Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Анализ антидестурктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике

На правах рукописи

МАРЧЕНКО Жанна Сергеевна

АНАЛИЗ АНТИДЕСТРУКТИВНОГО ЭФФЕКТА МЕТОТРЕКСАТА И НИЗКИХ ДОЗ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.00.39 - Ревматология 14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003060807

Работа выполнена в Государственном Учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук ЛУКИНА Галина Викторовна доктор медицинских наук СМИРНОВ Александр Викторович

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор КУЗЬМИНА Нина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор ДЕМИН Виталий Александрович

Ведущая организация. Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Защита состоится 05 июля 2007г. в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при Государственном Учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного Учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а).

Автореферат разослан 05 июня 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся пролиферацией синовиальной оболочки, образованием паннуса и эрозией суставов, приводящее к постепенной их деструкции, а в ряде случаев к характерным внесуставным поражениям (Bresnihan В , 1999)

Главной причиной ревматоидной деструкции является разрушающее действие агрессивно растущего паннуса и продуцируемых им протеолитических металлопротеиназ, особенно коллагеназы Одним из необходимых условий опухолеподобного роста паннуса и его инвазии в хрящевую и костную ткань при РА считается ангиогенез (АГ), т.е. развитие в его ткани новых кровеносных сосудов (Koch АЕ., 2000). Если в физиологических условиях АГ является регулируемым и склонным к ограничению процессом, то при РА наблюдается дисбаланс между стимуляторами и ингибиторами неоваскуляризации.

В последнее время большое значение придается наиболее изученному на сегодняшний день стимулятору АГ при РА -сосудистому эндотелиальному фактору роста (СЭФР) Помимо того, что СЭФР стимулирует АГ и, вероятно, может считаться маркером суставной деструкции у пациентов с PA (Taylor Р., Miotla JM, 2000, Latour F., Zabraniecki L., 2001; Bailara S., Taylor P.C., 2001), он также увеличивает проницаемость сосудов, т.е. действует провоспалительно (Paleolog Е.М ,1998)

Одной из основных задач фармакотерапии РА является поиск препаратов, способных быстро и стойко подавить воспаление в суставах и предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Терапия РА заключается в сочетанном применении двух классов лекарственных средств: противовоспалительных и базисных антиревматоидных препаратов. Одним из основных базисных препаратов является метотрексат (MTX), у которого противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты развиваются через несколько месяцев. Лечебное действие глюкокортикоидов (ГК) проявляется в быстром противовоспалительном эффекте. Длительное применение низких

доз ГК оказывает также иммунодепрессивное, т.е. патогенетическое, действие, что вызывает предположение о наличии у данной группы препаратов базисного эффекта (MRC, 1959; West HF, 1967, Million R, 1984; Kirwan J, 1995; van Schaardenburg D., 1995; Гусев Д E., Сигидин Я.А., 1996; Boers M, 1997; Zeidler H, 1998; Rau R., 2000; Супоницкая ЕВ, 2003; Виноградова H.A., 2004).

Хорошо известно, что ГК тормозят рост паннуса. Это может быть объяснено, в частности, торможением ими активности СЭФР, что приводит к подавлению АГ и, соответственно, развития паннуса. Возможно, это объясняет способность ГК тормозить ревматоидную деструкцию суставов (Гусев Д.Е., Сигидин Я.А, Лукина Г.В., 1996, 2000).

Данные литературы, посвященные изучению влияния MTX и ГК на костно-хрящевую деструкцию суставов, немногочисленны и противоречивы (Wright V. и соавт.,1980; Million R. и соавт.,1984, Крель A.A., 1992; Alarcon G.S., 1992, Rau R., 1994, Kirwan JR, 1995; Гусев Д.Е. и соавт., 1997).

Представления об антидеструктивном эффекте ГК также часто искажены данными об их влиянии на минеральную плотность костной ткани.

Все это, наряду с происходящей теперь переоценкой способностей классических базисных антиревматоидных средств модифицировать течение РА, привело нас к выводу о необходимости проведения специального исследования по изучению возможностей монотерапии MTX и низкими дозами ГК, а также их комбинации влиять на прогрессирование данного заболевания.

Цель работы

Анализ и сопоставление клинического, антидеструкшвного и антиангиогенного эффектов длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и переносимость MTX и низких доз ГК при монотерапии и комбинированном назначении.

2 Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии MTX и низкими дозами ГК на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при РА

3 Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии MTX и низкими дозами ГК на минеральную плотность костной ткани при РА

4. Сопоставить клинический лечебный эффект рассматриваемой терапии и ее влияние на прогрессирование суставной деструкции.

5. Оценить взаимосвязь сосудистого эндотелиального фактора роста с клинико-лабораторными показателями активности и прогрессированием деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии MTX и низкими дозами ГК.

Научная новизна

Впервые проведено 24-месячное проспективное исследование эффективности комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК в сопоставлении с монотерапией MTX и низкими дозами ГК. При длительной терапии MTX в сочетании с низкими дозами ГК отмечено торможение, а в некоторых случаях и регрессия суставной деструкции при РА Установлено, что в группе сочетанной терапии MTX и низкими дозами ГК снижение уровня сывороточного СЭФР коррелировало не только с клинико-лабораторными показателями активности заболевания, но и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА через 12 и 24 месяцев исследования. Показано, что уровень СЭФР можно считать одним из факторов, влияющих на

костно-хрящевую деструкцию суставов при РА Установлено, что -присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к MTX усиливает общий базисный эффект терапии.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют рекомендовать присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к MTX при лечении больных РА со средней и высокой степенью активности РА независимо от стадии заболевания Большая длительность заболевания не является противопоказанием к назначению ГК, поскольку и при многолетнем течении РА они проявляют антидеструктивный эффект Особенно обосновано назначение низких доз ГК в сочетании с MTX при длительности РА до 2-х лет, когда следует ожидать более выраженного торможения суставной деструкции.

Внедрение в практику

Результаты работы используется в клинической практике ГУ Института ревматологии РАМН.

Апробация диссертации

Материалы работы были доложены на конференции Института ревматологии РАМН (2 ноября 2004г.) и представлены на конгрессе EULAR (Вена, 11 июня 2005г.) Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (Москва, 29 мая 2007 г)

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Последний включает 237 литературных источников, в том числе 38 отечественных и 199 иностранных. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 56 рисунками и 4 клиническими примерами

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия MTX и низкими дозами ГК приводит к достоверному снижению активности РА по сравнению с монотерапией MTX и ГК.

2 Назначение низких доз ГК (до 10 мг/сугки) в сочетании с MTX (15 мг/неделю) больным РА приводит к более выраженному замедлению костно-хрящевой деструкцию суставов по сравнению с монотерапией MTX и ГК.

3. Для увеличения эффективности терапии MTX предпочтительнее назначение низких доз ГК в раннюю стадию заболевания.

4 СЭФР может считаться одним из факторов, оказывающих существенное влияние на суставную деструкцию при РА.

Содержание диссертации

Материал и методы исследования

Основу клинического материала составили больные РА, наблюдаемые в ГУ Институте ревматологии РАМН.

Критерии включения больных в исследование.

1 Достоверность диагноза РА по критериям Американской коллегии ревматологов (АСЛ, 1987г);

2 Мужчины и женщины в возрасте от 19 до 73 лет к моменту начала терапии,

3. Длительность заболевания не менее 6 месяцев, 4 Ко времени включения больных в исследование доказательство активности болезни должно включать боль не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм), не менее 8 болезненных и 6 припухших суставов в сочетании с 2 из трех следующих признаков.

• Утренняя скованность > 40 минут,

• С-реактивный белок >1,2 мг%,

• СОЭ> 25 мм/час.

5. Рентгенологическая стадия заболевания 1-3 (по 81етЬгоскег),

6 Пациенты, использующие нестероидные противовоспалительные препараты, должны получать их в стабильных дозах в течение по крайней мере 8 недель до начала исследования,

7. Отсутствие противопоказаний к назначению MTX и ГК;

8. Отмена базисных препаратов не позже, чем за 2 месяца до начала исследования;

9. Женщины, использующие современные методы контрацепции

Критерии исключения.

1 Беременность или лактация;

2 Максимальные ограничения подвижности - пациенты, частично или полностью прикованные к постели;

3 Наличие тяжелой сопутствующей патологии: язва либо множественные эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки в настоящее время или в анамнезе в течение предыдущих 6 месяцев, подтвержденной эзофагогастродуоденоскопией; декомпенсированный сахарный диабет; нестабильная стенокардия; печеночная и почечная недостаточность,

4 Любые новообразования,

5. Острая или персистирующая форма инфекционного процесса, перенесенного менее чем за 3 месяца до включения в исследование, ВИЧ-инфекция,

6. Пациенты с хроническим алкоголизмом.

Дизайн исследования Критерии распределения пациентов по группам-

• Пациенты, которые на фоне недостаточного эффекта НПВП рассматривали болевой синдром как переносимый, и/или пациенты, отказывавшиеся принимать ГК, получали только MTX.

• Пациентам, которые считали болевой синдром трудно переносимым, назначался MTX в сочетании с низкими дозами ГК

• Монотерапия низкими дозами ГК проводилась пациентам, у которых отмечались неэффективность или побочные эффекты базисной терапии и/или пациенты, отказывавшиеся от приема базисных препаратов

В проспективное исследование было включено 120 больных, из которых выбыло 20 пациентов- 6 (5%) - из-за побочных эффектов MTX (у 2-х - крапивница, у 1 - частые ОРВИ, у 2-х - герпетические высыпания, у 1 - повышение AJIT и ACT в 3 раза), 4 (3,3%) -вследствие неэффективности терапии, 4 (3,3%) - в связи с организационными причинами, 6 (5%) - из-за нарушения условий протокола (самостоятельно прекратили прием MTX или ПС).

Двухлетнее наблюдение завершили 100 пациентов:

1-я группа - 35 пациентов получали метотрексат (MTX),

2-я группа - 35 пациентов принимали метотрексат в сочетании с глюкокортикоидами (МТХ+ГЕС),

3-я группа - 30 пациентов получали глюкокортикоиды (ПС).

Среди анализируемых пациентов было 87 женщин (87%) и 13 мужчин (13%) в возрасте от 19 до 73 лет (средний возраст- 53±12,5 лет). Длительность заболевания составила от 6 мес до 30 лет, в среднем - 6±5,8 лет

В начале исследования пациенты 1-й группы получали MTX 15 мг/неделю, 2-й группы - MTX 15 мг/неделю и ПС в дозе от 5 до 10 мг/с (9±1,9 мг/сугки), 3-й - ПС в дозе от 5 до 10 мг/с (9,3±1,7 мг/сутки) 19 пациентов принимали ПЗ, 46 - метилпреднизолон (метипред)

Исходная характеристика пациентов по группам представлена в таблицах 1 и 2. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клинико-лабораторным показателям. Преобладали пациенты в возрасте старше 46 лет (42 пациента), длительностью заболевания от 1 года до 5 лет (36 человек), высокой степенью активности РА (93 пациента), рентгенологической стадией II (61 пациент) и второй степенью функциональной недостаточности (94 пациента), а также с положительным РФ (83 пациента).

При включении в исследование во всех группах дозы ПЗ и MTX не различались В ходе исследования в зависимости от степени активности заболевания и эффективности лечения дозы ГК изменялись в пределах обозначенных границ

Все пациенты принимали НПВП в средних терапевтических дозах, а также препараты кальция (1500 мг/сутки) и витамин Д (400-800 мкг/сутки).

Внутрисуставные введения ПС (дипроспан, кеналог-40) допускались не чаще 2-х раз в год У всех больных разрешалось применение наружных противовоспалительных средств, физиотерапевтических методов лечения, ЛФК и трудотерапии, частота и характер применения которых в группах были идентичны

Таблица 1

Характеристика больных по группам

Параметр/Группа МТХ п=35 МТХ+ГК п=35 ПС п=30 Н-тест Р

Женщины 29 (82,9%) 30 (85,7%) 28 (93,3%) 0,4

Мужчины 6 (17,1%) 5 (14,3%) 2 (6,7%)

Возраст, М±ст (лет) до 30 лет 30-45 лет 46-60 лет старше 60 лет 52,4±11,5 50,7±14,8 56,2±10,5 0,72

1 (2,9%) 5 (14,3%) 1 (3,3%)

9 (25,7%) 6 (17,1%) 2 (6,7%)

14 (40%) 12 (34,3%) 16(53,3%)

11(31,4%) 12 (34,3%) 11(36,7%)

Длительность РА, М±а (лет) до 1 года 1-5 лет 6-10 лет более 10 лет 6,1±6,9 4,2±4,35 7,8±5 0,06

10 (28,6%) 13 (37,1%) 0

12 (34,3%) 11 (31,4%) 13 (43,3%)

4(11,4%) 8 (22,9%) 4 (13,4%)

9 (25,7%) 3 (8,6%) 13 (43,3%)

Активность (DAS28), М±ст средняя высокая 6,12±0,9 6,5±0,9 6,3±0,9 0,09

3 (8,6%) 2 (5,7%) 2 (6,7%)

32 (91,4%) 33 (94,3%) 28 (93,3%)

Рентгенологическая I стадия II Ш 3 (8,6%) 1 (2,9%) 0 0,07

23 (65,7%) 24 (68,5%) 14 (46,7%)

9 (25,7%) 10 (28,6%) 16 (53,3%)

Функциональная II недостаточность III 34 (97,1%) 31 (88,6%) 29 (96,7%) 0,24

1(2,9%) 4(11,4%) 1 (3,3%)

Ревматоидный фактор + 29(82,9%) 30(85,7%) 24 (80%) 0,83

6 (17,1%) 5 (14,3%) 6 (20%)

Внесуставные проявления 18(51,4%) 20 (57%) 15 (50%) 0,9

Таблица 2

Характеристика клинико-лабораторных показателей РА в _исследуемых группах, М±о__

Параметр/Группа мтх п=35 МТХ+ГК п=35 ГК п=30 Н-тест Р

Боль, ВАШ (мм) 65,7±20,9 71,8±18,2 71,6±15,4 0,66

Утренняя скованность (мин) 143,4±108,6 191,7±153,9 189,6±107,8 0,1

Тяжесть врача состояния по оценке пациента ВАШ (мм) 58,3±15,7 64,8±18 65±14 0,07

63,3±20 66,2±19,6 67,3±15,2 0,53

ЧБС 22,3±11 25,5±9,7 23,7±11 0,66

ЧВС 11,8±7 12,9±7,5 10±5,6 0,48

ИП (баллы) 21,1±16,2 23,6±16,4 16,3±14,3 0,24

Индекс Ричи (баллы) 17±9,6 20,3±9 19,8±11,6 0,8

Сила сжатия правая кистей (кРа) левая 31±18,6 22,1±15 27,6±16,4 0,16

28,3±19,1 20,1±14,6 27,5±15,7 0,33

Утомляемость, ВАШ (мм) 56,9±23,5 63±21 70,6±13,7 0,1

НАР (баллы) 1,3±0,7 1,7±0,7 1,9±0,5 0,05

СОЭ (мм/час) 38,7±9,2 44±9,7 41,2±14,1 0,1

Гемоглобин (г/л) 119,2±14,5 112,2±13,5 114,1±17,2 0,24

СРВ (мг%) 2,2±1,2 3,5±2,2 2,4±1,3 0,17

ЦИК (ед ОП) 217,2±130,7 261,1±133,7 233,3± 167,6 0,97

РФ 2,3±1,7 2,5±1,6 2,2±1,7 0,9

До включения в исследование и в динамике каждые 6 месяцев пациентам проводились стандартное клиническое и лабораторное обследование, оценка функциональной недостаточности суставов.

Лабораторное обследование включало клинический анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи. Эти

исследования выполнялись унифицированными методами в клинико-биохимической лаборатории ГУ Института ревматологии РАМН (ГУ ИР РАМН, зав. - к.б.н ЛН Кашникова) Иммунологический анализ крови - определение титров РФ в латекс-тесте, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), С-реактивного белка (СРБ) методом радиальной иммунодиффузии в геле с использованием реактивов фирмы "ЭКОлаб" (Россия) и "Orion" (Финляндия) - проводился в лаборатории клинической иммунологии ГУ ИР РАМН (руководитель - профессор, д.мн А И Сперанский)

Уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом ELISA при помощи коммерческого набора фирмы "Biosource" (USA) согласно инструкции фирмы-производителя в лаборатории клинических испытаний и международных отношений (ведущий научный сотрудник к м н. E.H. Александрова) Измерение оптической плотности проводилось на микропланшетном ридер "Anthos 2020" при длине волны 450 нм. Чувствительность метода <5 пг/мл. Границы нормы СЭФР в контрольной группе составили 40-270 пг/мл, что соответствует рекомендациям фирмы-производителя.

Всем больным, включенным в исследование, в динамике (исходно, через 12 и 24 месяцев) проводились рентгенологическая оценка прогрессирования деструкции суставов по данным рентгенограмм кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции и измерение МПКТ Стадия РА устанавливалась по Steinbrocker О (1949)

Динамическая оценка состояния суставов осуществлялась при помощи качественного метода Larsen (1977) с использованием атласа стандартных рентгенограмм и количественного метода оценки костно-хрящевой деструкции в мелких суставах кистей и стоп - SENS (Simple Erosion and Narrowing Score, 1999) Рентгенограммы оценивались "слепым" методом в рентгенологическом отделении ГУ ИР РАМН (зав - к.м.н И.А Удельнова)

Оценка МПКТ Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника (средняя МПКТ L1-L4), шейки бедра, дистального отдела предплечья измерялась количественно

методом биоэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на аппарате 4500 W (Hologic, USA) Все измерения проводились в рентгенологическом отделении ГУ ИР РАМН (зав -к м н. И А Удельнова). Абсолютное значение проекционной МПКТ (в г/см2) оценивалось по Т-индексу. Для диагностики остеопороза и остеопении использовались критерии ВОЗ (WHO, 1994).

Для выявления висцеральных поражений помимо клинического исследования проводились рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХО-КГ), а при необходимости - ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗИ проводились в лаборатории функциональной диагностики ГУ ИР РАМН (руководитель - проф , д м н Э С Мач)

Для оценки активности и эффективности терапии РА применялись следующие показатели (Е Л Насонов и соавт, 2001) оценка боли в суставах пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм, число болезненных суставов (ЧБС, 0-68), число воспаленных суставов (ЧВС, 0-66), индекс припухлости (ИП) в баллах (0-3), продолжительность утренней скованности в минутах, тяжесть состояния по раздельной оценке пациента (ТСП) и врача (ТСВ) по ВАШ (0-100 мм), утомляемость по ВАШ (0-100 мм), оценка силы сжатия кисти при помощи вигориметра (в кРа), оценка функционального состояния пациента (HAQ) Среди лабораторных показателей использовались величины гемоглобина (НЬ, г/л), скорости оседания эритроцитов (СОЭ, мм/час), СРБ (мг%), РФ (в латекс-тесте титр 1:20 принимался за 1 и при каждом последующем разведении увеличивался на 1, те 1-40=2, 1 '80=3 и тд)

Активность заболевания оценивалась в соответствии с рекомендациями В А Насоновой и M Г. Астапенко (1989), а также по комбинированному индексу активности - DAS28 (Disease Activity Score), рекомендованный EULAR (van Gestel A M и соавт1999).

DAS28=0,55 5хУЧБС28+0,284хл/ЧВС28+0,703х1п(СОЭ)+0,0142хТСП Функциональный статус пациента оценивался по Стэнфордскому опроснику состояния здоровья (HAQ - Health Assessment Questionnaire, 1980), состоящему из 8 групп вопросов (одевание, уход за телом, подъем и вертикальное положение,

гибкость, еда, ходьба, гигиена, захват кистью, общая активность); значения HAQ от 0 до 3.

Эффективность проводимой терапии оценивалась каждые 6 месяцев по критериям EULAR и ACR 20/50/70 Клиническая ремиссия определялась в соответствии с критериями ACR (1981)

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica 6 0 (StatSoft Inc., USA) с определением среднего арифметического значения величин рассматриваемых показателей (М) и среднего квадратического (стандартного) отклонения (а). Средние значения в работе представлялись в форме М±а. Для определения распределения данных использовался тест Шапиро-Уилка Достоверность различий между группами оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона (W-тест). Сопоставимость независимых трех групп определялась с помощью методов Краскела-Уоллиса (Н-тест), Пирсона и критерия %2. Взаимосвязь признаков рассчитывалась методом ранговой корреляции Спирмеиа. Уровень статистической значимости считался при р<0,05 (О.Ю. Реброва, 2003)

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительная оценка клинико-лабораторного эффекта комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите

В исследуемых группах через 6 месяцев терапии произошло выраженное достоверное (р<0,05) уменьшение клинико-лабораторных показателей - таких, как боль, утренняя скованность, ЧБС, ЧВС, ИП, утомляемость, ТСП и ТСВ, СОЭ, СРБ, DAS28, HAQ. Наибольшее количество улучшившихся показателей активности РА было в группе МТХ+ГК. Уровни данных показателей сохранялись примерно в одинаковых пределах после 12 месяцев исследования. При этом выраженность их достоверного улучшения по сравнению с исходными цифрами сохранялась стабильной через 12, 18 и 24 месяца лечения (рис. 1-6)

Динамика клинико-лабораторных показателей активности РА

Рис 1 Боль (р<0,001)

Рис 2 Утренняя скованность (р<0,001) мин. 200

-I-1 I-г

0 6 12 18 24 месяцы

6 12 18 месяцы

Рис 3 Число воспаленных суставов Рис 4 Число болезненных суставов

ЧВС

(р<0,001)

0X0,001)

6 12 18 месяцы

24

1-1-1-г-

б 12 18 24 месяцы

Рис 5 СОЭ (р<0,001)

6 12 18 месяцы

мг%

Рис 6 СРБ (р<0,001)

"I-1-1-г

б 12 18 24 месяцы

М ГХ -в- мтх+гк —гк

Особенно выраженное клиническое улучшение уже в первые дни лечения наблюдалось в группах больных, получавших ГК, что согласуется с данными Е D Harris и соавт. (1983), А М van Gestel и соавт. (1995).

Комбинированный индекс активности РА - DAS28 снизился в трех группах и достиг статистически высоко значимого уровня (р<0,001) Однако в группе МТХ+ГК это улучшение было существенно более выраженным (снижение DAS 28 на 2,6) по сравнению с группой MTX и ГК (снижение DAS28 на 2,27 и 1,45, соответственно) В течение последующего периода исследования также наблюдалась достоверная положительная динамика с преимуществом в группе МТХ+ГК (через 12 месяцев снижение DAS28 на 2,45 в группе MTX, на 3 - в группе МТХ+ГК, на 1,6 - в группе ГК, через 18 месяцев - на 2,72, 3,1 и 1,93, соответственно, через 24 месяца - на 2,92, 3,23 и 2,2, соответственно). Различия между группами в эти сроки были достоверными (р=0,008, р=0,009, р=0,01, соответственно, Н-тест)

При оценке активности РА по DAS 28, рекомендованной EULAR, выявлено, что через 12 месяцев терапии в группах MTX, МТХ+ГК и ГК ремиссии (DAS 28 < 2,6) достигло 6, 8 и 3 человека соответственно, низкой активности болезни (DAS 28 < 3,2) - 5, 9 и О человек, умеренной активности болезни (DAS 28 > 3,2 < 5,1) - 19, 15 и 17 человек, высокой активности болезни (DAS 28 >5,1) - 5,3 и 10 человек (рис 7).

Рис 7 Динамика индекса DAS 28 в исследуемых группах через 12

месяцев терапии

<2,6 <3,2 >3,2<6,1 >6,1 индекс DAS 28

Через 24 месяца исследования (рис 8) также в группе МТХ+ГК большее количество пациентов соответствовало определению ремиссии и низкой активности РА в отличие от монотерапии MTX и ГК. Пациентов с высокой активностью заболевания в группе МТХ+ГК выявлено не было Эти данные сопоставимы с результатами исследований С Bologna и соавт (1996), J Kirwan (1995), MN Weisman (1983), Д Е Гусева (1997), Н А Виноградовой (2004), Е В Супоницкой (2003)

Рис 8 Динамика индекса DAS 28 в исследуемых группах через 24

месяца терапии

<2,6 <3,2 >3,2<5,1 >5,1 индекс DAS 28

Стойкое снижение активности заболевания позволило уменьшить дозу НПВП или даже отменить эти препараты в среднем через 3,5 месяца у 45% больных, леченных МТХ+ГК и у 30% - ГК.

Пациенты, получавшие терапию МТХ+ГК достоверно реже нуждались во внутрисуставном введении ГК (12 человек, 34,3%), чем при монотерапии MTX (20 человек, 57,1%) и ГК (16 человек, 53,3%) за весь период наблюдения, что отмечали также НА Виноградова и соавт (2004).

Влияние комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на уровень сосудистого эндотелиального фактора роста при

ревматоидном артрите Уровень СЭФР в начале исследования в группах монотерапии MTX, ГК и комбинированной терапии МТХ+ГК превышал норму

(346,62±276,1 пг/мл, 371,3±364,3 пг/мл, 372,6±303,97 пг/мл, соответственно) и был сопоставим во всех трех группах больных РА (р=0,84, Н-тест) Этот уровень соответствует данным Bailara S , Taylor Р С , Paleolog Е М, 2001.

Через 6 месяцев лечения выявлено достоверное снижение уровня СЭФР только в группе MTX (р=0,029) В группе МТХ+ГК была тенденция к улучшению данного показателя, однако он не достиг степени статистической достоверности (р=0Д39) Важно отметить, что при данной терапии показатели СЭФР снизились до нормы К концу года уровень СЭФР повысился в обеих группах, но при терапии МТХ+ГК он оставался в пределах нормы (соответствует данным Yoshino S., 1999, Nagashima М., 2000) Через 24 месяца в группах MTX и МТХ+ГК отмечена достоверная положительная динамика СЭФР (р=0,016, р=0,008, соответственно) При монотерапии ГК уровень СЭФР имел тенденцию к постепенному снижению и достиг нормальных показателей через 2 года терапии Однако его снижение не было достоверным

Рис 9 Динамика сосудистого эндотелиального фактора роста в

пг/мл

исследуемых группах

-•—MTX

-■—МТХ+ГК

-*—ГК

----норма (40270 пг/мл) ж р<0,05

Влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при ревматоидном артрите

В начале исследования три группы были сопоставимы по индексу Larsen, общему счету SENS, наличию эрозий и сужению суставных щелей по SENS (табл 3)

Таблица 3

Исходная рентгенологическая характеристика пациентов, _включенных в исследование, М±о_

Рентгенологические параметры МТХ (п=35) МТХ+ГК (п=35) ГК (п=30) Н-тест Р

Индекс Larsen, баллы 57,86±29,9 66,42±21,89 76,17±25,3 0,14

SENS(o6uiHfi счет),баллы 19,65±15,73 22,91±12,24 30,58±17,7 0,12

SENS (эрозии, баллы) 4,2±5,9 4,37±5,3 8,5±8,25 0,06

SENS (сужение суставных щелей, баллы) 15,42±10,63 18,48±8,4 23,13±11,42 0,28

Мы сравнили динамику рентгенологических показателей через 12 и 24 месяцев исследования. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном прогрессировании деструкции суставов в наблюдаемых группах (р<0,05 для трех групп, W-тест) Однако, при анализе годовой и двухлетней динамики рентгенологических параметров обнаружены существенные различия (рис 10,11)

Рис. 10 Динамика рентгенологических показателей через 12 месяцев наблюдения по методам Larsen и SENS

баллы

4 п-

3,5 --

Larsen SENS SENS SENS (эрозии) (сужение суставных щелей)

Рис 11 Динамика рентгенологических показателей через 24 месяца наблюдения по методам Larsen и SENS.

баллы

Larsen SENS SENS SENS (эрозии) (сужение суставных щелей)

При комбинированной терапии MTX в сочетании с низкими дозами ГК прирост суставной деструкции, оцененный методами Larsen и SENS, был ниже через 12 и 24 месяцев исследования, чем при монотерапии MTX или ГК При этом в группе монотерапии ГК среднегодовой прирост деструкции суставов составил меньшие значения, чем при монотерапии MTX. Динамика степени сужения суставной щели, отражающей деструкцию хряща, оказалась меньше у больных, получавших МТХ+ГК или ГК

В нашем исследовании отмечена возможность низких доз ГК (как в сочетании с MTX, так и при монотерапии) не только тормозить прогрессирование деструкции суставов, но и улучшить рентгенологические показатели Полученные данные совпадают с результатами исследований при РА, согласно которым больные, получавшие в течение года монотерапию ГК или МТХ+ГК, имели достоверно более низкую скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов по сравнению с пациентами, не леченными ГК (Гусев Д Е„ 1997, Rau R., 2000; Супоницкая Е В, 2003, Виноградова H.A., 2004 с соавт)

Установлено замедление деструктивных изменений в костной и хрящевой тканях суставов через 12 и 24 месяцев исследования в группе МТХ+ГК (у 71,5% и 85,7% больных, соответственно) по сравнению с монотерапией MTX (51% и 63%, соответственно) и монотерапией ГК (53% и 46%, соответственно)

По данным результатам присоединение к MTX низких доз ГК оказывает более выраженное влияние на замедление рентгенологического прогрессирования по сравнению с монотерапией MTX и ГК на протяжении 12 и 24 месяцев лечения

У больных с длительностью заболевания до 2 лет (когда отмечается наибольшее прогрессирование деструкции суставов и снижение функционального статуса пациента) при комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК наблюдается достоверно меньшее нарастание индекса Larsen и SENS через 12 и 24 месяцев терапии

Оценка влияния длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на минеральную плотность костной

ткани

В начале исследования средние значения МПКТ поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и дистального отдела предплечья составили в группе MTX 0,96±0,15 г/см2, 0,81±0,14 г/см2 и 0,46±0,05 г/см2; в группе МТХ+ГК - 0,92±0,11 г/см2, 0,81±0,12 г/см2 и 0,46±0,06 г/см2; в группе ГК - 0,83±0,13 г/см2, 0,72±0,15 г/см2 и 0,39±0,08 г/см2, соответственно Достоверных различий в исходных значениях МПКТ между группами не отмечено К 12 и 24 месяцам терапии выявлено снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (р>0,05 для трех групп, W-тест) и шейки бедра (р<0,05 для групп MTX и МТХ+ГК, р>0,05 для группы ГК, W-тест) без достоверной разницы между группами (рис 12, 13). МПКТ дистального отдела предплечья во всех группах через 1 и 2 года терапии осталась без изменений по сравнению с исходными показателями.

Рис. 12 Динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника

г/см2

1,2 т-

месяцы

Рис. 13 Динамика МПКТ шейки бедра

г/см 2

1 ^-

0 12 24

месяцы

В поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и дистальном отделе предплечья (табл 4, 5, 6) через 1 и 2 года терапии в исследуемых группах не отмечено статистически значимых изменений по частоте остеопении и остеопороза (р>0,05)

Таблица 4

Частота остеопении и остеопороза поясничного отдела _позвоночника, %_

Группы Норма Остеопения Остеопороз

0 12 мес 24 мес 0 12 мес 24 мес 0 12 мес 24 мес

МТХ 42,8 48,5 60,9 48,5 39,4 34,8 8,7 12,1 4,3

МТХ+ГК 28 38,7 25 59,4 45,3 62,5 12,6 16 12,5

ГК 36,4 17,6 35,3 31,8 47,1 41,2 31,8 35,3 23,5

Таблица 5

Частота остеопении и остеопороза шейки бедра, %_

Норма Остеопения Остеопороз

Группы 0 12 24 0 12 24 0 12 24

мес мес мес мес. мес мес

MTX 68,6 63,6 56,5 31,4 _36,4 43,5 0 0 0

МТХ+ГК 61,3 54,9 37,5 32,3 41,9 58,3 6,4 3,2 4,2

ГК 40,9 17,6 23,6 45,5 64,8 58,8 13,6 17,6 17,6

Таблица 6

Частота остеопении и остеопороза

дистального отдела предплечья, %_

Норма Остеопения Остеопор оз

Группы 0 12 24 0 12 24 0 12 24

мес мес мес мес мес мес

MTX 14,7 23,3 27,3 47,1 36,7 27,3 38,2 40 45,4

МТХ+ГК 6,9 16,6 16,7 48,3 46,7 45,8 44,8 36,7 37,5

ГК 0 0 0 46,6 39 38,2 53,4 61 61,8

Взаимосвязь клинических, лабораторных показателей активности ревматоидного артрита и прогрессирования деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов

Полученные в данном исследовании результаты позволяют предполагать, что СЭФР участвует не только в развитии ревматоидного паннуса, но и ревматоидного синовита Нами выявлены корреляционные связи между показателями СЭФР и ЧБС, индекс Ричи, DAS 28, СОЭ и СРБ в группе МТХ+ГК (табл. 7).

СРБ - острофазовый белок, синтез которого регулируется провоспалительными цитокинами и в первую очередь ИЛ-6, обладающего резорбирующим действием на кость Корреляция между уровнем СЭФР и СРБ, выявленная в начале (R=0,56, р=0,01) и в конце (R=0,47, р=0,05) исследования, предполагает, что данные показатели могут являться маркерами костной деструкции при РА.

Таблица 7

Корреляционные связи между уровнем СЭФР и клинико-лабораторными и рентгенологическими показателями у больных, _получавших МТХ+ГК_

Показатель СЭФР

Через 6 мес. Через 12 мес Через 24 мес

ЧБС NS R=0,48 р=0,05 NS

Индекс Ричи NS R=0,54 р=0,04 NS

СОЭ R=0,69 р=0,018 NS R=0,47 р=0,05

СРВ R=0,ó4 р=0,032 NS R=0,47 р=0,05

DAS28 NS R=0,5 р=0,05 NS

HAQ R=0,55 р=0,05 NS NS

Индекс Larsen NS R=0,62 р=0,018 R=0,7 р=0,002

SENS NS R=0,61 р=0,019 R=0,69 р=0,002

Примечание' NS - корреляция не достоверна

Снижение уровня сывороточного СЭФР ассоциировалось не только с улучшением клинико-лабораторных параметров РА и достижением ремиссий у некоторых пациентов, но и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА (соответствует результатам Taylor Р, 2000, Latour F. и соавт., 2001) Взаимосвязь между СЭФР и индексом Larsen, SENS обнаружена через один и два года исследования (р<0,05) в группе МТХ+ГК. Полученные результаты соответствуют данным М. Harada (1998), М Nagashima и соавт. (1999,2000), S. Bailara и соавт (2001)

В нашем исследовании мы не обнаружили зависимости между динамикой суставной деструкции и большинством основных клинико-лабораторных показателей активности РА в сравниваемых

группах Это возможно в случае существования раздельных механизмов формирования и поддержания воспалительного и деструктивного процессов в суставах при РА, что подтверждается нередко встречающимся в повседневной практике сочетанием явного лечебного эффекта (подавления экссудативного компонента синовита) с прогрессированием деструкции суставов, или наоборот Аналогичное отсутствие соответствия между клиническими и рентгенологическими показателями было отмечено J. Kirwan (1995), Д.Е Гусевым (1997), Н А Виноградовой (2004) Вероятно, это связано с неодинаковым лечебным эффектом ГК на ревматоидное воспаление и на паннус, вызывающий разрушение хряща и кости

Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов

При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество больных, достигших 70% улучшения через год исследования, было достоверно больше (р<0,05) в группе МТХ+ГК (40%), чем в группах монотерапии MTX (22,8%) и низкими дозами ГК (13,3%) В группе комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК через 12 и 24 месяцев лечения клиническое улучшение по критериям EULAR отмечалось у всех пациентов.

На фоне длительной терапии низкими дозами ГК отмечены побочные эффекты в виде нарушения аппетита, петехий, стрий, артериальной гипертензии, синдрома Кушинга. Клинические проявления синдрома Кушинга у 3 больных были выражены умеренно или минимально и нивелировались по мере снижения дозы ГК. Артериальная гипертензия обнаружена у 4 пациентов и была скорригирована гипотензивной терапией. Переносимость монотерапии MTX и ГК, комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК существенно не различалась (частота побочных эффектов составила 32,5%, 36,6% и 41,3%, соответственно, р>0,05)

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что включение в терапию РА низких доз ГК (до 10 мг/сутки) на фоне

лечения MTX вызывает значительное снижение активности воспалительного процесса по сравнению с монотерапией MTX и ГК ПС, назначаемые в сочетании с MTX, эффективно контролировали активность ревматоидного процесса в течение длительного периода наблюдения. Различные механизмы действия и разное время развития лечебного эффекта, синергичное иммунотропное и противовоспалительное действие данных препаратов обосновывают целесообразность назначения комбинированной терапии MTX и низкими дозами ПС

Выводы

1. Комбинированная терапия метотрексатом и низкими дозами глюкокортакоидов (МТХ+ГК) по сравнению с монотерапией MTX и ГК обнаружила наиболее выраженный лечебный эффект через 6 месяцев от начала терапии. Этот эффект сохранялся на том же уровне до 24 месяцев исследования

2. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество больных, достигших 70% улучшения через год исследования, было достоверно больше (р<0,05) в группе МТХ+ГК (40%), чем в группах монотерапии MTX (22,8%) и низкими дозами ГК (13,3%). В группе комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК через 12 и 24 месяцев лечения клиническое улучшение по критериям EULAR отмечалось у всех пациентов

3. Переносимость монотерапии MTX и ГК, комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК существенно не различалась (частота побочных эффектов составила 32,5%, 36,6% и 41,3%, соответственно; р>0,05)

4. Установлено более выраженное замедление деструктивных изменений в костной и хрящевой тканях суставов через 12 и 24 месяцев исследования в группе МТХ+ГК (у 71,5% и 85,7% больных, соответственно) по сравнению с монотерапией MTX (51% и 63%, соответственно) и монотерапией ГК (53% и 46%, соответственно). Таким образом, присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к MTX усиливало базисный эффект терапии

5. Максимальная выраженность торможения костно-хрящевой деструкции наблюдалась у больных с ранним РА (длительность

заболевания до 2-х лет) при комбинированной терапии MTX и низкими дозами ГК.

6. Замедление суставной деструкции при комбинированном лечении MTX и низкими дозами ГК не зависело от противовоспалительного эффекта терапии (р>0,05)

7 Лечение больных РА низкими дозами ГК и их комбинацией с MTX не приводило к большему снижению минеральной плотности костной ткани по сравнению с монотерапией MTX.

8. Выявлено снижение уровня СЭФР во всех трех исследуемых группах через 12 месяцев терапии. При этом показатели СЭФР через 1 год достигли нормальных значений только в группе МТХ+ГК Через 2 года исследования достоверная положительная динамика уровня СЭФР (снижение показателей до нормальных цифр) отмечена в группах МТХ+ГК (р=0,008) и MTX (р=0,016).

9 Снижение уровня сывороточного СЭФР при терапии МТХ+ГК достоверно коррелировало как с улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания, так и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА (с индексом Larsen и SENS через 12 мес - R=0,62, р=0,018, через 24 мес. - R=0,7, р=0,002)

Практические рекомендации

1 При высокой клинико-лабораторной активности РА, неэффективности НПВП и недостаточном эффекте монотерапии MTX может быть рекомендовано включение в терапию низких доз ГК (до 10 мг/сутки).

2. Низкие дозы ГК могут быть использованы независимо от возраста пациентов и длительности РА.

3 Назначение комбинированной терапии MTX в сочетании с низкими дозами ГК наиболее обосновано при длительности заболевания до 2-х лет, когда от этой терапии можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффекты

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лечение ревматоидного артрита малыми дозами глюкокортикоидов и метотрексатом: монотерапия и комбинированное лечение (предварительные результаты 6 мес.) / Марченко Ж.С., Лукина Г.В. // XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"' Тезисы докладов. - Москва, 2004.-С 246-247.

2. Лечение ревматоидного артрита малыми дозами глюкокортикоидов и метотрексатом при монотерапии и комбинированном назначении (предварительные результаты 12 мес) / Марченко Ж.С., Лукина Г В // Конференция "Социальные аспекты ревматических заболеваний", Москва -Звенигород Тезисы докладов. - Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 108

3. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита / Марченко Ж.С., Лукина Г В // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 1 - С 57-60

4. Оценка эффективности метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите / Марченко Ж.С., Лукина Г Б, Смирнов А.В.// IV Съезд ревматологов России, Казань: Тезисы докладов - Научно-практическая ревматология. -2005 -№3. - С. 81.

5. Влияние метотрексата и низких доз глюкокортикоидов на уровень сосудистого эндотелиального фактора роста при ревматоидном артрите / Марченко Ж.С., Лукина Г.В, Смирнов А В , Александрова Е.Н, Новиков А. А // IV Съезд ревматологов России, Казань Тезисы докладов. - Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 3 - С. 82.

6. Influence of methotrexate and low doses of glucocorticoids on the level of vascular endothelial growth factor and radiological progression of articular destruction in rheumatoid arthritis / Marchenko Z.S., Lukina G.V., Smirnov A.V., Aleksandrova E.N., Novikov A A. // Annual European Congress of Rheumatology, Vienna: Abstract.-2005 -P 444.

МАРЧЕНКО Жанна Сергеевна

АНАЛИЗ АНТИДЕСТРУКТИВНОГО ЭФФЕКТА МЕТОТРЕКСАТА И НИЗКИХ ДОЗ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 04.06.07г Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офтесная. Отпечатано на ризографе Тираж 100 экз. Заказ № 314

Отпечатано на службе множительной техники ГУРОНЦим НН Блохина РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.