Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Альтерация NMDA и AMPA рецепторов глутамата в патогенезе симптоматической эпилепсии при опухолях и сосудистых заболеваниях головного мозга

На правах рукописи

ОЧКОЛЯС Владислав Николаевич

Альтерация ЫМБА и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе симптоматической эпилепсии при опухолях и сосудистых заболеваниях

головного мозга

14.01.11 - нервные болезни 14.01.18 - нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

8 АПР 2015

Санкт-Петербург 2015

005567054

005567054

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук

Научный консультант: Скоромец Александр Анисимович, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Гузева Валентина Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой нервных болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный

педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Помников Виктор Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ректор ФГБУ ДПО "Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, заведующий кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации ФГБУ ДПО "Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации

Рябуха Николай Павлович, доктор медицинских наук, профессор кафедры нейрохирургии ГБОУ ВПО «Северозападный государственный медицинский университет им. ИМ. Мечникова» Минздрава России, лауреат Государственной премии РСФСР

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится «Т"^» 2015 года в „часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.090.06 в ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8, тел. 8(812)4997104, e-mail: usovet@spb-gmu.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России и на сайте www.spb-gmu.ru

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Матвеев Сергей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эпилепсия является одннм из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний нервной системы. В течение жизни эпилепсией заболевает до 3% населения [Hauser W.A., 1995; Forsgren L., 2005]. В мире заболеваемость эпилепсией составляет 50 - 70 на 100 000 человек, распространенность 5 - 10 на 1000 [Hauser W.A., 1995; Forsgren L., 2005]. Болезнь наносит огромный ущерб экономике в виде расходов на лечение, медицинскую реабилитацию и потерь в сфере производства [Громов С.А. с соавт., 1997; Гехт А.Б. с соавт.. 2006].

У лиц старше 60 лет развитие эпилептических припадков в 30-40% случаев связано с нарушением мозгового кровообращения [Berges S. et al, 2000; Lossius M.I., 2005]. Частота встречаемости постинсультной эпилепсии составляет от 4,1% до 9,6% [Прохорова Э.С., 1981; Гехт А.Б. с соавт., 2003; Рудакова И.Г. с соавт., 2007].

Эпилептические припадки являются вторым по частоте клиническим проявлением опухолей головного мозга [Schaller В. et al., 2003; van Breemen M.S. et al., 2007]. Частота эпилептического синдрома при опухолях головного мозга составляет от 29 до 34% [Mahaley M.S. et al., 1989; Carson В. et al., 1990]. Эпилептический синдром (ЭС), имевший место до оперативного лечения, сохраняется в послеоперационном периоде более чем у половины всех оперированных больных, являясь одной из основных причин утраты трудоспособности [Rasmussen Т.В., 1985; Chang E.F. et al., 2008]. В ряде случаев ЭС при опухолях головного мозга плохо корригируется или является невосприимчивым к существующим противоэпилептическим препаратам, что существенно ухудшает качество жизни больных [Aronica Е. et al., 2001 ; van Breemen M.S. et al., 2009].

Большую роль в клеточно-молекулярных механизмах эпилептогенеза играют NMDA и АМРА ионотропные глутаматные рецепторы [Гранстрем O.K. с соавт., 2001; Jefferys J., 2010]. При нарушениях физиологических механизмов выброса в синаптическую щель, транспорта и биохимической трансформации глутамата происходит альтерация ионотропных глутаматных рецепторов и сопряженных с ними ионных каналов. Выраженное увеличение деполяризационных ионных потоков через лиганд-зависимые ионные каналы приводит к развитию каскада патологических событий, формирующих электрофизиологическую базу для развития пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) мембранного потенциала -патофизиологической основы эпилепсии, и приводящих к запуску механизмов некроза и апаптоза нейрона [Olney J.W., 1994; Burneo J.G.. 2001 ; Jefferys J., 2010].

Вопросы дифференцированного и недифференцированного лечения эпилепсии остаются до конца не разрешенными. Около 30% больных являются фармакорезистентными [Kwan P. et al., 2001; Brodie M.J. et al., 2011]. Имеющийся в настоящее время фармакологический потенциал для лечения эпилепсии позволяет в тон или иной степени воздействовать на потенциал зависимые ионные каналы, улучшать тормозные воздействия гамкэргических нейронов. Повреждение NM DA и АМРА рецепторов глутамата и связанные с этим патогенетические механизмы эпилепсии остаются практически фармакологически не прикрытыми [Kwan Р., 2002; Brodie M.J., 2005; Brodie M.J. et al.. 2012].

Степень разработанности темы исследования

Полученные данные о нормальной электрофизиологии нейрона, а также моделирование эпилептогенеза позволило существенно продвинуться вперед в плане понимания биоэлектрических процессов в норме и патологии [Семьянов A.B., 2002; Losi G., 2010]. При этом особенности нормальной и патологической физиологии рецепторов глутамата в основном изучаются на моделях в эксперименте, in vitro или путем компьютерного моделирования [Семьянов A.B., 2002; McCormick D.A. et al, 2001; Losi G.. 2010].

С момента открытия в 1964 году H. Matsumoto и С. Ajmone-Marsan ПДС мембранного потенциала, исследованиями G. F. Ayala et al. (1973), E.W. Lothman (1993), G.L. Holmes et al. (2001), J. Jefferys (2010) изучены причины развития ПДС и показана ведущая роль NMDA и АМРА рецепторно-канальных комплексов в его формировании. К настоящему времени М.

Hollmann, S. Heinemann (1994), C G. Parsons et al. (1998), R. Dmgledine et al. (1999), G.J. Siegel et al. (2006) исследовали структуру и трансмембранную топологию NMDA и АМРА рецепторов глутамата, создали классификацию глутаматных рецепторов. С.А. Дамбинова (1997; 1998; 2002; 2009; 2010; 2013) разработала йммуно-биохомическую технологию оценки функционирования и степени повреждения NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

Н. Sontheimer (2008; 2011; 2012), Т. Takano (2009), S. Buckingham (2011; 2013), T.I. Yuen et al. (2012), G.F. Tian et al. (2005) исследовали роль глутамата в формировании повреждения мозга в условиях церебральной ишемии и бластоматозного роста в эксперименте, роль астроцитов в развитии глутаматной эксайтотоксичности.

Таким образом, альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата играет большую роль в патогенезе эпилепсии, а изучение особенностей повреждения данных рецепторных систем при сосудистых заболеваниях и опухолях головного мозга, текущих с эпилептическими припадками, и разработка лечебной тактики и стратегии на основании изучения данного сегмента патогенеза являются весьма актуальными. В конечном итоге получаемые научные данные об особенностях функционирования глутаматных рецепторных систем в условиях физиологического функционирования и при патологии дадут основание прикладного использования их для диагностики и лечения больных эпилепсией различной этиологии. Цель работы

Цель - улучшение диагностики и результатов лечения больных с симптоматической эпилепсией опухолевой и сосудистой этиологии на основании изучения особенностей альтерации и восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания. Задачи исследования

1. Изучить особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата при изменении мозгового кровотока.

2. Сопоставить особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата при изменении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии и вертебрапьно-базиллярном бассейне.

3. Изучить особенности эпилептического синдрома у больных с сосудистой патологией, супратенториальными глиомами и менингиомами головного мозга.

4. Изучить характер альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с эпилептическим синдромом сосудистой и опухолевой этиологии.

5. Оценить характер перифокального метаболизма супратенториальных глиом по данным ПЭТ с|1(Р-ФДГ, сопоставить его с особенностями клинической картины заболевания и альтерацией NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

6. На основании особенностей альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата оценить эффективность оперативного лечения больных супратенториальными глиомами, текущими с эпилептическим синдромом.

7. Изучить особенности и темп восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата при назначении диосмина с целью фармакологического улучшения венозного оттока.

8. Оценить потенциал и эффективность специфической и неспецифической фармакотерапии у больных с эпилепсией опухолевого и сосудистого генеза.

Научная новизна

Данная работа, включившая исследование NMDA и АМРА рецепторов у больных с мозговыми и внемозговыми опухолями и сосудистыми заболеваниями головного мозга, текущими с эпилептическим синдромом, является первым комплексным исследованием подобного рода в России.

Впервые показаны особенности влияния мозгового кровотока на уровень функционирования, особенности повреждения и темп восстановления NMDA и АМРА глутаматных рецепторов.

Впервые реконструктивные операции на магистральных сосудах шеи, одним из объективно необходимых этапов которых является временное пережатие магистрального

сосуда для устранения причины стеноза или окклюзии, рассмотрены в качестве модели in vivo для изучения альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

Впервые проведена хронологическая оценка последовательности и особенностей альтерации и восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата при изменении мозгового кровотока и в условиях бластоматозного роста супратенториальных глиом и менингиом.

Впервые показано, что альтерация NMDA и АМРА рецепторов на углубление ишемии носит стереотипный характер, при этом стереотипизм альтерации NMDA и АМРА рецепторов различен.

Впервые на основании анализа однотипного патологического воздействия на мозговые структуры и сосудистые бассейны при сосудистой патологии и опухолях головного мозга, изучены особенности пространственного распределения NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

На большом клиническом материале показаны особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с мозговыми и внемозговыми опухолями и сосудистыми заболеваниями головного мозга, текущими с эпилептическим синдромом. Показано, что у больных супратенториальными глиомами и супратенториальными менингиомами, текущими с эпилептическим синдромом, а также у больных с постинсультной эпилепсией преобладает альтерация АМРА рецепторов глутамата.

Впервые показана последовательность и особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутама в условиях бластоматозного роста у больных супратенториальными глиомами в сопоставлении с особенностями клинической картины заболевания.

Впервые предложена методика оценки и изучены особенности метаболизма перифокальной зоны глиальных опухолей по данным ПЭТ с мС-метионином и 'Т-ФДГ и исследована зависимость степени альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата от особенностей метаболизма перифокальной зоны.

С целью улучшения результатов лечения, впервые, на основании динамики уровней аутоантител к NR2A субъединице NMDA и GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата, изучена эффективность хирургического лечения и фармакологической терапии при лечении больных с опухолями и сосудистыми заболеваниями головного мозга, протекающими с эпилептическим синдромом.

Практическая значимость

Разработана система оценки структурно-функционального состояния NMDA и АМРА рецепторов глутумата у больных с симптоматической эпилепсией опухолевой и сосудистой этиологии, на основании которой появилась клиническая возможность объективизировать течение патологического процесса на клеточно-молекулярном уровне.

Разработана система оценки эффективности хирургического лечения глиом по данным уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA и GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата.

Предложена система подбора максимально эффективной комплексной прогивоэпилептической терапии у больных с симптоматической эпилепсией опухолевой и сосудистой этиологии на основании позитивной динамики уровней аутоантител к NR2A субъединице NMDA и GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата на фоне лечения.

Разработана методика оценки метаболизма перифокальной зоны глиальных опухолей по данным ПЭТ с "С-метионином и 'Т-ФДГ.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Вне зависимости от сосудистого бассейна и уровня структурно-функциональной компенсации мозгового кровотока, альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата на снижение мозгового кровотока носит стереотипный характер. Альтерация NMDA рецепторов на снижение мозгового кровотока развивается в режиме реального времени, восстановление NMDA рецепторов прямо коррелирует с темпом восстановления мозгового кровотока в пораженном сосудистом бассейне. Альтерация АМРА рецепторов развивается с латентным периодом, носит устойчивый характер и не коррелирует с темпом восстановления кровотока в пораженном сосудистом бассейне

2. NMDA и AMPA рецепторы глутамата имеют неоднородное пространственное распределение. В мозговых структурах, кровоснабжаемых ВСА, плотность АМРА рецепторов выше, чем в мозговых структурах, кровоснабжаемых из сосудов вертебрально-базиллярного бассейна.

3. У больных с эпилептическим синдромом сосудистой и опухолевой этиологии особенностью является преимущественная стойкая альтерация АМРА рецепторов глутамата и сопряженных с ними лиганд-зависимых ионных каналов.

4. Особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата при супратенториальных глиомах определяют специфику клинической картины заболевания, в том числе развитие эпилептического синдрома, и зависят от степени злокачественности опухоли как динамической характеристики бластоматозного роста.

5. Выраженность альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в условиях бластоматозного роста супратенториальных глиом определяется структурно-функциональной устойчивостью перифокальной зоны опухоли. Снижение метаболизма в перифокальной коре и перифокальном белом веществе сопровождается нарастанием альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

6. При выполнении оперативного вмешательства у больных супратенториальными глиомами с уровнем радикальности ниже тотального удаления мощность патогенетического механизма повреждения NMDA и АМРА глутаматных рецепторов значимо не изменяется. При использовании криохирургических технологий, включающих криодеструкцию перитуморозной зоны, регистрируется больший темп снижения уровня ААТ к NR2A и GIuRl.

7. Применение диосмина с целью фармакологической оптимизации венозного оттока улучшает качество и увеличивает темп восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата.

Личное участие автора в исследовании

Автором изучена литература по теме исследования, разработана концепция и дизайн исследования, составлен план работы и последовательность ее выполнения. Автор лично за период с 1997 по 2004 год обследовал 242 больных с опухолями и сосудистыми заболеваниями головного мозга. Обследование включало проведение комплексного неврологического обследования, классификационную интерпретацию получаемых клинических данных, оценку данных инструментального и лабораторного обследования. Автор самостоятельно оценил полученные данные обследования, провел их статистический анализ, подготовил публикации по результатам проведенного исследования.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации были представлены и доложены на следующих отечественных и международных конгрессах, конференциях, симпозиумах, совещаниях и школах: на V Международном симпозиуме "Повреждения мозга (минимапьно-инвазивные способы диагностики и лечения)" 31мая - 4 июня 1999 года, г. Санкт-Петербург; VI Международном симпозиуме "Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология)", 19-21 мая 2001 года, г. Санкт-Петербург; Международном научном конгрессе "Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность", 2007 год, г. Казань; Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения", посвященной 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева, 24-27 апреля 2007 года, г. Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практическая конференции "VII Поленовские чтения", 27-30 апреля 2008 года, г. Санкт-Петербург; Российско-японском нейрохирургическом симпозиуме, 30 апреля 2008 года, г. Санкт-Петербург; IV съезде нейрохирургов Украины, 27-30 мая 2008 года, г. Днепропетровск; XII конференции молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, 8-9 октября 2008 года, г. Москва; XVII Всероссийской конференции "Нейроиммунология", "Рассеянный склероз", 27-30 апреля 2009 года, г. Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения", 22-24 апреля 2009 года, г. Санкт-Петербург; XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", 12-16 апреля 2010 года, г. Москва; IX Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения", 6-10 апреля 2010

года, г. Санкт-Петербург; XVIII Всероссийской конференции "Нейроиммунология", симпозиуме "Современные возможности нейровизуализации", 27-30 апреля 2009 года, г. Санкт-Петербург; X Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения", 1922 апреля 2011 года, г. Санкт-Петербург; Конференции нейрохирургов Украины "Современные принципы лечения нейроонкологических заболеваний, перспективы развития функциональной нейрохирургии", 14-16 сентября 2011 года, г. Судак, АР Крым; Российском нейрохирургическом форуме "Сосудистая нейрохирургия", 26-28 октября 2011, Екатеринбург; XI Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения", 17-19 апреля 2012 года, г. Санкт-Петербург; X Всероссийском съезде неврологов с международным участием, 2012 год, г. Нижний Новгород; XXV World congress of the International Union of angiology, July 1-5, 2012, Prague, Czech Republic; II Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием "Вейновские чтения в Украине", 23-24 мая 2012 года, г. Киев; Конференции нейрохирургов Украины "Достижения нейрохирургии последнего десятилетия" в рамках Международного медицинского форума "Инновации в медицине - здоровье нации", 26-27 сентября 2012 года, г. Киев; XII Всероссийской научно-практической конференция "Поленовские чтения", 19-22 апреля 2013 года, г. Санкт-Петербург; Школе неврологов г. Санкт-Петербурга 2013 и 2014 годов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и практические рекомендации были апробированы и внедрены в клинике ФГБУН «Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ, ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» МЗ РФ, ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» МЗ РФ, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России, СПб ГБУЗ "Городская больница №26".

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 66 печатных работ, из них 21 статья в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ, 45 работ в других рецензируемых журналах и научных сборниках.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц, 31 рисунок и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, содержащих собственные результаты и их анализ, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Список литературы включает 472 источника: 106 - отечественных и 366 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Приведенные в работе данные основываются на анализе результатов обследования 107 пациентов с сосудистой патологией головного мозга и 135 - с опухолями головного мозга. Из них 101 пациент проходил лечение в СПб ГБУЗ «Городская больница № 26», 6 - в клинике факультетской хирургии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, 135 - в клинике ИМЧ РАН с 1997 по 2004 год. В группах пациентов с сосудистой патологией головного мозга и опухолями головного мозга выделены исследуемые группы пациентов, в клинической картине которых регистрировались эпилептические припадки. Остальные пациенты составили контрольную группу.

Клинико-статистическая характеристика группы пациентов с сосудистой патологией головного мозга. Обследовано 107 пациентов с патологией магистральных сосудов шеи, перенесших ишемический инсульт (таблица 1). Всем пациентам проведены реконструктивные операции на ВСА и ПА. Мужчин - 75 (70,1 %), женщин - 32 (29,9 %).

Возраст - от 36 до 74 лет. Пациенты находились в подострой стадии инсульта или стадии реконвалесценции, без клинических признаков отека мозга, без расстройств сознания, с преобладанием в клинической картине очаговой неврологической симптоматики. У 8 пациентов с патологией ВСА регистрировали эпилептические припадки.

Таблица 1 - Распределение пациентов по характеру поражения магистральных сосудов

Характер поражения ВСА ПА Всего

Абс. % Абс. % Абс. %

Стеноз 88 95,6 3 20 91 85,1

Извитость + перегиб 8 53,3 8 7,5

Петлеобразование + перегиб 4 26,7 4 3,7

Стеноз + патологическая извитость 4 4,4 4 3,7

Итого 92 100 15 100 107 100

Клинико-статистическая характеристика группы пациентов с глиомами полушарий большого мозга. Обследовано 92 пациента с глиомами полушарий большого мозга (таблица 2). Мужчин - 53 (57,6 %), женщин - 39 (42,4 %). Возраст пациентов - от 19 до 84 лет. Достоверных различий по локализации опухоли и уровню компенсации заболевания в сравниваемых группах не выявлено.

Таблица 2 - Распределение пациентов с глиомами полушарий большого мозга по локализации

Локализация опухоли Группы Всего

Контрольная (п=34) Исследуемая (п=58)

Абс. % Абс. % Абс. %

Лобная доля 12 35.3 28 48,3 40 43,5

Височная доля 7 20,9 12 20,7 19 20,6

Теменная доля 2 5,8 6 10,3 8 8,6

Затылочная доля 1 2,9 1 1,1

Лобная и височная доли 2 5,8 4 6,9 6 6,5

Лобная и теменная доли 2 5.8 2 2,2

Височная и теменная доли 4 11,9 3 5,2 7 7,6

Височная и затылочная доли 2 3,4 2 2,2

Теменная и затылочная доли 2 5.8 2 2,2

Лобная, височная и теменная доли 2 5,8 2 2,2

Мозолистое тело 3 5,2 3 3,3

Итого 34 100 58 100 92 100

протоплазматическую, у 24 (26,1%) - анапластическую, у 30 (32,6%) - глиобластому, у 3 (3,3%) - олигодендроглиому, у 1 (1,1%) - анапластическую олигодендроглиому, у 7 (7,6%) -олигоастроцитому, у 1 (1,1%) - анапластическую олигоастроцитому. В контрольной группе преобладали пациенты с глиомами III и IV степеней анаплазии - 29 (85,3%) (р<0,05). В исследуемой группе соотношение пациентов с глиомами I—II и III-IV степеней анаплазии достоверно не разнилось - соответственно 31 (53,4%) и 27 (46,6%).

Клинико-статистическая характеристика группы пациентов с супратенториальными менингиомами. Обследовано 43 пациентов с супратенториальными менингиомами головного мозга(таблица 3). Мужчин - 15 (34,9 %), женщин - 28 (65,1 %). Возраст - от 24 до 77 лет. В общей серии наблюдений преобладали менингиомы типического строения - 35 (81,4%). Атипические менингиомы были выявлены у 5 (11,6%) пациентов, анапластические - у 3 (7%). Соотношение пациентов в сравниваемых группах по степени анаплазии опухоли достоверно не разнилось. Достоверных различий по локализации опухоли и уровню компенсации заболевания в сравниваемых группах не выявлено.

Таблица 3 - Распределение пациентов с супратенториальными менингиомами по локализации опухоли_____

Локализация опухоли Группы Всего

Контрольная (п=24) Исследуемая (п=19)

Абс. 1 % Абс. 1 % Абс. 1 %

Базальные менингиомы:

Крыши орбиты 2 10,5 2 4,7

Медиальных отделов малого крыла 1 4,2 1 2,3

Внутренних отделов крыльев клиновидной кости 2 8,4 1 5,3 3 7

Наружных отделов крыльев клиновидной кости 2 8,4 4 21 6 14

Конвекситальные менингиомы:

Лобной области 3 15,8 3 7

Лобно-височной области 1 4,2 1 5,3 2 4,7

Теменной области 4 16,8 1 5,3 5 11,5

Затылочной области 1 4,2 1 2,3

Парасагиттальные менингиомы и менингиомы СО:

Передней 1/3 ВСС и СО 2 8,4 2 10,5 4 9,4

Средней 1/3 ВСС и СО 6 25,2 5 26,3 11 25,4

Задней 1/3 СО 2 8,4 2 4.7

Намета мозжечка 3 11,8 3 7

Итого 24 100 19 100 43 100

Радикальность оперативного лечения пациентов с супратенториальными менингиомами оценивали по шкале D. Simpson (1957). Оперативные вмешательства I степени радикальности были выполнены 9 (21%) пациентам, II - 33 (76,7%), III - 1 (2,3%). Статистически значимой разницы уровней радикальности оперативных вмешательств в сравниваемых группах не выявлено.

Методики исследования

Клиническое обследование пациентов состояло из неврологических, нейроофтальмологических, отоневрологических, терапевтических оценок в ходе лечения. В работе использована классификация эпилептических припадков ILAE 1981 года и классификация эпилепсии и эпилептических синдромов ILAE 1989 года.

Всем пациентам с цереброваскулярной патологией была выполнена УЗДГ экстракраниальных артерий н ТКДГ. Исследования проводили на аппаратах «Companion EME Nikolet» (Австрия), «Diadop-500» (Франция). Исследование проводилось по стандартному протоколу с определением линейной скорости кровотока по интракраниальным отделам ВСА, ПА, OA, СМА, ПМА, ЗМА, а также определением расчетных показателей ЦВР. Дуплексное сканирование экстракраниальных артерий проводили на аппаратах «В-К Medical» (Дания), «AU-4 Idea» (Италия), AU-530 фирмы "Esaote Biomedica" (Италия), "Acuson-Siquoia-512" (США), «Logic-400» (США).

Компьютерную томографию головного мозга выполняли на аппарате «Sytec 4000i» производства фирмы «General Electric» (США).

Магниторезонансную томографию в режиме TI, Т2, МРА проводили на аппарате «Vectra» и аппарате «Magnetom Vision 1,5Т» производства фирмы «Siemens» (Германия).

Церебральную ангиографию пациентам с сосудистой патологией проводили на стационарном ангиографе «Siemens Multistar» (Германия).

Регистрацию биопотенциалов головного мозга осуществляли при помощи электроэцефалографов «Биофизприбор» и «Nihon Kohden» (Япония).

Позитронно-эмнссионную томографию (ПЭТ) провели 32 пациентам с глиомами полушарий большого мозга. У 12 пациентов ПЭТ головного мозга проведена с двумя радиофармпрепаратами (РФП): 2-[|8Р]Фтор-2-дезокси-0-глкжозой (||(Г-ФДГ) и Ь-[метил-пС]-

метионином ("С-метионин), у 20 с одним РФП - "С-метионином. Исследования выполнены в ИМЧ РАН на позитронно-эмиссионном томографе «РС2048-15В» фирмы «ЗсапсШготх» (Швеция). В рамках данного исследования разработана методика оценки метаболизма перифокапьной зоны глиом (рисунок 1).

I этап - ПЭТ головного мозга с "С-метионином: выделена область интереса (ОИ), соответствовавшая узлу опухоли (наблюдение № 168)

II этап - приведение ПЭТ изображения к

координатному пространству стерео-таксического атласа 1. ТаЫгасЬ, Р. Тоигпоих (1988)

Рисунок 1 - Этапы оценки метаболизма перифокальной зоны метионином и |8Р-ФДГ

III этап - ПЭТ головного мозга с 18Р-ФДГ: выделены ОИ,

соответствующие перифокальной зоне на расстоянии 1,5 см от границ опухолевого узла, и референтные участки в левом полушарии (наблюдение № 168)

глиом по данным ПЭТ с "С-

В качестве оценки степени альтерации ЫМБА и АМРА рецепторов глутамата использован иммуноферментный метод полуколичественного определения уровня аутоантител СААТ1 к ^2А и СТиЮ. разработанный С.А. Дамбиновой (1997; 1998). Нормальный диапазон уровней ААТ определен в 75-110 %. Временные периоды контроля уровней ААТ к Ш2А и ОШЯ! представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Временные периоды контроля уровней ААТ к NR2A субъединице NMDA и GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата__

Период контроля уровней ААТ Пациенты с цереброваскулярной патологией (п= 107) Пациенты с опухолями головного мозга (п=135)

До операции 1 период контроля 1 период контроля

Через 30 мин после пережатия ВСА 2 период контроля

Через 3 часа после операции 3 период контроля

Через 3 суток после операции 4 период контроля 2 период контроля

Через 14 суток после операции 5 период контроля 3 период контроля

Через 1 месяц после операции 6 период контроля 4 период контроля

Методы статистического анализа

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием прикладной лицензионной программы 51апзиса 10.0 (8№ 1 АХАР208Р447913РА-В). В зависимости от статистических условий, использовались как параметрические, так и

непараметричекские методы статистической обработки. Для определения нормальности распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова, при сравнении дисперсий выборок - F-критерий [Рунион Р., 1982]. Вычисляли выборочное среднее (М), среднеквадратичное отклонение (о), стандартную ошибку среднего (ш). В случае применения непараметрических методов вычисляли медиану и 25-75% квартили [Закс Л., 1976; Рунион Р., 1982]. Различия и наличие зависимости считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Реконструктивные операции на магистральных сосудах шеи как модель изучения особенностей альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата на изменение мозгового кровотока in vivo

38 (41,3%) пациентам с патологией ВСА выполнена классическая КЭАЭ, 50 (54,3%) -эверсионная КЭАЭ, 4 (4,4%) - резекция ВСА с реимплантацией в старое устье. 3 (20%) пациентам с патологией ПА выполнена операция эндартерэктомии ПА, 6 (40%) -транспозиция ПА в ОСА, 3 (20%) - транспозиция ПА в ПКА, 3 (20%) - наружносонно-позвоночное шунтирование в 3-й сегмент ПА. Продолжительность реконструктивных операций на ПА (131±2 мин) была больше, чем на ВСА (122,3±1,34 мин) (р<0,05), время пережатия ВСА и ПА не разнилось. Операции эверсионной КЭАЭ по длительности были короче по сравнению с классической КЭАЭ (р<0,05). Среднее время пережатия ВСА (34,5±0,39 мин) и ПА (35,4±0,97 мин) во время операции не разнилось. При операции резекции ВСА среднее время пережатия ВСА составило 28,7±1,25 мин, что было меньше, чем при операциях классической и эверсионной КЭАЭ (р<0,05). Увеличение времени пережатия ВСА во время операции сопровождалось увеличением уровня ААТ к NR2A (таблица 5).

Таблица 5 - Сравнительная динамика уровня ААТ к Ы112А у пациентов зависимости от характера оперативного вмешательства (п=86)_

Периоды контроля уровня ААТ Виды оперативных вмешательств

Классическая КЭАЭ (п=34) Эверсионная КЭАЭ (п=49) Резекция ВСА (п=4)

М о ш М а ш М а m

1 161,76 15,49 2,69 156,35 17,24 2,46 161.25 7,80 3.90

2 176.79 16,78 2,92 170,98 24,65 3,52 178,25 15,17 7,59

3 149,76 11,84 2,06 141,62 12.86 1,84 136,25 17,56 8,78

i i! i

р<0,05 р<0,05 1--/ р<0,05

4 133,61 1 13.69 | 2,38 1 121.57 | 9,75 | 1.39 | 123,75 | 12,04 | 6,02

'-,-1 р<0,05

5 118,55 | 13,66 | 2,38 | 107,75 | 8,19 | 1,17 | 105,75 | 11,89 | 5,95

i-,-1 р<0,05

При анализе динамики уровней ААТ к ^2А и ОиЮ на фоне изменения мозгового кровотока в группе пациентов с патологией ВСА (п=92) выявлены определенные закономерности. Динамика уровня ААТ к ЫИ2А и ОиШ при изменении мозгового кровотока в ходе проведения реконструктивных операций носила различный характер.

Альтерация ЫМЭА рецепторов при снижении кровотока развивалась в режиме реального времени (рисунок 2). Повышение уровня ААТ к Ш2А регистрировалось через

30 мин после начала основного этапа операции - пережатия ВСА и последующей КЭАЭ (р<0,05). Далее при восстановлении и объективном улучшении кровотока восстановление ИМОА рецепторов глутамата протекало быстро. Уровень ААТ в обеих группах в 5-6 периоды контроля приближался к нормальным значениям (см. рисунок 2). Динамика восстановления ИМЭА рецепторов после реконструктивных операций коррелировала с восстановлением мозгового кровотока в пораженном сосудистом бассейне по данным УЗДГ и ТКДГ (р<0,05).

Альтерация АМРА рецепторов при снижении кровотока развивалась с латентным периодом, носила устойчивый характер и не коррелировала с восстановлением кровотока в пораженном сосудистом бассейне (рисунок 3). Повышение уровня ААТ к ОиШ регистрировалось только через Зчаса - 3 суток после операции (р<0,05). При восстановлении или улучшении мозгового кровотока по данным УЗДГ и ТКДГ, восстановление структуры АМРА рецепторов глутамата происходило медленно, потенциально приближаясь к своему функциональному физиологическому уровню с длительным восстановительным периодом. Через 4 недели после операции уровень ААТ к С1иК1 оставался выше нормальных значений и выше исходного уровня.

Аналогичный характер динамики уровней ААТ к КЯ2А и ИиШ регистрировался у пациентов с патологией ПА (п=15).

Периоды контроля Периоды контроля

Рисунок 2 - Особенности динамики уровня Рисунок 3 - Особенности динамики уровня ААТ к

ААТ к Ш2А в группе пациентов, С1иК1 в группе пациентов, оперированных на ВСА

оперированных на ВСА (п=92) (п=92)

В группе пациентов с патологией ВСА (п=92) проведена оценка потенциала структурно-функциональной компенсации мозгового кровотока по данным ангиографии, УЗДГ и ТКДГ. Различные варианты аномалии Виллизиева круга регистрировали у 55 (59,8%) пациентов. При анализе расчетных показателей ЦВР у 57 (62%) пациентов было зарегистрировано снижение вазодилататорного резерва в виде низкого КР+сог. Из 37 пациентов с нормальной анатомией Виллизиева круга, только у 35 регистрировали нормальные расчетные показатели ЦВР. Для изучения возможной зависимости альтерации ЫМРА и АМРА рецепторов глутамата от потенциала структурно-функциональноой компенсации мозгового кровотока, группа пациентов с патологией ВСА была разделена на 2: 1 - пациенты с достаточным потенциалом компенсации мозгового кровотока (п=35); 2 - пациенты с низким потенциалом компенсации мозгового кровотока (п=57). Достоверных различий в группах по полу, возрасту, стороне поражения, тактике и технике оперативных вмешательств и их результатах не выявлено.

При однотипном характере динамика уровней ААТ к ЫЯ2А и С1иЯ1 в группах

пациентов, разделенных по уровню потенциала структурно-функциональной компенсации мозгового кровотока, в группе пациентов с низким потенциалом структурно-функциональной компенсации (п=57) альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата преобладала. Уровень ААТ к NR2A в этой группе был выше, чем в группе пациентов с достаточным структурно-функциональным потенциалом компенсации в 1-5 периоды контроля (р<0,05), а уровень ААТ к GluRl - в 1-6 периоды контроля (р<0,05). При этом через 4 недели после операции (п=16) уровень ААТ к GluRl оставался выше нормальных значений - 122,81±2,17 %, и выше исходного уровня (р<0,05).

Динамическая оценка уровня ААТ к NR2A и GluRl при изменении мозгового кровотока в бассейне ВСА и ВББ указывает на неоднородность пространственного распределении АМРА рецепторов глутамата. При межгрупповом сравнительном анализе по периодам контроля у пациентов, оперированных на ВСА и ПА, значимой разницы уровней ААТ к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата не выявлено (р>0,05). При однотипном характере динамики уровней ААТ к GluRl в обеих группах, при межгрупповом сравнительном анализе во все периоды контроля уровень ААТ к GluRl был выше в группе пациентов, оперированных по поводу патологии ВСА. В 1-4 периоды контроля эта разница была значимой (р<0,05). Полученные данные дают основание говорить о том, что в мозговых структурах, кровоснабжаемых ВСА, плотность АМРА рецепторов выше, чем в мозговых структурах, кровоснабжаемых из сосудов вертебрально-базиллярного бассейна.

Особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания у пациентов с постинсультной эпилепсией

Частота постинсультной эпилепсии составила 8,7%. ЭС развивался в сроки от 1 до 1,5 месяцев после перенесенного инсульта. Продолжительность манифестации ЭС до проведения реконструктивных операций на ВСА составила от 2 до 8 месяцев. За этот период у 4 (50%) пациентов ЭС не изменился по частоте и структуре приступов, у 2 (25%) - усложнилась структура приступов и появились постприпадочные выпадения, у 2 (25%) - увеличилась частота приступов. Среди эпилептических припадков преобладали парциальные соматомоторные припадки - в 50% случаев. Парциальные припадки со вторичной генерализацией регистрировали в 25% случаев, генерализованные судорожные - в 25%. Частота припадков колебалась от 1 в неделю до 1 в месяц, при этом частые эпилептические припадки имели место у 5 (62,5%) пациентов, редкие - у 3 (37,5%).

При однотипном характере динамики уровней ААТ к NR2A и GluRl в группах сравнения, значимой разницы уровней ААТ к NR2A зарегистрировано не было. В исследуемой группе, во все периоды контроля, уровень ААТ к GluRl был выше (р<0,05).

ЭС и особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания у пациентов с супратенториальными глиомами головного мозга

Частота ЭС у пациентов с супратенториальными глиомами составила 63%, при этом в качестве первого симптома заболевания эпилептические припадки наблюдались в 36,9% случаев. Продолжительность манифестации ЭС до операции составила от 3 до 6 месяцев. Среди эпилептических припадков преобладали генерализованные судорожные припадки - в 50% случаев. Соматомоторные припадки регистрировали в 16% случаев, соматосенсорные - в 7%, сенсомоторные - в 2%, сенситивные - в 3%, вегетативно-висцеральные - в 2%, сложные парциальные - в 2%, вторично-генерализованные - в 3%, абсансы - в 3%, полиморфные - в 12%. Частые эпилептические припадки наблюдались у 48 (82,7%) пациентов (82,7%), редкие -у 10(17,3%)

Частота ЭС в зависимости от локализации опухоли представлена в таблице 6. При глиомах лобной доли преобладали генерализованные судорожные и безсудорожные припадки -у 18 (64,3%) пациентов. У 10 (35,7%) пациентов наблюдали парциальные, вторично-генерализованные и полиморфные припадки. При глиомах височной доли наблюдали практически все виды припадков, при этом доля полиморфных припадков была наибольшей по сравнению с другими локализациями опухолей - у 4 пациентов. При глиомах, захватывающих более 1 доли, преобладали генерализованные судорожные припадки - у 8 пациентов.

Фокальный компонент в структуре приступа, а также развитие синдрома постприпадочных

выпадений наблюдали чаще при глиомах лобной доли - у 12 пациентов.

Таблица 6 - Частота эпилептического синдрома в клинической картине супратенториальных

Локализация опухоли Общее количество наблюдений Количество наблюдений с эпилептическим синдромом

Абс. %

Лобная доля 40 28 70

Височная доля 19 12 63

Теменная доля 8 6 75

Затылочная доля 1

Лобная и височная доли 6 4 66,7

Лобная и теменная доли 2

Височная и теменная доли 7 3 42,8

Височная и затылочная доли 2 2 100

Теменная и затылочная доли 2

Лобная, височная и теменная доли 2

Мозолистое тело 3 3 100

Итого 92 58 63

При сравнительном анализе в группах по признаку локализации опухоли в пределах 1 доли, регистрировалось большее увеличение уровня ААТ к Ш2А у пациентов с глиомами лобной и височной доли, меньшее - у пациентов с глиомами теменной доли (р<0,05) (таблица 7). При сравнительном анализе в группах по признаку локализации опухоли в пределах 2 долей, различий уровней ААТ к Ш2А выявлено не было. При анализе уровней ААТ к вЫШ выявлен значимо больший уровень ААТ при локализации опухоли в лобной доле как при сравнительном анализе в группах по признаку локализации опухоли в пределах 1 доли, так и в группах по признаку локализации в пределах 2 долей (р<0,05). Увеличение уровня ААТ к С1иЯ1 при локализации опухоли в лобной и височной доле указывает на неравномерное распределение АМРА рецепторов с увеличением плотности их распределения в данных структурах головного мозга.

Таблица 7 - Сравнительная оценка уровней ААТ к Ш2А и СТиИ! у пациентов исследуемой

Локализация опухоли Уровень ААТ к N1*2А Уровень ААТ к ОЫГП

М о т М с т

Лобная доля (п=28)' 144,43 9,08 1,72 170,54 12,11 2,29

Височная доля (п=12)2 145,67 14,77 4,26 161,75* 16.45 4,75

Теменная доля (п=6)3 135,50* ** 3,45 1,41 151,83* ** 8,13 3,32

Мозолистое тело с бифронтальным ростом (п=3)4 145,33 11,50 6,64 173,33 15,18 8,76

Лобная и височная доли (п=4)5 148,75 14,52 7,26 174,50 19,47 9.73

Височная и теменная доли (п=3)6 165,33 27,93 16,13 161,33*** 7,57 4,37

Височная и затылочная доли (п=2)7 141,00 8,48 6,00 164,50*** 6,36 4,50

Примечание: |-г-1 - условные обозначения групп сравнения при локализации опухоли в пределах 1 доли;4Л6-7 - условные обозначения групп сравнения при локализации опухоли в пределах 2 долей; * - разница достоверна по сравнению с 1 (р<0,05); ** - разница достоверна по сравнению с2 (р<0,05), *** - разница достоверна по сравнению с5 (р<0,05)

У пациентов с глиомами полушарий большого мозга, текущими с эпилептическими припадками, преобладала альтерация АМРА рецепторов глутамата (таблица 8).

Таблица 8 - Сравнительная оценка уровней ААТ к ЫЯ2А и С1иК1 у пациентов супратенториапьными глиомами II и Ш-1У степеней анаплазии контрольной и исследуемой групп___

Группы сравнения Уровень ААТ к NR2A Уровень ААТ к GluRl

М о m М а m

Пациенты с супратенториальными глиомами исследуемой группы (п=58)' 145,07 12.64 1.66 166,52 14,21 1.87

Пациенты с супратенториальными глиомами II степени анаплазии контрольной группы (п=5)2 144.00 4,47 2,00 100,60** 6,65 2,98

Пациенты с супратенториальными глиомами III и IV степени анаплазии контрольной группы (п=29)3 198,34* 19.84 3,68 163,38 10,84 2,012

Примечание: ''2'3 — условные обозначения групп сравнения; (р<0,05); ** - достоверно по сравнению с '-3 (р<0,05)

■ достоверно по сравнению с 1

У пациентов с супратенториальными глиомами III и IV степени анаплазии контрольной группы (п=29) уровень ААТ к NR2A составил 198,34+3,68%, уровень ААТ к GluRl-163,38+2,01% (см таблицу 8). При высоком уровне ААТ к GluRl эпилептических припадков у пациентов этой группы зарегистрировано не было.

При анализе уровня перифокального метаболизма по данным ПЭТ с |8Р-ФДГ в перифокальной коре и перифокальном белом веществе в сравниваемых группах выявлено снижение данного показателя, при этом снижение в контрольной группе было большим (р<0,05). Снижение метаболизма в перифокальной коре и перифокальном белом веществе (рисунки 4, 5) коррелировало с увеличением уровня ААТ к NR2A (р<0,05). Корреляционной зависимости динамики метаболизма в перифокальной зоне и уровня ААТ к GluRl не выявлено.

ой

Z *

н

<

<

Ой

z

н

<

<

Динамика метаболизма |8Р-ФДГ в перифокальной коре (± %)

г= -0,645; р=0,0233

Рисунок 4 - Корреляция метаболизма 18Р-ФДГ Рисунок 5 - Корреляция метаболизма |8Р-в перифокальной коре и уровня ААТ к ^2А ФДГ в перифокальном белом веществе и

Динамика метаболизма 18Р-ФДГ в перифокальном белом веществе (± %) г= -0,579; р=0,0480

(п=12)

уровня ААТ к NR2A (п=12)

Значительное повышение уровня ААТ к NR2A при увеличении степени анаплазии опухоли отражает запуск механизмов некроза клеточных структур перифокальной зоны, реализуемых через глутамат-кальциевый каскад, включающий альтерацию ЫМОА рецепторов. Высокий уровень ААТ к С11Ж1 и значимое снижение перифокального метаболизма по данным ПЭТ с 18Р-ФДГ подтверждает этот факт, отражая течение деструктивного процесса в

перифокальной зоне, который по темпу развития опережает потенциальную ирритацию мозговых структур с клиническими проявлениями в виде эпилептических припадков.

Реализация эффекта опухолевой глутаматной эксайтотоксичности в процессе бластоматозного роста глиом через альтерацию ЫМЭА и АМРА рецепторов глутамата носит стадийный характер и зависит от степени анаплазии опухоли, как динамической характеристики. Данные особенности патогенеза определяют, в том числе, соотношение симптомов раздражения и выпадения в клинической картине заболевания.

Проведенный сравнительный анализ динамики уровней ААТ к ЫЯ2А через 2 недели после операции в группах пациентов с тотальным (п=5), субтотальным (п=70), частичным (п=12) удалением и биопсией (п=5) показал, что статистически значимая разница уровней ААТ регистрировалась только между 1 группой и остальными. При сравнительном анализе уровней ААТ к С1иК1 значимой разницы этих показателей в группах не выявлено. При этом, при значимом снижении уровня ААТ к аиШ к концу 2 недели после операции по отношению к исходному, он оставался выше нормальных значений (р<0,05). В группе пациентов, которым оперативные вмешательства проводилось с использованием криохирургии, включающей криодеструкцию перитуморозной зоны, регистрировался больший темп снижения уровня ААТ к аиЮ (р<0,05).

Эксайтотоксические уровни опухолевого глутамата при сохранении части не удаленной опухоли при выполнении оперативного вмешательства с уровнем радикальности ниже тотального удаления значимо не снижаются и мощность патогенетического механизма альтерации ионотропных глутаматных рецепторов остается практически неизменной. Это дает основание говорить, что грань эффективности хирургического лечения лежит между тотальным удалением опухоли и последующими уровнями радикальности хирургического вмешательства.

В условиях снижения уровня глутаматной эксайтотоксичности за счет уменьшения объема опухоли вследствие проведенной операции, восстановление структуры и функции АМРА рецепторов глутамата развивается медленно. Это требует последующего продолжения антиэпилептической терапии для блокады тех патогенетических механизмов, которые являются фармакологически чувствительными к существующим антиэпилептическим прпаратам. Уменьшение вклада этих механизмов в формирование ПДС мембранного потенциала создает условия для уменьшения вероятности его возникновения и облегчения клинического течения заболевания в виде уменьшения выраженности эпилептического синдрома.

Использование криохирургической техники в процессе операции повышает как степень радикальности, так и способствует удалению функционально несостоятельных астроцитов перифокальной зоны, создавая структурно-функциональную возможность неизмененным астроцитам утилизировать опухолевый глутамат.

ЭС и особенности альтерации МУГОА и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания у пациентов с внутричерепными супратенториальными менингиомами

Частота ЭС у пациентов с супратенториальными менингиомами головного мозга составила 44,2 %. В качестве первого симптома заболевания эпилептические припадки наблюдались в 32,6% случаев. Продолжительность манифестации эпилептического синдрома до операции составила от 3 до 10 месяцев. Среди эпилептических припадков преобладали парциальные соматомоторные - в 36,9% случаев. Соматосенсорные припадки регистрировали в 15,8% случаев, сенситивные - в 10,5%, вторично-генерализованные - в 10,5%, генерализованные судорожные - в 26,3%.

Наиболее часто эпилептические припадки регистрировали при менингиомах крыши орбиты - в 100% случаев, наружных отделов крыльев клиновидной кости - в 66,7%, менингиомах лобной области - в 100%, менингиомах лобно-височной области - в 50%, менингиомах передней и средней 1/3 ВСС и СО - в 50%.

В условиях отсутствия достоверных различий в степени злокачественности опухоли и степени клинической компенсации заболевания, при воздействии опухоли на лобную и височную доли регистрировали максимальный уровень ААТ к С1иЯ1 субъединице АМРА

рецепторов глутамата (р<0,05). Различия в уровне ААТ к 01и1*1 субъединице АМРА рецепторов глутамата при воздействии опухоли на мозговые структуры отражает неравномерное распределение глутаматных рецепторов этого типа с увеличением плотности их распределения в пределах лобных и височных долей.

В исследуемой группе пациентов с супратенториальными менингиомами регистрировали преимущественную альтерацию АМРА рецепторов глутамата (р<0,05). Темп восстановления АМРА рецепторов глутамата после удаления опухоли отставал от темпа восстановления ЫМОА рецепторов. В исследуемой группе в послеоперационном периоде уровень ААТ к ОиЮ существенно превышал таковой в контрольной группе во все периоды контроля и к концу 4 недели после операции при его снижении по отношению к исходному уровню оставался выше нормальных значений - 132,9+2,47% (р<0,05).

Альтерация 1»]УГОА и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания и особенности специфической и неспецифической фармакологической терапии у пациентов с симптоматической эпилепсией опухолевой и сосудистой этиологии

В исследуемой группе пациентов с симптоматической эпилепсией сосудистой (п=8) и опухолевой (п=77) этиологии большинству пациентов проводили противоэпилептическую монотерапию - в 83,5% случаев. Наиболее часто назначались бензобарбитал - в 35,3% случаев и вальпроат натрия - в 41,2%. При выборе 2 препаратов в качестве специфической противоэпилептической терапии наиболее часто назначались вальпроат натрия и клоназепам -в 9,4% случаев (рисунок 6).

Особенности противоэпилептической терапии (используемые группы препаратов):

■ Барбитураты

■ Вальпроаты и Карбамазепины

■ Гидантоины

и Барбитураты +

вальпроаты я Барбитураты + гидантоины Вальпроаты + бензодиазепины

Рисунок 6 - Сравнительное соотношение групп пациентов, получавших однотипную специфическую противоэпилептическую терапию

В группах пациентов с симптоматической эпилепсией сосудистой этиологии через 2 недели после операции на фоне проводимой терапии отмечалось снижение уровней ААТ к Ш2А (р<0,05) при отсутствии значимой разницы при межгрупповом сравнительном анализе. Статистически значимого снижения уровней ААТ к С1иЯ1 в сравниваемых группах к концу 2 недели после операции зарегистрировано не было (р>0.05).

В группе пациентов с супратенториальными глиомами головного мозга, текущими с эпилептическим синдромом, через 2 недели после операции отмечалось значимое снижение уровней ААТ к ЫЯ2А в группах пациентов, получавших бензобарбитал, вальпроат натрия, вальпроат натрия и клоназепам (р<0,05). При попарном сравнительном анализе в этих группах

значимой разницы уровней к NR2A выявлено не было (р>0,05). В остальных группах сравнения значимого снижения уровней ААТ к NR2A к концу 2 недели после операции также выявлено не было (р>0,05). Через 2 недели после операции отмечалось значимое снижение уровней ААТ к GluRl в группах пациентов, получавших бензобарбитал, вальпроат натрия, вальпроат натрия и клоназепам (р<0,05). При попарном сравнительном анализе в этих группах значимой разницы уровней к GluRl выявлено не было (р>0,05).

В группе пациентов супратенториальными менингиомами головного мозга, текущими с эпилептическим синдромом (п=19), при попарном сравнительном анализе до операции, значимые различия уровней ААТ к NR2A были зарегистрированы между группами пациентов, получавших бензобарбитал и вальпроат натрия (р<0,05). Через 2 недели после операции в этих же группах отмечали значимое снижение уровней ААТ к NR2A (р<0,05). Через 2 недели после операции отмечалось значимое снижение уровней ААТ к GluRl в группах пациентов, получавших бензобарбитал, вальпроат натрия, карбамазепин (р<0,05). При попарном сравнительном анализе в этих группах значимой разницы уровней ААТ к GluRl не выявлено (р>0,05).

Таким образом, при наличии положительной динамики уровней ААТ на фоне проводимого лечения к концу 2 недели после операции, значимой разницы уровней ААТ к NR2A и GluRl в зависимости от особенностей противоэпилептической терапии не выявлено.

При анализе динамики уровней ААТ к NR2A и GluRl у пациентов с сосудистой патологией и пациентов с супратенториальными менингиомами головного мозга, текущими с эпилептическими припадками, было установлено, что в группе пациентов, которым был включен диосмин в комплекс послеоперационной фармакологической терапии, к 14 суткам после операции регистрировалось более быстрое снижение уровня ААТ к NR2A и GluRl по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (р<0,05). Полученные в ходе исследования результаты соотносятся с данными изученных механизмов физиологического восстановления глутаматных рецепторов и дают основание говорить о значимой роли венозного оттока как компенсаторного механизма снижения уровня глутамата и уменьшения его деструктивного воздействия на функционирующие и вновь образующиеся NMDA и АМРА рецепторы.

ВЫВОДЫ

1. Альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата при снижении мозгового кровотока носит стереотипный, отличающийся друг от друга характер. Альтерация NMDA рецепторов развивается в режиме реального времени. Восстановление NMDA рецепторов прямо коррелирует с темпом восстановления мозгового кровотока в пораженном сосудистом бассейне. Альтерация АМРА рецепторов развивается с латентным периодом, носит устойчивый характер и не коррелирует с темпом восстановления кровотока в пораженном сосудистом бассейне. При восстановлении или улучшении мозгового кровотока, восстановление структуры АМРА рецепторов глутамата происходит медленно, потенциально приближаясь к своему функциональному физиологическому уровню с длительным восстановительным периодом.

2. Выраженность альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата зависит от структурно-функционального потенциала компенсации мозгового кровотока - при его низком уровне, в условиях снижения мозгового кровотока, альтерация NMDA и АМРА рецепторов возрастает.

3. АМРА рецепторы глутамата имеют неоднородное пространственное распределение. В мозговых структурах, кровоснабжаемых ВСА, плотность АМРА (GluRl) рецепторов выше, чем в мозговых структурах, кровоснабжаемых из сосудов вертебрально-базиллярного бассейна (р<0,05). Этот факт подтверждает сравнительная оценка уровней ААТ к NR2A и GluRl у больных опухолями головного мозга:

• при супратенториальных глиомах регистрируется наибольший уровень ААТ к GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата при локализации опухоли в лобной доле как при

сравнительном анализе в группах по признаку локализации опухоли в пределах 1 доли, так и в группах по признаку локализации в пределах 2 долей (р<0,05);

• при супратенториальных менингиомах, при воздействии опухоли на лобную и височную доли регистрируется максимальные уровни ААТ к GluRl субъединице АМРА рецепторов глутамата (р<0,05).

4. Частота постинсультной эпилепсии составила 8,7%. Среди эпилептических припадков у больных преобладали парциальные соматомоторные - в 50% случаев (р<0.05). Частота эпилептического синдрома у больных супратенториальными глиомами головного мозга составила 63%. В качестве первого симптома заболевания эпилептические припадки наблюдались в 36,9% случаев. Среди эпилептических припадков у больных преобладали генерализованные судорожные - в 50% случаев (р<0,05). Частота эпилептического синдрома у больных супратенториальными менингиомами головного мозга составила 44,2 %. В качестве первого симптома заболевания эпилептические припадки наблюдались в 32,6% случаев. Среди эпилептических припадков преобладали парциальные соматомоторные - у 7(36,9%) больных и генерализованные судорожные - у 5 (26,3%).

5. Особенностью патогенеза эпилептического синдрома сосудистой и опухолевой этиологии является преимущественная, стойкая альтерация АМРА рецепторов глутамата, формирующая значимый патогенетический элемент структурно-функциональной базы эпилепсии как устойчивого патологического состояния.

6. Особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в процессе бластоматозного роста супратенториальных глиом определяют специфику клинической картины заболевания и зависят от степени злокачественности опухоли как динамической характеристики. При глиомах II степени анаплазии регистрируется умеренная преимущественная альтерация NMDA рецепторов. По мере увеличения степени анаплазии отмечается нарастание уровня ААТ как к NR2A, так и GluRl. Нарастание уровня ААТ к GluRl, как критерия повреждения АМРА рецепторов, коррелирует с наличием в клинической картине заболевания эпилептических припадков (р<0,05). При глиомах III и IV степеней анаплазии регистрируется максимальный уровень ААТ к NR2A и GluRl, что отражает запуск механизмов некроза в перифокальной зоне, который по темпу развития опережает потенциальную ирритацию мозговых структур с клиническими проявлениями в виде эпилептических припадков.

7. Темп альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в условиях бластоматозного роста супратенториальных глиом зависит от структурно-функциональной устойчивости перифокальной зоны опухоли. Сниженне метаболизма по данным ПЭТ с 18Р-ФДГ в перифокальной коре и перифокапьном белом веществе коррелирует с нарастанием альтерации NMDA рецепторов глутамата (р<0,05).

8. Выраженность альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата при сохранении части не удаленной глиомы при выполнении оперативного вмешательства с уровнем радикальности ниже тотального удаления снижается незначительно и мощность патогенетического механизма повреждения ионотропных глутаматных рецепторов остается неизменной. При выполнении хирургического вмешательства с использованием криохирургии, включающей криодеструкцию перитуморозной зоны, регистрируется больший темп снижения уровня ААТ к GluRl (р<0,05).

9. Применение диосмина с целью фармакологической оптимизации венозного оттока у больных с сосудистой патологией и супратенториальными менингиомами улучшает качество и увеличивает темп восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата (р<0,05).

10. При наличии положительной динамики восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата на фоне проводимого лечения после операции у больных с сосудистой патологией и опухолями головного мозга, текущими с эпилептическим синдромом, значимой разницы уровней ААТ к NR2A и GluRl в зависимости от особенностей противоэпилептической терапии не регистрируется.

11. При сосудистой и нейроонкологической патологии, при проведении эффективного оперативного вмешательства, структура и функция АМРА рецепторов глутамата

восстанавливаются медленно. Эта особенность патогенеза требует последующего продолжения ' противоэпилептической терапии для блокады тех патогенетических механизмов формирования ПДС мембранного потенциала, которые являются фармакологически чувствительными к существующим противоэпилептическим препаратам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью объективизации эффективности проведения комплексной терапии симптоматической эпилепсии сосудистой и опухолевой этиологии, больным показано проведение исследования уровня ААТ к Ш2А и аиШ и оценка динамики этах показателей для принятия решения о возможной коррекции противоэпилептической терапии.

2. Для оценки степени радикальности оперативного вмешательства при глиомах головного мозга, текущих с эпилептическим синдромом, рекомендуется первичная и последующая динамическая оценка уровня ААТ к Ш2А и 01иЯ1.

3 При планировании комплексной противоэпилептической терапии у больных с симптоматической эпилепсией сосудистой и опухолевой этиологии, целесообразно включение в ее состав диосмина в дозе 1200 мг/сут.

4. При выполнении хирургического вмешательства при глиомах головного мозга показано использование криохирургии, включающей криодеструкцию перитуморозной зоны.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОИ РФ

1 Очколяс, В.Н. Применение криохирургического метода в лечении опухолей головного мозга / C.B. Можаев, А.Е. Субботин, А.Л. Спирин, В.Н. Очколяс, В.Б. Низковолос // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова,-2000,-T.VII, № 3,-С. 117-120.

2 Очколяс, В Н. Отдаленные результаты хирургического лечения ишемических инсультов реваскуляризирующими операциями / C.B. Можаев, В.Н. Очколяс, Л.В. Рошковская, Г.В. Катаева // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.- 2012,- T. XIX, № 4,- С. 39-43.

3. Очколяс, В.Н. Уровень аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата как объективный критерий эффективности мозгового кровотока у больных с ишемической болезнью головного мозга / В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. - № 4. -С. 48-54.

4. Очколяс, В.Н. Динамика уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата при изменении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии /

B.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, Г.Ю. Сокуренко // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.-2013.-Т. 12, №4.-С. 24-29.

5. Очколяс, В.Н. Эпилептогенез и структурно-функциональная устойчивость АМРА рецепторов глутамата в условиях изменения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л.Поленова. - 2013. - T. V, № 4. - С. 62-68.

6. Очколяс, В.Н. NMDA и АМРА рецепторы глутамата в патогенезе симптоматической эпилепсии при глиомах полушарий большого мозга / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец,

C.А. Дамбинова, А.Ф. Гурчин, A.B. Костюкевич // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - 2013. - T. V, № 2. - С. 31-35.

7. Очколяс, В.Н. Эпилептический синдром в клинической картине заболевания и уровень аутоантител к GluRl субъединице АМРА рецепторов глютамата у больных глиомами полушарий большого мозга / В.Н. Очколяс, А.Ф. Гурчин, A.A. Скоромец, A.B. Костюкевич //

Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. ИД Павлова,- 2013,- Т. XX, № 4,- С. 73-76.

8. Очколяс, В.Н. Особенности реакции АМРА рецепторов глутамата при улучшении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии у больных с постинсультной эпилепсией / В.Н. Очколяс // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.- 2013,- Т. XX, № 3,- С. 17-19.

9. Очколяс, В.Н. Клинические особенности эпилептического синдрома и альтерация NMD и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания у больных супратенториальными менингиомами головного мозга / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, А.Ф. Гурчин // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова,-

2013.- Т. XX, №2,- С. 31-35.

10. Очколяс, В.Н. Особенности альтерации и темпа восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с постинсультной эпилепсией в условиях улучшения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, С.А. Дамбинова // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.- 2013,Т. XX, №1,-С. 24-27.

11. Очколяс, В.Н. Структурно - функциональная устойчивость NMDA и АМРА рецепторов глутамата в условиях изменения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс // Вестник Российской академии естественных наук. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 72-78.

12. Очколяс, В.Н. Альтерация АМРА рецепторов глутамата в условиях бластоматозного роста глиом полушарий большого мозга, текущих с эпилептическими припадками /

B.Н. Очколяс, A.B. Костюкевич, A.A. Скоромец, А.Ф. Гурчин // Врач-аспирант. - 2014. - № 3. -

C. 122-127.

13. Очколяс, В.Н. Оценка выраженности церебральной ишемии после хирургического лечения патологии внутренних сонных артерий с помощью определения уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата / В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22, № 2. - С. 171-178.

14. Очколяс, В.Н. Реконструктивные операции на магистральных сосудах шеи как модель изучения особенностей реакции NMDA рецепторов глутамата на изменение мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко, A.A. Скоромец, С.А. Дамбинова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 21-29.

15. Очколяс, В.Н. Особенности восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с постинсультной эпилепсией в условиях улучшения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 28-34.

16. Очколяс, В.Н. Альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата и эффективность хирургического лечения глиом полушарий большого мозга, текущих с эпилептическим синдромом / В.Н. Очколяс, В.Е. Олюшин, А.Ф. Гурчин, A.A. Скоромец // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - 2014. - Т. VI, № 3. - С. 56-63.

17. Очколяс, В.Н. Эпилептический синдром и альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания у больных внутричерепными супратенториальными менингиомами / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, В.Е. Олюшин, А.Ф. Гурчин, С.А. Дамбинова // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л.Поленова. - 2014. - Т. VI, № 1. -С. 24-32.

18. Очколяс, В.Н. Ионотропные АМРА рецепторы глутамата в патогенезе симптоматической эпилепсии при глиомах полушарий большого мозга / A.A. Скоромец,

B.Н. Очколяс, A.B. Костюкевич, А.Ф. Гурчин // Вестник новых медицинских технологий. -

2014. - Т. 21, № 3.- С. 97-100.

19. Очколяс, В.Н. Сопоставление результатов нейровизуализации и динамики энцефалографических данных в мониторинге роста церебральных глиом / Т.Ю. Скворцова,

C.В. Лобзин, Р.Ю. Селиверстов, А.Ф. Гурчин, В.Н. Очколяс, А.Г. Нарышкин, Л.А. Мелючева, В.В. Боброва, Л.А. Семенова // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 29-37.

20. Очколяс, В.Н. Степень альтерации NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе заболевания и технологические особенности хирургического лечения глиом полушарий большого мозга, текущих с эпилептическим синдромом / В.Н. Очколяс, М.Б. Волов // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова,- 2014,- T. XXI, № 2. - С. 23-29.

21. Очколяс, В.Н. Метаболизм перитуморозной зоны и альтерация NMDA и АМРА рецепторов глутамата в патогенезе глиом полушарий большого мозга / В.Н. Очколяс, Г.В. Катаева // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова,- 2014,- T. XXI, № 1.- С. 87-91.

Публикации в других рецензируемых журналах и научных сборниках

22. Очколяс, В.Н. Диагностика и стереотаксическое лечение височной эпилепсии /

A.Д. Аничков, C.B. Можаев. А.Л. Спирин, A.B. Обляпин, В.Н. Очколяс. Л.И. Никитина. Л.А. Мелючева, В.В. Боброва, В.Б. Низковолос, Ю.З. Полонский, М.С. Рудас, И.В. Плотникова// Повреждения мозга (минимально-инвазивные способы диагностики и лечения). V Международный симпозиум. Санкт-Петербург, 31 мая-4 июня 1999 года: материалы симпозиума. - СПб.: Нормед-Издат, 1999.-С. 389-391.

23. Очколяс, В.Н. Криохирургия опухолей головного мозга / C.B. Можаев, А.Е. Субботин,

B.Н. Очколяс, В.Б. Низковолос // Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология). VI Международный симпозиум, Санкт-Петербург, 19-21 мая 2001 года: материалы симпозиума. - СПб.: МГВ, 2001. -

C. 262-264.

24. Очколяс, В.Н. Альтерация NMDA и АМРА рецепторов глютамата / В.Н. Очколяс, С.А. Дамбинова, В.Г. Базарова, Г.Ю. Сокуренко // Неврологический вестник. Журнал имени В.М. Бехтерева. - 2007. - T. XXXIX, вып. 1 (приложение). - С. 38.

25. Очколяс, В.Н. Особенности альтерации NMDA и АМРА рецепторов глютамата в условиях изменения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, С.А. Дамбинова, В.Г. Базарова, Г.Ю. Сокуренко // «Поленовские чтения»: материалы конференции; под ред. проф. В.П. Берснева. - СПб.: Человек и здоровье, 2007. - С. 141.

26. Очколяс, В.Н. Результаты применения криохирургического метода в лечении глиом полушарий головного мозга, текущих с эпилептическим синдромом / C.B. Можаев,

B.Н. Очколяс, А.Д. Аничков, В.Б. Низковолос // VII Поленовские чтения (тезисы Всероссийской научно-практической конференции): под. ред. проф. Берснева В.П. - СПб.: Человек и здоровье, 2008. -С.277.

27. Очколяс, В.Н. Особенности повреждения АМРА рецепторов глютамата в условиях снижения мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии / В.Н. Очколяс,

C.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко // VII Поленовские чтения (тезисы Всероссийской научно-практической конференции): под. ред. проф. Берснева В.П. - СПб.: Человек и здоровье, 2008. -C.2I3.

28. Очколяс, В.Н. Особенности метаболизма перитуморозной зоны глиом полушарий большого мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии (клинико-томографические сопоставления) / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Г.В. Катаева, Б.К. Шанявский // Российско-японский нейрохирургический симпозиум (программа и статьи). - СПб., 2008. - С. 178-179.

29. Очколяс, В.Н. Метаболизм перитуморозной зоны глиом большого мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Г.В. Катаева, Б.К. Шанявский // IV съезд нейрохирургов Украины (материалы съезда). - Днепропетровск, 2008. -С. 171.

30. Очколяс, В.Н. Альтерация АМРА рецепторов глютамата в условиях снижения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко // IV съезд нейрохирургов Украины: материалы съезда. - Днепропетровск, 2008. - С. 211.

31. Очколяс, В.Н. Оценка клинической картины глиом полушарий головного мозга по данным метаболизма перитуморозной зоны / Б.К. Шанявский, В.Н. Очколяс, C.B. Можаев,

Г.В. Катаева // XII конференция молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН 8-9 октября 2008 г.: материалы конференции. - М., 2008. - С. 71.

32. Очколяс, В.Н. Динамика титра аутоантител к GluRl фрагменту АМРА рецептора глютамата при изменении мозгового кровотока у больных с ишемической болезнью головного мозга / А.В. Костюкевич, В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, С.А. Дамбинова // XII конференция молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН 8-9 октября 2008 г.: материалы конференции. - М., 2008. - С.44.

33. Очколяс, В.Н. Особенности динамики титра аутоантител к GluRl фрагменту АМРА рецептора глютамата при изменении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии и вертебро-базиллярном бассейне / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко// Нейроиммунология. - 2009,- T. VII, № 1.- С. 81.

34. 25. Очколяс, В.Н. Реакция NMDA рецепторов глютамата на изменение мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, С.А. Дамбинова // Нейроиммунология. - 2009.- T. VII, № 1.- С. 81 -82.

35. Очколяс, В.Н. Перифокальный метаболизм и особенности клинической картины глиом полушарий большого мозга / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Г.В. Катаева, Б.К. Шанявский // Поленовские чтения: тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - СПб.: Человек и здоровье, 2009. -С. 285.

36. Очколяс, В.Н. Динамика титра аутоантител к GluRl фрагменту АМРА рецептора глютамата при изменении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии и вертебро-базиллярном бассейне / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко// Поленовские чтения: тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - СПб.: Человек и здоровье, 2009. -С. 226.

37. Очколяс, В.Н. Метаболизм перитуморозной зоны глиом полушарий большого мозга / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев // V съезд нейрохирургов России: материалы съезда, 22-25 июня 2009 г. - Уфа, 2009. - С. 290.

38. Очколяс, В.Н. Структурная устойчивость и пространственное распределение АМРА рецепторов глютамата в бассейне внутренней сонной артерии и вертебро-базиллярном бассейне / В.Н. Очколяс, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко Г.Ю. // V съезд нейрохирургов России: материалы съезда, 22-25 июня 2009 г. - Уфа, 2009. - С. 220.

39. Очколяс, В.Н. Особенности альтерации NMDA рецепторов глютамата в условиях изменения мозгового кровотока / С.А. Дамбинова, В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко // V съезд нейрохирургов России: материалы съезда, 22-25 июня 2009 г. - Уфа, 2009. - С. 202-203.

40. Очколяс, В.Н. Ближайшие и отдаленные результаты оперативных вмешательств на позвоночных артериях / Г.Ю. Сокуренко, Ю.А. Шнейдер, В.Н. Очколяс, Г.Н. Горбунов, В.Г. Цой // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, № 2 (приложение). - С. 348.

41. Очколяс, В.Н. NMDA рецепторы глютамата в условиях изменения мозгового кровотока /

B.Н. Очколяс, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко // Российский клинико-фармацевтический журнал.- 2009. - № 1,- С. 83.

42. Очколяс, В.Н. Особенности распределения и устойчивости АМРА глютаматных рецепторов в условиях снижения мозгового кровотока / В.Н. Очколяс // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса. - М., 2010.-

C. 211-212.

43. Очколяс, В.Н. Формирование очаговых симптомов глиом полушарий большого мозга как результата метаболических изменений перифокапьной зоны / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Б.К. Шанявский, Г.В. Катаева Г.В. // «Поленовские чтения»: материалы IX всероссийской научно-практической конференции; под. ред. проф. В.П. Берснева, д.м.н. И.В. Яковенко. -С.-Пб.,2010.-С. 274-275.

44. Очколяс, В.Н. Эпилептогенез и альтерация АМРА рецепторов глютамата / В.Н. Очколяс // «Поленовские чтения»: материалы IX всероссийской научно-практической конференции; под. ред. проф. В.П. Берснева, д.м.н. И.В. Яковенко. - С.-Пб., 2010. - С. 364-365.

45 Очколяс, В.Н. Криохирургия как метод улучшения результатов хирургического лечения опухолей головного мозга / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, М.Б. Волов // «Поленовские чтения»: материалы IX всероссийской научно-практической конференции; под. ред. проф. В.П. Берснева, д.м.н. И.В. Яковенко. - С.-Пб., 2010. - С. 274.

46. Очколяс, В.Н. К вопросу о структурной устойчивости и пространственном распределении АМРА рецепторов глютамата / В.Н. Очколяс // Нейроиммунология. - 2011. -T. IX,№3-4.-С. 124.

47. Очколяс, В.Н. Особенности метаболизма перитуморозной зоны в патогенезе симптоматической эпилепсии глиом полушарий большого мозга (клинико-томографические сопоставления) / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Г.В. Катаева, Б.К. Шанявский // Нейроиммунология. - 2011. - T. IX, № 3-4. - С. 125.

48. Очколяс, В.Н. Реактивность NMDA рецепторов глютамата у больных с ишемической болезнью головного мозга, оперированных по поводу гемодинамически значимых стенозов внутренней сонной артерии / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев, Г.Ю. Сокуренко // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2011.

- Т. III.- С. 275.

49. Очколяс, В.Н. Изменение перфузии головного мозга после операции эндартерэктомии наружной сонной артерии у больных с окклюзией внутренней сонной артерии по однофотонной эмиссионной компьютерной томографии / Г.Ю. Сокуренко, О.Д. Акифьева, Н.И. Жулев, A.A. Иванова, В.Н. Очколяс // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2011. - Т. III.- С. 252-253.

50. Очколяс, В.Н. Криохирургия в лечении глиом полушарий головного мозга, текущих с эпилептическим синдромом / В.Н. Очколяс, C.B. Можаев // Конференщя нейрох1рурпв Украшы (Судак, АР Крим, 14-16 вересня 2011 року): тези доповшей. - Knie, 2011. - С. 35.

51. Очколяс, В.Н. Эндартерэктомия наружной сонной артерии у больных с окклюзией внутренней сонной артерии / Г.Ю. Сокуренко, О.Д. Акифьева, Н.И. Жулев, В.Н. Очколяс,

A.A. Иванова // Российский нейрохирургический форум «Сосудистая нейрохирургия»: тезисы докладов. - Екатеринбург, 2011. - С. 134.

52. Очколяс, В.Н. Динамика уровня аутоантител к GluRl субъединице АМРА рецепторов глютамата у больных с постинсультной эпилепсией в условиях улучшения артериального мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, С.А. Дамбинова, Г.Ю. Сокуренко // Нейроиммунология. - 2012. - T. X, № 3-4. - С. 33-36.

53. Очколяс, В.Н. Фармакологическая коррекция венозного оттока в генезе восстановления АМРА (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) рецепторов глютамата у больных с ишемической болезнью головного мозга / В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2012. -T. IV.-С. 202-203.

54. Очколяс, В.Н. Динамика титра аутоантител к NR2A фрагменту NMDA рецепторов глютамата как объективный критерий компенсации мозгового кровотока у больных с ишемической болезнью головного мозга / С.А. Дамбинова, В.Н. Очколяс // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2012.

- T. IV. - С. 218.

55. Очколяс, В.Н. Анализ результатов реконструктивных операций на сонных артериях в остром периоде ишемического инсульта / A.B. Шатравка, С.А. Суворов, Г.Ю. Сокуренко,

B.Н. Очколяс, С.А. Юзвинкевич // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2012. - T. IV. - С. 224.

56. Очколяс, В.Н. Улучшение венозного оттока как фактор восстановления АМРА рецепторов глютамата / В.Н. Очколяс // X Всероссийский съезд неврологов с международным участием: материалы съезда. - Нижний Новгород, 2012. - С. 126.

57. Очколяс, В.Н. Метаболизм в перифокальной зоне глиом больших полушарий головного мозга и особенности клинической картины заболевания / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, Г.В. Катаева, Т.Ю. Скворцова, Б.К. Шанявский, A.B. Костюкевич // X Всероссийский съезд

неврологов с международным участием: материалы съезда. - Нижний Новгород, 2012. - С. 582-

58. Очколяс, В.Н. Фармакологическая оптимизация венозного оттока у больных с ишемической болезнью головного мозга / В.Н. Очколяс, Г.Ю. Сокуренко // II Всеукраинская научно-практическая конференция с международным участием «Вейновские чтения в Украине»: сборник научных трудов.- Киев, 2012. - С. 24-25.

5.9. Очколяс, В.Н. Применение криохирургического метода в лечении глиом полушарий головного мозга, текущих с эпилептическим синдромом / C.B. Можаев, В.Н. Очколяс, М.Б. Волов // Конференшя иейрсшрурпв Украшы (Knie, 26-27 вересня 2012 року): тези доповщей. - Кшв, 2012. - С. 16.

60. Очколяс, В.Н. Венозный отток и восстановление АМРА рецепторов глютамата / В.Н. Очколяс // Конференшя нейрохфурпв Украшы (Кшв, 26-27 вересня 2012 року): тези доповщей. - Knie, 2012.- С. 59.

61. Очколяс, В.Н. Хронологические особенности динамики уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата при изменении мозгового кровотока в бассейне внутренней сонной артерии / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, Г.Ю. Сокуренко // Нейроиммунология. - 2013. - T. XI, № 3-4. - С. 30-36.

62. Очколяс, В.Н. Улучшение венозного оттока в генезе восстановления АМРА рецепторов глутамата у больных с ишемической болезнью головного мозга / В.Н. Очколяс// Нейроиммунология. - 2013. - T. XI, № 1-2. - С. 106-107.

63. Очколяс, В.Н. Реакция NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с глиомами полушарий большого мозга, текущими с эпилептическим синдромом / A.B. Косткжевич,

B.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, C.B. Можаев, А.Ф. Гурчин // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2013. - T. V. - С. 298.

64. Очколяс, В.Н. Динамика уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата как объективный критерий улучшения мозгового кровотока в процессе лечения больных ишемической болезнью головного мозга / Г.Ю. Сокуренко, В.Н. Очколяс,

C.А. Дамбинова // Российский нейрохирургический журнал имени профессора A.JI. Поленова. - Специальный выпуск. - 2013. - T. V. - С. 152-153.

65. Очколяс, В.Н. Особенности восстановления NMDA и АМРА рецепторов глутамата у больных с постинсультной эпилепсией в условиях улучшения артериального мозгового кровотока / В.Н. Очколяс, A.A. Скоромец, С.А. Дамбинова // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. - Специальный выпуск. - 2013. - T. V. - С. 300.

66. Ochkoljas, V. Surgery of carotid bifurcation in acute period of ischemic stroke / A. Shatravka, G. Sokurenko, S. Suvorov, V. Ochkoljas, S. Juzvinkevich // International Angiology. - 2012. - Vol.31, № 3, suppl. 1 - P. 156.

583.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ААТ ВББ ВСА

вес

ЗМА KT

КЭАЭ ОИ ОСА ПА

пдс

ПКА

аутоантитела

вертебрально-базиллярный бассейн внутренняя сонная артерия верхний сагиттальный синус задняя мозговая артерия компьютерная томография каротидная эндартерэктомия область интереса общая сонная артерия позвоночная артерия

пароксизмальный деполяризационный сдвиг подключичная артерия

ПЭТ позитронно-эмиссионная томаграфия

РФП радиофармацевтический препарат

СМА средняя мозговая артерия

СО серповидный отросток

ткдг транскраниальная допплерография

УЗДГ ультразвуковая допплерография

ЦВР цереброваскулярная реактивность

ЦНС центральная нервная система

эс эпилептический синдром

AM РА a-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid

'«F-ФДГ inр . фтордезоксиглюкоза

GluRl субъединица АМРА рецептора

NMDA N-methyl-D-aspartic acid

NR2A субъединица NMDA рецептора

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ФГБУ «ПИЯФ» НИЦ «Курчатовский институт» 188300, Гатчина Ленинградской обл., Орлова роща Зак. 66, тир. 100, уч.-изд. л. 2; 11.03.2015 г.