Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: клинико-эпидемиологический анализ и иммунологические характеристики, особенности терапии и профилактики
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.10
Автореферат диссертации по медицине на тему Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: клинико-эпидемиологический анализ и иммунологические характеристики, особенности терапии и профилактики
На правах рукописи
У21У-1 -
ЗЕМЛЯКОВА Светлана Сергеевна
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ И АССОЦИИРОВАННЫЕ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗЫ: КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ
14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология
2 5 НОЯ 2010
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2010
004614689
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Научные руководители:
доктор медицинских наук ЛЬВОВ Андрей Николаевич
доктор медицинских наук, профессор ФЕДЕНКО Елена Сергеевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Гладько Виктор Владимирович
доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов.
Защита состоится «_» _2010 г. в _ часов на
заседании диссертационного совета Д.208.040.10 в Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова (119991, Москва, Трубецкая, д.8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.10
доктор медицинских наук, профессор
ЭРДЕС Светлана Ильинична
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Аллергический (сенсибилизационный или экземоподобный) контактный дерматит - одно из самых распространенных заболеваний в дерматологической практике, и, по разным данным, наблюдается у 2-2,5% населения земного шара [Holden С., Ostlere L., 2005; Иванов О.Л., Белоусова Т.А., 2000; Феденко Е.С., 2004; Львов А.Н. 2005]. В то же время на сегодняшний день нет конкретных данных относительно частоты встречаемости этой кожной патологии в общей популяции дерматологических больных.
Патогенез аллергического контактного дерматита (АКД) в настоящее время недостаточно изучен, однако известно, что АКД -это аллергическая реакция замедленного типа. Вещества, вызывающие АКД, как правило, являются микромолекулами и. могут быть лишь гаптенами. Свойства полного антигена они приобретают при соединении с эпидермальными белками. Антиген (аллерген) захватывается специализированными отростчатыми клетками эпидермиса — клетками Лангерганса, в которых он частично расщепляется, связывается с молекулами HLA класса II и инициирует развитие дерматита.
Наиболее часто процесс локализуется на участках кожи, активно подвергающихся воздействию аллергенов, - обычно на кистях, предплечьях, лице, шее. При этом нередко во врачебной практике приходится сталкиваться с атипичными (инвертированными) проявлениями АКД, которые могут привести к диагностическим трудностям.
В некоторых случаях воспалительные изменения выходят за пределы зон воздействия сенсибилизирующих агентов, распространяясь на другие участки кожного покрова, нередко принимая маску других распространенных дерматозов, таких как токсидермия, атопический дерматит (АД), экзема, псориаз и др.
Интенсивность воспалительных явлений зависит от степени развившейся у больного сенсибилизации к данному аллергену, частоты контактов с ним, а также от особенностей строения кожи пораженных участков.
Процесс сенсибилизации к определенному антигену может продолжаться месяцы и, даже годы, причем клинически этот период никак не проявляется.
Важно, что симптомы АКД могут не только маскироваться, но и дополнять клиническую картину других дерматозов, что усугубляет диагностические сложности.
Например, у 5-15% больных нейродерматозами (АД, экземой) отмечаются проявления АКД, часто скрываемые за основной кожной патологией и дополняющие ее. При этом недостаточно исследованы варианты клинического течения АКД у больных АД.
На сегодняшний день известно достаточно большое количество этиологических факторов, которые способны вызывать явления контактной аллергии, однако сопоставить связь с конкретным аллергеном и высыпаниями представляет определенные трудности, в связи с этим является актуальным проведение специального аллергологического обследования.
В настоящее время существует целый ряд подходов к диагностике и лечению АКД и ассоциированных аллергодерматозов.
Однако при этом не проводилось изучения специфичности, сравнительного анализа аллергологических диагностических методов. Помимо этого на настоящий момент в дерматологической практике не определены показания для постановки аллергологических тестов вследствие отсутствия четких клинико-анамнестических критериев и единого систематизированного диагностического подхода, что в свою очередь влияет на своевременный выбор правильного метода лечения.
Цель работы
Цель исследования - разработать дифференцированный подход к диагностике, лечебно-профилактическим мероприятиям АКД и ассоциированных аллергодерматозов на основе данных клинико-эпидемиологического анализа, аллергологических и иммунологических параметров.
Задачи исследования
1. Выявить частоту встречаемости АКД по обращаемости среди дерматологических больных.
2. Дать клинико-аллергологическую характеристику, определить варианты, особенности клинического течения АКД и его влияния на клиническую картину других аллергодерматозов с помощью комплексного обследования.
3. Изучить диагностическую значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями в дерматологической и аллергологической практике.
4. Изучить частоту встречаемости атопии на основании результатов кожного тестирования у больных АКД, АД.
5. Изучить значение иммунологических показателей в коже больных АКД (1Ь-4, НТЧ-у, дефензинов).
6. Оценить эффективность предложенного метода наружной терапии с применением современного препарата - ингибитора кальцинейрина - пимекролимус, 1% крем.
7. Разработать дифференцированный подход к клинической и аллергологической диагностике АКД в условиях дерматологической и аллергологической практики, усовершенствовать подходы к проведению лечебно-профилактических мероприятий при АКД и ассоциированных аллергодерматозах.
Научная новизна
Впервые в настоящем исследовании определена частота встречаемости АКД по обращаемости среди дерматологических больных.
По результатам проведения клинико-анамнестического, аллергологического исследования с помощью аппликационных тест-систем с химическими носителями и кожного тестирования определен спектр наиболее часто встречающихся аллергенов у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами.
Продемонстрирована высокая диагностическая ценность аппликационных тест-систем с химическими носителями у больных с различными дерматозами. Определена частота встречаемости атопии у больных АКД и АД.
Впервые на основании проведения дифференцированного комплексного обследования охарактеризованы различные клинические варианты течения аллергодерматозов, показано влияние АКД на клиническую картину других аллергодерматозов, таких как истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, себорейный дерматит, периоральный дерматит, что в ряде случаев приводило к ошибкам в диагностике заболевания.
Впервые в биопсийном материале у пациентов с АКД с помощью полимеразной цепной реакции «в реальном времени» проведена оценка уровня экспрессии генов цитокинов, которые принимают участие в патогенетических механизмах развития гиперчувствительности замедленного типа при АКД, а также уровня антимикробных пептидов (дефензинов).
Практическая значимость
В настоящей работе показана клиническая значимость участия контактной гиперчувствительности на примере АКД в развитии обострений таких аллергодерматозов, как АД, истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, под воздействием провоцирующих факторов - контактных аллергенов.
В результате проведенного исследования рекомендован новый подход к диагностике и лечебно-профилактическим мероприятиям у пациентов с АКД.
Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.
2. Показана диагностическая значимость аллергологических тест-систем у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при
проведении аппликационных тестов у больных истинной экземой регистрируются в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой - в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.
3. Увеличение уровня экспрессии дефензинов фЕРВ1, БЕРВЮЗ, БЕРВ4) обусловлено механизмами естественной противомикробной защиты при воспалении, наблюдаемом при АКД.
4. Выявлено увеличение экспрессии ¡КМ-у при АКД как наиболее важного цитокина в реализации гиперчувствительности замедленного типа.
5. Лечение АКД и ассоциированных аллергодерматозов с использованием 1% крема пимекролимус позволяет быстрее достигать регресса высыпаний и улучшения субъективных ощущений, по сравнению с применением нефторированных топических глюкокортикостероидных средств.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы используются при лечении больных в отделениях клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также в образовательном процессе в системе последипломного профессионального образования врачей медицинских вузов России.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества дерматовенерологов имени А.И. Поспелова (15 апреля 2010 г.); совместной научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (22 июня 2010 г.).
Публикация материалов исследования
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, 6 глав с описанием данных литературы и результатов собственных исследований, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы (всего 151 источник; 28 отечественных и 123 иностранных источника).
Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 47 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования
Исследование выполнено на базе клиники и кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (руководитель - д.м.н., проф. О.Л. Иванов) и отделения аллергии и иммунопатологии кожи ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (руководитель отделения - д.м.н., проф. Е.С. Феденко).
Клиническое обследование включало оценку жалоб, подробную регистрацию анамнестических сведений о течении заболевания кожи, факторах, провоцирующих обострения дерматозов, выявление сопутствующих заболеваний. Оценка локального статуса включала исследование состояния кожных покровов на предмет определения характера поражений. Для стандартизации анамнестических сведений при дерматологическом обследовании была составлена регистрационная карта пациента.
Проводились следующие методы исследования:
1. Аллергологическое patch-тестирование проводилось с использованием аппликационных аллергологических тест-систем («АллерТест»), которые включают в себя 24 химических носителя, наиболее часто встречающихся в быту.
Данная тест-система представляет собой усовершенствованную стандартную методику пэтч-теста и содержит полностью готовые к применению аллергены. Каждый аллерген промышленным путем помещен в гидрофильный гель, при этом вид геля адаптирован к конкретному аллергену.
Пластины «Аллертеста» располагают в верхней левой части спины пациента (на расстоянии около 5 см от срединной линии) так, чтобы аллерген № 1 располагался в верхнем левом углу. Медицинским маркером отмечают на коже расположение двух меток на пластине, чтобы затем с помощью специального трафарета можно было прочитать результат. При этом необходимо избегать попадания влаги (вода, пот) на область расположения пластин. Пластины врач удаляет через 48 часов. Идентификацию меток осуществляют с помощью трафарета.
2. Кожное тестирование (скарификационные тесты) с аллергенами домашней пыли, клещей домашней пыли, пера подушки, шерсти кошки и собаки, пыльцевыми аллергенами.
3. Исследование иммунологических параметров в коже (уровень содержания IL-4, IFN-y, дефензинов) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) «в реальном времени». Данное исследование проводилось на базе отдела иммунодиагностики и иммунокоррекции ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.
Исследуемым материалом служил биопсийный материал, получаемый из области положительной реакции в месте меток пластин «Аллертеста». При проведении биопсии использовалось обезболивание с помощью 2 мл 1% раствора лидокаина. Взятие материала проводилось с помощью круглого скальпеля панч (от англ. to punch — пробивать) диаметром 3 мм, без наложения швов. После взятия материала накладывалась асептическая повязка, рана заживала первичным натяжением.
Метод ПЦР «в реальном времени» основан на измерении флюоресцентного сигнала в каждом цикле амплификации. Интенсивность сигнала пропорциональна концентрации конечного продукта ПЦР. Кинетика процесса зависит от начального количества исследуемого ДНК в образце. Регистрация флуоресцентного сигнала проводится в процессе амплификации на специальном приборе -амплификаторе для ПЦР «в реальном времени». По нарастанию интенсивности флуоресцентного сигнала с помощью программного обеспечения, прилагаемого к амплификатору, вычисляется концентрация исходной матрицы ДНК.
Принципиальной особенностью ПЦР «в реальном времени» является мониторинг и количественный анализ накопления продуктов ПЦР и автоматическая регистрация и интерпретация полученных результатов.
Статистическая обработка результатов ПЦР проводилась методом 2-ДДСТ, который показывает, во сколько раз изменяется экспрессия генов в коже больных АКД по сравнению с кожей здоровых людей. ДАО; рассчитывалось как ДДО=ДО: (пораженной кожи)-ДС1:(непораженной кожи) и каждое значение ДС^ДС^ген-мишенъ)-Ь.0(188), согласно Ыуак К и БсЬт^еп Т, а также использовалась статистическая программа Статистика 6.0.
Результаты исследования
Всего под нашим наблюдением находилось 134 пациента с аллергодерматозами в возрасте от 17 до 74 лет. Среди них было 98 (73,1%) женщин и 36 (26,9%) мужчин.
По возрасту обследуемые больные были распределены следующим образом: от 16 до 20 лет - 11 человек (8,2%), от 21 до 25 лет - 20 (14,9%), от 26 до 30 лет - 15 (11,2%), от 31 до 35 лет - 13 (9,7%), от 36 до 40 лет - 11 (8,2%), от 41 до 45 лет - 22 (16,4%), от 46 до 50 лет - 9 (6,7%), от 51 до 55 лет - 9 (6,7%), от 56 до 60 лет - 8 (6,0%), от 61 до 65 лет - 8 (6,0%), старше 65 лет - 8 (6,0%).
Под нашим наблюдением находились 39 (29,1%) больных АКД, 26 (19,4%) больных АД и 69 (51,5%) пациентов с другими заболеваниями, а именно: истинной экземой, псориазом, себорейным дерматитом, розацеа, варикозной экземой, вульгарными угрями, красным плоским лишаем, периоральным дерматитом, кожным зудом и крупнобляшечным парапсориазом (рис. 1).
□ Аллергический контактный дерматит
□ Атонический дерматит
□ Другие болезни
Рисунок 1. Основные заболевания, представленные у исследуемых больных.
В целом у всех наблюдаемых нами больных высыпания носили локализованный характер и были представлены очагами гиперемии различной степени выраженности, отечностью, инфильтрацией и лихенификацией слабой или умеренной степени выраженности, пятнистыми, мелкопапулезными и везикулезными элементами, заполненными серозным содержимым, которые локализовались как в месте контакта кожи с аллергеном, так и на других участках, удаленных от места воздействия провоцирующего фактора (на коже шеи, туловища, плеч, предплечий, кистей, голеней, стоп).
При этом в области высыпаний отмечались экскориации, мелкие трещины, геморрагические корочки, мелкопластинчатое шелушение. Субъективно высыпания сопровождались зудом слабой и умеренной интенсивности, иногда жжением.
При проведении анализа анамнестических данных обследуемых пациентов были выявлены провоцирующие факторы, приводящие к
развитию обострения заболевания, а именно: контакт с аллергеном -у 50 (37,3%) пациентов, психоэмоциональный стресс - у 11 (8,2%), контакт с аллергеном в сочетании с психоэмоциональным стрессом -у 6 (4,5%), при этом у 67 (50%) пациентов причину обострений выявить не удалось.
По данным анамнеза пациенты при обращении ранее к дерматологу получали традиционные методы терапии в амбулаторных и стационарных условиях. Лечение включало в себя антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения, витаминотерапию, энтеросорбенты.
В качестве наружной терапии назначались топические глюкокортикостероидные препараты (ТГКС), смягчающие и увлажняющие мази/ кремы, средства лечебной косметики.
При присоединении вторичной инфекции применялись топические антибактериальные препараты. Однако проводимое лечение приводило к кратковременным ремиссиям, и через некоторое время вновь отмечалось развитие обострения заболевания.
При обследовании у ряда больных были выявлены различные сопутствующие заболевания: болезни органов желудочно-кишечного тракта регистрировались у 42 больных (31,3%), болезни органов мочеполовой системы - у 20 человек (14,9%), патология органов дыхания отмечалась у 15 пациентов (11,2%), эндокринные болезни -у 9 больных (6,7%), болезни системы кровообращения - у 20 пациентов (14,9%), заболевания костно-мышечной системы - у 6 больных (4,5%>), болезни нервной системы - у 9 пациентов (6,7%).
При АКД кожный процесс локализовался преимущественно на коже туловища (46,2%), а также на коже предплечий (33,3%), кистей (33,3%), голеней (28,2%), лица (23,1%), стоп (10,2%) и шеи (5,1%).
При АД кожный процесс локализовался преимущественно на коже кистей (77,0%), а также на коже предплечий (38,5%), туловища (34,6%), лица (15,4%), голеней (15,4%), шеи (11,5%) и стоп (7,7%).
В свою очередь у всех больных истинной экземой в стадии обострения наблюдалось поражение кожи кистей, у 2 больных высыпания регистрировались также на коже голеней. У больных псориазом кожные поражения локализовались в области ладоней, подошв и волосистой части головы. У пациентов с розацеа, периоральным дерматитом высыпания локализовались на коже лица (лба, щек, переносицы, подбородка).
У больных себорейным дерматитом, вульгарными угрями поражения кожи отмечались на коже лица, плечевого пояса, груди, межлопаточной области.
При варикозной экземе высыпания регистрировались на коже голеней и стоп.
При кожном зуде высыпания отмечались на коже шеи, груди, спины, живота, плеч, предплечий, кистей, бедер, голеней и стоп.
При красном плоском лишае кожные поражения локализовались на коже плеч, предплечий и голеней. У больной с подозрением на крупнобляшечный парапсориаз высыпания локализовались в области задней и боковых поверхностей шеи.
У всех обследуемых нами больных кожный процесс носил хронический характер с чередованием периодов обострения и ремиссии.
Специальное аллергологическое обследование (аппликационные и скарификационные кожные пробы) проведено 134 пациентам.
Наиболее часто положительные результаты регистрировались на тиомерсал (в 27,6% случаев), никеля сульфат (26,1% случаев), смесь карбаматов (в 17,9% случаев), смесь производных тиурама (в 17,2%), калия дихромат (в 13,4% случаев) (Рис. 2).
Кроме того, в 11,2% случаев были выявлены положительные реакции на следующие аллергены: канифоль, хлор-метил-изотиазолинон, меркаптобензотиазол, р-фенилендиамин,
формальдегид. В 9,7% случаев отмечалась положительная реакция на смесь ароматизирующих веществ, смесь меркаптанов. Аллергическая реакция на квотерниум-15 отмечалась в 6,7% случаев.
В 5,2% случаев выявлена положительная реакция на ланолин, этилендиамина дигидрохлорид, кобальта хлорид. В 3,7% случаев отмечалась положительная реакция на следующие аллергены: эпоксидная смола, перуанский бальзам, р-трет-бутилфенола формальдегид, парабены. Аллергическая реакция на смесь местных анестетиков и смесь черных резин была выявлена у 3,0% пациентов.
Наименьшая частота выявления аллергической реакции отмечалась в отношении неомицина сульфата (лишь в 1,5% случаев).
25 § 20 15 10
X
и
I
л с о ю
Л
]Д1
ашШЩ]
ш
•в- с -8- 5
га >. 5
I 4 ^
? ? о
£ I
га 5
I
га -в
5- В * 5 г § 5
ю ♦
* о А Л
>~ ~ п
Рисунок 2. Спектр выявленных аллергенов в общей группе больных.
В процессе постановки аппликационных тестов было установлено, что у 42 пациентов (31,3% случаев) отмечается сенсибилизация к 1 аллергену. Наличие сенсибилизации к 2 или 3 аллергенам отмечалась у 57 (42,5%) пациентов; более чем к 4 аллергенам - у 24 пациентов (17,9%).
У 11 пациентов (8,2%) наблюдались отрицательные реакции.
Наиболее часто как у больных с АКД, так и у больных с АД отмечалась положительная реакция на тиомерсал (в 43,6 % и 42,3% случаев соответственно). Кроме реакции на тиомерсал, у пациентов с АКД чаще всего регистрировались положительные реакции на следующие аллергены: смесь производных тиурама (в 23,1% случаев), канифоль и никеля сульфат (в 20,5% случаев). В 15,4% случаев выявлялась положительная реакция на смесь ароматизирующих веществ, смесь карбаматов, квотерниум-15, смесь меркаптанов. У 5,1% пациентов с АКД отмечалась положительная реакция на ланолин, смесь местных анестетиков, эпоксидную смолу, этилендиамин, кобальта хлорид, р-третбутилфенол-формальдегид,
черную резину, хлор-метил-изотиазолинон, меркаптобензотиазол, формальдегид.
В то же время у пациентов с АД также отмечались положительные реакции на никеля сульфат (в 30,8% случаев), хлор-метил-изотиазолинон (в 23,1% случаев). У 15,4% больных АД отмечались положительные реакции на ланолин, калия дихромат, смесь ароматизирующих веществ, этилендиамин, смесь карбаматов, формальдегид, смесь меркаптанов, смесь производных тиурама. У 7,7% больных АД были выявлены положительные реакции на перуанский бальзам, кобальта хлорид, черную резину, квотерниум-15, р-фенилендиамин (Рис. 3).
>< л
X
л с о ю
□ АКД □ АД
Рисунок 3. Спектр выявленных аллергенов при постановке аппликационных аллергопроб у больных АКД и АД.
При проведении скарификационных тестов получены положительные реакции с бытовыми аллергенами у 31,5% пациентов, на пыльцу деревьев - у 28,3% пациентов, на пыльцу сорных трав - у 13,4% больных, на пыльцу злаковых трав - у 10,4% пациентов, с эпидермальными аллергенами - у 20,1% пациентов.
Отрицательные реакции наблюдались у 85 пациентов (в 63,4% случаев).
У 6 пациентов (4,5%) была выявлена сенсибилизация к 1 аллергену.
Наличие сенсибилизации к количеству аллергенов от 3 до 5 отмечалось у 23 больных (17,2%), от 6 до 10 аллергенов - у 14 пациентов (10,4%); к более чем к 10 аллергенам - у 6 пациентов (4,5%),
Также при постановке скарификационных аллергопроб сенсибилизация к тому или иному аллергену регистрировалась у всех больных АД, в то время как у пациентов с АКД положительные реакции отмечались только в 28,6% случаев.
Наиболее часто у пациентов с АД выявились положительные реакции на бытовые аллергены (в 84,6% случаев), а также на пыльцу деревьев - в 57,7% случаев, на пыльцу злаковых трав - в 19,2% случаев, на пыльцу сорных трав - в 34,6% случаев, на эпидермальные аллергены - в 65,4% случаев.
У пациентов с АКД положительные реакции регистрировались реже: лишь в 23,1% случаев отмечается положительная реакция на бытовые аллергены, на эпидермальные аллергены - в 17,9% случаев, на пыльцу деревьев - в 23,1% случаев, на пыльцу злаковых и сорных трав - в 5,1% случаев соответственно (Рис. 4).
При проведении аппликационного аллерготестирования у больных с различными дерматозами было установлено, что положительные реакции у больных истинной экземой регистрируются в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой - в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.
Аллергены, выявленные при проведении аллерготестирования у пациентов с различными дерматозами, представлены в табл. 1.
Для исследования иммунологических параметров использовали биопсийный материал с пораженных участков кожи, который был взят у 8 пациентов с проявлениями контактной аллергии. Также биопсии были взяты у 15 здоровых доноров.
□ АКД ПАД
Рисунок 4. Спектр выявленных аллергенов при проведении скарификационных тестов у больных АКД и АД.
Таблица 1. Аллергены, выявленные при проведении аллерготестирования у пациентов с различными дерматозами.
Предварительный диагноз Выявленные аллергены Окончательный диагноз
Истинная экзема Эпоксидная смола, хлор-метил-изотиазолинон, калия дихромат, смесь карбаматов, смесь производных тиурама АКД, вызванный контактом с веществами, содержащимися в эпоксидном клее
Варикозная экзема Ланолин, неомицина сульфат, перуанский бальзам, парабены, формальдегид, хлор-метил- Обострение кожного процесса в результате контакта с аллергенами, содержащимися в косметических и наружных лекарственных средствах
изотиаозолинон, смесь меркаптанов
Себорейный дерматит р-фенилендиамин АКД, вызванный контактом с р-фенилендиамином, содержащимся в краске для волос
Периоральный дерматит? Никеля сульфат, кобальта хлорид АКД, вызванный контактом с сульфатом никеля, содержащимся в предметах для пирсинга
Псориаз Смесь местных анестетиков, смесь карбаматов, формальдегид, тиомерсал Обострение кожного процесса в результате контакта с аллергенами
При изучении следующих параметров - 1Ь-4, №N-7, (3-дефензинов типов 1, 103, 4, 104 - оценивали уровень флуоресцентного сигнала в каждом цикле амплификации.
При проведении исследования с помощью ПЦР «в реальном времени» было выявлено, что у пациентов с контактной аллергией, по сравнению со здоровыми донорами, отмечается увеличение уровня экспрессии следующих дефензинов: ОЕРВ1, БЕРВЮЗ, ОЕРВ4, - а также №N-7 (Рис. 5а, б), изменения уровня экспрессии 1Ь-4 и ОЕРВЮ4 не отмечено.
Рис. 5а. Достоверность различий уровня экспрессии генов БЕРВ - 1, 103 в коже больных АКД и здоровых доноров по методу Манна-Уитни.
Рис. 56. Достоверность различий уровня экспрессии генов БЕББ - 1, 103, 4 и №N-7 в коже больных АКД и здоровых доноров по методу Манна-Уитни.
Причем, у гена ОЕББ -1 уровень экспрессии в коже больных крайне незначительно превышал уровень таковой у здоровых доноров. В отличие от гена БЕЕВ-1, ген БЕРВ-ЮЗ при АКД характеризовался значительным увеличением экспрессии. Максимальные значения экспрессии среди исследуемой выборки отмечались у 37,5% больных (экспрессия увеличивалась в среднем в 40 раз).
По гену №N-7 увеличение экспрессии в коже более чем в 100 раз отмечено у 25% пациентов. У остальных же больных экспрессия в коже не превышала 28 - кратного увеличения по сравнению со здоровыми донорами (рис. 6).
Выявлено несравнимо большее увеличение экспрессии гена БЕРВ-4 в коже при АКД, по сравнению с остальными генами. У 25% больных экспрессия увеличилась в среднем в 12000 раз (рис. 7). Каждый из исследуемых генов, в особенности, дефензины, в независимой выборке больных АКД характеризовались определённым профилем экспрессии.
П\-у
1 2 3 4 5 6 7 8
Пациенты
Рис. 6. Изменение уровня экспрессии гена ПТ^ -у в коже больных АКД по сравнению со здоровыми донорами.
1)ЕГВ4
13000 ............................................................................................................................................
«Ш! _ , _
6 7 8
12 3 15
Шцпенгы
Рис.7. Изменение уровня экспрессии гена БЕИМ в коже больных АКД по сравнению со здоровыми донорами
Выявленные изменения иммунологических параметров (Ш1Ч-у) в коже характеризуют участие гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе АКД, увеличение уровня экспрессии генов дефензинов и ШЫ-у может рассматриваться как маркер воспаления.
Целью терапевтических мероприятий при АКД и ассоциированных аллергодерматозах является уменьшение или устранение воспалительных явлений кожи, субъективных ощущений в виде зуда или жжения, профилактика осложнений или развития тяжелых форм заболевания, достижение стойкой ремиссии, а также восстановление структуры и функций кожных покровов. Полиэтиологичность, сложность патогенетических механизмов с участием большого количества иммунологических, молекулярно-биологических параметров обусловило необходимость комплексного подхода к лечению данной патологии (фармакотерапия в период обострения и базисная терапия вне обострения).
Важнейшей частью комплексного лечения аллергодерматозов является топическая терапия. Для купирования острых проявлений контактной аллергии, устранения или уменьшения выраженности субъективных ощущений в виде зуда или жжения традиционно в течение многих лет применяются ТГКС, что обусловлено их противовоспалительным, противоаллергическим,
иммуносупрессивным, противозудным действием. Однако ТГКС обладают рядом побочных эффектов: атрофия кожи, телеангиэктазии, гирсутизм, гипопигментация и др.
В настоящее время в лечении воспалительных заболеваний кожи применяется новая группа наружных препаратов - ингибиторов кальцинейрина, к которым относится пимекролимус, обладающий иммунодепрессивным и противовоспалительным действием за счет способности подавлять активацию Т-лимфоцитов и блокировать транскрипцию ранних цитокинов.
Для назначения комплексной терапии обследуемые нами больные были разделены на 2 группы.
1 группу составили 19 пациентов с АКД в возрасте от 19 до 42 лет, которым назначали мометазона фуроат (0,1% мазь) 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней.
2 группу составили 17 больных АКД в возрасте от 21 до 46 лет, которым назначали 1% пимекролимус крем. В зависимости от
тяжести кожного процесса данный препарат назначали 1-2 раза в сутки.
За 21 день до начала данного исследования никто из обследованных пациентов какого-либо лечения не получал.
В процессе терапии все пациенты в исследуемых группах лечение переносили хорошо, жалоб на ухудшение самочувствия не предъявляли, побочных реакций и субъективных ощущений не наблюдалось.
В 1 группе обследованных пациентов во время лечения у 57,9% больных уже на 5-6 день наблюдался регресс высыпаний в виде уменьшения гиперемии, инфильтрации, интенсивности субъективных ощущений в виде зуда или жжения. Приблизительно к 17-20 дню терапии отмечалось отсутствие эритемы, отечности, значительное уменьшение явлений лихенификации, а также эпителизация эрозированных участков, исчезновение зуда.
Во 2 группе обследованных больных у 70,1%) пациентов клиническое улучшение отмечалось уже к 3-4 дню. К 9-10 дню терапии наблюдался регресс высыпаний в виде отсутствия субъективных ощущений, значительного уменьшения явлений гиперемии, отечности, инфильтрации.
Таким образом, в 1 группе исследуемых пациентов отмечалась менее выраженная положительная динамика кожных высыпаний, по сравнению со 2 группой больных.
ВЫВОДЫ
1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.
2. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при проведении аппликационных тестов выявлены у 91,8% всех обследованных больных, в т.ч., у пациентов с АД - в 100% случаев, истинной экземой - в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой - в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.
3. Наиболее часто выявлялись положительные реакции на тиомерсал (всего в 27,6% случаев, причем, из них при АКД - у 43,6% и при АД - у 42,3%), никеля сульфат (всего в 26,1% случаев, среди них при АД в 30,8%, при АКД - в 20,5% случаев), смесь карбаматов (в 17,9% случаев), смесь производных тиурама (в 17,2% случаев), калия дихромат (в 13,4% случаев).
4. На основании проведения кожного тестирования установлено, что у 28,6% больных АКД выявлена сенсибилизация к аэроаллергенам, в то время как у больных АД сенсибилизация к тому или иному аллергену была выявлена в 100% случаев.
5. Установлено, что уровень экспрессии гена БЕРВ-1 крайне незначительно превышал уровень у здоровых доноров. Экспрессия гена БЕРВ-ЮЗ при АКД увеличивалась у 37,5% больных в среднем в 40 раз. У 25% больных отмечалось увеличение экспрессии гена №N-7 более, чем в 100 раз. Экспрессия гена БЕРВ-4 у 25% больных увеличивалась в среднем в 12000 раз, что подтверждает участие дефензинов в развитии воспаления при АКД.
6. Отличный и хороший эффект отмечен у 70,1% больных, получавших наружно топический ингибитор кальцинейрина -пимекролимус 1% крем, по сравнению с 57,9% пациентов, получавших в качестве наружной терапии мометазона фуроат,
0.1. мазь.
7. Высокая диагностическая значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями обосновывает их широкое использование в дерматологической и аллергологической практике у больных с АД, истинной экземой, варикозной экземой, себорейным дерматитом, псориазом, периоральным дерматитом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.С целью своевременной постановки диагноза АКД и выяснения этиологического фактора целесообразно в рамках диагностических мероприятий в дерматологической и аллергологической практике проводить комплексное клинико-аллергологическое обследование, включающее проведение аппликационного тестирования с химическими носителями.
2. Для повышения эффективности терапии АКД рекомендуется использование ингибиторов кальцинейрина (пимекролимус, 1% крем) в зависимости от тяжести кожного процесса 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней, что позволяет уменьшить потребность в ТГКС, сократить продолжительность лечения, увеличить продолжительность ремиссии и избежать частоты возникновения побочных эффектов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. А.Н.Львов, О.Л.Иванов, Т. А. Белоусова, С.С.Полунина1. Современная диагностика аллергического контактного дерматита:
возможности и перспективы // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 3. - С. 17 - 22.
2. А.Н. Львов, Е.С. Феденко, О.Л. Иванов, Т.А. Белоусова, С.С. Полунина2. Возможности и перспективы диагностики аллергического контактного дерматита в современной практике // Российский аллергологический журнал. - 2008.- № 1. - С. 49 - 55.
3. С.С. Землякова. Роль аппликационных аллергологических тест-систем в диагностике аллергического контактного дерматита у дерматологических больных (тезисы). // Конференция, посвященная юбилею Тульского областного кожно-венерологического диспансера. -2008.-С. 35.
4. S.S. Zemliakova Contact allergy and associated allergodermatoses: peculiarities of the clinical presentation and diagnostics. // World Allergy Congress, Buenos Aires - 2009: 345.
5. С.С. Землякова, О.Л. Иванов, А.Н. Львов, Е.С. Феденко. Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллерго дерматозы: современные представления об этиологии, патогенезе и диагностике // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 4,- С. 47 - 51.
6. О.Л. Иванов, А.Н. Львов, Е.С. Феденко, Т.А. Белоусова, С.С. Землякова Аллергический контактный дерматит: механизмы формирования и принципы диагностики. // Учебно-методическое пособие.-М.: 2010.
Заказ № 153-а/10/10 Подписано в печать 20.10.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2
ООО "Цнфровнчок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таН:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Землякова, Светлана Сергеевна :: 2010 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Исторические аспекты.
1.2. Определение и классификация контактного дерматита.
1.3. Эпидемиологические аспекты.
1.4. Этиологические факторы, приводящие к развитию 18 АКД.
1.5. Патогенетические механизмы развития АКД.
1.6. Клинические формы АКД.
1.7. Дифференциальный диагноз.
1.8. Диагностика АКД.
1.9. Принципы лечения АКД.
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Группы больных.
2.2. Аллергологические методы обследования.
2.2.1. Аппликационный аллергологический метод обследования с химическими носителями - patch-тecт.
2.2.2. Постановка кожных скарификационных тестов с аэроаллергенами.
2.3. Исследование иммунологических параметров (уровня содержания в коже 1Ь-4, №N-7, дефензинов) методом ПЦР «в реальном времени».
2.3.1. Методика проведения биопсии кожи.
2.3.2. Метод ПЦР «в реальном времени».
2.4. Группы больных АКД, у которых проводилась оценка эффективности наружной терапии.
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Результаты исследования групп больных.
Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В КОЖЕ
ПАЦИЕНТОВ С АКД.
Глава 6 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ
У БОЛЬНЫХ АКД.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Землякова, Светлана Сергеевна, автореферат
Аллергический (сенсибилизационный или экземоподобный) контактный дерматит - одно из самых распространенных заболеваний в дерматологической практике, и, по разным данным, наблюдается у 2-2,5% населения земного шара [9, 21, 25, 27]. В свою очередь аллергодерматозы - обобщенная группа дерматозов, в генезе которых играют роль иммунологические реакции, происходящие в коже в ответ на воздействие экзогенных и, эндогенных факторов. К группе аллергодерматозов относятся экзема, АД, АКД, характеризующиеся хроническим течением, частыми рецидивами, требующие длительного лечения и реабилитации [6,8,133]. Изучение этиологии и патогенеза аллергодерматозов, а также совершенствование методов терапии остается одной из наиболее актуальных задач современной дерматологии [6, 120].
По данным исследователей в настоящее время около 2% населения земного шара страдает контактным дерматитом. Частота встречаемости контактной аллергии снижается у пациентов в возрасте старше 40 лет, т.е. наиболее социально активная часть населения подвержена этому заболеванию [65]. По данным исследователей у 1 пациента из 6 возникает сенсибилизация к нескольким провоцирующим аллергенам [45, 80].
В последние годы возросла заболеваемость аллергическими болезнями кожи, что связано с большим количеством химических веществ, используемых в быту и на производстве, частым приемом лекарственных средств, генетически модифицированных продуктов [6, 56, 136].
В то же время на сегодняшний день нет конкретных данных относительно частоты встречаемости этой кожной патологии в общей популяции дерматологических больных.
Патогенез АКД в настоящее время недостаточно изучен, однако известно, что АКД - это аллергическая реакция замедленного типа. Также большое значение имеет общее состояние организма, в частности, нервной и эндокринной систем [18, 32, 52, 53].
Наиболее часто процесс локализуется на участках кожи, активно подвергающихся воздействию аллергенов, - обычно на кистях, предплечьях, лице, шее. Нередко во врачебной практике приходится сталкиваться с атипичными (инвертированными) проявлениями-АКД; которые могут привести к диагностическим трудностям. Иногда воспалительные изменения выходят за пределы зон воздействия сенсибилизирующих агентов, распространяясь на другие участки кожного покрова, однако при этом не всегда учитывается степень распространенности патологического кожного процесса.
В некоторых случаях тяжелое, торпидное течение заболевания ведет к ограничению жизнедеятельности, к временной утрате трудоспособности, социальной дезадаптации, ухудшению качества- жизни; также играет роль недостаточная эффективность терапии из-за сложности патогенеза этой группы заболеваний [6, 8, 14].
Интенсивность воспалительных явлений зависит от степени развившейся у больного сенсибилизации к данному аллергену, частоты контактов с ним, а также от особенностей строения кожи пораженных участков [16, 64, 144]. Процесс сенсибилизации к определенному антигену может продолжаться месяцы и даже годы, причем клинически это состояние практически не проявляется.
Важно, что симптомы АКД могут не только маскироваться, но и дополнять клиническую картину других дерматозов (например, АД, экземы, псориаза), что усугубляет трудности диагностики. Например, у 5-15% больных нейродерматозами (АД, экземой) отмечаются проявления АКД, часто скрываемые за основной кожной патологией и дополняющие ее. При этом ! недостаточно исследованы варианты клинического течения АКД у больных АД
16]. 1
На сегодняшний день известно достаточно большое количество этиологических факторов, которые способны вызывать явления контактной аллергии, однако сопоставить связь высыпаний с конкретным аллергеном очень трудно, в связи с этим является актуальным проведение аллергологического обследования. В настоящее время существует целый ряд подходов к диагностике и лечению АКД и ассоциированных аллергодерматозов. Однако при этом не проводилось изучения специфичности, сравнительного анализа аллергологических диагностических методов. Помимо этого на настоящий момент не определены показания для постановки аллергологических проб вследствие отсутствия четких клинико-анамнестических критериев и единого систематизированного диагностического подхода, что, в свою очередь, влияет на своевременный выбор правильного метода лечения.
В связи с этим были сформулированы цель и задачи исследования.
Цель: разработать дифференцированный подход к диагностике, лечебно-профилактическим мероприятиям АКД и ассоциированных аллергодерматозов на основе данных клинико-эпидемиологического анализа, аллергологических и иммунологических параметров.
Задачи:
1. Выявить частоту встречаемости АКД по обращаемости среди дерматологических больных.
2. Дать клинико-аллергологическую характеристику, определить варианты, особенности клинического течения АКД и его влияния на клиническую картину других аллергодерматозов с помощью комплексного обследования.
3. Изучить диагностическую значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями в дерматологической и аллергологической практике.
4. Изучить частоту встречаемости атопии на основании результатов кожного тестирования у больных АКД, АД.
5. Изучить значение иммунологических показателей в коже больных АКД (11,-4,1БК-у, дефензинов).
6. Оценить эффективность предложенного метода наружной терапии с применением современного препарата - ингибитора кальцинейрина — пимекролимус, 1% крем.
7. Разработать дифференцированный подход- к клинической и аллергологической диагностике АКД в условиях дерматологической и аллергологической практики, усовершенствовать подходы к проведению лечебно-профилактических мероприятий при АКД и ассоциированных аллергодерматозах.
Новизна исследования
Впервые в настоящем исследовании определена частота встречаемости АКД'по обращаемости среди дерматологических больных.
По результатам проведения клинико-анамнестического, аллергологического исследования с помощью аппликационных тест-систем с химическими носителями и кожного тестирования определен спектр наиболее часто встречающихся аллергенов у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами.
Продемонстрирована высокая диагностическая ценность аппликационных тест-систем с химическими носителями у больных с различными дерматозами. Определена частота встречаемости атопии у больных АКД и АД.
Впервые на основании проведения дифференцированного комплексного обследования охарактеризованы различные клинические варианты течения аллергодерматозов, показано влияние АКД на клиническую картину других аллергодерматозов, таких как истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, себорейный- дерматит, периоральный дерматит, недооценка которого в ряде случаев приводило к ошибкам в диагностике заболевания;
Впервые в биопсийном материале у пациентов с АКД с помощью полимеразной; цепной реакции «в реальном, времени» проведена оценка уровня экспрессии генов цитокинов, которые принимают участие в= патогенетических механизмах развития гиперчувствительности замедленного тина при АКД; а также уровня антимикробных пептидов (дефензинов).
Практическая значимость г
В настоящей работе показана клиническая значимость участия контактной гиперчувствительности на примере АКД в развитии обострений таких аллергодерматозов, как АД, истинная экзема, варикозная экзема, псориаз, под воздействием провоцирующих факторов.— контактных аллергенов.
В результате проведенного исследования рекомендован! новый? подход к диагностике и лечебнотпрофилактическим мероприятиям у пациентов с АКД:
Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры, кожных и венерических болезней; лечебного факультета' ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М., Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.
2. Показана диагностическая значимость аллергологических тест-систем у больных АКД и ассоциированными аллергодерматозами. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при проведении аппликационных тестов у больных АД регистрируются в 100% случаев, у больных истинной экземой - в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой - в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.
3. Увеличение уровня экспрессии дефензинов в коже фЕРВ1, БЕЕВ 103, БЕРВ4) обусловлено механизмами естественной противомикробной защиты при воспалении, наблюдаемом при АКД.
4. Выявлено увеличение экспрессии №N-7 при АКД как наиболее важного цитокина в реализации гиперчувствительности замедленного типа.
5. Лечение АКД и ассоциированных аллергодерматозов с использованием 1% крема пимекролимус позволяет быстрее достигать регресса высыпаний и улучшения субъективных ощущений, по сравнению с применением нефторированных топических глюкокортикостероидных средств.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на' заседании Московского научного общества дерматовенерологов имени А.И. Поспелова (15 апреля 2010 г.); совместной научно-практической конференции, кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (22 июня 2010 г.).
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы используются при лечении больных в отделениях клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также в образовательном процессе в системе последипломного профессионального образования врачей медицинских вузов России. и
Диссертация изложена на 148 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 33 рисунками, 31 фотографией, 4 приложениями. Список литературы включает 152 источника (29 отечественных и 123 иностранных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: клинико-эпидемиологический анализ и иммунологические характеристики, особенности терапии и профилактики"
выводы
1. По обращаемости среди дерматологических больных частота встречаемости АКД составила 29,1%.
2. Механизмы контактной гиперчувствительности принимают участие в развитии различных дерматозов: положительные реакции при проведении аппликационных тестов выявлены у 91,8% всех обследованных больных, в т.ч., у пациентов с АД - в 100% случаев, истинной экземой - в 78,8% случаев, у больных варикозной экземой — в 100% случаев, у пациентов с себорейным дерматитом - в 50% случаев, у пациентов с периоральным дерматитом - в 66,6% случаев, у больных псориазом - в 77,7% случаев.
3. Наиболее часто выявлялись положительные реакции на тиомерсал (всего в 27,6% случаев, причем, из них при АКД - у 43,6% и при АД - у 42,3%), никеля сульфат (всего в 26,1% случаев, среди них при АД в 30,8%, при АКД - в 20,5% случаев), смесь карбаматов (в 17,9% случаев), смесь производных тиурама (в 17,2% случаев), калия дихромат (в 13,4% случаев).
4. На основании проведения кожного тестирования установлено, что у 28,6% больных АКД выявлена сенсибилизация к аэроаллергенам, в то время как у больных АД сенсибилизация к тому или иному аллергену была выявлена в 100% случаев.
5. Установлено, что уровень экспрессии гена БЕРВ-1 крайне незначительно превышал уровень у здоровых доноров. Экспрессия гена БЕРВ-ЮЗ при АКД увеличивалась у 37,5% больных в среднем в 40 раз. У
25% больных отмечалось увеличение экспрессии гена IFN-y более, чем в 100 раз. Экспрессия гена DEFB-4 у 25% больных увеличивалась в среднем в 12000 раз, что подтверждает участие дефензинов в развитии воспаления при АКД.
6. Отличный и хороший эффект отмечен у 70,1% больных, дополнительно получавших наружно топический ингибитор кальцинейрина - пимекролимус 1% крем, по сравнению с 57,9% пациентов, получавших в качестве наружной терапии мометазона фуроат, 0,1% мазь.
7. Высокая диагностическая значимость аппликационных тест-систем с химическими носителями обосновывает их широкое использование в дерматологической и аллергологической практике у больных с АД, истинной экземой, варикозной экземой, себорейным дерматитом, псориазом, периоральным дерматитом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью своевременной постановки диагноза АКД и выяснения этиологического фактора целесообразно в рамках диагностических мероприятий в дерматологической и аллергологической практике проводить комплексное клинико-аллергологическое обследование, включающее проведение аппликационного тестирования с химическими носителями.
2. Для повышения эффективности терапии АКД рекомендуется использование ингибиторов кальцинейрина (пимекролимус, 1% крем) в зависимости от тяжести кожного процесса 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней, что позволяет уменьшить потребность в ТГКС, сократить продолжительность лечения, увеличить продолжительность ремиссии и избежать частоты возникновения побочных эффектов.
113
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Землякова, Светлана Сергеевна
1. А.Д. Адо, A.B. Богова. Эпидемиология аллергических заболеваний: научный обзор/под ред. А.Д. Адо М. 1975.
2. A.A. Антоньев, Б.А. Сомов, С.М. Федоров, Г.Д. Селисский. Профессиональные заболевания кожи // Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. Т1/Под ред. Скрипкина Ю.К., Мордовцева В.Н. - М.: Медицина. - 1999. - С.819-828.
3. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. М.: Фармарус Принт, 2002. - с. 6.
4. Т.С. Бруевич. Профессиональные аллергические дерматозы. М., 1982. С.182.
5. В.А. Бугаева. Клинико-эпидемиологический анализ аллергических заболеваний и профессиональных аллергозов у сотрудников и > „. студентов медицинского института. Дисс. на соискание ученой степени -канд.мед.наук, 1990.
6. Л.В. Веселова. Комплексный подход к диагностике и лечению аллергодерматозов. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2008.
7. К. Вулф, Р. Джонсон, Д. Сюрмонд. Дерматология по Томасу Фицпатирику. Атлас-справочник. Второе русское издание. Пер. с англ. М., «Практика, 2007. С. 64-74.
8. А.Н. Гура. Аллергодерматозы у детей и подростков: распространенность, реабилитация и профилактика (по материалам Тюменской области). Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 2001.
9. O.JT. Иванов, Т.А. Белоусова // Здоровье 2000. - №4, прил.: Дерматиты. - Для тех, кто лечит. - С. 1-64.
10. Н.И. Ильина. Аллергопатология в разных регионах России. Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 1996.
11. Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
12. Кожные и венерические болезни: справочник / Под редакцией О.Л. Иванова. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. С.80-81.
13. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В двух томах. 2-е изд., перераб. и доп. - T.l/Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. - М., Медицина, 1999. - С.783-819.
14. И.О. Кочеткова Роль стандартизации в организации медицинской помощи больным с аллергическим контактным дерматитом. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2003.
15. JI.B. Jlycc, С.М. Ерохина, К.С. Успенская Новые возможности диагностики аллергического контактного дерматита // Российский аллергологический журнал. 2008. - №2.
16. А.Н. Львов, О.Л. Иванов, Т.А. Белоусова, С.С. Полунина. Современная диагностика аллергического контактного дерматита: возможности и перспективы // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2007.-№3.-С. 17-22.
17. А.Н. Львов, Е.С. Феденко, О.Л. Иванов, Т.А. Белоусова, С.С. Полунина. Возможности и перспективы диагностики аллергического контактного дерматита в современной практике // Российский аллергологический журнал. 2008. - №1. - С.49-55.
18. Н.В. Матвеев. Анализ изображений кожи в телемедицинской диагностике профессиональных аллергодерматозов. Дисс. на соискание ученой степени докт.мед.наук, 2007.
19. Е.П. Мариничева Клиника, диагностика и профилактика аллергических заболеваний кожи у рабочих, контактирующих сфенолформальдегидными смолами. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 1998.
20. М. Мойрер. Новейшие достижения в лечении кожных болезней: топические и системные иммуномодуляторы // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. - №4. - С.49-54.
21. Е.В. Степанова. Аллергический контактный дерматит: основные подходы к диагностике, лечению и профилактике. // Лечащий врач. — 2009. -№10.-С. 15-19.
22. К.С. Успенская Роль латексной аллергии у больных атопической бронхиальной астмой. Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук., 2008.
23. К.С. Успенская, JI.B. Jlycc, О.М. Курбачева Латексная аллергия. Российский аллергологический журнал. №6, 2006. с. 10-28.
24. Е.С. Феденко. Контактная аллергия. Советы врача. М., 2004.
25. Е.С. Феденко. Зудящие дерматиты. Аллергический контактный дерматит // Consilium medicum. 2004. - N З.-Том 6.
26. К. Холден., Л. Остлер. Экзема и контактный дерматит. Перевод с английского. -М.: МЕДпресс-информ, 2005.
27. Н.В. Шартанова. Особенности клинико-иммунологических и аллергологических показателей в норме и при аллергопатологии у спортсменов высших достижений. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2004.
28. Е.В Яковлева. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергических заболеваний в Удмуртии. Дисс. на соискание ученой степени канд.мед.наук, 2005.
29. А.А. Ярилин Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999. -С. 516=518.
30. RM Adams. Profiles of greats in contact dermatitis. I: Josef Jadassohn (1863-1936). Am J Contact Dermat. 1993: 4 : 58-59.
31. RS Ali, A Falconer, M Ikram, CE Bissett, R Cerio, AG Quinn. Expression of the peptide antibiotics human p-defensin-1 and human p-defensin-2 in normal human skin. J Invest Dermatol, 117: 106-111, 2001.
32. S Ansar Ahmed., WJ Penhale, N Talal. Sex hormones, immune responses and autoimmune diseases. Am J Pathol.- 1985. 121 : 531-551.
33. MN Assouere, J Mazereeuw-Hautier, JL Bonafe. Cutaneous drug eruption with two antihistaminic drugs of the same chemical family: cetirizine and hydroxyzine. Ann Dermatol Venereol, 2002; 129:1295-1298.
34. RS Barnetson, HA Macfarlane, EC Benton. House dust mite allergy and atopic eczema: A case report. Br J Dermatol 1987; 116:857-60.
35. E Berardesca. Bioengineering and patch test// Contact Dermatitis. -1998. — Vol.18.-Nl.-P.3-9.
36. B Blomeke. Metabolisation of pro-allergens and detoxification of allergens. Contact Dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.
37. M Bhushan, M Cumberbatch, RJ Dearman. Tumour necrosis factor-a-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing. Br J Dermatol 2002; 146:32-40.
38. AL Bruckner, WL Weston. Allergic contact dermatitis in children: a practical approach to management. Skin Therapy Lett. 2002 Oct;7(8):3-5. Review.
39. LE Bryld, C Hindsberger, KO Kyvik, T Agner, T Menne. Genetic factors in nickel allergy evaluated in a population based female twin sample. J Invest Dermatol. -2004 123 : 1025-1029
40. AD Burden, H Muston, MH Beck. Intolerance and contact allergy to tar and dithranol in psoriasis. Contact Dermatitis 1994; 31: 185-6.
41. AW Burks, JM James, A Hiegel, G Wilson, JG Wheeler, SM Jones. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998;132:132-6.
42. SA Bustin. Absolute quantification of mRNA using real-time- reverse transcription polymerase chain reaction- assays. Journal of Molecular Endocrinology (2000) 25, 169-193.
43. MM Ganelas, JC Cardoso, MM' Brites, M Goncalo, A Figoeiredo. Patch tests in the study of cutaneous drug reactions in erysipelas. — Contact Dermatitis, 58 (SuppLl), 9-30.
44. BC Carlsen, KE Andersen, T Menne, JD Johansen. Patients with multiple contact allergies: a review. Contact Dermatitis. — 2008: 58: 1-8.
45. BC Carlsen, T Menne, JD Johansen. Twenty years of standard patch testing in an eczema population with focus on patients with multiple contact allergies. Contact Dermatitis 2007: 57: 76-83.
46. MM Carr. Early cellular reactions induced by dinitrochlorobenzene in sensitized human skin. Br J Dermatol. - 1984 Jun. - 110(6). - P. 637-641.
47. A Cavani. Innate immunity in allergiccontact dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.
48. D Cicek, B Kandi, S Bakar, D Turgut. Pimecrolimus 1% cream, methylprednisolone aceponate 0.1% cream and metronidazole 0.75% gel in the treatment of seborrhoeic dermatitis: a randomized clinical study. J Dermatolog Treat. 2009;20(6):344-9.
49. AR Clark, EF Schwartz. The incidence of allergic contact dermatitis in patients with psoriasis vulgaris. Am J Contact Dermat. 1998. - 9 : 96-99.
50. E Corsini, F Battaini, L Lucchi. A defective protein kinase C anchoring system underlying age-associated impairment in TNF-a production in rat macrophages. J Immunol 1999; 163:3468-73.
51. E Corsini L Lucchi, M Meroni. In vivo dehydroepiandrosterone restores 'age-associated defects in protein kinase С signal transduction pathway andrelated functional responses. J Immunol 2002;168:1753-8.
52. E Corsini, M Racchi, E Sinforiani. Age-related decline in RACK-1 expression in human leukocytes is correlated to plasma levels ofdehydroepiandrosterone. J Leukoc Biol 2005; 77:247-56.
53. E Corsini, L Vismara, L Lucchi. High interleukin-10 production is associated with low antibody response to influenza vaccination in the elderly. J Leukoc1. Biol 2006; 80:76-82.
54. M Cravo, M Goncalo, A Figueiredo. Fixed drug eruption to cetirizine withpositive lesional patch tests to the three piperazine derivates. Int J1. Dermatol 2007,46,760-762.
55. A Crowson, С Magro. Recent advances in the pathology of cutaneous drugeruptions.-DermatolClin. 1999; 17: 537.57. м Cumberbatch, RJ Dearman, СЕМ Griffiths. Langerhans cells migration.
56. Clin Exp Dermatol 2000; 25:413-18.
57. M Cumberbatch, RJ Dearman, I Kimber. Langerhans cells require signals from both tumour necrosis factor-a and interleukin-ip for migration.1.munology 1997; 92:388-95.
58. U Darsow, J Ring. The atopy patch test in atopic dermatitis. In: Lachapelle
59. JM, Maibach HI, editors. Patch testing and Prick testing A practical guide, lst'ed. New York: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2003. p. 103-10.
60. D De, AJ fCamvar, S Handa. Comparative efficacy of Hanifin and Rajka's criteria and the UK working party's diagnostic criteria in diagnosis of atopic dermatitis in a hospital setting in North India. J Eur Acad Dermatol Venereol2006;20:853-9.
61. AC De Groot. The frequency of contact allergies in atopic patients with dermatitis. Contact Dermatitis. 1990. - 22 : 273-277.
62. AD Delpedro, MJ Barjavel, Z Mamdouh. Signal transduction in LPS-activated aged and young monocytes. J Interferon Cytokine Res 1998; 18:429-37.
63. MF Denning. Epidermal keratinocytes: regulation of multiple cell phenotypes by multiple protein kinase C isoforms. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:1141-6.
64. C Deweberry, RA Norman. Skin cancer in elderly patients. Dermatol Clin North Am 2004; 22:93-6.
65. TL Diepgen, M Fartasc, OP Hornstein. Evaluation and relevance of atopic basic and minor features in patients with atopic dermatitis and in the general population. Acta Derm Venereol (Stockh) Suppl. .- 1989. -144 : 50-54.
66. G Doria, D Frasca. Genes, immunity, and senescence: looking for a link. Immunol Rev 1997; 160:159-70.
67. LK Dotterud, T Smith-Sivertsen. Allergic contact sensitization in the general adult population: a population-based study from Nothern Norway. — Contact Dermatitis 2007: 56: 10-15.
68. WB Ershler. The influence of an aging immune system on cancer incidence and progression. J Gerotol Biol Sci 1993; 48:B3-7.
69. XM Fang, Q Shu, QX Chen, M Book, HG Sahl., A Hoeft, F Stuber. -Differential expression of a- and j3-defensins in human peripheral blood. -European Journal of Clinical Investigation, 2003. 33, 82-87
70. A Feily, M Khalesi, MR Namazi. Topical imidazole-calcineurin inhibitor combination as an economical and efficacious treatment for dermatologic diseases. Dermatitis. 2010 Jun;21(3):178.
71. J Foussereau. History of epicutaneous testing: the blotting-paper and other methods. Contact Dermatitis. 1984: 11 : 219-223
72. PJ Frosch., T Menne, JP Lepoittevin. Contact Dermatitis. Springer,4th Edition, 2006.
73. O Froy, A Hananel, N Chapnik, Z Madar. Differential expression of rat (3-defensins. Life 57 (l):41-43, 2005.
74. T Fulop, C Leblanc, G Lacombe. Cellular distribution of protein kinase C isozymes in CD3-mediated stimulation of human T lymphocytes with aging. FEBS Lett 1995; 375:69-74.
75. A Giuliettil, L Overbergh, D Valckx, B Decallonne, R Bouillon, C Mathieu. An overview of real-time quantitative PCR: applications to quantify cytokine gene expression. Methods 25, 386^01 (2001).
76. A Goossens. Hair dyes from a clinical aspects. 2008: 59 (Suppl:l), 1-4.
77. CM Green, CR Holden, DJ Gawkrodger. Contact allergy to topical medicaments becomes more common with advancing age: an^ agestratified study. Contact Allergy 2007; 56:229-31.
78. M Hannuksela, H Salo. The repeated open application test (ROAT). -Contact Dermatitis. 1986: 14 : 221-227.
79. J Hegewald, W Uter, A Pfahlberg, J Geier, A Schnuch. A multifactorial analysis of concurrent patch-test reacions to nickel, cobalt, and chromate. -Allergy.-2005: 60: 372-378.
80. Hebert AA, Warken KA, Cherill R. Pimecrolimus cream 1%: a new development in nonsteroid topical treatment of inflammatory skin diseases. Semin Cutan Med Surg. 2001 Dec;20(4):260-7. Review.
81. F Heule, GJM Tahapary, CR Bello, TH Joost. Delayed-type hypersensitivity to contact allergens in psoriasis. A clinical evaluation. Contact Dermatitis 1998; 38:78-82.
82. PS Hiemstra. The role of epithelial P-defensins and cathelicidins in host defense of the lung. Experimental Lung Research, 33: 537-542, 2007.
83. K Hirokawa. Age-related changes of signal tranduction in T cells. Exp Gerontol 1999; 1:7-18.
84. M Hordinsky, A Fleischer, JK Rivers, Y Poulin, D Belsito, T Hultsch. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in mild-to-moderate chronic hand dermatitis: a randomized, double-blind trial. Dermatology. 2010 Aug;221(l):71-7.
85. V Ingordo, R Dalle Nogare, B Colecchia, C D'Andria. Is the atopy patch test with house dust mites specific for atopic dermatitis? Dermatology 2004;209:276-83.
86. S Jaken, PJ Parker. Protein kinase C binding partners. Bioessays 2000; 22:245-54.
87. RP Katugampola, TM Hughes, CM Mills, NM Stone. Allergic contact dermatitis complicating pustular psoriasis in two patients. Br J Dermatol 2007; 156: 788-790.
88. RP Katugampola, TM Hughes, CM Mills, NM Stone. Allergic contact dermatitis complicating pustular psoriasis. Br J Dermatol 2006; 155 (Suppl. 1): 72 (abstr.).
89. T Keegel, M Moyle, S Dharmage, K Frowen, R Nixon. The epidemiology of occupational contact dermatitis (1990-2007): a systemic review. 2009, 48, 571-578.
90. K Kerschenlohr, U Darsow, WH Burgdorf, J Ring, A Wollenberg. Lessons from atopy patch testing in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4:285-9.
91. AM Kligman. The identification of contact allergens by human assay. II. Factors influencing the induction and measurements of allergic contact dermatitis. J Invest Dermatol. 1966. - 47: 375-392.
92. Kuljanac, V Milavec-Puretic. Atopy patch test with Dermatophagoides pteronyssinus (Dp 1) in atopic dermatitis patients. Coll Antropol 2006; 30:181-3.
93. VK Laemmli. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970; 227:680-5.
94. C Lakshmi, CR Srinivas. Type I hypersensitivity to Parthenium hysterophorus in patients with parthenium dermatitis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007;73:103-5.
95. EG Langeveld-Wildschut, H Riedl, T Thepen, IC Bihari, PL Bruijnzeel, CA Bruijnzeel-Koomen. Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids and tar. J Allergy Clin Immunol 2000;106:737-43.
96. EG Langeveld-Wildschut, AM van Marion, T Thepen, GC Mudde, PL Bruijnzeel, CA Bruijnzeel-Koomen. Evaluation of variables influencing the outcome of the atopy patch test. J Allergy Clin Immunol 1995;96:66-73.
97. J Lashapelle, H Maibach. Patch Testing. Prick Testing. Practical Guide. -Berlin, 2003.
98. MC Lebre, AMG van der Aar, L van Baarsen. Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9. J Invest Dermatol 2007; 127:331-41.
99. M Leitges, C Schmedt, R Guinamard. Immunodeficiency in protein kinase C b-deficient mice. Science 1996; 273:788-91.
100. S Lestre, P Ponte, L Lobo. Contact allergy in leg ulcer patients -retrospective study of ten years. Contact Dermatitis, 58, suppl. 1, 2008.
101. AN Lin. Innovative use of topical calcineurin inhibitors. Dermatol Clin. 2010 Jul;28(3):535-45.
102. FM Lewis, MJ Cork, AJG McDonagh, DS Gawkrodger. An audit of the value of patch testing: the patient's perspective//Contact Dermatitis. — 1994. -Vol.30.-P. 214-216.
103. W Liu, DA Saint. Validation of a quantitative method for real time PCR kinetics. Biochemical and Biophysical Research Communications 294 (2002) 347-353.
104. KJ Livak, TD Schmittgen. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 22DDCT Method. Methods 25, 402-408 (2001).
105. C Mannhalter, D Koizar G Mitterbauer. Evaluation of RNA Isolation Methods and Reference Genes for RT-PCR Analyses of Rare Target RNA. Clin Chem Lab Med 2000; 38(2):171-177.
106. BM Manzini, G Ferdani, V Simonetti, M Donini, S Seidenari. Contact sensitization in children. Pediatr Dermatol. 1998. - 15 : 12-17
107. L Mark Hammonds, VC Hall, JA Yiannias. Allergic contact dermatitis in 136 children patch tested berween 2000 and 2006. Int J Dermatol. -2009,48, 271-274.
108. A Martin, N Gallino, J Gagliardi, S Ortiz, AR Lascano, A Diller, MC Daraio, A Kahn, AL Mariani, HM Serrat. Early inflammatory markers in elicitation of allergic contact dermatitis. BMC Dermatology. 2002, 2:9: 18.
109. A McCahill, J Warwicker, GB Bolger. The RACK-1 scaffold protein: a dynamic cog in cell response mechanisms. Mol Pharmacol 2002; 62:126173.
110. AIG McDonagh, AL Wright, MJ Cork, DJ Gawkrodger. Nickel dermatitis: the influence of ear piercing and atopy. Br J Dermatol. - 1992: 126:16-18.
111. JA McLachlan, CD Serkin, KM Morrey-Clark, O Bakouche. Immunological functions of aged monocytes. Pathobiology 1995; 63:14859.
112. T Menne, NV Holm. Nickel allergy in a female twin population. Int J Dermatol. 1983. - 22 : 22-28.
113. RA Miller. Effect of aging on T lymphocyte activation. Vaccine 2000; 18:1654-60.
114. A Miyamoto, K Nakayama, H Imaki. Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase Cdelta.Nature 2002; 416:865-9.
115. D Mochly-Rosen, H Khaner, J Lopez. Identification of intracellular receptor proteins for activated protein kinase C. Proc Natl Acad Sci USA 991; 88:3997-4000.
116. M Mohrenschlager, U Darsow, C Schnopp, J Ring. Atopic eczema: What's new? J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:503-11,513.
117. H Moller, E Svensson. Metal sensitivity: positive history but negative test indicates atopy. Contact Dermatitis. 1986. - 14 : 57-60.
118. NH Nielsen, T Menne. Nickel sensitization and ear piercing in an unselected Danish population (The Glostrup Allergy Study, Denmark). -Contact Dermatitis. 1993: 29: 16-21.
119. Y Nishizuka. Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses. FASEB J 1995; 9:484-96.
120. G Pawelec, Y Barnett, R Forsey. T cells and ageing, January 2002 update. Front Biosci 2002; 7:D1056-183.
121. J Pepys. Skin testing. Br J Hosp Med 14 : 412, 1975.
122. Pinnagoda, R Tupker, T Agner, J Serup. Guidelines for transepidermal water loss (TEWL) measurement. A report from the standardization group of the European. Contact Dermatitis Society. Contact Dermatitis. 1990. -22 : 164-178.
123. K Reich, G Westphal, IR Konig, R Moessner, U Kruger, A Ziegler, C Neumann, A Schnuch. Association of allergic contact dermatitis with a promoter polymorphism in the IL16 gene. J Allergy Clin Immunol. - 2003: 112: 1191-1194.
124. D Ron, J Luo, D Mochly-Rosen. C2 region-derived peptides inhibit translocation and function of beta protein kinase C in vivo. J Biol Chem 1995;270:24180-7.
125. D Ron, D Mochly-Rosen. Agonists and antagonists of protein kinase C function, derived from its binding proteins. J Biol Chem 1994; 69: 21395-8.
126. GJ Rosenthal, E Corsini. Tumor necrosis factor-a in immunotoxicity assessment. In: Methods in Immunotoxicology (Burleson GR, Dean JH, Munson AE, eds), Vol. 1. New York: Wiley-Liss, Inc, 1995; 327-43.
127. T Rustemeyer. Effector and memory T cells in allergic contact dermatitis. 2008: 59 (Suppl.l), 9-30.
128. F Santiago, M Goncalo, MM Brites, R Vieira, S Coelho, A Figueiredo. Drug hypersensitivity syndrome (DRESS): what patch tests can reveal us? -Contact Dermatitis, 58 (Suppl.l), 9-30.
129. G Santos, P Ponte, L Lobo. Patch testing in foot dermatitis: a ten-years review. Contact Dermatitis, 58 (Suppl.l), 47-80.
130. R Sarkar, AJ Kanwar. Atopic Dermatitis. Indian Pediatr 2002;39:922-30.
131. DN Sauder, U Ponnappan, B Cinader. Effect of age on cutaneous interleukin 1 expression. Immunol Lett 1989; 20:111-14.
132. D Sawamura, M Goto, A Shibaki, M Akiyama, JR McMillan, Y Abiko, H Shimizu. Beta defensin-3 engineered epidermis shows highly protective effect for bacterial infection. Gene Therapy 12: 857-861, 2005.
133. T Schafer, E Bohler, S Ruhdorfer. Epidemiology of contact allergy in adults. Allergy 2001; 56:1192-6.
134. L Schmnning, N Hjorth. Sex difference in capacity for sensitization. Contact Dermatitis. 1969. - 5 : 100.
135. L Skov, H Hansen, JN Barker, JC Simon, O Baadsgaard. Contrasting effects of ultraviolet-A and ultraviolet-B exposure on induction of contact sensitivity in human skin. Clin Exp Immunol.- 1997. 107 : 585-588.
136. R Spiewak, H Moed, BME von Blomberg, DP Bruynzeel, RJ Scheper, S Gibbs, T Rustemeyer. Allegic contact dermatitis to nickel: modified in vitro test protocols for better detection of allergen-specific response. Contact Dermatitis. 2007: 56: 63-69.
137. OE Siarensen, DR Thapa, A Rosenthal et al. Differential regulation of p-defensin expression in human skin by microbial stimuli. The Journal of Immunology. 2005, v. 174, p. 4870-4879.
138. C Sunderkotter, H Kalden, TA Luger. Ageing and the skin immune system. Br J Dermatol 1997; 122:77-81.
139. GH Swift, MJ Peyton, RJ MacDonald. Assessment of RNA Quality by Semi-Quantitative RT-PCR of Multiple Regions of a Long Ubiquitous mRNA. BioTechniques 28:524-531 (March 2000).
140. ME Swift, AL Burns, KL Gray. Age-related alterations in the inflammatory response to dermal injury. J Invest Dermatol 2001; 117:102735.
141. KN Syrigos, I Tzannou, N Katirtzoglou. Skin cancer in the elderly. In Vivo 2005; 19:643-52.
142. C Taneja, RJ Antaya, A Berger, TS Marshall, R Seifeldin, G Oster. Cost-effectiveness of tacrolimus ointment versus pimecrolimus cream in adults with atopic dermatitis. J Drugs Dermatol. 2010 Apr;9(4):372-6.7y
143. GR Taylor, P Robinson. The polymerase chain reaction: from functional genomics to high-school practical classes. Current Opinion in Biotechnology 1998, 9:35-42.
144. J Thivolet, JF Nicolas. Skin ageing and immune competence. Br J Dermatol 1990; 122:77-81.
145. J Vandesompele, K De Peter, F Pattyn, B Poppe, N van Roy, A De Paepe, F Speleman. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biology 2002, 3(7):research0034.1-0034.11.
146. S Weissenbacher, C Traidl-Hoffmann, K Eyerich, K Katzer, M Braeutigam, H Loeffler. Modulation of atopy patch test and skin prick test by pre-treatment with 1% pimecrolimus cream. Int Arch Allergy Immunol 2006;140:239-44.
147. S Weissenbacher, T Bacon, D Targett, H Behrendt, J Ring, U Darsow. Atopy patch test—reproducibility and elicitation of itch in different application sites. Acta Dermatol Venereol 2005;85:147-51.
148. D Yang, O Chertov, JJ Oppenheim. The role of mammalian antimicrobial peptides and proteins in awakening of innate host defenses and adaptive immunity. Cell Mol Life Sci. 2001, v. 58(7), p. 978-89.
149. C Zhao, I Wang, RI Lehrer. Widespread expression of |3-defensin hBD-1 in human secretory glands and epithelial cells. FEBS Lett, 1996. 396:319.