверждают вклад воспаления в постинфаркгное ремоделирование миокарда. И возможность

влияния на эти процессы лозартана и эналаприла указывает на их регулирующую роль в процессе воспаления, как составной части ремоделирования.

Прогностическое значение этих препаратов, т.о. можно обосновать патогенетически.

ВЫВОДЫ.

1. Назначение антагониста рецепторов ангиотензина II - лозартана не уступает по своей клинической эффективности ингибитору АПФ - эналаприлу на развитие клинических исходов инфаркта миокарда в течение полугода.

2. При сопоставлении лозартана нами выявлено аналогичное эналаприлу влияние на динамику параметров острофазового ответа, таких как СРБ, орозомукоид. По динамике гаптоглобина в исследуемых группах достоверных различий нет. Но при сходной динамике гаптоглобина у больных обеих групп следует все же отметить статистическую тенденцию к достоверности различий при сопоставлении показателя 21-дня: у больных, получавших антагонист рецепторов ангиотензина II - лозартан, наступала более быстрая нормализация показателя.

3. При приеме лозартана происходит улучшение систолической, диастолической функции миокарда, процессов ремоделирования, который носит адаптивный характер и достоверно не отличается от аналогичных данных по влиянию эналаприла на эти параметры. Выявлены достоверные различия по показателю КДОИ ЛЖ через 6 месяцев в исследуемых группах. Так, в группе, получавшей лозартан, происходит достоверное уменьшение КДОИ ЛЖ.

4. Выявленные взаимосвязи показателей острофазового ответа и параметров, характеризующих постинфарктное ремоделированис миокарда и развитие НК в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда, свидетельствуют о вкладе воспаления в развитие ремоделирования миокарда, которое предшествует клиническим проявлениям ХСН и влияние на них как лозартана, так и эналаприла.

П ракп нческие рекомендации: применение лозартапа, как и эналаприла у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда обосновано для предупреждения патологического постинфарктпого ремоделирования, улучшения систолической и диастоличсской функции левого желудочка, уменьшения развития тяжелой сердечной недостаточности, улучшения отдаленного прогноза. Лозартан следует назначать после стабилизации гемодинамики в начальной дозе 12,5 мг в сутки с последующим еженедельным титрованием до 25-50 мг в сутки, учитывая переносимость препарата. Обоснована возможность определения ОФБ и ЭХОКГ-параметров, характеризующих функцию левого желудочка для оценки тяжести течения крупноочагового инфаркта миокарда и определения прогноза в постинфарктном периоде.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Использование суточного мониторирования АД в оценке гипотензивного эффекта ингибитора АПФ эднита и блокатора ATl-ангиотензиновых рецепторов козаара у больных с мягкой артериальной гипертонией после инфаркта миокарда. Чукаева И.И., Ощепкова М.В., Тузикова О.Ф./ГГезисы к Всероссийской научной конференции «Лечение и профилактика артериальной гипертензии», Москва, 26-29 января 2000, стр.223-224.

2. Сопоставление гипотензивного эффекта ингибитора АПФ и блокатора АТ1-аигиотензиновых рецепторов после инфаркта миокарда. Чукаева И.И., Ощепкова М.В., Прохорова Т.Ф., Лебедева H.A.// Материалы съезда геронтологов, Самара, 1999, стр. 379.

3.Влияние ингибитора АПФ эднита и блокатора ATl-апгиотензиновых рецепторов козаара на ремоделирование левого желудочка у больных с инфарктом миокарда. Чукаева И.И., Ощепкова М.В., Речнова Н.П., Прохорова Т.Ф.// Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 10-14апреля 2000 г, стр.21.

4. Ингибиторы АПФ и воспаление. Значение при инфаркте миокарда. Чукаева И.И., Бого-ва О.Т., Ощепкова М.ВЛ Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. Москва,10-12 октября 2000, стр.329.