Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Анализ антидеструктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике

ДИССЕРТАЦИЯ
Анализ антидеструктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике - диссертация, тема по медицине
Марченко, Жанна Сергеевна 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.39
 
 

Оглавление диссертации Марченко, Жанна Сергеевна :: 0 ::

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АНТИДЕСТРУКТИВНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез ревматоидного артрита.

1.1.1 Ангиогенез. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита.

1.2 Влияние метотрексата на деструктивные изменения суставов при ревматоидном артрите.

1.3 Патогенетические механизмы противовоспалительного, иммунодепрессивного и антидеструктивного действий глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.

1.4 Влияние глюкокортикоидов на деструктивные изменения суставов при ревматоидном артрите.

1.5 Патогенез глюкокортикоид-индуцированного остеопороза при ревматоидном артрите и его взаимосвязь с ревматоидной деструкцией суставов.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Сравнительная оценка клинико-лабораторного эффекта комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.

3.2 Влияние комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на уровень сосудистого эндотелиального фактора роста при ревматоидном артрите.

3.3 Влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при ревматоидном артрите.

3.4 Оценка влияния длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов на минеральную плотность костной ткани.

3.5 Взаимосвязь клинических, лабораторных показателей активности ревматоидного артрита и прогрессировалия деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов.

3.6 Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов.

 
 

Введение диссертации по теме "Ревматология", Марченко, Жанна Сергеевна, автореферат

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное и тяжелое из всех воспалительных заболеваний суставов, поражающее 0,12-0,7% [2] населения, в основном лиц трудоспособного возраста, и приводящее к быстрой инвалидизации [22, 181], уменьшению продолжительности жизни пациентов [9, 161], и к появлению в связи с этим больших социальных проблем.

Согласно официальной статистике, в Российской Федерации в 2003г. было зарегистрировано 280 тыс. пациентов с подтвержденным РА (260 тыс. взрослых и 20 тыс. подростков), из которых боле 26 тыс. приходилось на впервые заболевших.

Наиболее часто РА заболевают лица в возрасте максимальной профессиональной активности. Средний возраст начала заболевания для женщин составляет 40,8 года, а для мужчин-44,6 года [160]. Показано также, что средняя продолжительность жизни при РА достоверно - на 1015 лет - короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость у больных с системными вариантами РА не превышает 50% [28]. О тяжести заболевания говорит тот факт, что около 90 % пациентов становятся нетрудоспособными в течение 20 лет после установления диагноза [68]. Кроме того, 25% пациентов с РА в течение 6 лет после начала заболевания теряют трудоспособность [231]. Причиной инвалидизации больных служит как высокая активность РА, так и необратимые быстро наступающие органические изменения целостности суставов, и, прежде всего разрушение их костно-хрящевого остова, неизменно приводящее больных к полной потере ими трудоспособности. Экономический ущерб, причиняемый РА, сопоставим с затратами на лечение ишемической болезни сердца и опухолевых заболеваний [49].

Одной из основных задач фармакотерапии РА является поиск препаратов, способных быстро и стойко подавить воспаление в суставах, предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Правильно подобранная патогенетическая терапия способна затормозить прогрессирование патологического процесса, отдалить или предотвратить потерю трудоспособности, уменьшить вероятность развития серьезных осложнений, а в ряде случаев - вызвать стойкую ремиссию. Достижение полной ремиссии РА удается в очень редких случаях [44]. Терапия РА заключается в сочетанием применении двух классов лекарственных средств: противовоспалительных и базисных антиревматоидных препаратов.

Базисные препараты (БП) составляют основу патогенетической терапии РА, тормозя повышенную активность иммунной системы. Лечебный эффект БП развивается через несколько месяцев и столь же долго сохраняется после их отмены, подавляя не только активность заболевания, но и коррелируя иммунологические нарушения, лежащие в основе РА, а также замедляя темпы суставной деструкции, и в т.ч. уменьшение эрозивных изменений (например, при терапии метотрексатом). Агрессивное контролирование активности заболевания необходимо как на поздних, так и ранних стадиях болезни [44]. Ранняя стадия РА характеризуется максимальным воспалением суставов с быстрым появлением эрозий [15, 81, 123], а также потерей минеральной плотности костной ткани. В этом смысле показательно, что позднее назначение лечения больным РА, как и быстрая деструкция суставов в течение первых лет болезни, предвещают плохой исход. В связи с этим одним из главных принципов лечения РА является раннее назначение базисных препаратов всем больным РА [8, 24, 182]. Помимо назначения базисных препаратов, максимальное действие которых развивается постепенно, теоретически обоснованным является использование глюкокортикоидов (ПС).

ГК, относящиеся к классу противовоспалительных препаратов, в низких дозах оказывают также иммунодепрессивное, т.е. патогенетическое г действие. Это вызывает предположение о наличии у данной группы препаратов базисного эффекта, проявляющегося торможением прогрессирования заболевания - нарастания деструкции хрящевой и костной тканей [51, 128, 228]. Нельзя исключить, что у некоторых классических базисных препаратов иммунодепрессивные свойства могут сочетаться с противовоспалительными (прежде всего у метотрексата). Все это отчасти уравнивает лечебные возможности БП с ГК. Если отнести к классу базисных лекарственных средств и ГК, то у этих препаратов сочетание ярко выраженных иммунодепрессивных и противовоспалительных свойств оказывается наиболее очевидным. Несмотря на четко очерченные ограничения к применению ГК и возможность развития выраженных побочных эффектов, стероиды по-прежнему продолжают широко использоваться в повседневной практике лечения РА. Это обусловлено тем фактом, что ГК, в отличие от других препаратов, достоверно эффективны и тормозят косгно-хрящевую деструкцию суставов [4, 6, 14]. Данные препараты в настоящее время широко используются более чем у 80% пациентов РА [180, 183, 195], в том числе на ранних стадиях заболевания и, особенно у лиц старше 60 лет. Предпринятое в США исследование по изучению частоты и тактики применения ГК у больных РА показало, что частота их применения значительно превышает прогнозируемую из общепринятых показаний к их применению [71]. По-видимому, это связано с высокой вариабельностью течения РА, диктующей индивидуальность подхода в применении этой группы препаратов, так и с максимальной выраженностью их противовоспалительного действия [131].

Заслуживает внимания дозирование метотрексата (МТХ) и ГК. Если дозы МТХ в лечении РА отработаны, то о ГК по этому поводу идут многочисленные дискуссии. Мы предполагали изучить влияние на прогрессирование РА низких доз ГК, принимая во внимание прежде всего их относительную безопасность и данные о протективном влиянии препаратов этой группы на деструкцию суставов [130].

При РА применение низких доз ГК позволяет получить не только симптоматический эффект, но и в комбинации с "базисными" противоревматическими препаратами, вероятно, создает реальные предпосылки для модификации течения болезни, снижения скорости прогрессировал ия деструктивного процесса в суставах. Различия в механизмах действия МТХ и ГК, а также высокий лечебный эффект обоих препаратов приводит к целесообразности их комбинированного применения у больных РА.

Цель работы

Анализ и сопоставление клинического, антидеструктивного и антиангиогенного эффектов длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и переносимость МТХ и низких доз ГК при монотерапии и комбинированном назначении.

2. Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при РА.

3. Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК на минеральную плотность костной ткани при РА.

4. Сопоставить клинический лечебный эффект рассматриваемой терапии и ее влияние на прогрессирование суставной деструкции.

5. Оценить взаимосвязь сосудистого эндотелиального фактора роста с клинико-лабораторными показателями активности и прогрессированием деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК.

Научная новизна работы

Впервые проведено 24-месячное проспективное исследование эффективности комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК в сопоставлении с монотерапией МТХ и низкими дозами ГК. При длительной терапии МТХ в сочетании с низкими дозами ГК отмечено торможение, а в некоторых случаях и регрессия суставной деструкции при РА. Установлено, что в группе сочетанной терапии МТХ и низкими дозами ГК снижение уровня сывороточного СЭФР коррелировало не только с клинико-лабораторными показателями активности заболевания, но и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА через 12 и 24 месяцев исследования. Показано, что уровень СЭФР можно считать одним из факторов, влияющих на костно-хрящевую деструкцию суставов при РА. Установлено, что присоединение низких доз ГК (до 10 мг /сутки) к МТХ усиливает общий базисный эффект терапии.

Практическая ценность работы

Результаты работы позволяют рекомендовать присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к МТХ при лечении больных РА со средней и высокой степенью активности РА независимо от стадии заболевания. Большая длительность заболевания не является противопоказанием к назначению ГК, поскольку и при многолетнем течении РА они проявляют антидеструктивный эффект. Особенно обосновано назначение низких доз ГК в сочетании с МТХ при длительности РА до 2-х лет, когда следует ожидать более выраженного торможения суставной деструкции.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия МТХ и низкими дозами ГК приводит к достоверному снижению активности РА по сравнению с монотерапией МТХ и ГК.

2. Назначение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) в сочетании с МТХ (15 мг/неделю) больным РА приводит к более выраженному замедлению костно-хрящевой деструкцию суставов по сравнению с монотерапией МТХ и ГК.

3. Для увеличения эффективности терапии МТХ предпочтительнее назначение низких доз ГК в раннюю стадию заболевания.

4. СЭФР может считаться одним из факторов, оказывающих существенное влияние на суставную деструкцию при РА.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Последний включает 237 литературных источников, в том числе 38 отечественных и 199 иностранных. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 56 рисунками и 4 клиническими примерами.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ антидеструктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике"

выводы

1. Комбинированная терапия метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов (МТХ+ГК) по сравнению с монотерапией МТХ и ГК обнаружила наиболее выраженный лечебный эффект через 6 месяцев от начала терапии. Этот эффект сохранялся на том же уровне до 24 месяцев исследования.

2. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество больных, достигших 70% улучшения через год исследования, было достоверно больше (р<0,05) в группе МТХ+ГК (40%), чем в группах монотерапии МТХ (22,8%) и низкими дозами ГК (13,3%). В группе комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК через 12 и 24 месяцев лечения клиническое улучшение по критериям EULAR отмечалось у всех пациентов.

3. Переносимость монотерапии МТХ и ГК, комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК существенно не различалась (частота побочных эффектов составила 32,5%, 36,6% и 41,3%, соответственно; р>0,05).

4. Установлено более выраженное замедление деструктивных изменений в костной и хрящевой тканях суставов через 12 и 24 месяцев исследования в группе МТХ+ГК (у 71,5% и 85,7% больных, соответственно) по сравнению с монотерапией МТХ (51% и 63%, соответственно) и монотерапией ГК (53% и 46%, соответственно). Таким образом, присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к МТХ усиливало базисный эффект терапии.

5. Максимальная выраженность торможения костно-хрящевой деструкции наблюдалась у больных с ранним РА (длительность заболевания до 2-х лет) при комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК.

6. Замедление суставной деструкции при комбинированном лечении МТХ и низкими дозами ГК не зависело от противовоспалительного эффекта терапии (р>0,05).

7. Лечение больных РА низкими дозами ГК и их комбинацией с МТХ не приводило к большему снижению минеральной плотности костной ткани по сравнению с монотерапией МТХ.

8. Выявлено снижение уровня СЭФР во всех трех исследуемых группах через 12 месяцев терапии. При этом показатели СЭФР через 1 год достигли нормальных значений только в группе МТХ+ГК. Через 2 года исследования достоверная положительная динамика уровня СЭФР (снижение показателей до нормальных цифр) отмечена в группах МТХ+ГК (р=0,008) и МТХ (р=0,016).

9. Снижение уровня сывороточного СЭФР при терапии МТХ+ГК достоверно коррелировало как с улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания, так и с меньшей скоростью прогрессировать! рентгенологических показателей РА (с индексом Larsen и SENS через 12 мес. - R=0,62, р=0,018; через 24 мес. - R=0,7, р=0,002).

-142

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При высокой клинико-лабораторной активности РА, неэффективности НПВП и недостаточном эффекте монотерапии МТХ может быть рекомендовано включение в терапию низких доз ГК (до 10 мг/сутки).

2. Низкие дозы ГК могут быть использованы независимо от возраста пациентов и длительности РА.

3. Назначение комбинированной терапии МТХ в сочетании с низкими дозами ГК наиболее обосновано при длительности заболевания до 2-х лет, когда от этой терапии можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффекты.

-143

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Марченко, Жанна Сергеевна

1. Балабанова Р.М., Иванова М.М., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит на рубеже веков. В кн. Избранные лекции по клинической ревматологии. Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.) М., Медицина, 2001. -С. 61-67

2. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматичеких болезней. М., Медицина, 1988. - 240 с.

3. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите: Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2004. - 134 с.

4. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита: Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1997. -117 с.

5. Гусев Д.Е. О механизмах влияния глюкокортикоидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Сборник научно-практических работ врачей Республики Марий Эл. Йошкар-Ола, 1999. - № 3. - С. 174-179

6. Гусев Д.Е., Сигидин Я.А. К характеристике влияния кортикостероидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите // Клиническая ревматология. 1996. - № 1. - С. 29-32

7. Дзяк Г.В., Сорочан В.В., Куликович Ю.Н. Структурно-функциональные показатели костной ткани у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 4. - С. 44

8. Каневская М.З. Исходы ревматоидного артрита-значение раннего назначения базисной терапии // Научно-практическая ревматология. -2000.-№4.-С. 44

9. Крель А. А. Ревматоидный артрит. Варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средств: Автореферат диссертации д-ра мед. наук. Москва, 1992. - 57 с.

10. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневский М.З. и др. Вопросы ревматизма. 1981.-№ 3. С. 11-15

11. Ларсен А. Рентгенологическая оценка прогрессирования ревматоидного артрита. В кн.: Насонова В.А., Лайне В. (ред.). Ревматоидный артрит. М., Медицина, 1983. С.109-119.

12. Михельс X. Наблюдается ли ренессанс кортикостероидной терапии? // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 2. - С. 63-66

13. Насонов Е.Л. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и аутоиммунитет // Тер. архив. 1990. -№ 5. -С. 141-147

14. Насонов Е.Л. Принципы доказательной медицины в ревматологии. Лечение ревматоидного артрита // Медицина. 2003. - № 3. - С. 26-33

15. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М., 1996.- 345 с.

16. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2000. 128 с.

17. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2: перспективы применения для лечения заболеваний человека//Тер. архив. 1998.-№ 5. - С. 8-14

18. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функциональногосостояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М., 2001. 32 с.

19. Насонов EJI, Гукасян ДА. Применение альфакалыдадола (альфв ОЗ-Тева) для профилактики и лечения остеопороза // Тер. архив. 2000. -№11.-С. 71-73.

20. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М., Медицина. 1989. - С. 253-318

21. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. М., Медицина, 2001. - С. 203-214

22. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Руководство по внутренним болезням. "Ревматические болезни". Москва, 1997. - С. 257-294

23. Насонова В. А., Насонов E.JI. Рациональная фармакотерапии ревматических заболеваний. М., "Литгерра", 2003. - 249 с.

24. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Тер. архив. 1996. - № 5. - С. 5-8

25. Насонова В.А., Сигидин Я. А. Патогенетическая терапия ревматических болезней. М., Медицина. 1985. - С. 47-58, 146-158

26. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Ревматические болезни в России в начале XXI века // Научно-практическая ревматология. 2003. -№ 1. - С. 6-10

27. Раскина Т.А. Клинико-лабораторные аспекты остеопороза при ревматоидном артрите: Диссертация канд. мед. наук.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М., «Медиа Сфера», 2003. 66 с.

29. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000. С. 70-83

30. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 5. - С. 4-11

31. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, 2001. С. 102-115

32. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюкокортикоидов при ревматоидном артрите // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 9 (1). - С. 55-57

33. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита: Диссертация канд. мед. наук. Москва, 2003.-134 с.

34. Тареев Е.М., Насонова В.А. Место стероидных гормонов в комплексном лечении так называемых больших коллагенозов // Сов. мед.-1960.-№12. С. 3

35. ACR Subcomitte on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of RA; 2002 update // Arthritis Rheum. 2002. - № 46. -P. 328-246

36. Akerblom T.W., Slater E.R., Beato M., Baxter J.D., Mellon P.L. Negative regulation by glucocorticoid thourgh interference with a cAMP responsive enhancer // Science. 1988. - № 241. - P. 530-533

37. American College of Rheumatology Task Forse on Osteop. Guidelines. Recomendations for prevention and treatment glucocorticoid-induced osteoporosis // Arthritis Rheum. 1996. - № 39. - P. 1791-1801

38. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1996, № 39. - P. 713-722

39. American College of Rheumatology ad Hoc Committee on glucocorticoid-induced osteoporosis. Recommendation for the prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis // Arthritis Rheum. 2001. - № 44. - P. 1496-1503

40. Amin S, LaValley MP, Simms RW, Felson DT. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach // Arthritis Rheum. 1999. - № 42. - P. 1740-51

41. Amoroso A., Del Porto F. et al. Vascular endothelial growth factor: a key mediator of neoangiogenesis. A review // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -1997.-№1(1-3).-P. 17-25

42. Axelrod L. Glucocorticoids. In: Textbook of rheumatology. Ed. W.N. Kelley, E.D. Harris, S. Ruddy, C.B. Sledge. W.B. Saunders Company. -Phyladelphia, London, Toronto. 1993. - P. 779-796

43. Badley E.M. The economic burden of musculoskeletal disorders in Canada is similar to that for cancer, and may be higher // J. Rheumatol. -1995.-№22.-P. 202-206

44. Ballara S., Taylor P.C., Paleolog E.M. et al. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis // Arthritis Rheum. 2001. - № 44 (9). - P. 2055-2064

45. Barness A., Adcock L. Antiinflammatory actions of steroids: molecular mechanisms // TIS. -1993. № 14. - P. 436-441

46. Bendrups A., Hilton A., Meager A., Hamilton J.A. Reduction of tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta in human synovial tissur by interleukin 4 and glucocorticoid // Rheumatol. Int. 1993. - № 12. - P. 217220

47. Berntsen C.A., Freyberg R.H. Rheumatoid arthritis after five or more years of corticosteroid treatment: A comparative analysis of 183 cases // Ann. Intern. Med. 1961. - № 54. - P. 938-953

48. Bijlsma J.W., van Everdingen A.A., Huisman M., De Nijs R.N., Jacobs J.W. Glucocortocoids in rheumatoid arthritis: effects on erosions and bone // Ann. N Y Acad. Sci. 2002.-№ 966. - P. 82-90

49. Bijlsma J.W.J. Prevention of glucocorticoid induced osteoporosis // Ann. Rheum. Dis. 1997. - № 56. - P. 5-9

50. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis // Lancet. 1997. - № 350. -P. 309-318

51. Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis//Rheumatology. 1999.-№ 38. - P. 95-97

52. Boini S., Guillemin F. Radiographic scoring methods as outcome measures in rheumatoid arthritis: properties and advantages // Ann. Rheum. Dis. 2001. - № 60. - P.817-827

53. Bologna C., Jorgenssen C., Sany J. Acociation of methotrexate and corticosteroids in the treatment of patients with rheumatiod arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. - № 14. - P. 401-406

54. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates // Ann. Intern. Med. 1993.-№ 119.-P. 1198-1208

55. Boyce B.F., Aufdemorte Т.В., Garrett I.R. et al. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal moce // Endocrinology. 1989. - № 125. - P. 1142-1150

56. Brandli D.W., Golge G., Greenwald M., Silverman S.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a cross-sectional study // Steroids. 1991. - № 56. - P. 518-523

57. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1999. - № 26. - P. 717-719

58. Brinkman V., Kristofic C. Regulation of corticosteroids of Thl and Th2 cytocine production in human CD4+ effector T cells generated from CD45Ro- and CD45Ro+ subsets // J. Immunol. 1995. - № 155. - P. 33223328

59. Brooks P.C., Clark R.A., Cheresh D.A. Requirement of vascular integrin alpha V beta 3 for angiogenesis // Science. 1994. - № 264. - P. 569-571

60. Brown JP, Josse RG, for the Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada // Canadian guidelines for osteoporosis. CMAJ. 2002. - № 167 (Suppl 10). - S1-S34

61. Brown L.F., Berse В., Tognazzi K. et al. Vascular permeability factor mRNA and protein expression in human kidney // Kidney Int. 1992/ - № 42.-P. 1457-1461

62. Buckley C.D., Science, medicine, and the future. Treatment of rheumatoid arthritis // BMJ. 1997. - № 315. - P. 236-238

63. Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al. Effects of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1995. - № 22(6). - P. 1055-1059

64. Carette S. All patients with Rheumatoid Arthritis Should Receive Corticosteroids as Part of Their Management // J. Rheumatol. 2007. - № 34 (4).-P. 656-660

65. Cho C.S., Cho ML., Min S.Y. et al. CD 40 engagement on synovial fibroblast upregulates expression of vascular endothelial growth factor // Arthr. Rheum. 1999. - № 42. - S397

66. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2001. - № 344,12. - P. 907-916

67. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis, 1993

68. Cronstein B.N. Molecular therapeutic. Methotrexate and its mechanism of action // Arthr. Rheum. 1996. - № 39. - P. 1951-1960

69. Drosos A.A., Tsifetaki N., Tsiakou E.K. et al. Influence of methotrexate on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a sixty-month prospective study // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. - № 15(3). - P. 263-267

70. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis // N. Engl. J. Med. -1998.-№338.-P. 736-746

71. Edwards C.J., Paleolog E.M., Brennan F.M. et. al. Contrasting effects of TGF-pl and BMP-2/4; regulators of vascular endothelial growth factor in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1999. - № 42. - S91

72. Empire Rheumatism Council. Multicentre controlled trial comparing cortisone acetate and acetylsalicylic acid in the long term treatment of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1957. - № 16. - P. 277-289

73. Empire Rheumatism Counsil Sub-Committee. Multicenter controlled trial comparing cortisone acetate and acetyl salicylic acid in the long-term treatment of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1955. - № 14. - P. 353-363

74. Felder M., Ruegsegger P. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis-effect of steroids measured by low dose quantitative computed tomography // Rheumatol. Intern. 1991. - № 11. - P. 41-44

75. Feldman M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. 1996. - № 14. - P. 397-440

76. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. Et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures forrheumatoid arthritis clinical trials // Arthr. Rheum. 1993. - № 36. - P. 729740

77. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor // J. Mol. Med. 1999. - № 77. - P. 527-543

78. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001. - № 280. -P. C1358-1366

79. Findling J.W., Adams N.D., Lemann J., et al. Vitamin D metabolities and parathyreoid hormone in Cushing's syndrome // Endocrinol. Metab. 1982. -№54.-P. 1039-1044

80. Firestein G.S., Paine M.M., Boyle D.L. Mechanism of methotrexate action in rheumatoid arthritis. Selectitive decrease in synovial collagenase gene expression // Arthr. Rheum. 1994. - № 37. - P. 193-200

81. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease//Nat. Med. 1995.-№ 1 (1). - P. 27-31

82. Fraser A., Fearon U., Reece R. et al. Matrix metalloproteinase 9, apoptosis, and vascular morphology in early arthritis // Arthr. Rheum. -2001. № 44 (9). - P. 2024-2028

83. Fries J.F., Spitz P.W., Kraines R.G., et al. Measurement of patient outcome in arthritis // Arthritis Rheum. 1980. -№ 23. - P.137-145

84. Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the health assessment questionnaire, disability and pain scales // J. Rheumatol. 1982. - № 9. - P.780-793.

85. Fu J-Y., Masferrer J.L., Seibert K., et al. The indaction and supression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxigenase) in human monocyte // J. Biol. Chem. 1990. - № 265. - P. 16737-16740

86. Furst D.E., Koehnke R., Burmister L.E. et al. Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resistant rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. -1989. -№ 16. P. 313-320

87. Gabriel S., Regan E., (У Fallon M. et al. Treatment of Rheumatoid arthritis with higher dose intravenous methotrexate // J. Rheumatol. 1990. - № 17. -P. 460-465

88. Garcia Rodrigues L.A., Jick H. Risk of apper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Lancet. 1994. - № 343. - P. 769-772

89. Garton M.J., Reid D.M. Bone mineral density of the hip and of the anteroposterior and lateral dimensions of the spine in men with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1993. - № 36. - P. 222-228

90. Goekoop-Ruiterman Y.P. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial // Arthr. Rheum. 2005. - № 52.-P. 3381-3390

91. Goldstein I.M., Roos D., Weissmann G. Et al. Influence of corticosteroids on human polymorphonuclear leukocyte function in vitro. Reduction of lysosomal enzyme release and superoxide production // Inflammation. -1976. -№1.-P. 305-315

92. Gough A., Lilley J., Eyre S. Et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - № 344. - P. 23-27

93. Gubner R., August S., Gunsberg V. Amer. J. Med. Sci. 1951. - №. 211. -P. 176-182

94. Gulko P.S., Mulloy A.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. - № 14.-P. 199-206

95. Hahn T.J., Halstead L.R., Baran D.T. Effects of short term glucocorticoid administration on intestinal calcium absorbtion and circulating vitamin D metabolite concentration in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. - № 52.-P. Ill

96. Hall G.M., Spector Т.О., Griffin A.J. et al. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women // Arthritis Rheum.-1993.-№36.-P. 1510-1516

97. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects // Ann Rheum Dis. 1999. - № 58. - P. 713-718

98. Harada M., Mitsuyama K., Yoshida H. et al. Vascular endothelial growth factor in patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 1998. -№27.-P. 377-380

99. Harada S., Nagy J.A., Sullivan K.A. et al. Induction of vascular endothelial growth factor expression by prostaglandin E2 and El in osteoblasts // J. Clin. Inves. 1994. - № 93. - P. 2490-2496

100. Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C., Polley H.E. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions: a study in clinical psychology // Arch. Intern. Med. -1950.-№85.-P. 546-566

101. Hickling P., Jacoby R.K., Kirwan J.R. Joint destruction after glucocorticoids are in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Counsil Low Dose Glucocorticoid Study Group // Brit. J. Rheum. 1998. -№ 37. -P. 930-936

102. Hirata S., Matsubara Т., Saura R. et al. Inhibition of in vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate // Arthr. Rheum. 1989. - № 32. - P. 1065-1073

103. Houck K.A., Ferrara N., Winer J. et al. The vascular endothelial growth factor family: Identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA // Mol. Endocrinol. 1991. -№5. -P. 1806-1814

104. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M. et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J. Biol. Chem. 1992,- № 267. - P. 26031-26037

105. Irvine S., Munro R. Et al. Early referral, diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis: evidence for changing medical practice // Ann. Rheum. Dis. 1999. -№ 59 (8). - P. 510-514

106. Kanis J.A., Delmas P., Burckhard P., et al. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis // Osteoporosis Int. 1997. - № 7. - P. 390-406

107. Kirwan J. R., Russell A.S. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis-a debate // Scand. J. Rheumatol. 1998. - № 27. - P. 247-251

108. Kirwan J.R. and the Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 1995. - № 333 (3). -P. 142-146

109. Kirwan J.R. Effects of long-term glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis // Z. Rheumatol. 2000. - № 59. - P. 185-189

110. Kirwan J.R. Sistemic low-dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2001. - № 27 (2). - P. 389-403, ix-x

111. Kirwan J.R., Chaput de Saintonge D.M., Joyce C.R.B., Currey H.L.F. Clinical judgement in rheumatoid arthritis: 11. Judging current disease activity in clinical practice // Ann. Rheum. Dis. 1983. - № 42. - P. 648-651

112. Kirwan J.R., Lim K.K. Low dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Can these drugs slow disease progression? // Drugs Aging. 1996. -№8(3).-P. 157-161

113. Klein R.G., Araaud S.B., Gallagher J.C. et al. Intestinal calcium absorption in exogenous hypercortisonism. Role of 25-hydroxyvitamin D and corticosteroid dose. 1977. № 60(1). - P. 253-259

114. Koch A.E., Polverini P.J., Leibovich SJ. Stimulation of neovascularization by human rheumatoid synovial tissue macrophages // Arthr. Rheum. -1986. № 29. - P. 471-479

115. Kremer J.M. Methotrexate and emerging therapy // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1998. - № 24. - P. 651-658

116. Kremer J.M., Lee J.K. A long-term prospective study of the use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Update after a mean of fifty-three months // Arthritis Rheum. 1988. - № 31(5). - P. 577-584

117. Laan R.F., van Riel P.L., van de Putte L.B. Bone mass in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. - № 51(6). - P. 826-832

118. Laan R.F., van Riel PL CM, van de Putte LB A, et al. Low-dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, controlled study // Ann. Intern. Med. -1993.-№119.-P. 963-968

119. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention // Arthritis Rheum. 2002. - № 46. - P. 347356

120. Lane N.E., Pressman A.R., Star V.L. et al. Rheumatoid arthritis and bone mineral density in elderly women. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group // J. Bone Miner. Res. 1995. - № 10(2). - P. 257-63

121. Larsen A., Dale К., Eek M. Radiographic evalution of rheumatoid arthritis and related conditions by reference films // Acta Radiol. Diagn. 1977. - № 18.-P. 481-491

122. Leboff M., Wade J., Mackowial S. Low dose prednisone does not effect calcium homeostasis or bone density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1991. - № 18. - P. 339-344

123. Lems W.F., J.W.G. Jacobs, J.WJ. Bijlsma. Corticosteroid-induced osteoporosis. Effect of Low-dose corticosteroids // Rheumatol, in Europe. -1995. № 24, suppl. 2. - P. 76-79

124. Lernen U.H., Ohlin A. Tumor necrosis factor alpha and beta can stimulate bone resorbtion in cultured mouse calvariae by prostaglandin-independent mechanism // J. Bone Miner. Res. 1993. - № 8.-P. 147-155

125. Luckert B.P., Johnson B.E., Robinson R.G. Estrogen and progesterone replacement therapy reduced glucocorticoid-induced bone loss // Bone Mineral Res. -1992. № 7. - P. 1063-1069

126. Luckert BP., Raisz L.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and menegement // Ann. Intern. Med. 1990. - № 112. - P. 352-364

127. Lund-Olesen K. Oxygen tension in synovial fluids // Arthritis Rheum. -1970.-№13.-P. 769-776

128. Maenaut K., Westhovens R., Dequeker J. Methotrexate osteopathy, does it exist? // J. Rheumatol. 1996. - № 23(12) - P. 2156-2159

129. Maravic M., Bologna C., Daures J.P. et al. Radiologic progression in early rheumatoid arthritis treated with methotrexate // J. Rheumatol. 1999. - № 26(2).-P. 262-267

130. Matsuda Y, Yamanaka H., Hi garni K., Kashiwazaki S. Time lag between active inflammation and radiological progression in patient with early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1998. - № 25. - P. 427-432

131. Meyer F.A., Yaron I., Mashiah V., Yaron M. Methotrexate inhibits proliferation but not interleukin 1 stimulated secretory activities of cultured human synovial fibroblasts // J. Rheumatol. 1993. - № 20. - P. 238-242

132. Michel B.A., Bloch P.A., Fries J.F. Predictors of fractures in early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1991. - № 18. - P. 804-808

133. Million R., Poole P., Kellgren J. et al. Long-term study of management of rheumatoid arthritis // Lancet. 1984. - № 1. - P. 812-816

134. Mitchell D., Krutzen P., Haga M., et al. Comparison of disease features of adult rheumatoid arthritis in males and fameless // 47 Ann. Meet. ARA. -Saan Antonio. 1983. - abstract. - W-35

135. Mitchell D., Spitz P., Young D., et al. Survival, prognosis and couses of death in rheumatoid arthritis // Arthritis and Rheumatism. 1986. - № 29. -P. 709-714

136. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A., et al. Prediction of bone density by vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. - № 367. - P. 284-287

137. Nagashima M., Yoshino S., Aono H. et al. Ingibitory effects of antirheumatic drugs on vascular endothelial growth factor in cultured rheumatoid synovial cells // Clin. Exp. Immunol. 1999. - № 116 (2). - P. 360-365

138. Nagashima M., Yoshino S., Ishiwata T. et al. Role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1995. -№22. -P. 1624-1630

139. Nakahara H., Song J., Sugimoto M. et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2003. - № 48 (6). - P. 1521-1529

140. Need A.G., Philcox J.C., Hartley T.F., Nordin B.E.C. Calcium metabolism and osteoporosis in corticosteroid-treated postmenopausal women // Australia N.Z.J. Med. 1986. - № 16. - P. 341-346

141. Nguyen L., Dewhirst F.E., Hauschka P.V., Stashenko P. Interleukin-l beta stimulates bone resorbtion and inhibit bone formation in vivo // Lymphokine Res. 1991. - № 10. - P. 15-21

142. Nordstrom D.M., West S.G., Andersen P.A. et al. Pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a controlled prospective roentgenographic study // Ann. Intern. Med. 1987. - № 107. - P. 797-801

143. CTBanion M.K., Winn V.D., Young D.A. с DNA cloning and functional activity of a glucocortocoid-regulated inflammatory cyclooxygenase // PNAS/ -1992. № 89. - P. 4888-4892

144. Oshima H. Mechanisms of the molecular action of glucocorticoids // Jap. J. Rheumatol. 1997. - № 7. - P. 1-12

145. Paleolog E.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target // Angiogenesis. 1998. - № 2 (4). - P. 295307

146. Paleolog E M. Angiogenesis in rheumatoid arthritis // Arthr. Res. 2002. - № 4 (suppl. 3). - P. 81-90

147. Paleolog E.M., Young S., Stark A.C. et al. Modulationon angiogenic of vascular endothelial growth factor (VEGF) by TNF-a and IL-lin rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1998. - № 41. - P. 1258-1265

148. Paliogianni F., Ahuja S.S., Balow J.E., Boumpas D.T. Novel mechanism for inhibition of T cells by glucocorticoids: GD modulate signal transduction through IL-2 receptor // J. Immunol. 1993. - № 151. - P. 4081-4089

149. Paulus HE, di Primeo D, Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2000.-№ 27. - P.1632-1637

150. Peacock D.J., Banquerigo M.L., Brahn E. Angiogenesis inhibition supresses collagen arthritis // J. Exp. Med. 1992. - № 175. - P. 1135-1138

151. Pfeilschifter J., Chenu C., Bird G.R. et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate the formation of human osteoclast-like cells in vitro //J. Bone Miner. Res. 1989.-№ 4. - P. 113-118

152. Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. Preliminary criteria for clinical emission in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1981. - №.24. - P. 13081315

153. Pincus T. The "side effects" of rheumatoid arthritis: joint destruction, disability, and early mortality // Br. J. Rheumat. 1993. - № 32, suppl. 1. -P. 28-37

154. Pincus Т. The underestimatoid long-tenn medical and economic consequences of rheumatoid arthritis // Drugs. 1995. - № 50 (suppl. 1). - P. 1-14

155. Pincus Т., Marcum S.B., Callahan L.F. Long term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: П. Second line drugs and prednisolone. // J. Rheum. 1992. - № 19. - P. 1885-1894

156. Pocock N.A., Eisman J.A., Dunstan C.R., et al. Recovery from steroid-induced osteoporosis // Ann. Int. Med. 1987. - № 107. - P. 319-323

157. Preston S.J., Diamond Т., Scott A. et al. Methotrexate osteopathy in rheumatic disease // Ann. Rheum. Dis. 1993. - № 52(8). - P. 582-585

158. Ramirez F., Fowell D.J., Pukiavec M et al. Glucocorticoids promote a Th2 cytokine response by CD4+ T cells in vitro // J. Immunol. 1996. - № 156.-P. 2406-2412

159. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Rheumatol. In Europe. 1994.-№ 23. - P. 60-65

160. Rau R., Herborn G., Menninger H. et al. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate // Br. J. Rheumatol. -1998.-№ 37(11).-P. 1220-1226

161. Reid I.R. Steroid-induced osteoporosis // Osteoporosis Int. 1997. - № 7 (suppl. 3).-P. 213-216

162. Rich E., Moreland L.W., Alarcon G.S. Paucity of radiographic progression in rheumatoid arthritis treated with methotrexate as the first disease modifying antirheumatic drug // J. Rheumatol. 1999. - № 26(2). -P. 259-261

163. Rook GAW, Hernandez-Pando R., Lightman S.L. Hormones, peripherally activated prohormones and the regulation of the Thl/Th2 balance // Immunol. Today. 1994. - № 15. - P. 301-303

164. Saag K.G., Griswell L.A., Sems K.M. et al. Low dose corticosteroids: a meta analysis of their moderate-term efectiviness // Arthritis Rheum. —1996. -№39.-P. 1818-1825

165. Sambrook P.N. Ann. Rheum. Dis. 1986. - № 45. - P. 950-953

166. Sambrook P.N., Eisman J.A., Champion G.D., Pocock N.A. Sex hormone stutus and osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - № 31. - P. 973-978

167. Sambrook P.N., Jones G., et al. Patients with rheumatoid arthritis treated with low dose prednisolone are not at increased risk of osteoporosis // Rheumatol, in Europe. 1995. - № 24, suppl. 2. - P. 202-203

168. Sambrook P.N., Kelley P.J., Morrison N.A., Eisman J.A. Genetics of osteoporosis // Br. J. Rheumatol. 1994. - № 33. - P. 1007-1011

169. Schanabel A., Gross W.L. Low-dose methotrexate in rheumatic disease-efficacy, side effects // Semin. Arthr. Rheum. 1994 - № 23. - P. 310-327

170. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins J.C. et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. -1971.-№14 (6).-P. 706-720

171. Sharp J.T., Young D.Y., Rluhm G.B., et al. How many joints in the hand and wrist need to be included in a score of radiologic abnormalities? // Arthritis Rheum. 1985. - № 28. - P. 1326-1335

172. Snyder D.S., Unanue E.R. Corticosteroids inhibit murine macrophage la expression and interleukin 1 production// J. Immunol. 1982. - № 129. - P. 1803-1805

173. Solito E., Raugei G., Melli M., Parente L. Dexamethasone induces the expression of the mRNA of lipocortin 1 and 2 and the release of lipocortin 1 and 5 in the differentiated, but not undifferentiated U-937 cells // FEBS lett. -1991.-№291.-P. 238-244

174. Stashenko P., Dewhirst F.E., Rooney L.A., et al. Interleukin-1 beta is a potent inhibitor of bone formation in vitro // J. Bone Miner. Res. 1987. - № 2.-P. 559-565

175. Stavy L., Cohen I.R., Feldman M. The effect of hydrocortisone on lymphocyte-mediated cytolysis // Cell Immunol. 1973. - № 7. - P. 302-312

176. Steinbrocker O., Traeger C., Batterman R. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J. Am. Mrd. Assoc. 1949. - № 140. - P. 659

177. Taylor P.C. VEGF and imaging of vessels in rheumatoid arthritis // Arthritis Res. 2002. - № 4, Suppl. 3. - S 99-107

178. Tischer E., Mitchell R., Hartman T. et al. A novel vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative splicing // J. Biol. Chem. 1991.-№ 266. - P. 11947-11954

179. Van der Heijde D., Dankert Т., Nieman F. Et al. Reliability and sensitivity to change of a simplification of the Sharp/van der Heijde radiological assessment in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 1999. - № 38.-P. 941-947

180. Van der Heijde D.M.F.M., van t Hof M.A., van Riel P.L.C.M. et al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. - № 51. - P. 177181

181. Van Gestel A.M., Anderson J.J., van Riel P.L.C.M. et al. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials // J. Rheumatol. 1999. - № 26. - P. 705-711

182. Van Schaardenburg D., Valkema R., Dijkmans ВАС, et al. Prednisone treatment of elderly-onset rheumatoid arthritis: disease activity and bone mass in comparison with chloroquine treatment // Arthritis Rheum. -1995. -№38.-P. 334-342

183. Veikkola Т., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis // Semin. Cancer Biol. -1999. № 9(3). - P. 211-220

184. Verhoeven A.C., Boers M. Limited bone loss due to corticosteroids; a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other diseases // J. Rheumatol. 1997. - № 24. - P. 1495-1503

185. Verstraeten A., Dequeker J. Vertebral and peripheral bone mineral content and fracture incidence in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis: effect of low dose corticosteroids // Ann. Rheum. Dis. 1986. - № 45. - P. 852-857

186. Warren R.S., Yuan H., Matti M.K. et al. Regulation by vascular endothelial rowth factor of human colon cancer tumorogenesis in a mouse model of experimental liver metastasis // J. Clin. Invest. 1995. - № 95. - P. 1789-1797

187. Wassenberg S., Rau R., Zeidler H. Low dose prednisolone therapy (LDPT) retards radoigraphically detectable destruction in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - № 42. - S 243 (abstract)

188. Weisman M.H.: Should steroids be used in the management of rheumatoid arthritis? // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1983. - № 19 (1). -P. 189-199

189. Weiss M. Corticosteroids in rheumatoid arthritis // Seminars in Arthritis and Rheumatism. -1989. -№19. -P. 9-21

190. West H. The relevance of clinical knowledge to research activities // World Med. 1967.-№ 41.-P. 401-417

191. Wolfe F., Hawley D.J. The long-term outcomes of rheumatoid arthritis: work disability: A prospective 18 year study of 823 patients // J. Rheumatol. 1998. -№ 25. - P. 2108-2117

192. Woolley D.E. Mast celis in rheumatoid lesion-regleaders or innocen bystangers? // Ann. Rheum. Dis. 1995. - № 54. - P. 533-538

193. World Health Organization. Assesment of fracture risk and its application to sereening for postmenopausal osteoporosis // World Health Organ. Tech. Rep.-1994.-P. 843

194. Wright V., Amos R. // Brit. Med. J. 1980. - № 220. - P. 964-966

195. Yeap SS, Hosking DJ. Management of corticoid-induced osteoporosis // Rheumatology. 2002. - № 41. - P. 1088-1094.

196. Zeidler H., Rau R., Steinfeld P., for the LDPT-Study Group. Efficacy and safety of low dose prednisolone in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - № 42. - S 271 (abstract)

197. Zeidler H.K., Kvien Т.К., Hannonen P. et al. Progression of joint damage in early active severe rheumatoid arthritis during 18 months of treatment: comparison of low-dose cyclosporin and parenteral gold // Br. J. Rheumatol. -1998.-№37.-P. 874-882