Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Анализ функциональной выживаемости почечного трансплантата от живого родственного донора и факторов риска его дисфункции

На правах рукописи

□□3058232 Пулькова Наталья Валерьевна

АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ

ПОЧЕЧНОГО ТРАНСПЛАНТАТА ОТ ЖИВОГО РОДСТВЕННОГО ДОНОРА И ФАКТОРОВ РИСКА ЕГО ДИСФУНКЦИИ

14 00 41 - трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003058232

Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор

Мойсюк Ян Геннадиевич

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Томилина Наталья Аркадьевна

Доктор медицинских наук

Каабак Михаил Михайлович

Ведущее учреждение

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского

Защита диссертации состоится 28 мая 2007 г в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 055 01 при ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов РОСЗДРАВА» по адресу 123182, Москва, ул Щукинская, дом 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов РОСЗДРАВА»

Автореферат разослан 28 апреля 2007 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208 055 01 доктор медицинских наук,

профессор Шевченко Ольга Павловна

Актуальность проблемы

По данным мировой статистики число больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающихся в заместительной терапии, ежегодно растет [Moeller S с соавт, 2002] Недостаток донорских органов является основной проблемой всего трансплантологического сообщества [Wight С с соавт , 1996] В связи с неотрегулированной правовой базой забора органов и крайне неудовлетворительной обеспеченностью российского населения заместительной почечной терапией [Бикбов Б Т , Томилина Н А , 2005] эта проблема особенно остро стоит в России Одним из альтернативных путей преодоления сложившейся ситуации явилось возобновление и развитие трансплантации почки от живых родственных доноров

Несмотря на ряд известных преимуществ (возможность планировать и выполнить трансплантацию до начала лечения диализом, возможность учесть анатомические особенности донора и выбрать оптимальную технику забора, уменьшение реперфузионных повреждений и значимо лучшие результаты по сравнению с трупной трансплантацией), трансплантация почки от родственных доноров не исчерпывает проблему посттрансплантационной дисфункции, которая остается актуальной, а этически - даже более значимой

Исследователи ищут пути увеличения продолжительности оптимального функционирования трансплантатов Одно из направлений - поиски предикторов эффективности трансплантации - признаков, наличие которых позволяет прогнозировать вероятность наступления дисфункции и потери трансплантата, смерти реципиента и других определяемых временными интервалами событий [Winsett R Р с соавт, 2002, Naumovic R с соавт, 2005, Zeier М с соавт, 2002 и др ]

С января 1999 года в нашем учреждении открыта программа трансплантации почки от живого родственного донора Первые практические результаты продемонстрировали эффективность этого метода лечения для больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) [Мойсюк ЯГ с соавт, 2001, Мойсюк Я Г с соавт , 2003, Шаршаткин А В , Мойсюк Я Г , 2005], однако показали необходимость более подробного изучения как краткосрочных, так и отдален-

ных результатов Поскольку функциональная состоятельность трансплантата, с которой он завершает адаптационный период, в большинстве исследований является независимым предиктором параметров эффективности операции [Томилина Н А , Ким И Г , 2000, Столяревич Е С с соавт ,2001, Столяревич Е С , 2002, Winsett RP с соавт, 2002, Matas A J, Payne W D с соавт, 2001, Lezaic V с соавт, 2000, Fuller TF с соавт, 2004, Gjertson D W 2002, Gjertson DW, 2001, Gjert-son D W, 2000, Gjertson DW, 1997 и др], детализация именно этого периода представляется актуальной

Изложенное определило цель и задачи настоящего исследования Цель исследования - ретроспекивный анализ шестилетнего опыта трансплантации почки от живых родственных доноров для выяснения факторов адаптационного периода, определяющих прогноз длительности оптимального функционирования трансплантатов Задачи исследования

1 Проанализировать в целом результаты аллотрансплантации почки от родственных доноров на основании оценки актуариальной выживаемости пациентов, трансплантатов и их функциональной выживаемости

2 Определить влияние некоторых факторов, характеризующих исходное состояние донорской почки, реципиента, иммунных и реперфузионных повреждений трансплантата на результаты трансплантации почек от родственных доноров

3 Выявить предикторы сокращения срока оптимальной функции родственных трансплантатов

4 Проанализировать клинико-функциональное течение раннего посттрансплантационного периода, исследуя распределение характеризующих его факторов при разных сроках восстановления оптимальной функции трансплантата

5 Определить прогностическое значение темпа восстановления оптимальной функции родственного трансплантата, выявить и охарактеризовать его предикторы

Научная новизна

Проанализирован уникальный для России опыт трансплантаций почки от живых родственных доноров, выполненных в соответствии с критериями отбора доноров, разработанных в институте и новых подходов в хирургической тактике с помощью современных статистических инструментов Установлен ряд факторов (предикторов), позволяющих прогнозировать сроки восстановления и оптимального функционирования трансплантатов от родственных доноров Впервые детализировано прогностическое значение раннего посттрансплантационного периода на основе анализа темпа восстановления оптимальной функции почки и его предикторов Впервые исследован показатель, который косвенно характеризует исходную индивидуальную реакцию парной почки на гиперфильтрацию при снижении вдвое массы действующих нефронов - креатинин плазмы доноров выше 130 мкмоль/л сразу после нефрэктомии

Практическая значимость

Представлен шестилетний опыт трансплантации почки от живых родственных доноров в одном учреждении, проанализированы различные варианты как гладкого, так и осложненного течения послеоперационного периода Показана роль факторов, характеризующих исходное состояние донорской почки и реципиентов, иммунные и реперфузионные повреждения трансплантата Установлено преобладающее влияние реперфузионных и иммунных факторов на ранних сроках функционирования трансплантата с доминированием признаков исходного «качества» почечной паренхимы на более поздних этапах посттрансплантационного периода Доказано, что факторами, негативно влияющими на функциональную выживаемость трансплантатов, оказался пожилой возраст доноров, мужской пол реципиентов и восстановление оптимальной функции в срок более 1 месяца Факторами, задерживающими восстановление функции почки, оказались эпизоды острого отторжения, острый канапьцевый некроз, возраст доноров более 55 лет Сочетание указанных факторов усугубляет риск развития дисфункции трансплантата

Реализация результатов работы

Результаты исследований используются в повседневной работе отделения пересадки почки и печени, отделения пересадки почки и поджелудочной железы Федерального государственного учреждения «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в отделениях трансплантации почки городов Якутска, Иркутска, Ульяновска, Новосибирска, Оренбурга, Уфы, Нижнего Новгорода, Воронежа

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции РНЦХ РАМН «Клиническая трансплантация органов» (Москва, апрель, 2005г ), на IV Конференции Российского Диализного Общества (Санкт-Петербург, сентябрь, 2005г), на научной конференции ФГУ «НИИ Т и ИО РОСЗДРАВА» 31 марта 2007г

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 19 таблицами Список литературы включает 193 работы 22 - отечественных и 171 — зарубежных источников

Материалы и методы исследования Характеристика клинических наблюдений

Проанализированы материалы наблюдений 124 аллотрансплантаций почки (АТП) от живых родственных доноров, выполненных за период с января 1999 года по октябрь 2004 года

Возраст пациентов находился в диапазоне от 8 до 50 лет и в среднем составил (М ± о) 26,6 ± 8,8 лет Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1 Во всех возрастных группах реципиентов равнозначно представлены мужчины и женщины

Таблица 1 Распределение реципиентов по возрасту и полу

Возраст До 16 лет 16-25 лет 26 - 35лет 36 - 50лет

Число больных Всего - 7 М/Ж — 3/4 Всего — 60 М/Ж -30/30 Всего-38 М/Ж-24/14 Всего -19 М/Ж -10/9

% от общего числа больных Всего - 5,6% 2,4% /3,2% Всего-48,4% 24,2% /24,2% Всего - 30,6% 19,3%/11,3% Всего - 15,4% 8,0% / 7,3%

Данные о характере основного заболевания, приведшего к ТХПН у оперированных больных, представлены в таблице 2

Таблица 2 Распределение реципиентов в зависимости от основного заболевания, вызвавшего ТХПН

Диагноз Количество больных

абсолютное %

Хронический гломерулонефрит 78 62,9

Хронический пиелонефрит 5 4

Хронический интерстициальный нефрит 2 1,6

Аномалии развития мочевой системы 16 12,9

Поликистоз 4 3,2

Мочекаменная болезнь 3 2,4

Геморрагический васкулит 5 4

Гемолитико-уремический синдром 4 3,2

Диабетическая нефропатия 5 4

СКВ, волчаночный нефрит 2 1,6

Группу доноров составляли 45 (36,3%) мужчин и 79 (63,7%) женщин Возрастной диапазон доноров - от 20 до 65 лет (медиана - 47,5 лет, интерквартильный размах - 11 лет) (Таблица 3) Среди доноров достоверно преобладали женщины -63,7% (р<0,002)

Таблица 3 Распределение доноров по возрасту и полу

Возраст 20 - 35 лет 36 —45лет 4б-55лет 56 — 65лет

Число пациентов Всего —15 М/Ж -9/6 Всего - 44 М/Ж-11/33 Всего - 40 М/Ж-17/23 Всего-25 М/Ж-8/17

% от общего числа пациентов Всего - 12,1% 60%/40% Всего - 35,5% 25% / 75% Всего - 32,3% 42,5% / 57,5% Всего- 20,2% 32% / 68%

Распределение по группам «пол реципиента/пол донора» — так называемые «тендерные комбинации» - представлены в таблице 4

Таблица 4 Распределение по группам "пол реципиента / пол донора"

Тендерные группы 1 2 3 4

рецип донор рецип донор рецип донор рецип донор

Пол М Ж М М Ж Ж Ж М

Абсолютное количество случаев 42 24 38 20

% от абсолютного количества случаев 33,9% 19,4% 30,6% 16,1%

Наблюдение продолжалось в период до 78 месяцев (Таблица 5) Иммуносупрессия. Большинство пациентов 93 (75%) получали трехкомпо-нентную иммуносупрессию, включавшую циклоспорин А, преднизолон и азатио-прин / селлсепт, и 31(25%) — четырехкомпонентную (4й компонент — АТГ, АТ-ГАМ, зенапакс, симулект на этапе индукции)

Кризы отторжения диагностировали на основании общепринятых критериев и купировали пульсовым введением 6-метилпреднизолона (солюмедрола) в суммарной дозе 1,5-3,0 г При рефрактерности к кортикостероидам использовали поликло-напьные (АТГ) или моноклональные (ОКТ-3) антитела, а также плазмаферез

Период наблюдения (месяцы) <6 6-12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72 <72

Абсолютное количество случаев 4 13 40 26 21 10 8 2

% от общего количества случаев 3,2% 10,5% 32,3% 20,9% 16,9% 8,1% 6,4% 1,7%

Статистическая обработка данных. Оптимальную функцию трансплантата ограничили условными рамками уровня КП — 150 мкмоль/л «Моментным методом» Каплана-Майера мы исследовали период восстановления функции трансплантата, оценивая на протяжении 3 месяцев долю реципиентов с оптимально восстановившейся азотвыделительной функцией «Моментом» констатации этого события был день, когда уровень КП, прогрессивно снижаясь, достигал значений менее 150 мкмоль/л Момент необратимого превышения КП уровня 150 мкмоль/л констатировали как начало дисфункции трансплантата Период от операции до необратимого превышения КП уровня 150 мкмоль/л мы определили как период оптимальной функции трансплантата Вероятность сохранения оптимальной функции на исследуемых этапах, — функциональную выживаемость трансплантата (ФВТ), - рассчитывали «моментным методом» Каплана-Майера

При изучении клинико-функционального течения АТП от родственных доноров мы базировались на положении, что на разных этапах посттрансплантационного периода доминируют различные звенья патогенеза Мы объединили характеризующие эти звенья параметры (факторы) в соответствующие группы (Таблица 6)

Таблица 6 Распределение исследуемых факторов соответственно основным звеньям патогенеза дисфункции родственного трансплантата

Состояние реципиента Исходное состояние трансплантата Ишемически/ реперфузионные повреждения трансплантата Иммунные повреждения трансплантата

Возраст реципиента Пол реципиента Тендерные комбинации Возраст донора Пол донора КП>130ммоль/л у доноров после нефрэктомии Срок консервации >2 часов Множественные сосудистые анастомозы Острый каналь-цевый некроз Эпизоды острого отторжения Неидентичность по группам крови Уровень предсуще-ствующих антител > 30%

Нами были использованы несколько видов анализа однофакторный анализ Каплана-Майера с оценкой достоверности по log rank test при р < 0,05, регрессионную модель Кокса, критерий %2, полученный при построении таблиц сопряженности, оценку межгрупповых различий по критерию Манна-Уитни, метод ранговой корреляции Спирмана Для статистической обработки полученных результатов использован пакет программ SPSS Результаты исследования Выживаемость трансплантатов

Из 124 реципиентов трансплантат потеряли 7 - 5,6% В одном случае имел место первично нефункционирующий трансплантат, в трех - ТХПН, и в трех случаях функция трансплантата была достоверно утеряна из-за несоблюдения пациентами режима иммуносупрессии Вероятность сохранить трансплантат более 1 года после АТП от родственных доноров составила - 0,99, более 2 лет - 0,97, более 3 лет - 0,95, более 4 лет - 0,89, более 5 лет - 0,84 (Рисунок 1)

Выживаемость ренальных трансплантатов от родственных доноров.

О 12 24 36 48 60 72 84

Месяцы

Рисунок ].

Выживаемость реципиентов

За период наблюдения умерли 7(5,6%) пациентов. Причинами гибели реципиентов с функционирующим трансплантатом стали: сепсис через 1 месяц после операции; суицид через 4 месяца; ЦМВ-нневмония через 5 месяцев; фульминант-ный гепатит В через 8 месяцев; кровотечение из

прободной язвы желудка через 12 месяцев; острое нарушение мозгового кровообращения через 14 месяцев и тромбоэмболия легочной артерии через 15 месяцев после операции. Все летальные исходы имели место в течение первых полутора лет после трансплантации и не были непосредственно связаны с проведенной операцией. (Рисунок 2).

Выживаемость реципиентов ренальных трансплантатов от родственных доноров .

1,№

0,98Л

Й о

% 0,96-

га

ш

s *

2 0,94-Ш

0,92

0,900 12 24 36 48 60 72 Месяцы

Рисунок 2.

Функциональная выживаемость трансплантатов

Оптимальная функция трансплантата, условно ограниченная необратимым превышением уровня КП более 150 мкмоль/л, в целом сохранилась весь период наблюдения у 72,7% реципиентов. Вероятность сохранения оптимальной функции почки к концу каждого года после трансплантации представлена на рисунке 3, Однолетняя ФВТ составила 0,86, трехлетняя — 0,69, пятилетняя - 0,57. (Рисунок 3).

Темп восстановления оптимальной функции трансплантатов

В течение первой недели после операции функция почки восстановилась у 46% пациентов, к концу месячного срока - у 75 %, к двухмесячному - у 82% и к 90 дню после трансплантации почка оптимально функционировала у 84% реципиентов (Рисунок 4). У оставшихся 16% пациентов креатинин плазмы так и не снизился до 150 мкмоль/л.

0,98

0,97

0,93

Актуариальная функциональная выживаемость ренальных трансплантатов от родственных доноров.

1.00,9Л

о 0,8 О 2 в

2 0,7-

X

*

л

со о,б

0,50,4

Рисунок 3.

I

Анализ факторов, влияющих на результаты ЛТП от родственных доноров

Показатели выживаемости реципиентов статистически отличались только в разных возрастных группах. Из 7 умерших пациентов 5 относились к старшей возрастной группе (36-50лет). При общей выживаемости 94% выживаемость этой группы - 73,7% (р = 0.004) (Рисунок 5). Возраст оказался единственным предиктором летального исхода. Относительный риск этого фактора - 1,15.

Функциональная выживаемость трансплантатов

Мы рассчитали ОР изучаемых факторов, его 95% доверительные интервалы (95% ДИ), коэффициент корреляции Спирмена г, а также показатель статистической значимости результатов р (Таблица 7).

О 12

24 36 48

Месяцы

60 72

Темп восстановления функции трансплантатов почки от родственных доноров.

I 1,0-------------------— —

х

0,0—|—-—1--t---1--——-1--1--

О 30 60 90

Дни

Рисунок 4.

Ремерфузионные повреждения почки не являлись самостоятельным фактором риска снижения функциональной выживаемости родственных трансплантатов. Факторы, отражающие иммунные влияния, не были статистически значимы для снижения срока оптимальной работы почек.

Среди показателей, характеризующих реципиентов, наиболее значимым оказался мужской пол. Сравнительный анализ групп по Каплану-Майеру продемонстрировал более высокую функциональную выживаемоеь родственных трансплантатов у женщин - log rank test - 8,9; р = 0,003 (Рис.6). При однофакторном анализе «тендерных комбинаций» обнаружилось, что функциональная выживаемость «женского» трансплантата ниже у реципиентов мужчин, чем у женщин: log-rank test - 9,5; р = 0,002 (Рис.7).

Выживаемость реципиентов и возраст.

Рисунок 5.

<16 лет-100%

- - 16-25лет-Э8%

26-35 лет- 97%

Р = 0,004

36 - 50 лет ■ 73%

12

Т 24

36 48 Месяцы

"Г 50

72 84

При анализе возраста реципиентов оказалось, что вероятность сохранить оптимальную функцию трансплантата была самой низкой у группы 26-35-летних реципиентов - 55,3% (Рисунок 8)

Изучение возрастных соотношений реципиентов и доноров показало, что возрастные группы доноров неравномерно представлены у реципиентов разного возраста (хи-квадрат - 46,5; р = 0,0001). У самых юных реципиентов доноры не старше 45 лет. В группе ] 6-25-летних пациентов трансплантат получен преимущественно от доноров 36-45 (50%) и 46-55-летнего возраста (28,3%).

Таблигр 7 Значение относительного риска влияния отдельных факторов на функциональную выживаемость АТП от родственных доноров

Факторы ОР (95%ДИ) г Р

Состояние реципиента

Возраст реципиента 1,03(0,98- 1,06) 0 0,19

Возраст реципиента 26-35 лет 2,8 (0,82-9,6) 0,05 0,09

Мужской пол реципиента 2,98(1,37-6,47) 0,14 0,005

Донор женщина/реципиент мужчина 2,7 (0,93-8,1) 0,06 0,07

Исходное состояние донорской почки

Возраст донора 1,07(1,03- 1,12) 0,18 0,0009

Мужской пол донора 0,84(0,47-1,7) 0 0,64

КП>130мкмоль/л доноров после нефрэктомии 1,42 (0,69-2,9) 0 0,33

Срок восстановления функции >30 дней 4,7 (2,1 - 10,7) 0,21 0,0002

Реперфузионные повреждения почки

Срок консервации > 2 часов 1,13 (0,54-2,36) 0 0,73

Множественные сосудистые анастомозы 1,16(0,5-2,4) 0 0,69

Острый канальцевый некроз 2,04 (0,6 - 6,7) 0 0,23

Иммунные повреждения трансплантата

Эпизоды острого отторжения 1,65 (0,7-2,9) 0 0,23

АВО-неидентичность 2,15(0,96-4,8) 0,07 0,06

Предсуществующие антитела (более 30%) 0,8 (0 3-2,3) 0 0,68

При однофакторном анализе мы обнаружили статистически значимые различия функциональной выживаемости трансплантатов в зависимости от разных возрастных групп доноров 100% трансплантатов от доноров 20-35-летнего возраста сохранили оптимальную функцию, от доноров же старших групп (56-65лет) -58,3% (р = 0,008), (46-55 лет) - 65% (р = 0,015) Последняя группа не отличалась статистически от самой возрастной, но различие с более молодыми донорами было существенным 20-35 лет (р = 0,01), 36-45 лет (р = 0,047) (Рисунок 9)

Значимым фактором снижения функциональной выживаемости трансплантатов от родственных доноров оказалось замедленное восстановление оптимальной функции почки у группы пациентов, КП которых не достиг уровня 150 мкмоль/л в течение 30 дней, ОР составил 4,7(95%ДИ - 2,1-10,7), г = 0,21, р = 0,002

Актуариальная функциональная выживаемость почек от родственных доноров и пол реципиентов.

1.0-

0,8-

U

Женщины

л

|р=0,003|

—I

Мужчины

0,2-

0,0

0 12 24 36 48 60 72 84 Месяцы

Рисунок 6.

Таким образом, исследование относительного риска отдельных факторов при анализе функциональной выживаемости почки и однофакторный анализ по методу Каплана-Майера с оценкой достоверности по log rank test показали, что:

— у реципиентов-мужчин вероятность наступления дисфункции трансплантата значимо выше, чем у реципиентов женщин {log rank test - 8,9; р = 0,007), a OP этого фактора - 2,98 (1,37-6,47);

— длительность оптимальной функции трансплантата от доноров женщин также значимо ниже у реципиентов мужчин, чем у реципиентов женщин (log-rank test -9,5; р = 0,002), OP - 2,7 (0,9-8,1);

— наиболее низкая функциональная выживаемость трансплантатов выявлена в группе 26-35-летних реципиентов — стойкое превышение КП уровня 150 мкмоль/л наступило у 45% (р = 0,005), тогда как в группе более молодых и наиболее старших реципиентов почка оптимально функционирует у 100%, 78% и 83% соответственно (р >0,05);

- наименьшее число реципиентов, сохранивших оптимальную функцию почки, соответствовало наиболее старшей (56-65 лет) группе доноров - 58,3% (р = 0,008), а максимальное - 100%-донорам 20-35-летнего возраста,

- относительный риск параметра «возраст донора» высоко значим для функциональной выживаемости трансплантата, отражая снижение вероятности оптимального функционирования почки в среднем в 0,07 раз на каждый год «старения» донора.

--——.—----------_—..—-----—---

I

Актуарнаяьная функциональная выживаемость почек от доноров женщин

Месяцы

Рисунок 7.

Предикторами снижения сроков оптимальной функции трансплантата оказались мужской пол реципиентов, возраст доноров свыше 55 лет и сочетание факторов, замедляющих восстановление оптимальной функции почки на срок более 1 месяца (Таблица 8).

Таблица 8. Значение относительного риска результирующих факторов в модели Кокса при исследовании функциональной выживаемости почечных трансплантатов от родственных доноров.

Фактор ОР (95% ДИ) Р г

Мужской пол реципиента 2,83(1,5-5,2) 0,008 0,13

Возраст донора 1,06(1,01-1,1) 0,006 0,14

Срок оптимизации функции почки более ЗОдней 2,86 (1,53-5,32) 0,006 0,14

Актуарная ьная функциональная выживаемость и возрастные группы реципиентов.

1,

О,

л ь и

0

1 о,

1 ш

I £

О, О,

О 12 24 36 48 60 72 84

Месяцы

Рисунок 8.

Темп восстановления оптимальной функции почки

Для выяснения патофизиологических процессов, преобладающих при различных сроках восстановления функции трансплантата, мы провели сравнительный анализ распределения всех четырех групп факторов у пациентов с восстановлением функции в течение I недели - 1 группа, 1 месяца - 2 группа н 3 месяцев после операции -3 группа (Рисунок 10).

Актуариальная функциональная выживаемость родственных почек и возраст доноров.

20-35 пет

36-45 лет

56-65 лет

|Р=0,009|

"Г 36

48

"Г ео

Т 72

"Г

84

Месяцы

Рисунок 9.

Пациенты 1 и 2 групп значимо различались по частоте обратимых иммунных и ишемических влияний - кризы отторжения, острый канальцевый некроз и время консервации почки более или менее 2 часов. В группе 1 кризы отсутствовали, а в группе 2 они отмечены у ]8,9% больных (р = 0,001). ОКН во 2 группе наблюдали у 2,7% реципиентов, тогда как в 1 группе ОКН не было. Длительность консервации трансплантата более 2 часов встречалась в группе 2 у 77,1% оперируемых, в группе 1 - у 40,8% (р - 0,001). Среди реципиентов группы 2 преобладали мужчины (65% р = 0,02). Доноры этих двух групп не отличались ни по возрасту, ни по полу, ни по частоте превышения КП сразу после операции - начальная функциональная способность трансплантатов оказалась равнозначной. Принадлежность ко 2 группе не снижала функциональной выживаемости почек (ОР = 1,28; ДИ 0,5 - 3,2 р = 0,3).

Срок восстановления оптимальной функции ренальных трансплантатов от родственных доноров.

Рисунок 10.

Группа 3 - пациенты с «замедленным восстановлением функции» - отличалась от контрольной группы (I) выраженностью шоемических и иммунных влияний: острый канальцсвый некроз, нехарактерный для группы 1, отмечен у 20,7% (р = 0,001) пациентов. Кризы отторжения имели место уже у 42,9% , что достоверно (р = 0,0001) больше, чем в группе 2. Возраст доноров этой группы был значимо выше, чем в контрольной (49,9 ±2.1 и 44,0 ± 1,2 года; р = 0,03), а превышение нормы КГ7 сразу после нефрэктомии встречалось чаще (48,3% и 25%; р < 0,03). Реципиенты группы 3 были старше (29,3 ± 1,47 и 25,4 ± 1,56; р = 0,03), повторные оперативные вмешательства были у них значительно чаще (20,7% и 3,5%; р = 0,03).

Задержка восстановления свыше месячного срока снижала функциональную выживаемость трансплантатов: ОР-4,8 (ДИ 2,1 - 5 0,9) р = 0,0001.

При сравнении выживаемости трансплантатов и их функциональной выживаемости мы не нашли значимых различий между группами 1 и 2. В 3 группе последняя оказалась ниже (р <0,003) (Рисунок 11).

Актуариальная функциональная выживаемость и срок восстановления оптимальной функции трансплантата.

Р =0,002

Рисунок 11.

Так как начало функционирования трансплантата является интегральным показателем сочетанного влияния многих факторов, мы исследовали относительный риск их влияния на срок восстановления оптимальной функции почки. Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса с пошаговым включением всех характеризующих перечисленных категорий факторов, представлены в таблице 9.

Таблица 9. Значение относительного риска влияния результирующих факторов на срок восстановления оптимальной функции ДТП от родственных доноров в многофакторной модели Кокса.

Факторы ОР (95% ДИ) г (С пир мена) Р

Возраст донора 0,97 (0,95 - 0,99) -0,09 0,003

ОКН 0,27 (0,08 - 0,9) -0,06 0,03

Кризы отторжения 0,35(0,18-0,71) -0,1 0,003

Темп восстановления оптимальной функции трансплантата и возрастные группы доноров.

120

Дни

Рисунок 12.

Анализ влияния отдельных факторов на темп восстановления функции трансплантатов от родственных доноров

Возраст доноров. Темп восстановления оптимальной функции не отличался в разных возрастных группах доноров, кроме самой старшей - 56-65-летней, К 90-му дню функция почек от этих доноров оптимизировалась у 76% реципиентов, тогда как от доноров 20-35 лет - у 93,3% (р = 0,07), 36-45 лет - у 90,5% (р = 0,02), 46-55 лет -у 85% (р =0,09) (Рисунок 12).

Темп восстановления оптимальной функции трансплантата и кризы отторжения.

5 1,оч

ас

X §

5 0,8-

0,6-

о

ш 0,44 л

Е 0,2-

о а.

0,0-

|р=0,000з| КРШ есть

Криза нет

30

60

»0

Дни

Рисунок 13.

Кризы отторжения. Кризы отторжения имели место у 20 (16,1%) пациентов, из них у 12 (9,7%) гистологически подтверждены, остальные зафиксированы на основании клинических признаков, В этой группе больных по сравнению с остальными пациентами отмечалось преобладание реципиентов мужского пола (р = 0,03), более высокая частота ОКН (р = 0,003), а также множественных сосудистых анастомозов при операциях (р = 0,03). Если у женщин кризы отмечены в 8,9% случаев, то у мужчин - в 23,4 % (р = 0,028).

Однофакторный анализ не обнаружил негативного влияния кризов на выживаемость трансплантатов, реципиентов и АФВ. Однако как предитоктор увеличения сроков восстановления функции почки, кризы отторжения имеют самую высокую значимость: ОР = 0,36 (ДИ 0,18-0,7), р = 0,003. Различие в динамике восстановления функции у пациентов с кризами и безкризовым течением представлены на графике (Рисунок 13).

Тендерное различие в темпе восстановления функции трансплантата, а именно замедленное в группе мужчин, может быть обусловлено большей частотой развития ранних кризов отторжения.

Острый канальцевый некроз (ОКН), ОКН, потребовавший проведения гемодиализа (от 2 до 15 сеансов) имел место у 7 пациентов (5,6%) — 5 мужчин и 2 женщин в возрасте от 11 до 31 года. В 6 случаях диагноз ОКН был подтвержден морфологически. Острый канальцевый некроз значительно увеличивал период восстановления функции трансплантатов - среднее время восстановления 72 дня (ДИ 54-90) (Рисунок 14).

Вероятность восстановления функции трансплантата и острый канальцевый некроз.

Дни

Рисунок 14.

Выводы

1 Результаты трансплантации почки от живых родственных доноров в нашем исследовании сопоставимы с общемировыми Однолетняя выживаемость трансплантатов составила 99%, пятилетняя - 84% Однолетняя выживаемость пациентов 97%, пятилетняя - 93%. Функциональная выживаемость трансплантатов к одному году равнялась 86%, к пяти годам - 57%

2 Среди факторов, характеризующих исходное состояние донорского органа, наиболее значимым является возраст донора - относительный риск его влияния на функциональную выживаемость трансплантатов, на темп восстановления функции трансплантата У реципиентов 26-35 лет отмечается наиболее низкая функциональная выживаемость трансплантатов, что связано с тесной коррелляцией этой группы с возрастом доноров 46-55 лет (57,9%) и 55-65 лет (34,2%)

3 Среди характеристик реципиентов выражено влияние мужского пола - фактора как самостоятельно снижающего функциональную выживаемость трансплантатов, так и в тендерном сочетании с «женским» трансплантатом, и как условие более частого возникновения кризов отторжения Возраст реципиентов является единственным предиктором их выживаемости

4 Предикторами сокращения срока оптимального функционирования трансплантатов от родственных доноров являются возраст доноров, срок восстановления функции трансплантатов более 1 месяца мужской пол реципиентов Предикторами снижения темпа восстановления оптимальной функции родственных трансплантатов являются кризы отторжения, возраст донора и острый канальцевый некроз

5. Задержка восстановления оптимальной функции почки до 4 недель связана с активацией иммунных факторов и обратимыми реперфузионными повреждениями При этом показатели долгосрочной эффективности трансплантации не отличаются от группы с немедленным восстановлением функции Восстановление функции в срок от одного до трех месяцев предполагает исходно ограниченные ресурсы паренхимы почки (возраст доноров, реакция

на гиперфильтрацию) и наличие дополнительных неблагоприятных условий, в частности - острого канальцевого некроза, кризов отторжения, повторных операций Практические рекомендации

1 При рассмотрении вопроса о родственной трансплантации почки необходимо привлекать максимальный круг потенциальных доноров, из числа которых должен выбираться член семьи, характеризующийся минимальным набором установленных факторов риска или их отсутствием Предпочтительным донором является мужчина в возрасте до 55 лет, соответствующий критериям селекции по медицинским показателям

2 Поскольку в большинстве случаев выбор донора ограничен одним кандидатом, максимальное внимание следует уделять как предоперационному периоду (оценка пригодности донора, выбор почки), так и периоперационному периоду Минимизация операционных и реперфузионных повреждений трансплантата позволяет улучшить краткосрочные и отдаленные результаты

3 Время холодовой ишемии должно быть максимально коротким, не превышать двух часов, что способствует быстрому восстановлению функции трансплантата и улучшает отдаленный прогноз

4 У реципиентов мужчин, получивших трансплантат от доноров — женщин, имеется повышенный риск развития кризов отторжения В этой связи целесообразно проведение индукционной иммуносупрессии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Пулькова Н.В., Азаренкова О В , Шаршаткин А В , Мойсюк Я Г Анализ факторов, влияющих на продолжительность оптимальной функции трансплантата, по результатам 124 аллотрансплантаций почки от живых родственных доноров «Альманах клинической медицины», Москва, 2005, Т VIII, часть 4, стр 83-90

2 Пулькова Н.В., Азаренкова О В , Шаршаткин А В Предикторы хронической трансплантационной нефропатии по результатам 124 АТП от живых родственных доноров «Нефрология и диализ» 2005 Т 7, № 3 , стр 315

3 Пулькова Н.В., Азаренкова О В Острый канальцевый некроз после ал-лотрансплантации почки от родственных доноров «Нефрология и диализ», 2005, Т 7, № 3 , стр 315-316

4 Азаренкова О В , Шаршаткин А В , Пулькова Н.В., Мойсюк Я Г Факторы, предопределяющие начальную функцию почечного трансплантата от живого родственного донора «Альманах клинической медицины», Москва, 2005, Т VIII, часть 4, стр 7-10

5 Шаршаткин А В , Аристов А И , Пулькова Н.В., Азаренкова О В , Порчхид-зе 3 А , Платонов В С , Илжанов М И , Илжанова Н Ю , Мойсюк Я Г Трансплантация почки от живого донора современные возможности, результаты и перспективы Тезисы конференции «Клиническая трансплантация органов» Москва, 2005 Стр 112-113

6 Шатохина О В , Мойсюк Я Г , Пулькова Н.В., Фокеева Е В , Игнатова М С , Османов И М , Цаликова Ф Д Трансплантация почки у детей с синдромами Дениса-Драша и Фрайзера «Нефрология и диализ», 2005 Т. 7, № 3 , стр 319

Список сокращений

АТП - аллотрансплантация почки ДИ - доверительный интервал КП - креатинин плазмы ОКН — острый канальцевый некроз ОР — относительный риск

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность ФВТ — функциональная выживаемость трансплантата

По данным мировой статистики число больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающихся в заместительной терапии, ежегодно растет [Moeller S. с соавт., 2002]. Недостаток донорских органов является основной проблемой всего трансплантологического сообщества [Wight С. с соавт., 1996]. В связи с неотрегулированной правовой базой забора органов эта проблема особенно остро в настоящее время стоит в России. Сложность вопроса усугубляется крайне неудовлетворительной обеспеченностью российского населения заместительной почечной терапией [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2005]. Нередко наличие родственного донора становится условием начала лечения гемодиализом в некоторых регионах России [Васильев А.И., 2006]. Одним из альтернативных путей преодоления сложившейся ситуации явилось возобновление и развитие трансплантаций почки от живых родственных доноров.

С января 1999 года в НИИТ и ИО МЗ РФ открыта программа трансплантации почки от живого родственного донора. Первые практические результаты продемонстрировали эффективность этого метода лечения для больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) [Мойсюк Я.Г. с соавт., 2001; Мойсюк Я.Г. с соавт., 2003; Шаршаткин А.В., Мойсюк Я.Г., 2005], однако показали необходимость более подробного изучения как краткосрочных, так и отдаленных результатов.

Несмотря на ряд известных преимуществ (возможность планировать и выполнить трансплантацию до начала лечения диализом, возможность учесть анатомические особенности донора и выбрать оптимальную технику забора, уменьшение реперфузионных повреждений и значимо лучшие результаты по сравнению с трупной трансплантацией), трансплантация почки от родственных доноров не исчерпывает проблему посттрансплантационной дисфункции, которая остается актуальной, а этически - даже более значимой.

Исследователи неустанно ищут пути увеличения продолжительности оптимального функционирования трансплантатов. Одно из направлений -поиски предикторов эффективности трансплантации - признаков (факторов), наличие которых позволяет прогнозировать вероятность наступления дисфункции и потери трансплантата, смерти реципиента и других определяемых временными интервалами событий. [Winsett R.P. с соавт., 2002; Naumovic R. с соавт., 2005; Zeier М. с соавт., 2002 и др.].

Неугасающий интерес к выявлению предикторов изучаемых явлений и в метаанализах, и в работах отдельных трансплантационных центров, свидетельствует, во-первых, об актуальности поиска путей для улучшения результатов АТП от живых доноров, во-вторых - об эффективности данного статистического инструмента для оценки предпринятых усилий.

Если долгосрочные результаты АТП от живых доноров относительно однозначны, то выводы о краткосрочной выживаемости почек и предикторах сокращения сроков оптимального функционирования довольно разнородны в отчетах разных центров, что отражает не только различный опыт, но и различные социальные, демографические, экономические и, наконец, этические нормы разных регионов [Gjertson D.W., 2001]. Поэтому при сравнении результатов первых трансплантаций почек от живых родственных доноров с мировым опытом, представляется целесообразным проанализировать реалии нашего центра: роль некоторых факторов, характеризующих исходное состояние донорской почки, реципиента, иммунных и реперфузионных повреждений в функциональной «судьбе» трансплантата. Поскольку функциональная состоятельность трансплантата, с которой он завершает адаптационный период, в большинстве исследований является независимым предиктором параметров эффективности операции [Томилина Н.А., Ким И.Г., 2000; Столяревич Е.С. с соавт., 2001, Столяревич Е.С., 2002; Winsett R.P. с соавт., 2002; Matas A J., Payne W.D. с соавт., 2001; Lezaic V. с соавт., 2000; Fuller T.F. с соавт., 2004; Gjertson D.W. 2002; Gjertson

D.W., 2001; Gjertson D.W., 2000; Gjertson D.W., 1997 и др.], детализация именно этого периода представляется актуальной.

Изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - ретроспекивный анализ шестилетнего опыта трансплантации почки от живых родственных доноров для выяснения факторов адаптационного периода, определяющих прогноз длительности оптимального функционирования трансплантатов.

Задачи исследования.

1. Проанализировать в целом результаты аллотрансплантации почки от родственных доноров на основании оценки актуариальной выживаемости пациентов, трансплантатов и их функциональной выживаемости.

2. Определить влияние некоторых факторов, характеризующих исходное состояние донорской почки, реципиента, иммунных и реперфузионных повреждений трансплантата на результаты трансплантации почек от родственных доноров.

3. Выявить предикторы сокращения срока оптимальной функции родственных трансплантатов.

4. Проанализировать клинико-функциональное течение раннего посттрансплантационного периода, исследуя распределение характеризующих его факторов при разных сроках восстановления оптимальной функции трансплантата.

5. Определить прогностическое значение темпа восстановления оптимальной функции родственного трансплантата, выявить и охарактеризовать его предикторы.

Научная новизна.

Проанализирован уникальный для России опыт трансплантаций почки от живых родственных доноров, выполненных в соответствии с критериями отбора доноров, разработанных в институте [Аристов А.И., 2005] и новых подходов в хирургической тактике с помощью современных статистических инструментов (SPSS Inc., Chicago).

Установлен ряд факторов (предикторов), позволяющих с определенной долей вероятности (относительный риск) прогнозировать сроки восстановления и оптимального функционирования трансплантатов от родственных доноров.

Впервые детализировано прогностическое значение раннего посттрансплантационного периода на основе анализа темпа восстановления оптимальной функции почки и его предикторов.

Впервые исследован показатель, который косвенно характеризует исходную индивидуальную реакцию парной почки на гиперфильтрацию при снижении вдвое массы действующих нефронов - креатинин плазмы доноров выше 130 мкмоль/л сразу после нефрэктомии.

Практическая значимость.

Представлен шестилетний опыт трансплантации почки от живых родственных доноров в одном учреждении, проанализированы различные варианты как гладкого, так и осложненного течения послеоперационного периода.

Показана роль факторов, характеризующих исходное состояние донорской почки и реципиентов, иммунные и реперфузионные повреждения трансплантата. Установлено преобладающее влияние реперфузионных и иммунных факторов на ранних сроках функционирования трансплантата с доминированием признаков исходного «качества» почечной паренхимы на более поздних этапах посттрансплантационнного периода.

Установлен ряд признаков, способных с определенной долей вероятности (относительный риск) прогнозировать срок восстановления и оптимального функционирования трансплантатов от родственных доноров, отобранных в соответствии с критериями, разработанными в отделении.

Доказано, что факторами, негативно влияющими на функциональную выживаемость трансплантатов, оказался пожилой возраст доноров, мужской пол реципиентов и восстановление оптимальной функции в срок более 1 месяца. Факторами, задерживающими восстановление функции почки, оказались эпизоды острого отторжения, острый канальцевый некроз, возраст доноров более 55 лет. Сочетание указанных факторов усугубляет риск развития дисфункции трансплантата.

Внедрение в практику.

Результаты исследований используются в повседневной работе отделения пересадки почки и печени, отделения пересадки почки и поджелудочной железы ФГУ «НИИ Т и ИО РОСЗДРАВА», а также в отделениях трансплантации почки Якутска, Иркутска, Ульяновска, Новосибирска, Оренбурга, Уфы, Нижнего Новгорода, Воронежа.

Публикация.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции РНЦХ РАМН «Клиническая трансплантация органов» (Москва, апрель, 2005г.), на IV Конференции Российского Диализного Общества (Санкт-Петербург, сентябрь, 2005г.), на научной конференции ФГУ «НИИ Т и ИО РОСЗДРАВА» 31 марта 2007г.

выводы.

1. Результаты трансплантации почки от живых родственных доноров в нашем исследовании сопоставимы с общемировыми. Однолетняя выживаемость трансплантатов составила 99%, пятилетняя - 84%. Однолетняя выживаемость пациентов 97%, пятилетняя - 93%. Функциональная выживаемость трансплантатов к одному году равнялась 86%, к пяти годам - 57%.

2. Среди факторов, характеризующих исходное состояние донорского органа, наиболее значимым является возраст донора. У реципиентов 2635 лет отмечается наиболее низкая функциональная выживаемость трансплантатов, что связано с тесной корреляцией этой группы с возрастом доноров 46 - 55 лет (57,9%) и 55 - 65 лет (34,2%).

3. Среди характеристик реципиентов выражено влияние мужского пола -фактора как самостоятельно снижающего функциональную выживаемость трансплантатов, так и в тендерном сочетании с «женским» трансплантатом, и как условие более частого возникновения кризов отторжения. Возраст реципиентов является единственным предиктором их выживаемости.

4. Предикторами сокращения срока оптимального функционирования трансплантатов от родственных доноров являются возраст доноров, срок восстановления функции трансплантатов более 1 месяца и мужской пол реципиентов. Предикторами снижения темпа восстановления оптимальной функции родственных трансплантатов являются кризы отторжения, возраст донора и острый канальцевый некроз.

5. Задержка восстановления оптимальной функции почки до 4 недель связана с активацией иммунных факторов и обратимыми реперфузионными повреждениями. При этом показатели долгосрочной эффективности трансплантации не отличаются от группы с немедленным восстановлением функции. Восстановление функции в срок от одного до трех месяцев предполагает исходно ограниченные ресурсы паренхимы почки (возраст доноров, реакция на гиперфильтрацию) и наличие дополнительных неблагоприятных условий, в частности - острого канальцевого некроза, кризов отторжения, повторных операций.

Практические рекомендации.

1. При рассмотрении вопроса о родственной трансплантации почки необходимо привлекать максимальный круг потенциальных доноров, из числа которых должен выбираться член семьи, характеризующийся минимальным набором установленных факторов риска или их отсутствием. Предпочтительным донором является мужчина в возрасте до 55 лет, соответствующий критериям селекции по медицинским показателям.

2. Поскольку в большинстве случаев выбор донора ограничен одним кандидатом, максимальное внимание следует уделять как предоперационному периоду (оценка пригодности донора, выбор почки), так и периоперационному периоду. Минимизация операционных и реперфузионных повреждений трансплантата позволяет улучшить краткосрочные и отдаленные результаты.

3. Время холодовой ишемии должно быть максимально коротким, не превышать двух часов, что способствует быстрому восстановлению функции трансплантата и улучшает отдаленный прогноз.

4. У реципиентов мужчин, получивших трансплантат от доноров - женщин, имеется повышенный риск развития кризов отторжения. В этой связи целесообразно проведение индукционной иммуносупрессии.