Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Аутоиммунные изменения и клинические особенности при симптоматической эпилепсии

На правах рукописи

□ОЗОЬУаив

Никитина Ольга Арнольдовна

Аутоиммунные изменения и клинические особенности при симптоматической эпилепсии

14.00. 13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003053908

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Герасимова Маргарита Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Мартынов Михаил Юрьевич

доктор медицинских наук

профессор Степанченко Алексей Васильевич

Ведущая организация: Нижегородская Государственная

медицинская академия

Защита состоится «_»_2007 г. в_часов

На заседании диссертационного Совета К 208.072.01 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997 г. Москва, Островитянова 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат мед. наук, доцент

Губский Леонид Васильевич

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

По определению экспертов ВОЗ (1975г), эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга человека, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейрональных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами.

Заболеваемость эпилепсией составляет примерно 40-70 на 100 000 населения в год в общей популяции (Sander J.W.,1996г., Морозов П.В., Гехт А.Б, 2004г.). Распространенность эпилепсии несколько увеличивается в направлении с Запада на Восток страны и составляет 2,24 на 1000 населения в г. Москве и 4,16 на 1000 населения в г. Иркутске (Карлов В.А. 1990г., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., с соавт. 2004г., Гехт А.Б. 2004, 2005г.).

Эпилепсия в настоящее время не воспринимается как единая нозологическая форма. Это обусловлено полиэтиологичностью становления заболевания, различными механизмами патогенеза и клиническими характеристиками (.Болдырев А.И 1984г., Погодаев К.И 1986г., Гусев Е.И., Бурд Г.С. 1994.). К настоящему времени выделено и подробно изучается несколько причин формирования эпилепсии.

Известно, что эпилептические припадки могут возникать при сосудистых, инфекционных, травматических и опухолевых заболеваниях головного мозга, а также при нейроинтоксикациях, и относятся согласно существующей международной классификации к симптоматической эпилепсии (Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. 1977г., Карлов В.А. 1990., Гусев Е.И., Бурд Г.С. 1994., Гехт А.Б. 2004,2005г, Скоромец А.А.2005г.).

Вместе с тем, недостаточно изучены особенности клинического течения симптоматической эпилепсии и патогенетические механизмы ее формирования. Поскольку нервная и иммунная системы тесно связаны между собой, логично предположить, участие в патогенезе и клинических проявлениях эпилепсии нейропатологических и иммунопатологических

механизмов (Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. 1995г., Акмаев И.Г. 1997г., Корнева Е.А., Шанин С.Н. 2000г., Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., с соавт. 2003г). В последнее время показано, что в хронизации эпилепсии значительная роль принадлежит иммунным процессам (Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., с соавт. 1996г., Т. Броун, Г. Холмс 2006г.). Однако роль аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии практически не изучена, что свидетельствует об актуальности и своевременности проводимой работы.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось выяснение клинических особенностей и роли аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности неврологических расстройств, а также формы и варианты течения симптоматической эпилепсии у обследованных больных.

2. Оценить электроэнцефалографические изменения у больных симптоматической эпилепсией.

3. Исследовать содержание антител к основному белку миелина (ОБМ) в сыворотке крови при симптоматической эпилепсии.

4. Определить уровень антител к фосфолипидам, а в частности к кардиолипину (KJI), в сыворотке крови у пациентов при данной патологии.

5. Провести клинико-иммунологический анализ в зависимости от частоты и характера припадков, давности заболевания, этиологического фактора и течения симптоматической эпилепсии.

Научная новизна

Впервые произведено определение в сыворотке крови пациентов с симптоматической эпилепсией уровня антител к основному белку миелина (ОБМ) и негативно заряженному фосфолипиду - кардиолипину.

В результате этих исследований было выявлено, что содержание изучаемых иммунологических показателей зависит от частоты припадков и давности заболевания, а также от характера приступов и этиологического фактора. Причем максимальная концентрация антител к ОБМ и антител к KJI определялась у пациентов с частыми приступами и длительным анамнезом по эпилепсии, а также с прогредиентным типом течения болезни. Впервые было показано, что наиболее высокие уровни органоспецифических и органонеспецифических антител наблюдались при симптоматической эпилепсии с полиморфными припадками, в результате перенесенной нейроинфекции.

Клинико-иммунологический анализ выявил участие аутоиммунного процесса в белом веществе головного мозга, в виде демиелинизации при симптоматической эпилепсии. Наличие значительного повышения уровня антител к фосфолипидам при симптоматической эпилепсии указывает на патологию сосудистого эндотелия, что приводит к эндотелиальной дисфункции и опосредованному повреждению нейрональных мембран. Выявленные факты свидетельствуют об участии антител к ОБМ и антител к КЛ в формировании симптоматической эпилепсии, что приводит к усилению тяжести патологии нейронов за счет нарушения трофического обеспечения и тем самым, усугубляет течение болезни.

Практическая значимость.

1. Показана целесообразность использования в клинической практике показателей антител к ОБМ и антител к KJI в сыворотке крови больных эпилепсией, которые позволяют объективизировать тип течения эпилепсии, и диагностировать аутоиммунный процесс.

2. Повышенный уровень антител к ОБМ может указывать на наличие демиелинизации аксонов при эпилепсии.

3. Показатели антител к ОБМ и антител к КЛ тем выше, чем чаще эпилептические приступы, давность заболевания, а также при прогредиентном течении болезни и полиморфных припадках.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Важное значение в развитии симптоматической эпилепсии имеет поражение белого вещества головного мозга, в виде демиелинизации и нарушение нейротрофического обеспечения нейронов, что проявляется повышенным уровнем органоспецифических антител.

2. Выявлена роль антител к фосфолипидам в развитии симптоматической эпилепсии за счет повреждения сосудистой стенки и опосредованного повреждения нейронов коры.

3. Степень увеличения концентрации антител к ОБМ и КЛ в сыворотке крови при симптоматической эпилепсии зависит от частоты и характера припадков, давности заболевания, этиологического фактора и типа течения заболевания.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции неврологов, посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (Тверь, январь 2004г.), заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2005г.), Всероссийской конференции. Нейроиммунология (Санкт-Петербург, 2005г.) и на девятом Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006г.), обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ТГМА (Тверь, 2006г.),

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 215 работ отечественных и 57 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 15 таблицами.

Материалы и методы

Для решения поставленных задач в условиях областной клинической больницы и городской больницы №7 г. Твери обследовано 105 больных, страдающих симптоматической эпилепсией. Возраст больных колебался от 20 до 77 лет, средний возраст составил 40,4±1,6 года. В число обследованных вошли 64,8% мужчин, 35,2% женщин. Среди обследованных пациентов с симптоматической эпилепсией до 60-летнего возраста превалировали лица мужского пола, тогда как среди больных старше 60 лет преобладали женщины. Этиологическими факторами симптоматической эпилепсии явились: черепно-мозговая травма (у 30,5%), цереброваскулярная патология (у 30,5%), хроническая алкогольная интоксикация (у 18,1%), нейроинфекция (у 17,1%) и опухоли головного мозга (у 3,8%).

Пациенты подвергались общеклиническому, неврологическому, клинико-лабораторному, нейровизуализационному, электроэнцефало-графическому и иммунологическому обследованиям. Особое внимание уделялось иммунологическому исследованию, которое состояло из определения уровня антител к основному белку миелина и антител к фосфолипидам, в частности

к кардиолипинам. Исследование проводилось с помощью ИФА, использовались тест-системы (фирмы " NA VINA" Москва и «Кардиоцентр» Москва). Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной группы (30 человек), которая состояла из практически здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Критерием исключения явились больные с эпилептическими припадками не установленной этиологии и больные с антифосфолипидным синдромом. При статистической обработке результатов использовались корреляционный анализ и критерий Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Тщательное неврологическое обследование пациентов в условиях стационара позволило выявить различные неврологические изменения. У всех пациентов подробно исследовался неврологический статус. Наиболее часто встречались синдромы рассеянной церебральной микросимптоматики (у 49,5%), дискординаторный (у 33,3%). У 24,8% пациентов выявлялась пирамидная недостаточность, у 14,3% синдром внутричерепной гипертензии и расстройство высших мозговых функций проявлялось моторной афазией у 2,9%.

Распределение пациентов по характеру припадков показало, что ведущими клиническими приступами были генерализованные припадки у 60% больных. Частота парциальных припадков с вторичной генерализацией составила 16,2%. Относительно невелико было число больных с простыми и сложными парциальными припадками (у 12,4% человек). И 11,4% больных имели полиморфные приступы (простые парциальные в сочетании с абсансами или же, в сочетании с первично генерализованными тонико-клоническими припадками). Зависимость характера припадков от этиологического фактора показала, что у пациентов с последствием черепно-мозговой травмы и цереброваскулярной патологией преобладают генерализованные приступы (соответственно 56,3 % и 62,5 %). При нейроинфекции, так же как и при опухолях головного мозга чаще

наблюдались парциальные припадки (соответственно 44,4% и 50 %). Интересно отметить, что у пациентов с симптоматической эпилепсией, этиологическим фактором которой явилась хроническая алкогольная интоксикация, во всех случаях приступы были первично-генерализованные тонико-клонические. Полиморфные припадки (парциальные в сочетании с вторично и первично генерализованными, абсансами) наблюдались у лиц, только с последствием черепно-мозговой травмы (у 18,7%), нейроинфекции (у 27,8%) и опухоли головного мозга (у 25%). Наибольшее количество обследованных (63,8%) с длительностью заболевания до 5лет. Пациенты с симптоматической эпилепсией, имеющие в анамнезе острую неврологическую патологию (ЧМТ, ОНМК, нейроинфекцию) составили 61%. Причем у 28,1% из них первый припадок возник в остром периоде основного заболевания, а у остальных 71,9% - в отдаленном периоде: от полугода до 10 лет.

Динамическое наблюдение за пациентами с симптоматической эпилепсией выявило, что частота приступов на момент обследования у больных варьировала. У большинства (65,7%) наблюдались редкие припадки (1 раз в месяц и реже), в эту же группу вошли лица с впервые выявленными припадками. Припадки умеренной частоты (от 2-3 раз в месяц) имели место у 20% больных и частые приступы (1 раз в неделю и чаще) наблюдались у 14,5% пациентов. При изучении распределения припадков в цикле сон-бодрствование, было выявлено, что у большинства 89,7%, приступы возникали в состоянии бодрствования.

У основной массы пациентов дебют заболевания наблюдался в возрасте от 20 до 60 лет (77,1%), причем начало приступов в возрасте от 21-30 лет наблюдалось у большинства больных (26,7%) и встречалось с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин. Все больные симптоматической эпилепсией были подразделены по течению заболевания на два типа: благоприятный, что составило 63,8% и неблагоприятный 36,2%. При благоприятном течении на фоне противосудорожной и этиологической

терапии отмечалось урежение, четкая приуроченность ко времени суток и мономорфизм припадков, сохранная социальная адаптация больных. Неблагоприятный тип течения характеризовался учащением и полиморфизмом припадков по мере увеличения длительности болезни, кратковременностью ремиссий, склонностью к серийности, статусному течению, нарастающими изменениями психики.

При анализе типа течения симптоматической эпилепсии в зависимости от этиологического фактора, было выявлено, что неблагоприятное течение приступов наблюдалось при тяжелой черепно-мозговой травме (ушиб головного мозга у 14,3%) и нейроинфекции (у 11,4%). Симптоматическая эпилепсия, возникшая вследствие сотрясения головного мозга - у 7,6%, хронической цереброваскулярной патологии - у 13,3%, нейроинтоксикации алкоголем - у 16,2% имела благоприятный тип течения.

В зависимости от степени прогредиентности эпилептического процесса с учетом данных литературы (Болдырев А.И., Максутов Э.Л. 1993 г.) обследуемые пациенты были распределены на 3 группы. Наибольшее количество больных (48,6%) имели медленно-прогредиентный тип течения болезни и составляли 1 группу. Это больные преимущественно с мономорфными припадками, длительными (не менее 6 мес) и стойкими ремиссиями, отсутствием выраженных когнитивных и личностных расстройств на протяжении 10 лет и более. 2 группа (35,2%) - это пациенты со среднепрогредиентным типом течения, который характеризовался полиморфизмом уже в первые 5 лет заболевания, быстрым темпом формирования когнитивных расстройств, более короткими ремиссиями (менее 6 мес.). В этой группе прослеживалась тенденция к серийности пароксизмов, и обнаруживались клинически выраженные личностные нарушения. В 3 группу (16,2%) входили пациенты, у которых полиморфизм пароксзмальных расстройств, проявился уже в первые 2-3 года болезни, более отчетливой тенденцией к серийному течению припадков, у ряда больных со статусными эпизодами. Нарастание тяжести межприступного и

по стар и cry пн ого периодов, а также наличие выраженных когнитивных, личностных и психических нарушений.

Фоновая электроэнцефалография и функциональные пробы (гипервентиляция и фотостимуляция) проведены у всех больных с симптоматической эпилепсией, из них эпилептиформная активность на ЭЭГ выявлена у 80,9% больных. По характеру организации типов ЭЭГ выделено 4 варианта фоновых ЭЭГ, отражающие наиболее важные их характеристики: организованный у 36,2%, дезорганизованный у 38.1%, гиперсинхронный у ¡6,2%, десинхронный у 9,5%. В наибольшей степени изменения ЭЭГ были выражены у обследованных больных с цереб ро вас ¡суля р ной патологией и последствием черепно-мозговых травм.

Проверенное иммунологическое обследование позволило выявить, что показатели антител к ОБМ и антител к ФЛ у больных с симптоматической эпилепсией отличались от показателей контрольной группы. Определялось достоверное (р<0,001) повышение уровня антител к ОБМ в сыворотке крови (0,24+0,ОЗед.оп.пл.) по сравнению с контрольной группой (0,02±0,02 ед.оп.пл.). Рисунок 1.

а/т к ОНИ (елол-пг!),"

0,25 ^

Рисунок 1. Содержание антител к ОЬМ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией и лиц контрольной группы.

Кроме того, был проведен сравнительный анализ содержания антител к ОБМ в зависимости от частоты припадков. Из рис. 2, следует, что наиболее высокие показатели наблюдались у больных с частыми приступами {от одного в неделю и чаще) - 0,375+0,06 ед.оп.пл. Содержание антител к ОБМ с припадками умеренной частоты (2-3 приступа в месяц) составило -0,209±0,03 ед.оп.пл., и с редкими (от одного приступа в месяц и реже) -0,15+0,01 ед.оп.пл. Разница между группами оказалась достоверной (р<0,001). Выявлена высокая степень корреляции (R= + 0,9+0,05) между концентрацией антител к ОБМ и частотой припадков.

а^ткОБМ

О Руцкие гриспугы ■ Умгре»«й частоты О Частье прьстугы

Рисунок 2. Уровень антител к ОБМ у больных с симптоматической эпилепсией в зависимости от частоты припадков.

В зависимости от продолжительности заболевания содержание антител к ОБМ распределилось следующим образом: у больных с увеличением длительности симптоматической эпилепсии растет и уровень антител к ОБМ. Так у пациентов с впервые возникшими припадками показатели составили — 0,15±0.01 ед.оп.пл., а с продолжительностью от 11 до 20 лет - 0,347±0,06 ед.оп.пл, У обследованных больных с длительным анамнезом по эпилепсии,

более 20 лет уровень антител к ОБМ несколько снижается - 0,236±0,03 ед.оп.пл., но остается высоким по сравнению с контрольной группой. При проведении корреляционного анализа была выявлена высокая степень корреляции. Таблица 1.

Таблица 1.

Показатели антител к ОБМ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией, в зависимости от давности заболевания.

Продолжительность симптоматической эпилепсии Уровень антител к ОБМ в сыворотке крови (ед.оп.пл.) р*

Впервые выявленные эпиприпадки 0,15 ±0,01 * <0,001 R = + 0,76±0,03

1 - 2 года 0,215 ±0,03 *

3- 10 лет 0,249 ±0,04

11 - 20 лет 0,347 ±0,06 *

Более 20 лет 0,236 ±0,03

Так же был проведен клинико-иммунологический анализ содержания антител к ОБМ с учетом этиологического фактора симптоматической эпилепсии. Таблица 2.

Таблица 2.

Уровень антител к ОБМ в сыворотке крови у обследуемых больных в зависимости от этиологического фактора эпилепсии.

Этиологический фактор эпилепсии Уровень антител к ОБМ в сыворотке крови (ед.оп.пл.) Р*

Цереброваскулярная патология п-32 0,197 ±0,02 * <0,05

Опухоли головного мозга п=4 0,193 ±0,01

Черепно-мозговые травмы п=32 0,202 ±0,03 *

Алкогольная интоксикация п=19 0,292 ±0,05

Нейроинфекция п=18 0,304 ±0,06 *

Наиболее высокие показатели наблюдались у больных эпилепсией после перенесенной нейроинфекции - 0,304 ± 0,06 ед.оп.пл и с хронической алкогольной интоксикацией - 0,292 ± 0,05 ед.оп.пл.

Исследования показали, зависимость уровня антител к ОБМ от характера припадков. Наиболее высокие показатели отмечались у лиц с полиморфными припадками - 0,304±0,06ед.оп.пл. и первично-генерализованными -0,263±0,04ед.оп.пл. (р<0,05).

При проведении сравнительного анализа в зависимости от течения болезни, оказалось, что чем меньше уровень изучаемых органоспецифических антител, тем благоприятнее прогноз течения эпилепсии. При медленопрогредиентном типе уровень антител к ОБМ соответствовал - 0,148+0,01ед.оп.пл., а при среднепрогредиентном и прогредиентном соответственно 0,242±0,03 и 0,348±0,06ед.оп.пл. (р<0,001).

Обнаружена положительная существенная связь (R= +0,8±0,06) между

уровнем антител к ОБМ и типом течения симптоматической эпилепсии. Рисунок 3.

Уровень ah к ОБМ

□ Медпенопрогре

дментный ■ Среднепрофе-диентный

■прогредиентный

Рисунок 3. Показатели уровня антител к ОБМ в зависимости от течения симптоматической эпилепсии.

Таким образом, клин и ко-иммунологический анализ выявил четкую закономерность содержания антител к ОБМ ft зависимости от частоты и характера припадков, этиологии, давности и течения симптоматической эпилепсии. Стало быть, при симптоматической эпилепсии имеет место поражение белого вещества головного мозга в виде демиелинизации, о чем свидетельствуют высокие уровни oprai[«специфических антител. Появление повышенных показателей антител к ОБМ в сыворотке крови свидетельствует о нарушении гематоэнцефалического барьера.

Основной белок миелина (ОБМ) является наиболее имму но генным, и на него направлены многие аутоиммунные реакции. Частичная или полная потеря миелина жизнеспособными отростками может привести к выраженным нарушениям проведения нервных импульсов. Поражение белого вещества при эпилепсии было показано и работе Гайковой О.Н. 2000г.

При исследовании различных структур головного мозга, удаленных во время операции по поводу очаговой эпилепсии, ею было отмечено, что у всех больных при электронно-микроскопическом исследовании имело место значительное повреждение миелиновых оболочек аксонов, проявлявшееся расслоением миелина, гомогенизацией его слоев и полной демиелинизацией аксонов. Большинство аксонов с поврежденными миелиновыми оболочками сохраняли свою жизнеспособность. Это свидетельствует о том, что демиелинизация является не вторичным процессом и не связана с гибелью нейронов и их отростков. При повреждении миелина нарушается его целостность, в результате чего миелин не способен выполнять свои основные функции: питание аксона, проведение нервного импульса, изоляции. Следовательно, возбуждение передается извращенно, минуя синапс, а также нарушается питание самого нейрона, за счет нарушения его трофического обеспечения, ухудшается процесс восстановления обратимо поврежденных нейрональных клеток. Стало быть, с увеличение частоты припадков, длительности и тяжести течения заболевания усиливается и агрессия аутоиммунного процесса.

Изучение содержания антител к фосфолипидам, а в частности к кардиолипину, в сыворотке крови больных с симптоматической эпилепсией, показало их достоверное увеличение (р<0,001) по сравнению с контрольной группой (0,433±0,05ед.оп.пл. и 0,272±0,02ед.оп.пл. соответственно). Кроме того, с увеличением частоты приступов растет и уровень антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией. Так у пациентов с припадками от одного в месяц и реже наблюдались наиболее низкие показатели - 0,36±0,03ед.оп.пл., а наиболее высокие, с частыми от одного в неделю и чаще - 0,503±0,05ед.оп.пл. Разница между ними была достоверной (р<0,001). Таблица 3.

Таблица 3.

Показатели антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией с учетом частоты припадков.

Частота приступов Уровень антител к КЛ в сыворотке крови (ед.оп.пл.) Р

Редкие (1 приступ в месяц и реже), ч = 69 0,36 + 0,03 * <0,001

Умеренной частоты (2-3 приступа за месяц), п = 21 0,442 + 0.06

Частые (1 приступ в неделю и чаще), п = [5 0,503 ±0,05 *

* р <0,001

В зависимости от давности заболевания менялся и уровень антител к КЛ. Самые высокие показатели - 0,493±0,0бед.Оп.пЛ наблюдались при продолжительности симптоматической эпилепсии от 11 - 20 лет. Рисунок 4.

Рисунок 4. Уровень антител к КЛ в сыворотке крови у больных симптоматической эпилепсией в зависимости от давности заболевания.

При учете этиологического фактора эпилепсии наиболее высокое содержание отмечалось у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией - 0,457±0,03сд.оп.пл., нейроинфскцией в анамнезе -0,462±0,06ед.оп.пл. и опухолью головного мозга - 0.482±0,06ед.оп.лл. Кроме того, самый высокий уровень антител к КЛ обнаруживался у лиц с полиморфными приступами (рисунок 5.), что может являться неблагоприятным прогностическим признаком.

□ Простые и комплексные парциальнные

О Парциальные с вторичной генерализацией

■ Первично-генерализованн ые

□ Полиморфные приступы

Рисунок 5. Содержание антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической 'зпилепеней в зависимости то характера припадков.

Следует отметить, что выявлена достоверная разница (р<0,05) по концентрации антител к КЛ в зависимости от течения заболевании. Так, при медлепопрогредиентном типе показатели составляли - 0,37±0,02сд.оп.пл., среднепрогредиентном - 0,433+0,0Зед .о п. пл., а у пациентов с прогрели сип 1ым течением уровень антител к КЛ был - 0,495+0,06ед.ои,пл.

Клипико-иммунилогический анализ содержания антител к фосфолипидам обнаружил зависимость иммунологических показателей от частоты и характера припадков, этиологии, давности и течения

симптоматической эпилепсии. Выявленные закономерности могут указывать на эндотелиальнуго дисфункцию и опосредованное поражение мембраны нейронов.

Процессы нейронального эпилептогенеза протекают в системе нейрон -глиоцит - капилляр (перициты и эндотелий капилляров), составляющей нейронально-глиозно-сосудистый комплекс (Погодаев К.И., 1986г.; Карлов В.А., 1990г.). Поэтому любые изменения, в каком - либо из звеньев данного комплекса ведут к патологии всей системы нейрон - глиоцит - капилляр.

Антитела к ФЛ представляют собой гетерогенную группу, антител, взаимодействующих с фосфолипидсвязанными кофакторными белками на мембране эндотелия или тромбоцитов либо с коагуляционными белками сыворотки крови. Ведущую роль играет, иммунологически опосредованное повреждение нейронов коры, приводящее к трансмембранным нарушениям и как следствие к повышенной разрядной активности нейронов. Экспериментальные данные о прямом связывании антител к ФЛ с веществом мозга и их угнетающем действии на рецепторы ГАМК -аминокислоты с тормозным действием, препятствующей генерации эпилептической активности в мозге, а также о наличии антител к КЛ в ликворе при некоторых неврологических заболеваниях подтверждают возможность иммунологически опосредованного повреждения нейронов. Анализ роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов выявляет сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов в формировании генератора патологически усиленного возбуждения. Генератор индуцируется неиммунологическими факторами и превращает соответствующий отдел мозга в патологическую детерминанту, которая формирует патологическую систему судорожного синдрома. Аутоиммунный процесс усиливает имеющийся при эпилепсии дефицит торможения, интегративной деятельности мозга. Антитела к нейротрофическим факторам усугубляют нарушения трофики нейронов, ведут к снижению их числа. Деструктивные поражения нейронов после

очередного припадка способствуют перманентному синтезу нейроантител и усилению тяжести нейроиммунного процесса.

Таким образом, проведенное исследование выявило клинические особенности и роль аутоиммунного процесса в патогенезе симптоматической эпилепсии, что необходимо учитывать в диагностике и обоснованном назначении лекарственных препаратов.

Выводы

1. Симптоматическая эпилепсия может возникать при различных заболеваниях, как в остром, так и в отдаленном периодах. Наиболее частыми этиологическими факторами при симптоматической эпилепсии являются черепно-мозговая травма (у 30,5%) и цереброваскулярные заболевания (у 30,5%).

2. Симптоматическая эпилепсия может проявляться генерализованными, парциальными, парциальными с вторичной генерализацией и полиморфными припадками с различной частотой и прогредиентностью. Генерализованные тонико-клонические припадки преобладали при алкогольной интоксикации и цереброваскулярных заболеваниях. Парциальные и вторично-генерализованные приступы наиболее часто встречались при опухолях головного мозга и нейроинфекциях.

3. При симптоматической эпилепсии электронейрофизиологическое обследование позволило определить эпилептическую активность у 80,9 % больных, проявляющуюся острыми волнами, комплексами острая волна-медленная волна, спайками.

4. Выявленная корреляция между частотой припадков, давностью и течением заболевания и содержанием антител к основному белку миелина указывает

на аутоиммунный характер поражения белого вещества головного мозга в виде демиелинизации при симптоматической эпилепсии.

5. Повышение органоспецифических и органонеспецифических антител в сыворотке крови пациентов при симптоматической эпилепсии может свидетельствовать о повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера и эндотелиальной дисфункции, за счет аутоиммунного процесса.

6. Наличие повышенных показателей антител к фосфолипидам и выявленная зависимость их от частоты и характера припадков, а также от давности и течения симптоматической эпилепсии, вероятно, может указывать на опосредованное повреждение нейрональных мембран за счет аутоиммунного процесса.

7. Появление повышенного уровня органоспецифических и органонеспецифических антител при симптоматической эпилепсии и связь их с тяжестью заболевания, указывает на участие аутоиммунного процесса в патогенезе симптоматической эпилепсии.

Практические рекомендации

1. Использование иммунологических показателей (антител к основному белку миелина и антител к фосфолипидам) позволит выявить аутоиммунный процесс при симптоматической эпилепсии.

2. Значительное повышение содержания антител к ОБМ и ФЛ может указывать на тяжесть патологического процесса при симптоматической эпилепсии

3. Повышенные показатели антител к ОБМ и ФЛ могут служить дополнительными критериями в диагностике при симптоматической эпилепсии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Клинико-иммунологические и электроэнцефало-графические сопоставления при симптоматической эпилепсии». // Журн. «Нейроиммунология» - 2004г. - Том 2, №2 - С. 77

2. Никитина О.А., Герасимова М.М. «Клинико-иммунологический анализ при симптоматической эпилепсии». // Журн. Неврологический вестник. Казань - 2006г. № 1 - С. 31-34.

3. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Влияние нейроиммунных процессов на развитие симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 536.

4. Никитина О. А., Герасимова М.М. «Влияние антител к фосфолипидам на формирование симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 535.

5. Nikitina О.А., Gerasimova М.М. « Impact of neuroimmune processes on symptomatic epilepsy development». // European Journal of Neurology. -Volume.13. - Supplement.2. September 2006. P 1285.

6. Nikitina. O.A., Gerasimova M.M. «The role of antibodies to phospholipids in the development of symptomatic epilepsy». // European Journal of Neurology. -Volume.13. - Supplement.2. September 2006. P 1291.

7. Никитина О. А., Герасимова M. M., Захаров В.В., Фалев В.И. «Аутоиммунные изменения при симптоматической эпилепсии». //Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) М. 2006г., №5 - С 2225.

Отпечатано ООО «Документ-Центр» Б-р Радищева, 29, тел. 41-70-85, Печать офсетная, бумага офсетная, Формат <4x90, усл. печ. лист 1,75, Дата выпуска 12.02.07 Тираж 100 эю.

Актуальность, rto определению iKdtepTOB ВОЗ (I975r). эпилепсия это хроническое заболевая не головного мозги человека, характеризующееся моторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных иейроишгьных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами

Заболеваемость эпилепсией (т.е. число новых случаев заболевании ■ia определенны it период времени I составляет примерно 40-70 на 100 ООО населения в год в обшей популяции {22.42,133,) 37.242,243}. Распространенное гь эпилепсии несколько увеличивается в направлен ни с Запада на Восток страны н составляет 2,24 на LOOO населения в г Москве н 4.16 на 1040 населения а г. Иркутске (42.36,44 J 05.245). Риска развития адилепсии от рождения до 20-леттге<о возрасти составляет 1% и достигает 3% к 75 годам. Таким образом, почта 3% людей имеют вероятность заболеть эпилепсией в течение жизни (] 7).

Эпилепсия в настоящее время не воспринимается как единая нозологическая форма >го обусловлено пОАИЭтолегячностею становления заболевания, различными механизмами патогенеза н клиническими мрииряеяимш (33,41,48,199) К ластившему времени выделена it подробно ту чается несколько причин формирования эпилепсии. Это- наследственная ОТШЩННОеп (8.179.194.1%). пренатальная и ннтранатальная патология (94.146,194), приобретенные заболевания в детском и зрелом возрасте (2.29,94.100,122,123,125,194). бактериальные гонсико-ишкргкн (143,144,1 S4.246263), сосудистые катастрофы (20J3.177.244) и сочетания ряда этнологических факторов. Вопросы этнологии, систематики, патогенеза эпилепсии тесно взаимосвязаны. В тесине последних трех-четмрех десятилетий в связи с совершенствованием методов туче ИМЯ (MFr. ЭЭГ. КТ и др.) получено много принципиально новых, нередко противоречивых данных (10), это время сделано больше, чем за всю предыдущую историю Е 1о, тем не менее, остается иного нерешенных вопросов в понимании ЯЙОНПП эпилепсии (25 V | В настоящее время выделяют гсиуинную и симптоматическую эпилепсию, ОСИОМЫМИ мйомнпимк, лрн которых может развиться эпилепсия, являются нейроиифекцни, черепно-мозговые травмы, иеЯроннтоксикацни, цсреброваскуллрная патология it опухоли голодного мозга.

Высокие показатели заболеваемости эпилепсией. тяжесть ее основных клинических проявлений е тенденцией к хроническому» прогрессирующему течению и нарушениям психики (83.217,2]8). а также резистентность к терапии ставят эпилепсию и р*д наиболее сложных н социально-значимых проблем современной мели пины (31.38,39,45,51,55.66.9ft, 131.136,189,197). Основным условием высокого качества жииш больных эпилепсией является полный контроль нал приступами, что приводит в необходимости многолетнего часто пожизненного приема ажтнкон ву льсянто в (52,138,145,155,174,175). Поэтом)1 изучение патогенеза эпилепсии необходимо для оптимизации медикаментозного лечения. Поскольку, нервная н иммунная системы тес«ю сигани между собой, логично предположить, участие в патогенезе и клинических проявлениях эпилепсии невропатологических и иммунопатологических механизмов (2J0,254.255,262.264> В последнее время показано, что в хроннзаиин эпилепсии значительная роль принадлежит иммунным нарушениям (142.156,157). В последние годы интенсивно изучается патогенетическая роль провоспадительных шпокинов в механизмах развития различных клинических н экспериментальных форм шилепсин Этот аспект проблемы представляет особый интерес в сй**и е тем, что актоииш яаяяются основными посреди нками иенронммунных взаимовлияний в норме н при патологии (68,132JS4.Z31.233.270). В работах Хорошева С.К Корсаковой Е Л,. Полякова IO.lt у больных с декомпилированным эпилептическим процессом отмечались высокие концентрации иитокинов в крови (ФНО-а. ИЛ-IJJ. ИЛ-2). которые уаеличнвались в зависимости от выраженности компенсации (101,106,230,237,247) Сотрудники Научного центра РАМН С В Балкански. M l Каркаишюе (18,62, 108,109} представили данные «6 эффективном использовании о терапии различных форм эпилепсии нммуномодулиторов (человеческого иммуноглобулина, ЛК'ТГ, кортизона и др.), которые способствовали не только снижению тяжести приступов, но и уменьшению их частоты вплоть до пашой ремиссии (53),

При изучении аутоиммунных процессов в теней судорожной активности одним и? основных является вопрос о том, аутоантитела * каким антителам наиболее ипкнепшн значены для возникновения эпилептических приступов 067,168.182,183.198,203,204,213). Была предпринята попытка поиска специфических рецепторов, аутоантитела к которым обусловливают эпнлептондную активность, В настоящее время можно выделить дна основных аспекта исследований аутоиммунных механизмов патогенеза эпилепсии. Один из них базируется на сложившихся представлениях о глутаматной жсайтотоксичтюсти повреждающем действии избытка глутомата на гдутаматные репстпоры нейронов, особенно типа АМПА. с последующим повышением продукции аАТ к GluRI фрагменту глутамазных АМПА - рецепторов головного мозга (58.60.61.149.151). Второй аспект исследований аутоиммунных механизмов эпиленсин заключается в определении уровня аутоантнтел (a'ATl и их «функциональных противовесов» - лнтннднотнпнчсских антител к ряду глноспсцнфнчссклх антигенов мозга (белок SlOOh, глиальнмй фибриллярный кислый белок GFAP и другие) и изучении патогенетической значимости этих антител. (139.141,163,166,220). Учитывая глнальвое происхождение зткх антител, можно полагать, что наличие этих антител свидетельствует об изменении ГЛИОЛЫПОС клеток н нарушении нейроглиальных отношений (219), Антитела к SI00 м<чут вызвать деполяризацию неНрОШЯИШ мембран и учащение спайковой активности культивируемых нейронов (164.256). однако аппликация этих л] mi тел на кору мозга не приводит к патологическим изменениям биоэлектрической активности (141). Неблагоприятным прогнозом валяется появление шипя к гадоктоаеребромиам и высоком тнтрс при зннлепсин и эниеннлроме у детей Появление этих антител является признаком деструктивных процессов в головном мозге В последите годы активно изучаете* роль не только нейронов. но и нейроглии в патогенезе эпилепсии Доказано, что повреждение астроиитармой глин приводит к активации глутаматершческих неЛронов, развитию тутамат-кштышеного каскад», гипофункции ГАМК-ЭрГИЧ еских нейронов и формированию эпилептического очага, который клинически проявляется судорожными припадками (75). Вместе с тем недостаточно изученным остается роль белого вещества юлояного моиа, и связанные с ним иммунологические аспекты, а также роль антител к фоефолипидам в патогенезе эпилепсии, что сдерживает разработку в внедрение в клиническую практику новых информативных методов диагностики, патогенетической термин и прогнозирования течения этого заболевания,

Целью настоящего исследования явилось выяснение клинических особенностей и роли аутоиммунных нарушений в патогене* симптоматической эпилепсии.

Задачи иселелонаиии.

1. Изучить особенности неврологических расстройств» а также формы н варианты течения симптоматической эпилепсии у обследованных больных.

2. Оценить элсктроэниефологрвфнчсскнс изменения у больных симптоматической эпилепсией

3. Исследовать содержание антител к основному белку м нелина (OEM) в сыворотке кропи при симптоматической эпилепсии

4, Определить уровень антител к фосфолипндоы, а в частности к кардиолипнну {КЛ), * сыворотке крови у пациентов при данной ИЯТОЛОГИМ

5. Провести клииико-нммуиологнчсскнй апатит и зависимости от частоты припадков, давности заболевания, этнологического фактора и формы симптоматической эпилепсии,

I lay чнив ноннша.

Впервые произведена определение в сыворотке крови пациентов с симптоматической эпилепсией уровня антител к основному белку миелина (ОБМ) и негативно заряженному фвефолииилу карлиолнпину

В результате этих исследований было выявлено, что содержание изучаемых иммунологических показателей зависит от частоты припадков и давности заболевания, а также ог характера приступов и ттиояегического фактора. Причем Максимальная концентрация антител к ОБМ и антител к KJ1 онрсдсзяллсь у пациентов с частыми приступами и длительным анамнезом по эпилепсии, а также с прогрелиентным типом течения болезни. Впервые было показано, что наиболее высокие уровни оргвиоснецифических и органонсспсцнфнческнч антител наблюдались при симптоматической эпилепсии е полиморфными припадками, в результате перенесенной нейроинфекцин.

Анализ роли нейрон ммунных процессов в мтидмттнзяцни нелронов выявляет сложное взаимодействие иммунологических и нсиммуиологнческих механизмов в формировании генератора патологически усиленного возбуждения. Аутоиммунный процесс, при симптоматической эпилепсии. возникающий вследствие нарушения целостности гематознцсфалического барьера, является вторичным процессом, но способен влиять на течение болезни

Вместе с теч известно, что при эпилепсии поражаются нейроны. Однако изучаемые органосисинфи'«ские антитела могут привести к усилению тяжести патология нейронов я счет нарушения зрофи'кского обест8ечення. В связи с этим процесс восстановления обратимо повреждении* иейрональиых клеток, поел* эпилептического припадка редуцируется. что приводит к траисмембраным нарушением и как следствие повышенная разрядная активность нейронов

Патогенный эффект нейроангнтсл реализуется овшнм типовым патогенетическим механизмом неврологических расстройств генератором патологически усиленного возбуждения.

Клиинко-нммунолошчсскнй анализ выяви :i участие аутоиммунного процесса в белом веществе ГОЛОВНОГО чона, в виде демиелинизании при симптоматической эпилепсии, Наличие значительного повышения уровня антител к фосфолипндам при симптоматической зннлепсин указывает на патологию сосудистого эндотелия, что приводит к эндотедиальной дисфункции и опосредованному повреждению иейрональных мембран. Выявленные факты свидетельствуют об участии антител к ОбМ и антител к О в формировании симптоматической зннлепсин. что приводит к усилению тяжести патологии нейронов за счет нарушения трофического обеспечения и тем самым, усугубляет течение болезни

Практическая значимость

1. Показана целесообразность использования в клинической практике показателей антител к ОБМ и антител к КЛ в сыворотке крови больных эпилепсией, которые позволяют объективизировать тип течения эпилепсии и днагносснроваЕЪ аутоиммунный процесс

2. Повышенный уровень антител к ОБМ может указывать иа наличие дсмислинHMUiiи аксонов при эпилепсии.

3. Показатели антител к ОБМ и антител к КЛ тем выше, чем чаще эпилептические приступы, лавность заболевание, а также при прогредпеитиом течении болезни и полиморфных ирнпалках.

Ли раба нин работы

Май-риалы диссертации представлены на научно-практической конференции неврологов, поевя шейной 80-летню профессора А.Н. Гордненка (Тверь, январь 2004г), заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2005г.). Всероссийской конференции «Нейроиымуиодогня» (Санкт-Петербург. 2005г.) й на девятом Всероссийском съеме неврологов {Ярославль. 2006г.), обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ТГМА (Тверь, 2006г.),

Список работ, анублнкнваины* но тсчг .знсссртяпни

1» Никипит О. А. Герасимова М М «Клннико-нммуиологнческнс и злектроэицефало-графические сопоставления при симтоматаческой эпилепсии», it Жури, «Нейроиммунологня» . 2004j. - Tow 2. №2 - С.

77,

2. Никитина OA, Герасимова М М «Клминко-имчунологичсскнй анализ при симптоматической эпилепсии» /.' Журн. Неврологический вестннк. Казань - 2006г. № I - С. 31 -34.

3. Никитина О. А„ Герасимова М. М. «Влияние нейроиммуниых процессов на разв!пз[е симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 536. 4 J (икитнна О. А. Герасимова М. М- «Влияние аитнтел к фосфолипидлы но формирование симптомазнчеекой эпилепсии», (X Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С, 535.

Nikilina О.A. Geasimova M M. « Intact of neuroimmune processes on symptomatic epilepsy Arvclopment*. '/ European Journal of Necrology. -Volume-13- - Supplement.!. September 2006. P 1285. Nikilina, О.А-» Gcrasimovn M M «The role of anybodies to phospholipids in ihe devclopmenl of symptomatic epilepsy», U European Journal of Neurology. - Volume. 13, - Suppkmcnt.2. September 2006. P 1291.

Никитина О, Л,, Герасимова M. Мч Захаров И.В. Флтса IIII, «Аутоиммунные гпменеиия при симптоматической эпилепсии». /,'Научно-практический журнал (Медицинский всспгик МВД) М. 2006г. С 22-23.

Основные положения» выносимые на ташиту.

Важное значение в развитии симитомагической эпилепсии имеет поражение белого вещества головного мозга, в виде демиели питании и нарушение ксйротрофнческого обеспечения неПроновг что проявляется повышенным уровнем ортносиеиифичеекнх антител. Выявлена роль антител * фосфолинндим в развитии симптоматической эпилепсии за счет повреждения сосудистой стенки н опосредованного повреждения нейронов коры.

Степени увеличения кои цен грации антител к ОБМ н О в сыворотке крови при симптоматической эпилепсии мыкпт от часто™ и характера припадков, давности заболевания, этиологического фактора и тина течения заболевания

Выводы:

I. Симптоматическая эпилепсия может вози икать при различных заболеваниях, как в остром, так и в отдаленном периодах. Наиболее частыми этиологическими факторами при симптоматической эпилепсии являются черепно-мозговая травма (у 30.5%) и иерсброваскулярныс заболевания (у 30.5%),

2- Симптоматическая эпилепсия может проявляться генерализованными, парциальными, парциальными с вторичной генерализацией н полиморфными припадками с различной частотой и прогрсднентностью. Генерализованные тонйко-июническне припадки преобладали при алкогольной интоксикации н цереброваскулярных заболеваниях Парциальные н вторично-генерализованные приступы наиболее часто встречались при опухолях головного мозга и нейроиифекцнях

3. При симптоматической эпилепсии элекгронсйрофиэно.эогичссхое обследование позволило определить эпилептическую активность у 80,9% больных, проявляющуюся острыми волнами, комплексами острая волна-медленная волна, спайками

4. Выявленная корреляция между частотой припадков, давность» и течением заболевания и содержанием антител к основному белку миелина указывает на аутоиммунный характер поражения белого вещества головного мозга в виде демнелвнизацнн при симптоматической эпилепсии,

5. Повышение органоспсцнфнчсских и органонеспсинфнчсскнх антител в сыворотке крови пациентов при симптоматической эпилепсии может свидетельствовать о повышенной проншше М Ости гематозннефапнческого барьера и зидотедихзьиой дисфункции, за счет аутоиммунного пронесся

6. Наличие повышенных показателей антител к фосфолитзилдм и выявленная зависимость их от частоты и характера припадков, а также от давности и течения симптоматической эпилепсии, вероятно, может указывать на опосредованное повреждение нейрональных мембран за счет аутоиммунного процесса.

7, Появление повышенного уровня орглиоспсцнфнчссхкх и оргаионсспенифических антител при симптоматической эпилепсии н связь нх с тяжестью заболевания, указывает на участие аутоиммунного процесса в патогенезе симптоматической эпилепсии

Практические рекомендации

1 Использование иммунологических показателей (антител к основному белку миелина и антител к фосфолипидам) позволит выявить аутоиммунный процесс при симптоматической эпилепсии. 2, Значительное повышение содержания антител к ОБМ и ФЛ может указывать на тяжесть патологического процесса при симптоматической эпилепсии

J. Повышенные показатели антител к ОБМ н ФЛ могут служить дополнительными критериями в лиагмостике при симптоматической эпилепсии.