Анализ безопасности и повышение эффективности антигипертензивной терапии в Самарской обл.

Родимова, Марина Васильевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Анализ безопасности и повышение эффективности антигипертензивной терапии в Самарской обл.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Родимова, Марина Васильевна Самара 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ безопасности и повышение эффективности антигипертензивной терапии в Самарской обл.

На правах рукописи

РОДИМОВА МАРИНА ВАСИЛЬЕВНА

АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В САМАРСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.06 - Кардиология 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководители: доктор медицинских наук, профессор

Крюков Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Геннадий Петрович

кандидат медицинских наук, доцент Карышева Светлана Степановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский государственный

медицинский университет»

/о

Защита состоится «11» мая 2005 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.085.03 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» по адресу: (443079, г.Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская 171).

Автореферат разослан « А/г/г^^:^ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кельцев В. А.

ЧООЪ'Л 4&470

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема безопасности лекарственных средств становится все более актуальной во многих странах. Это связано, прежде всего, с внедрением в широкую медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов с высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и применением некачественных лекарственных препаратов (Астахова A.B., Лепахин В.К., 2004).

Серьезной проблемой здравоохранения остается артериальная гипертония, распространенность которой среди взрослого населения большинства сгран составляет около 20-30% (Крюков H.H., 2002). Артериальная гипертония является одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которой в структуре общей смертности составляет до 50%, а также причиной заболеваемости с последующей инвалидностью и связанных с ней расходов на лечение (Van den Hoogen P.S.W., Feskens E.J.M., Nagelkerke N.J.D. et al., 2000).

Первичная и вторичная профилактика артериальной гипертензии во всех странах является приоритетной задачей здравоохранения. Для России эта проблема особенно актуальна в связи с продолжающемся ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Моисеев C.B., Фомин И.В., 2004).

Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности и безопасности фармакотерапии различными группами лекарственных препаратов (Петров В.И., Недогода C.B., Лопатин Ю.М., 2002).

Анализ проведенных в последние годы

фармакоэпидемиологических исследований убедительно свидетельствует о том, что проблема безопасности применения лекарств становится не только задачей национальной безопасности отдельных стран, но и перерастает в серьезную глобальную проблему. Количество смертей, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Миллионы пациентов получают тяжелые, подчас необратимые осложнения при лекарственной терапии. Вот почему практически во всех развитых и во многих развивающихся странах созданы и функционируют национальные центры по контролю безопасности лекарств. Важнейшими задачами таких центров являются раннее выявление побочных действий лекарственных препаратов и принятие соответствующих административных мер вплоть до запрещения применения отдельных препаратов в медицинской практике (Неганова A.A., 2000).

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) постоянно уделяет большое внимание этой чрезвычайно актуальной проблеме. В настоящее время в Программе ВОЗ по безопасному применению лекарственных средств участвуют 72 страны и еще 8 стран являются ее ассоциативными членами. В базе данных ВОЗ имеется около 2 миллионов сообщений о неблагоприятных побочных реакциях лекарств. В декабре 1997 года полноправным участником этой программы стала Российская Федерация (Астахова A.B., Лепахин В.К., 2004).

Об огромном масштабе проблемы лекарственных осложнений свидетельствуют данные медицинской статистики. Установлено, что в среднем неблагоприятные побочные реакции (НПР) возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показаiель составляет 30-40%. Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов. Только в США вследствие развития НПР ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных и от осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно, по данным различных авторов, погибает от 40 до 200 тысяч человек. Экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в США 76,6 млрд. долларов в год (Johnson J., Bootman J., 1995).

Подобное положение отмечается и в других развитых странах. Так, во Франции в 1997 г. около 10% всех госпитализированных больных составляли больные с НПР. Всего осложнения лекарственной терапии после действия лекарств возникли у 1 317 650 больных, из них в 33% случаев они были серьезными, в 1,4% - летальными (Imbs J.L., Pouyanne Р., Haramburu F., 1999).

В Великобритании, только в результате применения нестероидных противовоспалительных препаратов, ежегодно регистрируют около 2000 пациентов с кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и 200 летальных исходов на 11 миллионов назначений указанных средств (Griffin J.P., 1998).

Эти данные убедительно свидетельствуют о важности проблемы побочных реакций лекарственные средства, решение которой становится одной из актуальнейших задач здравоохранения во всем мире.

Несмотря на то, что определение переносимости и выявление побочных реакций на новые препараты проводится на стадии их доклинического и клинического изучения, истинное представление о переносимости препарата может быть получено только в процессе широкого применения у большого количества больных. Поэтому многие тяжелые побочные реакции выявляются уже после регистрации лекарственного средства (JIC) - в постмаркетинговый период. Это относится к редким побочным эффектам, возникающим с частотой

1:10000 - 1:50000. Высокая частота побочного действия лекарств является причиной новой заболеваемости и смертности, что увеличивает стоимость лечения (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002).

В настоящее время имеются немногочисленные данные о фармакоэпидемиологии антигипертензивных препаратов, но они не дают представления о региональных особенностях фармакотерапии артериальной гипертонии (Фомин И.В., Мареев В.Ю., Фадеева И.П., Щербинина Е.В., 2000).

Цель работы - повышение эффективности фармакотерапии гипертонической болезни на основе оценки реальной клинической практики применения антигипертензивных препаратов в ЛПУ г. Самара и Самарской области и анализа фармакоэпидемиологических исследований безопасности лекарств.

Задачи исследования:

1. Проанализировать эффективность и безопасность различных групп антигипертензивных препаратов при лечении амбулаторных больных гипертонической болезнью (ГБ).

2. Провести фармакоэпидемиологическое исследование эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов в ЛПУ Самарской области при гипертонической болезни.

3. Использовать статистические методы для изучения выявленных НПР в кардиологических и терапевтических отделениях ЛПУ города Самары и Самарской области.

4. Сравнить различные группы антигипертензивных препаратов по коэффициенту стоимость/эффективность, применив фармакоэкономический анализ.

5. Изучить структуру НПР на различные группы антигипертензивных препаратов по данным спонтанных сообщений.

6. Разработать предложения по оптимизации фармакотерапии гипертонической болезни в поликлиниках и стационарах Самарской области.

Научная новизна работы. Впервые проведены фармакоэпидемиологические исследования безопасности лекарств, применяемых в лечении гипертонической болезни в городе Самара и Самарской области, которые позволят уменьшить количество осложнений и смертельных исходов, вызванных лекарственными средствами и повысить эффективность фармакотерапии антигипертензивными препаратами.

Получены новые результаты фармакоэкономического анализа эффективности применения различных групп антигипертензивных препаратов у больных гипертонической болезнью в городе Самара и Самарской области.

Проведенные исследования позволяют выявить структуру и особенности НПР у больных кардиологического профиля.

Практическая значимость. На основании анализа полученных данных разработаны рекомендации по применению антигипертензивных препаратов с наиболее выраженной эффективностью и безопасностью в лечении больных гипертонической болезнью.

Выделены значимые с позиций научно-доказательной медицины НПР, возникающие при лечении больных антигипертензивными препаратами.

Предложена разработанная карта регистрации НПР для ЛПУ Самарской области, позволяющая учитывать и систематизировать осложнения фармакотерапии ГБ. Разработано положение и документация для Самарского регионального центра по учету побочных действий лекарств (Приказ № 62 Министерства здравоохранения Самарской области от 04.03.2004 г. «О создании Самарского регионального центра по контролю неблагоприятных побочных действий лекарств»).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В Самарской области при лечении гипертонической болезни наиболее часто применяемыми препаратами являются ингибиторы АПФ, которые фактически стали препаратами первой линии, а ß-адреноблокаторы и диуретики, официально признанные таковыми, используются в два раза реже, несмотря на их более низкую стоимость.

2. Степень снижения артериального давления (АД) в монотерапии ГБ различными группами антигипертензивных препаратов не достигает целевых уровней АД у пациентов с ГБ II и III степеней. У данных больных лечение ГБ целесообразно начинать с комбинированных препаратов.

3. Антигипертензивные препараты назначаются без учета их безопасности. Наибольшее количество НПР наблюдается при применении ингибиторов АПФ (3,6%) и ß-адреноблокаторов (2,2%). Недостаточно широко применяются при фармакотерапии ГБ современные препараты (блокаторы рецепторов ангиотензина II), которые являются более безопасными по сравнению с ИАПФ и ß-адреноблокаторами.

4. С позиции фармакоэкономики необходимо отдавать предпочтение комбинированным препаратам в связи с тем, что они наиболее

эффективны в лечении больных ГБ, наименее затратны по сравнению с другими группами антигипертензивных препаратов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в практической работе врачей в МСЧ №15 г. Самара.

Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедрах внутренних болезней и фармакологии для сгудентов 3-го и 5-го курсов лечебного и педиатрического факультетов Самарского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на межрегиональной конференции молодых ученых медицинских и фармацевтических вузов «Аспирантские чтения - 2002» (Самара, 2002), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), научном заседании кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской терапии, фармакологии и внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета 22 февраля 2005 года.

По материалам исследования опубликовано 8 печатшлх работ, из них 4 - в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 машинописных страницах, содержит 10 рисунков и 40 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследований», собственных исследований, обсуждения результатов исследования; содержит выводы, практические рекомендации и приложения. Библиографический список включает 152 наименования, представленных 92 отечественными и 60 зарубежными источниками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. Методологической основой данного исследования явились принципы доказательной медицины

(Углов Б.А., Котельников Г.П., 1994; Флетчер Р. и соавт., 1998; Котельников Г.П., Шпигель A.C., 2000).

Подбор больных проводился в соответствии с поставленными целью и задачами исследования. Все пациенты находились на амбулаторном лечении в поликлинике МСЧ №15 г. Самары. Было обследовано 150 пациентов с диагнозом гипертонической болезни первой, второй и третьей степени. Для диагностики степени артериальной гипертонии использовали рекомендации по лечению артериальной гипертонии ВОЗ/МОАГ 1999 года (J. Hypertens, 1999). Все больные были разбиты на пять групп, по 30 человек в каждой, в зависимости от проводимой терапии различными группами антигипертензивных препаратов. В каждую группу вошли больные ГБ I степени по 8 человек; ГБ II степени - по 13 человек; ГБ III степени - по 9 человек.

В первую группу вошли больные, принимающие в качестве монотерапии гипертонической болезни ингибиторы АПФ (престариум). Во вторую группу - больные, принимающие для лечения гипертонической болезни, препарат из группы ß-адреноблокаторов (атенолол). В третью группу - пациенты, принимающие в качестве монотерапии блокаторы кальциевых каналов (норваск). В четвертую группу - больные, принимающие диуретики (арифон-ретард). В пятую группу - больные, принимающие комбинированный низкодозовый препарат (нолипрел).

Возраст больных составлял от 47 до 74 лет (в среднем 58±2 года). В исследование было включено 85 мужчин и 65 женщин. Среднее систолическое АД в первой группе больных исходно составило 169,7±1,89 мм.рт.ст., диастолическое - 98,7+1,42 мм.рт.ст.: во второй группе - исходное САД составило 168±1,69 мм.рт.ст., диастолическое -97+1,37 мм.рт.ст.; в третьей группе - исходное САД составило 167.3+1.72 мм.рт.ст., диастолическое - 97,3±1,35 мм.рт.ст; в четвертой группе -исходное САД составило 168,7+1,57 мм.рт.ст., диастолическое -96,7±1,11 мм.рт.ст.; в пятой группе - исходное САД было 167,3±1,85 мм.рт.ст., диастолическое - 97±1,19 мм.рт.ст.

Критериями исключения из исследования были вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, стенокардия И-Ш функционального класса, сердечная недостаточности, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.

Артериальное давление определяли как среднее из 2-х измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении больного сидя после 5-минутного отдыха спустя 24-26 ч после приема препарата.

Критерием эффективности терапии считали снижение САД и ДАД на 10 мм.рт.ст. от исходного. За целевое АД при длительности терапии 23 мес. принимали уровень 140 и 90 мм.рт.ст.

Исследование являлось открытым, последовательным с титрованием дозы. Больных вводили в исследование после проведения необходимых диагностических тестов. Продолжительность исследован ия составила 24 недели. В случае достижения целевого уровня АД (САД < 140 мм.рт.ст. и ДАД < 90 мм.рт.ст.) больной продолжал принимать препараты в дозе, на которой оно было достигнуто, до полного завершения исследования.

Проведен анализ 2018 историй болезней и амбулаторных карт пациентов с гипертонической болезнью, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения г. Самары. Доля историй болезней составила 65%, амбулаторных карт - 35%. В исследования были включены четыре лечебно-профилактических учреждения Самарской области (3 городских больницы и 1 поликлиника), отобранные методом случайной выборки.

Критерием включения в исследование было проведение антигипертензивной терапии в течение двух недель с обязательным промежуточным контрольным визитом для амбулаторных больных. Для стационарных больных учитывалось исходное и достигнутое АД в результате проведенной антигипертензивной терапии. Исходным считалось АД, впервые измеренное врачом и зафиксированное в медицинской документации. Достигнутым считалось артериальное давление, зафиксированное врачом в медицинской документации на фоне антигипертензивной терапии. Проводился анализ побочных действий применяемых антигипертензивных препаратов.

Проведен анализ 16 спонтанных сообщений по поводу НПР на антигипертензивные препараты. Данные сообщения переданы в «Региональный центр по контролю побочных неблагоприятных действий лекарств МЗ Самарской области».

Для обследования больных использовались общеклинические методы исследования:

1. Сбор анамнеза заболевания.

2. Объективное обследование больных.

3. Инструментальные методы исследования (электрокардиография, эхокардиография).

4. Клинико-лабораторное исследование (общеклинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови).

5. Консультации специалистов (невропатолог, офтальмолог). Полученные сведения о жалобах, анамнезе и клинических

проявлениях заболевания представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Показатель Пациенты с ГБ I степени Пациенты с ГБ 11 степени Пациенты с ГБ III степени

Число пациентов, чел. 40 65 45

Возраст 47+1 58+2 63±2

Длительность заболевания ГБ, лет. 2+1 5±1 6±1

САД, мм.рт.ст. 152,411,12 168,2±1,32 180,1±1,25

ДАД, мм.рт.ст. 92,2±1,25 97,5±1,14 101,5±1,22

Отягощенная наследственность,% 43,5 62,4 68,5

Гиперхолестеринемия, % 23,0 35,2 48,5

Предъявляли жалобы, % 22,0 62,0 73,0

Головная боль, % 18,0 58,0 65,0

Кардиалгия, % 4,0 48,0 57,0

Сердцебиение, перебои в работе сердца, % 4,0 27,0 36,0

Признаки гипертрофии левого желудочка по данным ЭхоКГ - 48,0 47,0

Всем больным было проведено рентгенологическое, эхокардиографическое, электрокардиографическое и лабораторное обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, экскрецию альбумина с мочей). У пациентов регистрировали ЭКГ для оценки атриовентрикулярной проводимости, исключения признаков гипокалиемии и острых патологических состояний миокарда до включения в исследование, во время исследования и после 6 месяцев проведения антигипертензивной терапии. Выполняли биохимические исследования крови (содержание холестерина, (3-липопротеидов, триглициридов, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови). Больным проводилась эхокардиография до включения в исследование для выявления пациентов с признаками гипертрофии левого желудочка и через 6 месяцев после проведения антигипертензивной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ эффективности и безопасности различных групп антигипертензивных препаратов в лечении больных ГБ.

Анализ проведенного клинического исследования эффективности и безопасности различных групп антигипертензивных препаратов в монотерапии ГБ показал, что применение комбинированных антигипертензивных препаратов позволило достичь целевого уровня АД (140/90 мм.рт.ст.) практически у всех больных в данной группе у 29 человек (93,1%). Анализ монотерапии пациентов с ГБ II-III степени (с уровнем САД > 160 мм.рт.ст., ДАД > 100 мм.рт.ст.) в других группах показал меньшую эффективность антигипертензивных препаратов различных классов по сравнению с комбинированными препаратами. В группе больных, получавших ИАГ1Ф, целевого уровня АД достигли 18 пациентов (69,2%); в группе больных, получавших ß-адреноблокаторы, -23 пациента (66,7%); в группе пациентов, получавших диуретики, - 24 пациента (77,8%); в группе больных, получавших антагонисты кальция, -27 пациентов (82,1%) (рис. 1).

Группы антигипертензивных препаратов

Рис.1. Частота достижения целевого уровня АД у больных ГБ, принимавших различные группы препаратов

7 ингибиторы АПФ; 2 - диуретики; 3 - ß-адреноблокаторы; 4 - бпокаторы кальциевых каналов; 5 - комбинированные препараты.

Анализируя результаты клинического исследования применения антигипертензивной терапии в лечении больных ГБ I. II, III степени, было выявлено, что монотерапия различными группами препаратов не

дает желаемого эффекта. Применение комбинации препаратов вызывает большее снижение АД по сравнению с монотерапией. Чаше эта комбинация представлена ингибиторами АПФ и диуретиками. Комбинированные препараты имеют преимущество над другими группами антигипертензивных препаратов потому, что при меньшей дозе активных веществ, входящих в состав препарата, удается добиться более значительного снижения уровня АД и избежать побочного действия препаратов, связанного с повышением их дозы. Поэтому больным с высокими цифрами АД (систолическое более 160 мм.рт.ст., диастолическое более 100 мм.рт.ст.) рекомендовано начинать монотерапию ГБ с комбинированных препаратов (таблица 2).

Таблица 2

Процент снижения систолического и диастолического артериального давления на применение различных групп антигипертензивных препаратов (р<0,05)

Группы препаратов Исходный уровень АД, мм.рт.ст. Достигнутый уровень АД, мм.рт.ст. Снижение уровня АД, %

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

ИАПФ (п=26) 169,7±1,9 98,7±1,4 139,612,5 88,8+1,5 17,7 10,0

р-адрено- блокаторы (п=27) 168,011,7 97,0±1,4 137,4+2,3 87,811,5 18,2 9,5

Диуретики (п=27) 167,3+1,9 97,0+1,2 135,511,9 86,611,2 19,0 10,7

Антагонисты кальция (п=28) 168,7±1,6 96,7±1,1 138,211,9 87,911,4 18,1 9,1

Комбиниров. пр-ты (п=29) 167,3±1,7 97,3±1,4 135,212,4 86,1+1,5 19,2 11,5

Из таблицы 2 следует, что наибольший процент снижения систолического (19,2%) и диастолического (11,5%) артериального давления отмечался в группе пациентов, получавших комбинированные препараты. Различия между группами пациентов принимавших различные антигипертензивные препараты достоверны (р<0,05).

Проводя анализ безопасности применения различных групп антигипертензивных препаратов, было установлено, что наиболее безопасными являются комбинированные препараты (частота НПР на применение нолипрела составила 3,3%), что можно объяснить меньшей

дозой активных веществ, входящих в состав комбинированных препаратов, и их взаимоусшшвакнцего антигипертензивного эффекта. В группе пациентов, принимавших ИАПФ число НПР составило 13,3%, в группе пациентов, принимавших Р-адреноблокаторы - 10,0%, в группе пациентов, принимавших диуретики - 10,0%, в группе пациентов, принмавших антагонисты кальция - 6,7% (рис. 2).

Рис. 2. Частота возникновения НПР на применение различных групп антигипертензивных препаратов (р<0,05)

I - ингибиторы АПФ: 2 - диуретики; 3 - р-адреноблокаторы;

4 - антагонисты кальция; 5 - комбинированные препараты.

Из результатов проведенного исследования следует, что НПР появлялись практически на все группы антигипертензивных препаратов. Наибольшее количество НПР отмечалось в группе больных, получавших ингибиторы АПФ. С увеличением дозы ИАПФ увеличивалось количество НПР на эти препараты (при применении периндоприла в суточной дозе 4 мг НПР, в виде кашля, было зарегистрировано у I пациента, в суточной дозе 8 мг - у 3 больных). Неблагоприятные побочные эффекты являются дозозависимыми и, следовательно, назначение высокой дозы одного лекарственного препарата ассоциируется с более выраженными побочными эффектами. Поэтому для уменьшения НПР, возникающих на применение различных групп антигипертензивных препаратов, требуется терапия комбинированными препаратами, действующими на разных уровнях. Наименьшее число НПР

возникало при фармакотерапии комбинированными

антигипертензивными препаратами.

Данные нашего клинического исследования согласуются с исследованием НОТ (Hypertension Optimal Treatment study) в котором было показано, что лучший контроль АД достигался чаще при комбинации различных препаратов. После 3,2 лет наблюдения только 32,0% пациентов продолжали получать монотерапию по сравнению с 59,0% в начале исследования (Hansson I., Zanchetti A., Carruthers S.G., 1998). В рекомендациях Американского общества по АГ (JNC VII, 2003) признается целесообразным использование комбинированной терапии уже в качестве начальной терапии АГ.

Корреляционный анализ полученных данных показал, что имеется прямая значимая связь между снижением САД и возникновением НПР (г=0,663; р=0,0001); снижением ДАД и возникновением НПР (г=0,407; р~0,003). Корреляционный анализ выявил прямую, но статистически незначимую связь между стоимостью препарата и возникновением НПР (г=0,073; р=0,484).

Фармакоэпидемиологическое исследование эффективности и безопасности применения различных групп антигипертензивных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях г. Самары и Самарской области.

Результаты фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в ЛПУ г. Самара, также показали, что в лечении ГБ монотерапию получали только 20,9% пациентов, остальные получали комбинированную терапию, состоящую из 2-3 антигипертензивных препаратов (таблицр 3).

Таблица 3

Структура назначений различных групп антигипертензивных препаратов в лечении ГБ

Количество применяемых препаратов для лечения ГБ Количество больных, получавших антигипертензивную терапию

Абсолютные значения, чел. Относительные значения, %

Один антигипертензивный препарат 422 20,9

Два антигипертензивных препарата 999 49,5

Три и более антигипертензивных препарата 597 29,6

В результате фармакоэпидемиологического исследования лечения гипертонической болезни в ЛПУ было выявлено, что реальная практика применения антигипертензивной терапии в регионе отличается от научных рекомендаций, в том числе ДАГ-1. В лечении ГБ лидировали ингибиторы АПФ, в монотерапии они применялись в 50,7% случаев, в то время как препараты первой линии (р-адреноблокаторы - в 26,1% и диуретики - в 6,6% случаев) применялись значительно реже (таблица 4).

Таблица 4

Частота применения различных групп антигипертензивных препаратов в монотерапии ГБ

Группы антигипертензивных Количество больных, получавших

препаратов антигипертензивную терапию

Абсолютные Относительные

значения, чел. значения, %

Ингибиторы АПФ 214 50,7

Р-адреноблокаторы 110 26,1

Диуретики 28 6,6

Блокаторы кальциевых каналов И 2,6

Комбинированные препараты 38 9,0

Резерпинсодержащие комбинированные препараты 5 1Д

Препараты центрального действия 16 3,8

По эффективности антигипертензивные препараты различных групп существенно не отличались. Ингибиторы АПФ и препараты центрального действия назначались больным с более высоким уровнем систолического артериального давления (САД 170,5±1,72 мм.рт.ст. у пациентов принимавших ИАПФ, САД 173,3 ±1,82 мм.рт.ст. у пациентов принимавших препараты центрального действия), в то время как р-адреноблокаторы и диуретики использовались у больных с более низким артериальным давлением (САД 163+1,57 мм.ртхт. у пациентов принимавших р-адреноблокаторы, САД 168,6±1,7 мм.рт.ст. у пациентов получавших диуретики).

В общей выборке доля применения ингибиторов АПФ и других групп антигипертензивных препаратов в комбинированной и монотерапии показана на рис. 3.

Анализ проведенных исследований показал, что в общей выборке для комбинированной и монотерапии ингибиторы АПФ применялись у 936 больных (46,4%), р-блокаторы - у 531 больного (26,3%), диуретики -

у 226 больных (11,2%), блокаторы кальциевых каналов - у 126 больных (6,2%), комбинированные препараты - у 101 больного (5,0%), центрального действия - у 83 больных (4,1%), блокаторы АТ,-рецепторов -у 16 больных(0,8%).

Рис. 3. Частота применения различных групп аитигипертеизивных препаратов в обшей выборке

1 - ингибиторы АПФ; 2 - Р-адреноблокаторы; 3 - диуретики; 4-антагонисты кальция; 5 - комбинированные препараты; б ~ препараты центрального действия; 7-блокаторы АТ1- рецепторов.

В группе ИАПФ САД снизилось на 18,0%, ДАД - на 16,4%; в группе больных, получавших Р-адреноблокаторы, САД - на 22,7%, ДАД на 15,2%; у пациентов, получавших диуретики, САД - на 21,2%, ДАД -на 15,5%; у больных, получавших антагонисты кальция, САД - на 19,3%, ДАД - на 14,4%; у пациентов, получавших препараты центрального действия, САД на 16,2%, ДАД - на 11,1%; у больных, получавших комбинированные препараты, САД на 21,4%, ДАД - на 16,7% (таблица 5).

Анализ средних суточных доз применяемых антигипертензивных препаратов в монотерапии гипертонической болезни показал, что дозы большинства антигипертензивных препаратов являются заниженными (например, в группе больных принимавших ИАПФ средняя суточная доза эналаприла составила 15,4 мг, периндоприла 4,0 мг; в группе пациентов получавших Р-адреноблокаторы средняя суточная доза атенолола составила 78,5 мг). В связи с этим у большинства больных не был достигнут целевой уровень АД.

В результате проведенного фармакоэпидемиологического исследования было выявлено, что даже при активном наблюдении врачом целевой уровень АД не был достигнут у 22,4% больных (у 15,5% по САД и у 7,9% по ДАД).

Анализ безопасности применяемых групп антигипертензивных препаратов показал, что наибольшее количество неблагоприятных побочных реакций вызывали препараты из группы ингибиторов АПФ (таблица 6).

Таблица 5

Степень снижения САД и ДАД на применените различных групп антигипертензивных препаратов (р<0,05)

Группы Исходный уровень Достигнутый Снижение

препаратов АД уровень АД уровня АД

мм.рт.ст. мм.рт.ст. %

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

ИАПФ 170,5±1,7 99,0±1,4 144,1 ±2,4 83,2±1,4 18,0 16,4

Р-адрено-блокаторы 163,0±1,6 97,0±1,1 125,9±1,9 82,4±1,4 22,7 15,2

Диуретики 168,6+1,7 101,4±1,4 132,9±2,1 85,7±1,5 21,2 15,5

Антагонисты 165,4±1,7 98,3±1,4 133,4±2,0 84,1±1,3 19,3 14,4

кальция

Комбиниров. 172,5±1,8 100,6±1,4 135,6±1,9 83,8±1,4 21,4 16,7

пр-ты

Центрального действия 173,3+1,8 99,4±1,4 145,2±2,0 88,4±1,5 16,2 П,1

Таблица 6

Частота возникновения неблагоприятных побочных реакций на применение различных групп антигипертензивных препаратов

Группы антигипертензивных препаратов Количество НПР, возникающих при применении различных групп антигипертензивных препаратов

Абсолютные значения, чел. Относительные значения, %

Ингибиторы АПФ 73 3,6

(З-адреноблокаторы 44 2,2

Диуретики 24 1,2

Блокаторы кальциевых каналов 16 0,8

Комбинированные препараты 10 0,5

По данным фармакоэпидемиологического исследования, приведенным в таблице 6, частота НПР на применение ИАПФ составила

3,6% среди всех применяемых групп антигипертензивных препаратов, на применение Р-адреноблокаторов - 2,2%, на применение блокаторов кальциевых каналов - 1,2%, на применение диуретиков - 0,8%, на применение комбинированных препаратов - 0,5%. Наименьшее количество НПР было отмечено при применении диуретиков и комбинированных препаратов.

Анализ НПР методом спонтанных сообщений.

Обработка данных методом спонтанных сообщений также показала преобладание НПР на применение ИАПФ по сравнению с другими группами антигипертетоивных препаратов (9 из 16 зарегистрированных спонтанных сообщений).

Характерным осложнением на применение лекарственных средств данной группы был кашель, он возникал на применение ИАПФ в дозах выше средней терапевтической и появлялся у больных после двухнедельного применения препаратов. После отмены ИАПФ кашель самостоятельно проходил на вторые сутки. Из 9 поступивших спонтанных сообщений, 6 приходилось на применение препаратов группы эналаприла, 1 - периндоприла, 1 - лизиноприла, 1 - фозиноприла (рис. 3).

Препараты ИАПФ

Рис. 3. Частота возникновения кашля на применение различных препаратов из группы ингибиторов АПФ

1 - эналапрш; 2 - пёриндоприл; 3 -лизиноприл; 4 - фозиноприл.

Анализируя данные спонтанных сообщений, было установлено, что у 4-х больных в качестве сопутствующих заболеваний выявлены хронические бронхо-легочные заболевания. На этом основании можно сделать вывод, что ИАПФ больным, имеющим хронические заболевания

легких, целесообразно назначать в крайних случаях при отсутствии альтернативы и в малых дозах. При этом не рекомендуется назначать препараты эналаприла, т.к. на их применение отмечалось наибольшее количество указанных НПР (6 случаев).

Анализ частоты применения различных торговых марок антигипертензивных препаратов при лечении гипертонической болезни и сравнения с объемом продаж этих препаратов в аптеке показал, что резерпинсодержащие препараты лидировали по объему продаж (3,6% от всех групп антигипертензивных препаратов), в то время как по результатам нашего исследования они применялись лишь в 0,6% случаев. Это объясняется тем, что пациенты, включенные в проведенное нами фармакоэпидемиологическое исследование, активно наблюдались врачами в стационарах и поликлинике, им назначались современные антигипертензивные препараты. Высокий уровень продаж комбинированных резерпинсодержащих средств свидетельствует о значительной распространенности самолечения этими препаратами больных гипертонической болезнью.

При монотерапии гипертонической болезни почти не использовались блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые также относятся к основным группам антигипертензивных препаратов. У лиц пожилого возраста недостаточно часто использовались диуретики и антагонисты кальция, которые являются препаратами выбора в данной группе.

В комбинированной терапии гипертонической болезни значительно снизилась доля препаратов центрального действия (5,3% среди всех групп антигипертензивных препаратов) и место клофелина все чаще стали занимать современные препараты центрального действия (физиотенз применялся в 31,3% случаев, альбарел - 32,5% случаев) (таблица 7).

Таблица 7

Частота назначения в класс различных торговых марок препаратов центрального действия в лечении больных ГБ (р<0,05)

Название препарата Производитель Кол-во больных % назначений Средняя сут., доза

Клофелин Различные производители 30 36,1 250 мкг

Альбарел EGIS 27 32,5 1,0 мг

Физиотенз Solvay pharma 26 31,3 0,2 мг

Положительным моментом в лечении больных гипертонической болезнью в ЛПУ г. Самара является то, что в группе ингибиторов АПФ значительную долю после эналаприла занимает периндоприл. Этот препарат является более безопасным для лечения пациентов с сопутствующей патологией легких (бронхиальная астма, хронические обструктивные бронхиты), т.к. частота возникновения неблагоприятных побочных реакций (кашель) на данный препарат составляет 1,4%. Хорошо себя зарекомендовал в группе ингибиторов АПФ берлиприл (производства «Берлин - Хеми»). Несмотря на то, что он относится к производным эналаприла, возникновение неблагоприятных побочных реакций на данный препарат не отмечалось. Коэффициент «стоимость-эффективность» у него был невысоким (4,3 по степени снижения САД и 5,7 но снижению ДАД) и, следовательно, он является менее затратным, чем престариум и сравним с ним по безопасности применения.

Анализ проведенного фармакоэпидемиологического исследования показал, что при лечении гипертонической болезни в ЛПУ г. Самары в группе блокаторов кальциевых каналов значительно снизилась доля нифедипинов короткого действия (коринфар - 5,6%). Выявлено, что их место заняли нифедипины длительного действия (кордафлекс - 39,2%) и препараты амлодипина (норваск - 20,0%), которые соответствуют современным требованиям по фармакотерапии гипертонической болезни (таблица 8).

Таблица 8

Частота назначения различных торговых марок ан I игипертензивных препаратов из группы антагонистов кальция в лечении больных ГБ

Название Производитель Кол-во Процент(%) Сред. сут.

препарата больных назначений доза

Кордафлекс EG1S 49 39,2 15,4

Норваск Pfizer 25 20 8,9

Адалат SL Bayer 9 7,2 14,5

Верапамил Разл. произв-ли 9 7,2 94,6

Коринфар AWD pharma 7 5,6 32,4

Изоптин Knoll 7 5,6 94,3

Осмо-адалат Bayer AG 5 4,0 30

Плендил AstraZeneca 5 4,0 10

Калчек IPCA 5 4,0 10

Алтиазем РР Berlin-Chemie 2 1,6 180

Дилтиазем Berlin-Chemie 2 1,6 140

Среди Р-адреноблокаторов второе место по частоте применения после атенолола заняли препараты метопролола, которые являются более безопасными по сравнению с короткодействующими препаратами данной группы и атенололом (таблица 9).

Таблица 9

Частота назначения различных торговых марок антигипертензивных препаратов в группе р-адреноблокаторов монотерапии ГБ

Название Производитель Кол-во Процент Сред. сут.

препарата больных назначений доза, мг

Атенолол 1РСА 59 53,8 56,6

ЫЬогаШпеБ, Р1т

Эгилок ЕИБ 30 27,2 72,1

Конкор Ыусотес! 13 11,8 5,5

Небилет Вег1т-СЬет1е 4 3,9 5,0

Беталок зок Авйагепеса 4 3,9 5,0

Из всех диуретиков наиболее часто применялись препараты индапамида (6,4%), которые являются более безопасными по сравнению с тиазидовыми (4,2%) диуретиками.

Среди комбинированных препаратов при фармакотерапии гипертонической болезни у больных, активно наблюдавшихся врачом, чаще применялись современные комбинированные препараты (нолипрел - 18,8%, ко-ренитек - 20,8%,) по сравнению с резерпинсодержащими препаратами (11,6%).

Фармакоэкономический анализ применения различных групп антигипертензивных препаратов при лечении больных ГБ.

Проведенное фармакоэпидемиологическое исследование, изучающее эффективность, распространенность и безопасность антигипертензивных препаратов, позволило провести фармакоэкономический анализ «стоимость-эффективность» различных групп антигипертензивных препаратов, применяющихся при лечении гипертонической болезни. Производился выбор первичной медицинской документации пациентов, получающих для лечения один преп арат. При расчете затрат использовались лишь прямые медицинские расходы, т.к. дизайн исследования позволял пренебречь прямыми немедицинскими и непрямыми затратами (исключение из исследования пациентов, у которых появлялась необходимость госпитализации или возникал случай временной утраты трудоспособности). Кроме того, каждому из пациентов выполнялись лабораторно-диагностические исследования по одной и той

же схеме. Поэтому различия в прямых затратах выражались лишь в размере средств, израсходованных на необходимое количество лекарственных препаратов. Для расчетов использовалась средняя розничная цена препаратов в аптечной сети.

Фармакоэкономический анализ применения антигипертензивных препаратов в лечении гипертонической болезни показал, что наиболее экономичными являются (3-адреноблокаторы (коэффициент Ц/Э атенолола 2,3), а наиболее затратными - блокаторы кальциевых каналов (коэффициент Ц/Э норваска 47,2). В структуре использования препаратов для монотерапии гипертонической болезни лидировали ингибиторы АПФ. В результате исследований был проведен фармакоэкономический анализ «стоимость-эффективность» для различных торговых марок ингибиторов АПФ (таблица 10).

Таблица 10

Коэффициент стоимость/эффективность различных торговых марок ингибиторов АПФ по данным фармакоэпидемиологического исследования

Препарат Сред. Цена Стои- САД Коэф. ДАД Коэф.

доза, упак., мость (1 %) Ц/Э (4 %) Ц/Э

мг руб. 1 мг

Ренитек 11,7 90,36 0,65 24,0 9,4 20,0 11,3

Эналаприл 13,2 20,26 0,1 21,7 1,8 17,6 2,3

Энап 15,0 73,89 0,37 22,3 7,5 18,3 9,1

Берлиприл 10,0 51,05 0,34 23,5 4,3 17,9 5,7

Престариум 4,0 264,09 2,2 21,3 12,4 17,3 15,3

Было установлено, что наиболее эффективным препаратом в данной группе был ренитек (процент снижения систолического артериального давления составил 24%, диастолического давления - 20%).

Но ренитек является одним из самых затратных препаратов в данной группе после престариума, его коэффициент стоимость/эффективность 9,4 по снижению систолического артериального давления, 11,3 - по снижению диастолического артериального давления. Наименее затратными препаратами в данной группе были эналаприл и берлиприл.

Фармакоэкономический анализ стоимость/эффективность различных торговых марок комбинированных антигипертензивных препаратов выявил, что наиболее эффективным в данной группе был ко-ренитек (23,1% - по снижению систолического артериального давления, 16,6% - по снижению диастолического артериального давления), но он является наиболее затратным среди всех применяемых комбинированных

препаратов. В данной группе выделяется тенорик, который по эффективности сравним с ко-ренитеком (23,0% - по снижению систолического артериального давления, 13,6% - по снижению диастолического артериального давления), но является менее затратным.

Фармакоэкономический анализ стоимость/эффективность различных групп антигипертензивных препаратов по данным клинического исследования показал, что наименее затратными являются Р-адреноблокаторы (коэффициент стоимость/эффективность по САД -3,3; по ДАД - 7,1). Наиболее эффективными являются комбинированные препараты (например, у нолипрела САД снизилось на - 19,2%; ДАД снизилось на - 11,5%), хотя дозы активных веществ, входящих в состав данного средства, минимальны по сравнению с применением комбинаций из 2 препаратов, входящих в его состав (таблица 11).

Таблица 11

Коэффициент стоимость/эффективность представителей различных групп антигипертензивных препаратов по данным клинического исследования (р<0,05)

Препарат Сред, доза, мг Цена упак., руб. Стоимость 1 мг САД (4 %) Коэф. Ц/Э ДАД (1 %) Коэф. Ц/Э

Престариум 8,0 264,09 2,2 17,7 29,8 10,0 52,8

Арифон-ретард 1,5 214,0 4,8 19,0 11,4 10,7 20,2

Атенолол 100 23,3 0,02 18,2 з,з 8,5 7,1

Норваск 5,0 655,8 4,4 18,1 36,5 9,1 72,5

Нолипрел X 625 222,8 7,4 1 таб. 19,2 11,6 11,5 19,3

Корреляционный анализ полученных данных определил, что имеется прямая значимая связь между снижением САД и стоимостью препарата(г=0,513; р-0,00004); между снижением ДАД и стоимостью (г=0,398; р=0,0009). Для построения модели, наиболее точно отражающей взаимосвязь степени снижения САД и ДАД от стоимости антигипертензивного препарата, был проведен регрессионный анализ. Уравнения линейной регрессии, полученные в результате исследования носят характер математических моделей.

С=138,498 -6,913САД,

С=47,12-3,55ДАД,

где С - стоимость; САД - процент снижения систолического АД; ДАД - процент снижения диастолического АД.

Уравнения линейной регрессии показывают, что процент снижения артериального давления влияет на изменение стоимости препарата.

Таким образом, проведенное комплексное (клиническое, фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое) исследование позволяет повысить эффективность и безопасность антигипертензивной терапии в условиях реальной клинической практики в ЛПУ Самарской области. Разработана документация для регистрации НПР, позволяющая учитывать и систематизировать осложнения фармакотерапии гипертонической болезни.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее часто применяемыми препаратами при лечении гипертонической болезни в Самарской области являются ингибиторы АПФ (частота их применения в монотерапии ГБ составила 50,7%). Препараты первой линии - (3-адреноблокаторы (26,1%) и диуретики (6,6%) применяются значительно реже, что отличается от научных рекомендаций (ДАГ-1). Практически не применяются в монотерапии гипертонической болезни блокаторы рецепторов ангиотензина И, которые являются более безопасными по сравнению с ИАПФ.

2. По результатам проведенных исследований было выявлено, что при лечении гипертонической болезни комбинированными препаратами у больных, активно наблюдаемых врачами, значительно уменьшилась доля резерпинсодержащих препаратов (11,6%).

3. На основании проведенных исследований в группе ингибиторов АПФ наиболее безопасными препаратами оказались периндоприл (возникновение НПР в 1,4% случаев) и берлиприл (НПР на его применение не наблюдались). Наиболее эффективным препаратом в этой группе по снижению САД (24%) и ДАД (20%) был ренитек.

4. Максимально эффективными и безопасными в лечении больных ГБ II, III степеней являются комбинированные препараты (в группе больных, получавших нолипрел, целевого уровня АД достигли 93,1% больных; НПР зарегистрированы у 1 пациента). При применении других групп антигипертензивных препаратов для достижения целевых уровней АД требуются более высокие дозы. При антигипертензивной фармакотерапии целевое артериальное давление не было достигнуто у 23,4% пациентов, что связано с заниженной средней дозой применяемых препаратов.

5. Отмечается тенденция замены короткодействующих нифедипинов (коринфар применялся у 5,6% больных) на препараты длительного

действия из группы блокаторов кальциевых каналов (амлодипин у - 20,0%, кордафлекс-ретард - у 39,2%), что соответствует современным рекомендациям. Значительно снизилась частота использования клофелина (1,48%) при лечении гипертонической болезни в связи с заменой его на современные препараты центрального действия (физиотенз - 1,28%, альбарел - 1,33%). Из диуретиков чаше стали применяться производные индапамида (6,4%), которые заменили препараты тиазидового ряда (4,2%). Фармакоэкономический анализ различных групп антигипертензивных средств показал, что наименее затратными являются препараты из группы р-адреноблокаторов. Наиболее эффективными были комбинированные препараты (при применении ко-ренитека САД снизилось на 23,1%, ДАД - на 16,6%) и антагонисты кальция (при применении норваска САД снизилось на 27,5%, ДАД - на 13,9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении гипертонической болезни рекомендуется дифференцированный подход к назначению антигипертензивных препаратов с учетом их безопасности и эффективности.

2. В монотерапии гипертонической болезни следует чаще назначать препараты первой линии (Р-адреноблокаторы и диуретики), учитывая их низкий коэффициент «стоимость-эффективность».

3. Пациентам с артериальной гипертонией, имеющим в качестве сопутствующего заболевания ИБС, предпочтительнее в комбинированной терапии использовать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II.

4. Учитывая, что наиболее безопасными препаратами из группы ингибиторов АПФ являются престариум и берлиприл рекомендовано назначать их больным с сопутствующими хроническими заболеваниями легких. На основании результатов проведенных исследований необходимо чаще использовать в монотерапии гипертонической болезни комбинированные низкодозовые препараты в связи с их более высокой эффективностью и безопасностью.

5. При выявлении НПР у кардиологических больных рекомендуется заполнение извещения и отправка его в Самарский региональный центр по контролю неблагоприятных побочных действий лекарств.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Безопасность применения лекарственных средств в кардиологии и пульмонологии. II Аспирантские чтения - 2002. Сборник тезисов докладов межрегиональной конференции молодых ученых медицинских и фармацевтических вузов. - Самара: СамГМУ. -2002.-С. 141-143.

2. Неблагоприятные побочные реакции при применении ингибиторов АПФ и основной метод их выявления. // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития «Аспирантские чтения - 2004». Сборник материалов докладов V научной конференции молодых ученых. - Самара: СамГМУ. -2004.-С. 147-150.

3. Рациональное использование антигипертензивных препаратов в г. Самаре. // Раниональное использование лекарств. Материалы Российской научно-практической конференции. - Пермь. - 2004. -С. 143-144. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

4. Региональные особенности назначений антигипертензивных препаратов. // «Человек и лекара во». Тезисы докладов XI Российского национального конгресса. - Москва. - 2004. - С. 880. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

5. Современные проблемы лечения антигипертензивными препаратами больных гипертонической болезнью. // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии. Сборник научных работ. - Волгоград. - 2004. - С. 184-185. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

6. Фармакоэпидемиологический мониторинг эффективности применения различных групп антигипертензивных пр^йаратов в медицинских учреждениях г. Самары. // Российская кардиология: от центра к регионам. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С. 260-261. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

7. Анализ эффективности и безопасности антигипертензивной терапии в медицинских учреждениях города Самары. // Экология и здоровье человека. Труды IX Всероссийского Конгресса. - Самара. - 2004. - С. 142 - 143. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

8. Вопросы безопасности применения ингибиторов АПФ и других лекарственных препаратов. И Вестник межрегиональной ассоциации «Здравоохранение Поволжья». Научно-практический журнал, №11. Самара. - 2004. - С. 49 - 50. (Соавторы: Крюков H.H., Жестков A.B.).

Подписано в печать 7.04.2005 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ №1065. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Самарский государственный технический университет. Отдел типографии и оперативной полиграфии. 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244.

РНБ Русский фонд

2005-4 48470

( Г.856

2 7 1

Оглавление диссертации Родимова, Марина Васильевна :: 2005 :: Самара

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л. Проблемы применения лекарственных средств.

1.2. Безопасность применения лекарств в кардиологии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая характеристика групп обследуемых больных. 2.2. Методы исследования.

2.3. Метод статистического анализа.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты клинического исследований пациентов с гипертонической болезнью.

3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование.

3.3. Анализ безопасности применения различных групп антигипертензивных препаратов в результате проведения фармакоэпидемиологического исследования.

3.4. Метод спонтанных сообщений.

3.5 Результаты фармакоэкономического исследования.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Родимова, Марина Васильевна, автореферат

Проблема безопасности лекарственных средств становится все более актуальной во многих странах. Это связано, прежде всего, с внедрением в широкую медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов с высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и -применением некачественных лекарственных препаратов (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004).

Серьезной проблемой здравоохранения остается артериальная гипертония, распространенность которой среди взрослого населения большинства стран составляет около 20-30% (Крюков Н.Н., 2002). Артериальная гипертония является одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которой в структуре общей смертности составляет до 50%, а также причиной заболеваемости с последующей инвалидностью и связанных с ней расходов на лечение (Van den Hoogen P.S.W., Feskens E.J.M., Nagelkerke N.J.D. et al., 2000).

Анализ проведенных в последние годы фармакоэпидемиологических исследований убедительно свидетельствует о том, что проблема безопасности применения лекарств становится не только задачей национальной безопасности отдельных стран, но и перерастает в серьезную глобальную проблему. Количество смертей, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Миллионы пациентов получают тяжелые, подчас необратимые осложнения при лекарственной терапии. Вот почему практически во всех развитых и во многих развивающихся странах созданы и функционируют национальные центры по контролю безопасности лекарств. Важнейшими задачами таких центров является раннее выявление побочных действий лекарственных препаратов и принятие соответствующих административных мер вплоть до запрещения применения отдельных препаратов в медицинской практике (Неганова А.А., 2000).

Об огромном масштабе проблемы лекарственных осложнений свидетельствуют статистические данные медицинской статистики. Установлено, что в среднем неблагоприятные побочные реакции (HI LP) возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель составляет 30-40%. Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими HI IP, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов. Только в США вследствие развития НПР ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных и от осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно, по данным различных авторов, погибает от 40 до 200 тысяч человек. Экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в США 76,6 млрд. долларов в год (Johnson J, Bootman J., 1995).

Подобное положение отмечается и в других развитых странах. Так, во Франции в 1997 г. около 10% от количества всех госпитализированных больных составляли больные с НПР. Всего осложнения лекарственной терапии после действия лекарств возникли у 1 317 650 больных, из них в 33% случаев они были серьезными, в 1,4% - летальными (Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F., 1999).

Эти данные убедительно свидетельствуют о важности проблемы побочных реакций лекарственных средств, решение которой становится одной из актуальнейших задач служб здравоохранения во всем мире.

Несмотря на то, что изучение переносимости и выявление побочных реакций на новые препараты проводится на стадии их доклинического и клинического изучения, истинное представление о переносимости препарата может быть получено только в процессе широкого применения у большого количества больных. Поэтому многие тяжелые побочные реакции выявляются уже после регистрации лекарственного средства (JTC) — в постмаркетинговый период. Это относится к редким побочным эффектам, возникающим с частотой 1:10000 — 1:50000. Высокая частота побочного действия лекарств является причиной новой заболеваемости и смертности, что увеличивает стоимость лечения (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002).

В настоящее время имеются немногочисленные данные о фармакоэпидемиологии антигипертензивных препаратов, но они дают возможность выявить региональные особенности фармакотерапии артериальной гипертонии (Фомин И.В., Мареев В.Ю., Фадеева И.П., Щербинина Е.В., 2000). Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования в Самарском регионе.

Задачи исследования:

5. Изучить структуру НПР на различные группы антигипертензивных препаратов по данным спонтанных сообщений.

Научная новизна исследования

Впервые проведены фармакоэпидемиологические исследования безопасности лекарств, применяемых в лечении гипертонической болезни в городе Самара и Самарской области, с целью уменьшения количества осложнений и смертельных исходов, вызванных лекарственными средствами, повышения эффективности фармакотерапии антигипертензивными препаратами.

Получены новые данные по фармакоэкономическому анализу эффективности применения различных групп антигипертензивных препаратов у больных гипертонической болезнью в городе Самара и Самарской области.

Практическая значимость исследования

На основании анализа полученных данных разработаны рекомендации по применению антигипертензивных препаратов с наиболее выраженной эффективностью и безопасностью в лечении больных гипертонической болезнью.

Предложена разработанная карта регистрации НПР для ЛПУ Самарской области, позволяющая систематизировать результаты осложнений фармакотерапии ГБ. Разработаны положение и документация для Самарского регионального центра по учету побочных действий лекарств (Приказ № 62 Министерства здравоохранения Самарской области от А

04.03.2004 г. «О создании Самарского регионального центра по контролю неблагоприятных побочных действий лекарств»).

Результаты, полученные в ходе исследования, могут быть использованы в практической работе врачей общей практики, кардиологов, терапевтов, клинических фармакологов для оптимизации ведения больных с артериальной гипертонией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В Самарской области при лечении гипертонической болезни наиболее часто применяемыми препаратами являются ингибиторы АПФ, которые фактически стали препаратами первой линии, а Р-адреноблокаторы и диуретики, официально признанные таковыми, используются в два раза реже, несмотря на их более низкую стоимость.

3. Антигипертензивные препараты назначаются без учета их безопасности. Наибольшее количество НПР наблюдается при применении ингибиторов АПФ (3,6%) и Р-адреноблокаторов (2,2%). Недостаточно широко применяются при фармакотерапии ГБ современные препараты (блокаторы рецепторов ангиотензина II), которые являются более безопасными по сравнению с ИАПФ и (3-адреноблокаторами.

4. С позиции фармакоэкономики необходимо отдавать предпочтение комбинированным препаратам в связи с тем, что они наиболее эффективны в лечении больных ГБ, наименее затратны по сравнению с другими группами антигипертензивных препаратов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической работе врачей в МСЧ №15 г. Самара.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность врачей Центра артериальной гипертонии г. Самара и Самарского областного центра по учету побочных действий лекарств (Приказ № 62 Министерства Здравоохранения Самарской области от 04.03.2004 г. «О создании Самарского регионального центра по контролю неблагоприятных побочных действий лекарств»).

Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедрах внутренних болезней и фармакологии для студентов 3-го и 5-го курсов лечебного и педиатрического факультетов Самарского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на межрегиональной конференции молодых ученых медицинских и фармацевтических вузов «Аспирантские чтения - 2002» (Самара, 2002), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения — 2004» (Самара, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), научном заседании кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета.

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ. Из них 4 — в центральной печати.

Объем и структура диссертационного исследования

Диссертация изложена на 120 машинописных страницах, содержит 10 рисунков и 40 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав материал и методы исследований, собственные исследования, обсуждение результатов исследования, содержит выводы, практические рекомендации и приложения. Библиографический список включает 152 наименования, представленных 92 отечественными и 60 зарубежными источниками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ безопасности и повышение эффективности антигипертензивной терапии в Самарской обл."

ВЫВОДЫ

1. Наиболее часто применяемыми препаратами в лечении гипертонической болезни в Самарской области являются ингибиторы АПФ (частота их применения в монотерапии ГБ составила 50,7%). Препараты первой линии Р-адреноблокаторы (26,1%) и диуретики (6,6%) применяются значительно реже, что отличается от научных рекомендаций (ДАГ-1). Практически не применяются в монотерапии гипертонической болезни блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые также относятся к основным группам антигипертензивных препаратов и являются более безопасными по сравнению с ИАПФ.

2. По результатам проведенных исследований было выявлено, что при лечении гипертонической болезни комбинированными препаратами у больных активно наблюдаемых врачами, значительно уменьшилась доля резерпинсодержащих препаратов (11,6%).

3. На основании проведенных исследований в группе ингибиторов АПФ наиболее безопасными препаратами, оказались периндоприл (возникновение НПР в 1,4% случаев) и берлиприл (НПР на его применение не наблюдались). Наиболее эффективным препаратом в этой группе по снижению САД (24%) и ДАД (20%) был ренитек.

4. Максимально эффективными и безопасными в лечении больных ГБ II, III степеней являются комбинированные препараты (в группе больных, получавших нолипрел, целевого уровня АД достигли 93,1% больных; НПР зарегистрированы у 1 пациента). Другие группы антигипертензивных препаратов для достижения целевых уровней АД требуют более высоких доз. По результатам проведенных исследований, при антигипертензивной фармакотерапии целевое артериальное давление не было достигнуто у 23,4% пациентов, что связано с заниженной средней дозой применяемых препаратов.

5. Отмечается тенденция замены короткодействующих нифедипинов (коринфар применялся у 5,6% больных) на препараты длительного действия в группе блокаторов кальциевых каналов (амлодипин 20,0%, кордафлекс-ретард 39,2%), что соответствует современным рекомендациям. Значительно снизилась частота использования клофелина (1,48%) при лечении гипертонической болезни в связи с заменой его на современные препараты центрального действия (физиотенз - 1,28%, альбарел - 1,33%). В группе диуретиков чаще стали применяться производные индапамида (6,4%), которые заменили диуретики тиазидового ряда (4,2%).

6. Фармакоэкономический анализ различных групп антигипертензивных препаратов показал, что наименее затратными являются препараты из группы |3-адреноблокаторов (коэффициент цена/эффективность был наименьшим, например у атенолола составил 2,13). Наиболее эффективными были препараты из группы комбинированных препаратов (САД снизилось на 23,1% при применении ко-ренитека, ДАД — на 16,6%) и антагонистов кальция (при применении норваска САД снизилось на 27,5%, ДАД - на 13,9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В монотерапии гипертонической болезни следует чаще назначать препараты первой линии ((З-адреноблокаторы и диуретики), учитывая их низкий коэффициент «стоимость-эффективность».

3. Пациентам с артериальной гипертонией, имеющим в качестве сопутствующего заболевания ИБС, предпочтительнее в комбинированной терапии использовать ингибиторы АПФ или б локаторы рецепторов ангиотензина II.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Родимова, Марина Васильевна

1. Аверьянов А.П., Романова Е.А., Чапова О.И. Гипертония: Диагностика, профилактика и методы лечения. М.: Центр-полиграф. — 2004. 191 с.

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед. 2000. - 80 с.

3. Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической практике. М.: Фармединфо. — 1995.

4. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Антигипертензивная терапия и половая функция у мужчин. // Клиническая фармакология и терапия. — № 8. — 1999.

5. Арабидзе Г.Г., Фагард Р., Петров В.В., Стассен Я. Изолированная систолическая гипертония у пожилых. // Терапевтический архив. — 1996. -№ 11.-С. 77-82.

6. Арутюнов Г.П. Лечение артериальной гипертонии на рубеже веков. Формирование новых воззрений. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2002. - Т. 1. - № 4. - С. 187-190.

7. Астахова А.В., Брайцева Е.В. Методические рекомендации по организации и работе региональных центров по изучению побочных действий лекарств. Экспресс-информация «Безопасность лекарств». — 1997.- № 3. С. 10-16.

8. Астахова А.В., Лепахин В.К., Брайцева Е.В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций лекарств. // Фармаконадзор. 2001. -С. 60-70.

9. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. М.: Когито-Центр. 2004. - 199 с.

10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М.: ООО «Инсайт полиграфик». - 2002. - 86 с.

11. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Классы гипертензивных препаратов: стратегия и тактика выбора первого препарата. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2002. - Т. 1. - № 5. - С. 220-226.

12. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг. — 2000. 530 с.

13. Бекетов А.С. Применение анализа «затраты эффективность» для выбора препаратов из группы аналогов. // Качественная клиническая практика. - 2002. - № 1. - С. 49-52.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: 1999. - С. 23-29.

15. Глезер Г.А., Глезер М.Г. Артериальная гипертония. М.: ЮНИТИ. 1996. -217 с.

16. Гогин Е.Е., Мартынов И.В. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза. // Терапевтический архив. — 2000. Т. 72. - № 4. — С. 5-9.

17. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: Новое в диагностике и лечении. Клиническая оценка причин и механизмов развития. Москва. Медицинский центр управления делами Президента. 1997. - 399.

18. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. Москва. 2003.

19. Замотаев И.П. Предмет и задачи клинической фармакологии. Побочное действие лекарств. Москва. — 1977.

20. Захаревич О.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Анализ минимизации затрат и «затраты — эффективность» лечения больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. // Бюллетень клтинико-экономического анализа. — 2001. № 2. - С.47-51.

21. Зонис Б.Я., Шамрай Т.П., Маринчук С.А. Фармакоэкономический анализ антигипертензивной терапии адреноблокирующими средствами. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - № 4. - С. 103.

22. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ: от снижения артериального давления до профилактики осложнений и улучшения прогноза. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2002. - Т. 1. - № 4. - С. 192-194.

23. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. М.: Солвей Фарма. 2004. - 243 с.

24. Кобалава Ж.Д., Александрия Л.Г., Гудков К.М. Эффективность кандесартана в лечении сердечной недостаточности: результаты программы CHARM. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. -2003.-Т. 12.-№5.-С. 40-46.

25. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., и др. Фармакотерапия обострения хронического бронхита в амбулаторной практике: результаты фармакоэпидемиологического исследования // Клинич. микробиол. и антимикроб, терапия. 2001.-Т. 3.-№ 2. - С. 148-155.

26. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. // Клинич. микробиол. и антимикроб, терапия. 2000. - Т. 2. - № 3. — С. 74-81.

27. Коломоец Н.М., Вакшеев В.И. Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца. Руководство для врачей. М.: «Медицина». 2003. - 334 с.

28. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная практика. Самара: СамГМУ. 2000. - С. 112-116.

29. Крюков Н.Н. Вторичные артериальные гипертонии. Самара. 2002. -330 с.

30. Крюков Н.Н., Ларина Т.А., Осипов Ю.А. и др. Артериальная гипертония: современные вопросы диагностики, лечения и профилактики. Самара. — 1999. — С. 6.

31. Крюков Н.Н. Артериальные гипертонии. // Семейная медицина: Руководство. В 2-х томах, т.2. Самара. 1995. - С. 108-130.

32. Крюков Н.Н., Жестков А.В., Родимова М.В. Региональные особенности назначений антигипертензивных препаратов. // «Человек и лекарство». Тезисы докладов XI Российского национального конгресса. Москва. -2004.-С. 880.

33. Кузнецов Г.П. Гипертонические кризы. Самара. 2003. - 72 с.

34. Кузнецов Г.П., Мокеев А.Г. Гипертоническое сердце. Лечение гипертрофии миокарда и хронической сердечной недостаточности пригипертонической болезни. / Сердечная недостаточность. Самара. 2002. С. 144-145.

35. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: «ГЭОТАР-Медицина». — 1999.-508 с.

36. Купчинскас Ю.К. и соавт. Побочное действие лекарств. Москва. «Медицина». 1972.

37. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия): причины, механизмы, клиника, лечение. С-Пб. 1995. - С. 23-47.

38. Лазебник Л.Б., Кузнецова Н.А. Фармакоэкономический анализ артериальной гипертонии в условиях участково-территориальной поликлиники. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2000. -№4.-С. 103.

39. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: «МОРИОН». 2000. - 146 с.

40. Леонова М.В., Захаревич О.А. Фармакоэкономическое исследование по сравнительной эффективности различных гипотензивных средств. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - № 4. - С. 118.

41. Максимкина Е.А., Лоскутова Е.Е., Дорофеева В.В. Конкурентоспособность фармацевтической организации в условиях рынка. М.: МЦФЭР. 1999.

42. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Должны ли измениться взгляды российских врачей на принципы лечения артериальной гипертонии в свете результатов исследования ALLHAT. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. — 2003. — Т. 2 — № 1. — С. 44-50.

43. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2002. - Т. 1. - № 5. - С. 228-231.

44. Моисеев B.C., Фомин И.В. Лечение артериальной гипертензии: исследования последних лет. // Врач. Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. 2004. - № 9. - С. 4-7.

45. Моисеев С.В. Амлодипин: новые данные контролируемых исследований. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. — Т. 12. -№2.-С. 59-62.

46. Моисеев С.В. Блокаторы ангиотензиновых или Р-адренорецепторов при артериальной гипертонии? По материалам исследования LIFE. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - Т.11. — № 4. С. 58-62.

47. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии под ред. Белоусова Ю.Б., Леоновой М.В. // Москва, изд. «Бионика». -2002.-358 с.

48. Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Фармакоэкономические аспекты лечения эссенциальной артериальной гипертонии. // Русский медицинский журнал. Кардиология. 2002. - Т. 10. -№ 19. (163).-С. 866-870.

49. Отвагин И.В. Фармакоэпидемиологическое и клинико-бактериологическое обоснование применение цефалоспоринов у больных острым синуситом / Дисс. . канд. мед. наук. Смоленск. 1998. - 113 с.

50. Петров В.И. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в России: состояние проблемы и перспективы развития // Клинич. исслед. лекарств в России. 2002. - № 1. - С. 8-10.

51. Петров В.И., Недогода С.В., Лопатин Ю.М. и др. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в

52. Волгоградской области. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - № 1.-С. 62-65.

53. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В. Фармакоэкономика артериальной гипертензии. Учебное пособие. Волгоград, ВГМУ. 2003. -48 с.

54. Приказ Минздрава республики Башкортостан от 27 июня 2000 г. № 451-Д «О разработке базовых перечней (формуляров) лекарственных средств».

55. Приказ Минздрава РФ № 114 от 14.04.1997 г. «Об организации Федерального центра по изучению побочных действий лекарств».

56. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. // приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Секция артериальной гипертонии ВНОК. Москва. — 2004.

57. Сабанов А.В., Петров В.И., Бакумов П.А., Недогода С.В. и др. Клинико-экономическое применение ингибиторов АПФ квинаприла и лизинаприла у больных артериальной гипертензией. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2002. — № 5. — С. 88.

58. Северова Е.Я. Лекарственная непереносимость. М.: «Медицина». 1977.

59. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва. — 1987. 231 с.

60. Скутелис В.А., Новоженов В.Г., Яворский А.Н. и др. Пример фармакоэкономических исследований диуретиков. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - № 4. — С. 111.

61. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10. - № 4. - С. 35-40.

62. Страчунский Л.С., Бойко Л.М., Блохин Б.М., и др. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей в поликлинике // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42. - № 10. - С. 10-14.

63. Терещенко С.Н., Акимова О.С. Использование Р-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2002. - Т. 1. - № 4. — С. 180-181.

64. Топорков А.А. Государственное регулирование рынка лекарственных средств. В кн.: «Здравоохранение и фармацевтический рынок России». СПб.-2003.

65. Углов Б.А., Котельников Г.П., Углова М.В. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях. Самара: «Самарский дом печати». 1994. — С. 72.

66. Утешев Б.С. Гипертоническая болезнь. М.: «Медицина». 1999. - 383 с.

67. Ушаков В.В., Калугина Л.И., Мирзоян М.Г. Клинико-экономическое изучение шизофрении: методология исследования и сравнительный анализ стоимостных затрат в стационарной и амбулаторной сети // Журн. невропатол. и психиатр. 1990. - Т. 90. - С. 114-117.

68. Фармаконадзор: контроль безопасности лекарств. /Общеобразовательный семинар. Москва. 2000.

69. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IV. Под ред. Чучалина А.Г., вялкова А.И., Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. М.: «Эхо». - 2003.

70. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. Москва. 1998. - С. 34-41.

71. Харкевич Д.А. Фармакология. // Москва, изд. «Гэотар-медицина». -1999.-664 с.

72. Хирманов В.Н. Современный антагонист кальциевых каналов — лацидипин. Свойства и преимущества при лечении артериальной гипертензии. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. — 2002. Т. 1. - №4.-С. 173-176.о

73. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. Фармакокинетика, фармакодинамика и биофармация антиаритмических препаратов // Тбилиси «Ганатлеба». 1988. - 608 с.

74. Чазова И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешенные проблемы. // Сердце. Журнал для практикующих врачей. -2002.-Т. 1.- №5.-С. 217-219.

75. Четли Э. Проблемные лекарства. Latvia. 1998.

76. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б. и др. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа новый класс нефропротективных препаратов. // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - Т. 11. -№ 2. - С. 62-69.

77. Шухов B.C., Харпер Дж. Метамизол и метамизолсодержащие препараты: мифы и реальность. // Клиническая фармакология и терапия. -2000. Т .9. -№ 1.-С. 1-5.

78. Шхвацабая И.К., Юренев А.П. гипертоническое сердце. // Кардиология. 1988. -№ 12.-С. 5-9.

79. Экспресс информация. «Безопасность лекарств». / Бюллетень № I. -2000. 95с.

80. Экспресс информация. «Безопасность лекарств». / Бюллетень №1. —1998.- 16 с.

81. Экспресс информация. «Безопасность лекарств». / Бюллетень № 10. —1996.- 64 с.

82. Экспресс информация. «Безопасность лекарств». / Бюллетень № 31997.-16 с.

83. Экспресс информация. «Безопасность лекарств». / Бюллетень № 1.1999.- 16 с.

84. Юренев А.П. Гипертоническое сердце. Методические рекомендации. Москва. 1995.-С. 12-17.

85. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of hypertension management. The place of combination therapy. // Pharmacoeconomics. 2001. - Vol. 19. - № 4. — P.338-347.

86. Begaud В., Dangoumau J. Pharmacoepidemiology: definitions, problems, methodology. Therapie 2000; 55(suppl. 1): 113-7.

87. Benedict C.R. Centrally Acting Antihypertensive drugs:Re-emergence of Sympathetic Inhibition in the Treatment of Hypertension. // Current Hypertension reports. 1999, 4:305-312.

88. Bjerrum L., Sogaard J., Hallas J., Kragstrup J. Polyphamasy: correlation with sex, age and drug regimen. A prescription database studi. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54(supl. 3): 192-202.

89. Bordet R., Gautier S., Le Louet H., et al. Analysis of the direct cost of adverse drug reactions hospitalized patients. Eur J Clin Pharmacol 2001; 56(suppl. 12):935-41.

90. Brodie D. Drug utilization review: planning. Hospitals. 1972. 46. F03-12.

91. Brook R.D., Julius S. Autonomic Imbalance, Hypertension, and Cardiovascular Risk. // Am J Hypertens. 2000: 13: 112S-12S.

92. Davies D.M. (Ed.), Textbook of adverse drug reactions. 4th ed. Oxford: Oxford University Press. 1991.

93. Einarson T.R. // Ann. Pharmacother. 1993. Vol. 27. - P. 832 - 840.

94. Collet JP, Boissel JP. Pharmacoepidemiology: Epidemiological Approach to the Study of Drugs. Post Marketing surveillance 1991; 5(suppl. 1): 19-29.

95. Cooper W.O., Griffin M.R., Arbogast P, et al. Very early exposure to eiythromycin and infantile hypertrophic pyloric stenosis. Arch Pediatr Adolescent med 2002; 156(suppl. 7):647-50.

96. Consolidated list of products whose consumption and sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. United nations, eighth edition. 2003.

97. Current problems in pharmacovigilance. 2001, 27,11.

98. Esler M. The Sympathetic System and Hypertension. Am J Hypertens. 2000: 13:6(2): 99-106.

99. Griffin J.P. The evaluation of human medicines control from a national to an international perspective. Adverse Drug React. Toxicol. Rev. — 1998, 17 (1) 19-50.

100. Griffin J.P., Weber J.C.P. // Adv. Drug React. Ac. Pois. Rev. 1986. Vol. 1, №1.-P. 23-55.

101. Goodfriend T.L. Angiotensins: actions and receptors. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000, 11-13.

102. Hartzema A.G. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice. J Clin Pharmacol Ther 1992; 17:73-4.

103. Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002; 58: 265-274.

104. Holford N.H.G., Sheiner L.B. Understanding the dose-effect-relation-ship: clinical application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models // Clin. Pharmacokinetics. 1981. V. 6. - P. 429-453.

105. Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Iatrogenic medication: estimation of its prevalence in French public hospitals. Regional Centers of Pharmacovigilance. // Therapie. 1999. Vol. 54 (1): 21-7.

106. Inman W.H.W., Rawson N.S.B., Wilton L.V. Monitoring for drug safety. -1985.-213 p.

107. Johnson J., Bootman J. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model. J. Arch intern Med 1995; Oct. 9; 155 (18): 1949-56.

108. Johnson J., Bootman J. //J. Arch intern Med. 1995. Vol. 155, № 18. - P. 1949-1956.

109. Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders. // Drug Safety. 2001, 24, 483.

110. Lee D., Bergman U. Studies of drug utilization. In: Strom B. (ed.). Pharmacoepidemiology. 2and. Ed. New York: John Wiley & Sons. Inc. -1994.-P. 379-395.

111. Lewis M.A, Kuhl-Habich D., von Rosen J. Drug use adverse event monitoring in German children. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39(suppl. 11):507-12.

112. Madsen H., Andersen M., Hallas J. Drug prescriptions among Danish children: a population-based study. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(suppl. 2):159-65.

113. Mann R. et. al. Introduction. In: Pharmacovigilance, John Wiley and sons, Ltd.-2002,3.

114. McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961 ;2:1358.

115. McCombs J.S., Luo M., Shi L. Antipsychotic drug use patterns and the cost of treating schizophrenia over a 2-year period. ISPOR 4th annual international meeting. Wachington, Mai 23, 1999. Abstracts. Pp. 174.

116. Meyboom R.H.B., Gribnau F.W.J., Hekster Y.A., et al. Characteristics of topics in pharmacovigilance in the Netherlands. Clin. Drug. Invest. — 1996; 4; 207-19.

117. Moore N.D. et al. Adverse drug reaction monitoring: Doing it the French way. Lancet, 1985; ii: 1056.

118. Morales-Olivas F.G., Martinez-mir I., Ferrer J.M., et al. Adverse drug reaction in children reported by means of yellow card in Spain. J Clin Epidemiol 2000; 53 (suppl. 10): 1076-80.

119. Muehberger N., Hasford J., and Schneeweiss, ADR monitoring-cost and benefit considerasion. Pharmacoepidemiology and Drug safety, 1997, 6,ООО-ООО.

120. Murphy E., Davern Т., Shakil O., et. al. Troglitazone-induced fulminant hepatic failure. Dig. Dis. Sci. 2000; 45: 549-3.

121. Neutel C.I. The status of pharmacoepidemiology: in a regulatory environment. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;9:65-70.

122. Perri M., Martin B.C, Pritchard F.L. Improving medication compliance: a practical intervention. J Pharm Technol 1995; 11:167-72.

123. Porta M.S., Hartzema A.G. The contribution of epidemiology to the study drugs. Drug Intell Clin Pharm 1987;21:741-7.

124. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based-blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. / Lancet 2001; 358: 1033-1041.

125. Royer R.J. Mechanism of action of ADRs: an overview. Pharmacoepidemiology and Drug Saf., 1997, 6 Suppl. 3: 843-850.

126. Schappert S.M. National ambulatory medical care survey: 1989, summary. Vital Health Stat. 1992. - pp 1- 80.

127. Shakil A., Kramer D., Mazariegos G., et al. Acute liver failure:clinical features, outcome analysis, and applicability of prognostic criteria. Liver Transpl. 2000; 16: 163-9.

128. Serradel J.S., Bjornson D.C., Hartzema A.G. Drug utilization study methodologies: national and international perspectives. Drug Intell Clin Pharm 1987;21:994-1001.

129. Stolar M.H. Drug use review: operational definitions. Am J Hosp Pharm 1978;35:76-8.

130. Strom B.L. What is pharmacoepidemiology? In: Strom BL, ed. Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: Jhon Wiley & Sons, Inc. 1994. -pp 3-15.

131. Thrane N., Sorensen H.T. A one-year population-based study of drug prescriptions for Danish children. Acta Paediatr 1999; 88(suppl. 10): 1131-6.

132. Thrane N., Steffensen F.H., Mortensen J.T., et al. A population-based study of antibiotic prescriptions for Danish children. Pediatr infect Dis J 1999; 18 (suppl. 4):333-7.

133. Van den Hoogen P.S.W., Feskens E.J.M., Nagelkerke NJ.D. et al., for the Seven Countries Stady Research Group. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. // N Engl Med. 2000; N 342: P. 1-8.

134. Van Zwieten P.A. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. Journal of Hypertension 1999, 17 (suppl 3): S15-S21.

135. Van Zwieten P.A. Centrally acting antihypertensives: a renaissance of interest. Mechanisms and haemodynamics. J Hypertens 1997; 15 (suppl. 1): S3-S8.

136. Weber M.A. Angiotensin II receptor blockers. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000, 377-378.

137. Weiss J., Krebs S., Hoffmann C., et al. Survey of adverse drug reactions on a pediatric ward: a strategy for early and detailed detection. Pediatrics 2002; 4110(suppl. l):254-7.

138. WHO, Rylance G. (ed.):Drug for Children. Copenhagen, WHO regional Office for Europe. 1987. - pp 11-19.

139. Yoshikawa T.T.,. Norman D.C. Antimicrobial therapy in the elderly patient // "Marcel Dekker" N.Y., Basel, Hong Kong. 1994. - 558 p.