Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Алгоритм диагностики и хирургического лечения заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромовм

НУРАЛИЕВ Сабриддин Муродуллаевич

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ И АССОЦИИРОВАННЫХ С

НИМИ СИНДРОМОВ

14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003174795

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Защита диссертации состоится 02 ноября 2007 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 208 092 01 при Федеральном Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр 2-4, тел (812)579-25-84)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр 2-4, тел (812)579-25-87).

Автореферат разослан «28» сентября 2007 г.

Яблонский Петр Казимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Тарасов Виктор Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Романчишен Анатолий Филиппович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская

Государственная медицинская академия Им И И Мечникова Росздрава»

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Актуальность проблемы. В структуре новообразований переднего средостения доминируют заболевания вилочковой железы (ЗВЖ), удельный вес которых по данным разных авторов составляет от 24 до 50% (Побегалов Е.С , 2002, Thompson L et al, 1991, Moore KH et al, 2001, Takeda S et al., 2003, Cohen A J et al, 2003, Detterbeck FC, Parson A.M, 2004) Важной их особенностью является нередкое сочетание с ассоциированными синдромами: эндокринными, нервно-мышечными, гематологическими и диффузными заболеваниями соединительной ткани При этом аутоиммунная миастения, встречается наиболее часто (до 40% наблюдений) (Харченко В П и соавт , 1998, Ветшев П С и соавт , 2004; Романчшпен А Ф , 2004, Givel J С , 1990, Lisak RP, 1994, Pnola A M et al, 2006)

В последние годы, благодаря широкому внедрению в клиническую практику компьютерной и магнитно-резонансной томографии, ряда радиоизотопных исследований, выявление патологии вилочковой железы значительно улучшилось, однако нозологическая диагностика найденных изменений остается сложной клинической задачей (Заратьянц О В и соавт, 2002, Ветшев П С и соавт, 2004, Detterbeck F С , Parson А М, 2004, Rea F et al, 2004, Duwe В V, Sterman D H, 2005) Единичны работы, в которых изучалась диагностическая ценность клинических симптомокомплексов, компьютерной томографии, электронейромиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы в алгоритме диагностики ЗВЖ (Ветшев П С и соавт, 2004, Shields Т W, 2000) В мировой литературе отсутствуют указания на способы прогнозирования окончательного диагноза у больных с заболеваниями вилочковой железы, а существующие рекомендации, как правило, отражают пристрастия авторов и не соответствуют требованиям доказательной медицины Не выработаны стандарты по использованию видеоассистированных технологий оперирования заболеваний вилочковой железы (Mack М J, Scruggs G R., 2000, Takeo S , Sakada T , 2000, Roviaro G et al., 2000, Akashi A et al, 2001, Ruckert J С et al, 2003, Ohta M, Hirabayasi H., 2003) Мнение российских хирургов о месте миниинвазивных эндовидеотехнологяй в хирургическом лечении ЗВЖ нельзя признать однозначным Так, если при миастении и признается возможность торакоскопических тямэктомий (Сигал Е И. и соавт, 2002, Пелюховский С В , 2002, Кондратьев А В, 2006; Никитенко А И и соавт,

(Тришин ВМ и соавт, 2001, Федоров ИВ и соавт, 2001, Редькин АН и соавт, 2005, Клименко В Н и соавт, 2005, Борисов А Е, 2006, Шулутко А М и соавт, 2006) Отдаленные результаты лечения больных остаются одним из наиболее надежных критериев адекватности используемых лечебных технологий Однако их интерпретация значительно затруднена ввиду отсутствия единого подхода к классификации заболеваний вилочковой железы, а отечественные работы, в которых использовалась бы комбинированная классификация тимом, рекомендованная в 1999 году экспертной группой Всемирной Организации Здравоохранения, единичны (Ветшев ПС и соавт, 2003) С другой стороны, изучение прогноза безрецидивной выживаемости при тимомах могло бы расширить представления относительно влияния на него различных морфологических типов и стадий прогрессии опухолей ВЖ (Okumura М et al, 2002, Rea F et al, 2004, Giaccone G, 2005, Kim DJ et al, 2005, Kondo K, Monden Y, 2005) Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения особенностей клинического течения заболеваний вилочковой железы, возможностей их ранней диагностики и хирургического лечения

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с заболеваниями вилочковой железы путем создания рационального алгоритма их обследования и лечения

Задачи исследования

1 Изучить клинические проявления ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромов, а также диагностическую ценность современных методов их выявления

2 Разработать способ дооперационного прогнозирования характера морфологических изменений вилочковой железы

3 Сравнить травматичность, безопасность и эффективность видеоассис-тированных и открытых хирургических доступов при операциях по поводу ЗВЖ

4 Изучить отдаленные результаты лечения заболеваний вилочковой железы и выявить факторы, влияющие на прогноз выживаемости больных с тимомами

5 Оценить динамику течения миастении у оперированных больных с заболеваниями вилочковой железы и изучить факторы, влияющие на сроки наступления ремиссии миастении после тимэктомии

Научная новизна исследования. На репрезентативном клиническом материале предпринято проспективное исследование диагностической ценности клинико-функциональных, лабораторных, лучевых и радиоизотопных методов диагностики заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромов

Впервые в мировой медицинской практике создана компьютерная программа, позволяющая на основании данных дооперационного исследования прогнозировать характер морфологических изменений тимуса у большинства больных с ЗВЖ

Показана диагностическая ценность однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии с радиофармакологическим препаратом Тс"т-№о8рес1 у больных с тимомами

Проведена сравнительная оценка видеоассистированных и традиционных доступов при операциях у больных с ЗВЖ и обосновано использование видеоторакоскопии для хирургического лечения неинвазивных новообразований тимуса

С позиций доказательной медицины определены клинические и морфологические факторы, позволяющие прогнозировать отдаленные результаты лечения больных с ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромов

Практическая значимость. Разработан алгоритм обследования пациента при подозрении на заболевание вилочковой железы, включающий рациональное сочетание лучевых, радиоизотопных, функциональных и лабораторных методов, позволяющий сократить время диагностики и повысить ее результативность

Создана компьютерная программа, позволяющая до оперативного вмешательства прогнозировать морфологический тип новообразования тимуса, что облегчает выбор оптимальной хирургической тактики у больных с ЗВЖ

Показана безопасность и эффективность видеоассистированных тимэктомий, обоснована правомочность их применения при опухолях ВЖ Внедрение этих операций в клиническую практику приведет к снижению травматичности оперативных вмешательств, сократит сроки пребывания больного в стационаре и время нетрудоспособности

Показано, что использование комбинированной классификации тимом ВОЗ (1999) позволяет точнее определять прогноз отдаленных результатов лечения больных с эпителиальными опухолями вилочковой железы

Положения, выносимые на защиту

1 Ассоциированные синдромы при ЗВЖ достоверно чаще встречаются при доброкачественных типах тимом и способствуют их диагностике в более ранней стадии

2 Возраст, наличие ассоциированного синдрома, функциональный класс миастении, результат ЭНМГ, размер и плотность образования по компьютерной томография могут использоваться для прогнозирования морфологического типа ЗВЖ

3 Компьютерная томография является высоко чувствительным методом диагностики новообразований вилочковой железы, однако вследствие низкой специфичности должна дополняться однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфией с Тс"т-Мео8рей и исследованием уровня антител к скелетной мышце, которые обладают высокой специфичностью в диагностике тимом

4 Видеоассистированные тимэктомии при неинвазивных опухолях вилочковой железы технически выполнимы, малотравматичны, не влияют отрицательно на радикальность и эффективность операции в сравнении с традиционными доступами

5 Злокачественные морфологические типы "В1", "В2", "ВЗ" и II стадия прогрессии тимом не являются отрицательными прогностическими факторами для выживаемости больных

6 Максимальный эффект тимэктомии достигается по истечении 3 лет от момента операции, а женский пол, старший возраст, высокий функциональный класс миастении до операции и наличие тимомы являются факторами, приводящими к более поздней ремиссии

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на XIII и XVI конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, 2006), на заседаниях Хирургического общества Пирогова (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2005), на заседании Санкт-Петербургского научного общества неврологов (Санкт-Петербург, 2004); на П ежегодной Российской научно-практической конференции «Торакальная онкология» (Краснодар, 2004), на ежегодной научной сессии НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад ИП Павлова (Санкт-Петербург, 2006), на X Всероссийском Научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на XI, ХП, XIII и

XV международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, 2001, Стокгольм, 2002, Вена, 2003, Мюнхен, 2005), на 17-ом конгрессе Всемирного общества кардиоторакальных хирургов (Киото, 2007) По теме диссертации опубликовано 14 научных работ

Реализация результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы Научно-практического центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии городской многопрофильной больницы №2 (Санкт-Петербург), кафедры госпитальной хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе кафедры госпитальной хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета

По материалам диссертации разработана программа для ЭВМ «Программная система диагностирования новообразований вилочкой железы (ПДНВЖ)» и получено авторское свидетельство №2007610948 (приоритет изобретения от 01 03 2007г)

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, включающих 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя Работа изложена на 174 страницах текста, иллюстрирована 50 таблицами, 27 рисунками Список литературы включает 216 источника, среди которых 62 работ отечественных авторов и 154 зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы. Работа выполнена на материале обследования, лечения и проспективного наблюдения 71 больного с заболеваниями вилочковой железы и ассоциированными с ними синдромами в Центре интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии ГУЗ «Городская многопрофильная больница №2» г Санкт-Петербурга с 1996 по 2005 год

Среди больных с ЗВЖ преобладали женщины (64,7%). Большинство пациентов находились в активном трудоспособном возрасте (моложе 60 лет) — 76% (р<0,05), средний возраст составил 43±18,5 года. Перечень верифицированных заболеваний ВЖ представлен в таблице 1

Таблица 1

Окончательные диагнозы больных с ЗВЖ (N=71)

Заболевания вилочковой железы N (%)

Органоспецифические опухоли (тимома - 40, тимолипома - 2) 42 59,2

Гиперплазия тимуса 13 18,3

Лимфомы тимуса (IА и IВ ст ) (лимфогранулематоз — 8, неходжкинская лимфома — 2) 10 14,1

Киста тимуса 3 4,2

Дизэмбриональные опухоли (ДЭО) (зрелая тератома — 1, герминома — 1) 2 2,8

Карциноид тимуса 1 1,4

Всего 71 100

Как показано в таблице 1, больше половины больных (59%) страдали органоспецифическими опухолями ВЖ Гиперплазия и лимфомы тимуса диагностировали в 18% и 14% случаев соответственно, другие ЗВЖ в изученной выборке были представлены небольшим числом наблюдений

У 47 (66%) пациентов выявлены ассоциированные заболевания, в ряде случаев последние встречались в различных сочетаниях у одного больного Частота ассоциированных с ЗВЖ синдромов представлена в таблице 2

Таблица 2

Структура ассоциированных с ЗВЖ синдромов и заболеваний

Сочетание синдромов и заболеваний Щ%)

Аутоиммунная миастения (тгмомы-21, гиперплазия тимуса — 11) 32(45,1%)

Заболевания щитовидной железы 20 (28,2%)

Паранеопластические миастенические сивдромы 4 (5,6%)

Аутоиммунный миозит 4 (5,6%)

Саркоидоз органов дыхания 1 ст 4 (5,6%)

ДЗСТ (коллагенозы) 2 (2,8%)

Аутоиммунная аплазия эритроидного ростка 1 (1,4%)

Идиопатический фиброзирующий альвеолит 1 (1,4%)

Как видно из таблицы, чаще наблюдались аутоиммунная миастения (45%) и заболевания ЩЖ (28%), с учетом паранеопластических миастенических синдромов (6%) и миозитов (6%), патология нервов, мышц и ЩЖ суммарно составили 85%

Всем больным с клинико-рентгенологическим синдромом "новообразование переднего средостения" (с ассоциированным синдромом или без него) выполнялось первичное обследование согласно принятому в клинике протоколу, включавшего стандартную клинико-лабораторную диагностику,

обзорную рентгенографию и KT грудной полости, однофотонную эмиссионную компьютерную томосцинтиграфию, УЗИ щитовидной железы (ЩЖ) и брюшной полости, бодиплетизмографию, электронейромиографшо (ЭНМГ), фибробронхоскопию, определение антител к скелетной мышце, антитиреоидных антител, уровня гормонов ЩЖ и ТТГ, осмотр невролога.

Функциональный класс аутоиммунной миастении устанавливали согласно клинической классификации Оссермана (Modified Osserman Classification -МОС), модифицированную медицинской научной совещательной коллегией Американского Фонда Миастении Gravis - Myasthenia Gravis Foundation of America - MGFA (Jaretzki A3rd et al, 2000) ЭНМГ проводилась на электродиагностической системе фирмы "Nicolet" (USA), Vicmg IV по стандартному протоколу (Livenson J А , Ma DM,1992)

ОФЭКТ выполнялась на двухдетекторной гамма камере фирмы Е cam var , Siemens с программным пакетом Е soft с использованием радиофармакологических препаратов (РФП) Tc"m-NeoSpect (Depreotid) фирмы "Amersham Health", (USA) и Ga67 -цитрат завода "Медрадиопрепарат" (Москва)

Характер выполненных оперативных вмешательств и использованные хирургические доступы представлены в таблице 3

Таблица 3

Доступы и типы операций, использованных для диагностики и лечения

ЗВЖ (Ts-торакоскопия; Tt-торакотомия, St-стернотомия).

Доступы типы операций Ts (п=42) Tt (n=16) St (n=12) Всего (n=70)

Диагностические 10(14,6%) 1 (1,4%) 0 11 (16%)

Лечебные 32 (45,7%) 15 (21,3%) 12 (17%) 59 (84%)

Тотальные резекции 32 14 10 56 (80%)

Субтотальные резекции 0 1 2 3(4%)

Как показано в таблице 3, чаще операции носили лечебный характер (84%), а в структуре хирургических доступов преобладала торакоскопия - 42 (60,3%) наблюдения Тотальное удаление тимуса - тимэктомия (ТЭ) выполнена в 56 (80%) случаях, у трех пациентов с инвазивными опухолями тимуса ограничились субтотальными резекциями ВЖ При лечебных операциях торакоскопические и традиционные доступы представлены примерно поровну -32 (45,7%) и 27 (38,3%) соответственно Всех больных аутоиммунной миастенией оперировали без применения миорелаксантов во время анестезии Независимо от использованного доступа (трансстернального или торакоскопического) в каждом случае выполняли расширенные тимэктомии

(РТЭ) удаление ВЖ в едином блоке со всей клетчаткой переднего средостения, аортального окна и инфратиреоидной клетчаткой шеи Комбинированные операции с резекцией соседнего органа выполнены у 13 пациентов Только при операциях по поводу тимом отмечались осложнения в послеоперационном периоде и составили 21%, самое частое из них - миастенический криз (7%), в 2 (2,8%) случаях приведший к летальному исходу

Больные, оперированные видеоассистированными (торакоскопическими и цервико-торакоскопическими) доступами, имели следующие диагнозы (п=32) гиперплазии тимуса - 11 (35%), тимомы I и II стадий прогрессии - 17 (53%), кисты тимуса - 3 (9%) и зрелая тератома ВЖ - 1 (3%) Противопоказанием к видеоассистированным ТЭ считали выявление макроскопической инвазии опухоли тимуса

Гистологическое исследование операционного материала производили по общепринятой методике, в 35 наблюдениях гистологические препараты подвергали дополнительному иммуногистохимическому исследованию Для тимом использовали комбинированную классификацию экспертной группы ВОЗ 1999 года (Rosai J., 1999, MuUer-Hermelmk Н К, Marx А, 1999)

Таблица 4

Распределение больных с тимомами по комбинированной

Морфогенез А AB В1 В2 ВЗ С

Ст профессии Всего

I стадия 3 8 2 - - - 13 (32,5%)

П стадия 3 4 4 2 - 2 15 (37,5%)

Ш стадия - 1 - - 2 4 7 (17,5%)

1Уа стадия 1 - - 1 - 2 4 (10%)

ГУЪ стадия - - - - - 1 1 (2,5%)

Итого 7 13 6 3 2 9 40 (юо%)

(17,5%) (32,5%) (15%) (7,5%) (5%) (22,5%)

Как видно из таблицы 4, большинство тимом Ш и IV стадии прогрессии, имели злокачественный морфогенез При этом доброкачественные и злокачественные тимомы выявлялись в соотношении 1 1

После диагностических и лечебных операций 20 пациентов со злокачественными опухолями вилочковой железы проходили лучевую и\или химиотерапию на базе ФГУ РНЦРХТ Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи и НИИО им НН Петрова 16 пациентам с аутоиммунной миастенией проводилась иммуносупрессивная терапия преднизолоном и\или азатиоприном, у 8 больных — с целью

предупреждения или купирования миастенического криза использовали плазмаферез Суточную дозу антихолинэстеразных препаратов титровали у каждого пациента индивидуально

Отдаленные результаты лечения оценены у 68 (95,8%) больных с ЗВЖ в период от 2 до 10 лет после хирургического вмешательства по следующим критериям выживаемость, местный рецидив и/или прогрессирование опухоли ВЖ, течение ассоциированных синдромов и качество жизни Проспективное наблюдение пациентов после хирургического лечения заключалось в клинико-лабораторном обследовании, выполнении КТ грудной полости, УЗИ ЩЖ и брюшной полости через определенные промежутки времени (с периодичностью Змее, бмес, затем ежегодно) Течение миастении после хирургического лечения оценивали согласно классификации MGFA Postintervention Statua (Jaretzki A 3rd. et al, 2000) Для оценки качества жизни использовали опросник "SF-36 Health Status Survey" (Ware J E, Snow К К, 1993)

Поставленные задачи решали с помощью методов математической обработки информации, а именно корреляционного и дискриминантного анализов (Буляница АЛ и соавт., 2005) Перед проведением математико-статистической обработки из данных клинического, лабораторного и инструментального обследования пациентов с ЗВЖ в максимальном объеме отобраны и кодированы диагностические признаки, из которых затем была сформирована обучающая выборка входных переменных X, (всего 48 признаков) клинические (Xi — пол, Х2 — возраст, Хз -— группа крови, Х4 — боль в грудной клетке, Х5 — кашель, Хб — затрудненное дыхание, X^ — одышка, Xg — симптомы компрессии органов средостения, Х9 — изменение тембра голоса, Хю— кожный зуд, Хп — лихорадка, Х12— потливость, Х13 — повышенная утомляемость, слабость, Хн — тахикардия, Х15 — похудание; Xie

— полиартралгия, Xi7 — классы аутоиммунной миастении, Xig — периферическая лимфоаденопатия, Х40 — наличие плеврита, Х47 и Х48 — ассоциированные синдромы), данные инструментальных обследований (Х19

— обзорная рентгенография, Х2о, Х2ь Х22, Х23, Х24 и Х25 — данные КТ, Х2« — УЗИ ЩЖ, Х27— УЗИ брюшной полости, Х28— ОФЭКТ, Х30-~ ФБС), данные лабораторных исследований (Х31 — гемоглобин, Х32 — эритроциты, Х33 — лейкоциты, Х34 — лимфоциты, Х35 — моноциты; Х36 — тромбоциты, Х37 — эозинофилы, Х38— базофилы, Х39— СОЭ, Х46— антитела к скелетной мышце),

данные функциональных исследований (Х29 — электронейромиография, Х«, Х42, Х43, Х44 и Х45 — данные бодиплетизмографии)

Статистический анализ данных диссертационного исследования также производился с помощью компьютерной программы электронных таблиц Microsoft® Excel 2002, корпорации Microsoft (1985-2002гг ), серийный номер 54185-640-0000025-17443 и пакета прикладных программ STATISTICA®6 фирмы StatSoft, Inc (2001) STATISTÏCA (data analysis software system), version 6 www statsoft сот При проведении регрессионного анализа отдаленных результатов лечения больных использовали программный пакет R (версия 2 4 0, A Language and Environment for Statistical Computing, http //www r-projectorg)

Результаты исследовааия. У 57 (80%) больных клиническая картина представлена разнообразными симптомами мышечная слабость - 56%, одышка - 25,5%, боль в грудной клетке - 24%, астения - 22,5%, кашель - 19,7%, медиастинальная компрессия - 15,5%, лихорадка — 14%, затруднение дыхания — 12,7%, кожный зуд - 11%, изменение тембра голоса - 10%, похудание - 10%, потливость - 8,5%), тахикардия - 8,5%, периферическая лимфоаденопатия -8,5%, полиартралгия - 5,6%

Результаты исследования информативности рентгеновских методов исследования и ОФЭКТ показаны в таблице 5

Таблица 5

Информативность рентгеновских методов и ОФЭКТ при тимомах

Показатели информативности Обзорная Rg КТ Тс9 - NeoSpect Ga67-цитрат

Чувствительность 22,2 % 85,7 % 80,0 % 91,7 %

Специфичность 23,1 % 64,7 % 90,0 % 57,1 %

Точность 22,6 % 74,6 % 86,7 % 79,0 %

Прогностическая ценность положительного результата (ШЦ1Р) 23Д % 87,5 % 80,0 % 78,6 %

Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) 19,2 % 47,8 % 90,0 % 80,0 %

Отношение правдоподобия (ОП) + 0,25 2,46 S 2,13

Из таблицы следует, что информативность обзорной рентгенографии для диагностики тимом была низкой по всем показателям, между тем диагностическая ценность КТ и ОФЭКТ оказалась достаточно высокой, что оправдывало применение этих методов у больных с ЗВЖ В то же время низкие значения специфичности и прогностической ценности отрицательного результата компьютерной томографии свидетельствуют о том, что негативное заключение КТ не может быть основанием для исключения диагноза «тимома»

ОФЭКТ с радиофармпрепаратом Оаб7-цитрат является чувствительным методом для выявления опухоли ВЖ, однако обладает низкой специфичностью по отношению к тимомам и отрицательный результат ОФЭКТ с Оа67-цитратом не исключает этого диагноза ОФЭКТ с препаратом Тс99ш-Мео8рей в подобных случаях оценен как высокоспецифичный диагностический тест и позволяет с высокой вероятностью подтверждать или исключать тимому

Исследование состояния ЩЖ в сочетании с ЭНМГ имеет немаловажное диагностическое значение У всех больных с электромиографическими признаками миозита диагностированы диффузные и узловые зобы ЩЖ, помимо этого 8 из 14 случаев гиперплазии ЩЖ и все случаи тиреоидита сочетались с аутоиммунной миастенией, и только у 4 из 20 пациентов с ассоциированной патологией ЩЖ при ЭНМГ нарушений не выявлено (точный, тест Фишера, р<0,05)

Исследование уровня антител к склелетной мышце обладает высокой специфичностью в диагностике миастенических тимом У 67% больных с тимомами «А» выявлены антитела к скелетной мышце, у пациентов с тимомамн «АВ» и «В1» — в 57% и 50% наблюдениях соответственно Гораздо реже этот тест был положительным при тимоме «В2» и лимфогранулематозе тимуса, а у больных с другими ЗВЖ антитела не выявлялись Чувствительность этого диагностического теста при тимомах довольно низкая 52% в общей группе и 60% у больных миастенией, при этом специфичность теста в обеих группах, напротив, оказалась высокой 92% в общей группе и 100% - у больных миастенией

В результате попарного корреляционного анализа морфологических диагнозов больных и всего массива диагностических признаков обучающей выборки X, (статистическая задача №1) достоверных корреляций между входными параметрами X] - Х^ и выходным параметром "дискретный морфологический диагноз" не выявлено Исключение составили признаки Хг -возраст, Х17 - классы аутоиммунной миастении, Х25 - КТ-признаки инвазии опухоли ВЖ, Х28 - результаты ОФЭКТ, однако этого было недостаточно для прогнозирования морфологического диагноза Выдвинута гипотеза, что для более корректного анализа необходима группировка диагнозов по какому-либо связывающему (возрастающему или убывающему) критерию, например, по стадии прогрессии тимом (статистическая задача №2) или по степени злокачественности патологического процесса (статистическая задача №3) В

ходе решении задач №2 и №3 учитывались только сочетания признаков с умеренными и сильными корреляционными связями (таблица 6)

Таблица 6

Задача 2. Выявление корреляционных связей меяеду диагностическими

признаками X, и выходным параметром «стадия прогрессии тимом»

X, п Коэффициент корреляции (уровень «р»)

Им Кп

X, 41 +0 382 (р<0,05) *** +0 441 (р<0,01) +0 407 (р<0,01)

X, 41 +0 707 (Р<0,01) *** +0 655 (р<0,01) +0 593 (р<0,01)

х7 41 +0 571 (р<0,01) *** +0 525 (р<0,01) +0 459 (р<0,01)

Хв 41 +0 707 (р<0,01) *** +0 650 (р<0,01) +0 590 (р<0,01)

х„ 41 +0 437 (р<0,01) *** +0 369 (р<0,05) +0 366 (р<0,05)

хв 41 +0 305 (р<0,05) *** +0 359 (р<0,05) +0 351 (р<0,05)

х„ 41 +0 357 (р<0,05) *** +0 411 (р<0,01) +0 380 (р<0,05)

X,» 41 +0 450 (р<0,01) *** +0 414 (р<0,01) +0 402 (р<0,05)

X,, 36 +0 563 (р<0,01) +0 600(р<0,01) +0 500 (р<0,01) +0 352 (р<0,05)

Х22 37 +0 487(р<0,01) #*# +0 553 (р<0,01) +0 465 (р<0,01)

Хц 37 +0 379 (р<0,05) +0 658 (р<0,01) +0 458 (р<0,01) +0 533 (р<0,05)

Х24 37 +0 490 (р<0£1) +0 670 (р<0,01) +0 483 (р<0,01) +0 342 (р<0,05)

Хи 39 +0 720 (р<0,01) *** +0 704 (р<0,01) +0 628^р<0,01)

Хэо 33 +0 457 (р<0,01) *** +0 369 (р<0,05) +0 367 (р<0,05)

Х40 41 +0 663 (р<0,01) *** +0 571 (р<0,01) +0 517 (р<0,01)

Корреляций между диагностическими признаками и стадией прогрессии тимом, как следует из таблицы, оказалось достаточно много, что убедительно подтверждало выдвинутую гипотезу

Для решения третьей статистической задачи окончательные диагнозы пациентов с ЗВЖ группировали следующим образом

• №0 - доброкачественные опухоли и кисты ВЖ (п=7),

■ №1 - гиперплазия ВЖ (п=13),

■ №2 - доброкачественные типы тимом А и АВ (п=20),

■ №3 - злокачественные типы тимом I категории В1, В2 и ВЗ (п=11),

• №4 - лимфомы ВЖ (п=10),

■ №5 - злокачественные типы тимом II категории С(п=10),

Таким образом, диагнозы больных условно объединили по принципу возрастания клинических проявлений и степени злокачественности заболеваний вилочковой железы от №0 до №5

Результаты попарного корреляционного анализа между каждым диагностическим признаком и группированным морфологическим типом заболевания ВЖ представлены в таблице 7

Таблица 7

Задача 3. Выявление корреляционных связей между диагностическими _признаками X, и группированными диагнозами №0 - №5

X, N Коэффициент корреляции (уровень «|

К Им вр Кп

Х4 71 0 494 (р<0,01) *** 0 403 (р<0,01) 0 325 (р<0,05)

Х5 71 0 331 (р<0,05) *** 0 237 (р<0,05) 0 206 (р<0,05)

X, 71 0 321 (р<0,05) *** 0 226 (р<0,05) 0 184 (р>0,05)

X» 71 0 426 (р<0,01) *** 0 280 (р<0,05) 0 240 (р<0,05)

Хп 71 0 324 (р<0,05) *** 0 202 (р<0,05) 0 184 (р>0,05)

Хп 71 -0 392 (р<0,05) *** -0 339 (р<0,05) -0 186 (р>0,05)

Хг, 62 0 438 (р<0,01) 0 724 (р<0,01) 0 570 (р<0,01) 0 373 (р<0,05)

Х22 64 0 550 (р<0,01) *** 0 551 (р<0,01) 0 443 (р<0,01)

Х23 64 0 610 (р<0,01) 0 878 (р<0,01) 0 614 (р<0,01) 0 464 (р<0,00

Хм 64 0 637(р<0,01) 0 800 (р<0,01) 0 646 (р<0,01) 0 482 (р<0,01)

Хи 65 0 489 (р<0,01) *** 0 388 (р<0,05) 0 326 (р<0,05)

Х27 64 0 314 (р<0,05) *** 0 264 (р<0,05) 0 231 (р<0,05)

Х28 21 0 487 (р<0,01) *** 0 569 (р<0,01) 0 476 (р<0,01)

Х29 71 -0 404 (р<0,01) *** -0 384 (р<0,05) -0-212 (р<0,05)

Хзв 56 0 306 (р<0,05) *** 0 215 (р<0,05) 0 191 (р>0,05)

Хзб 69 0 365 (р<0,05) 0 426 (р<0,01) 0 368 (р<0,05) 0 260 (р<0,05)

Х47 71 -0 458 (р<0,01) *** -0 244 (р<0,05) -0 086 (р>0,05)

Х48 71 -0 258 (р<0,05) -0 60 (р<0,01) -0 315 (р<0,05) -0 179 (р>0,05)

Наиболее ценными диагностическими признаками, которые можно учитывать при формулировании клинического диагноза больных с ЗВЖ оказались возраст (Х2), боль в грудной клетке (Х4), кашель (Х5), одышка (Х7), медиастинальная компрессия (Х8), лихорадка (Хп), класс миастении (Х17), максимальный размер, денситометрические характеристики и признаки инвазии образований ВЖ по данным КТ (Х21-25), гепатоспленомегалия (Х27), результаты ОФЭКТ (Х28), результаты ЭНМГ (Х29), трахеобронхиальная компрессия (Х30), тромбоцитоз крови (Хзб), характеристики ассоциированных синдромов (Х47.48)

В настоящем исследовании дискриминантный анализ решал две задачи (1) оценить, существуют ли различия между средними значениями признаков для пациентов, имеющих разные диагнозы, то есть определить репрезентативность анализируемой выборки, (2) существует ли возможность дискриминации отдельного случая заболевания с условным номером диагноза на основании значения определенного диагностического признака (если значение признака меньше или равно выбранному порогу, то диагноз должен быть отнесен к такому-то условному номеру, если значение признака превышает порог, то диагноз должен быть отнесен к другому номеру, разумеется, такое утверждение могло быть сформулировано с определенной вероятностью). Низкая достоверность алгоритма дискриминации (безошибочная дискриминации отдельного случая ЗВЖ менее 75%) получена по

диагностическим признакам Х3, Х4, Хп, Х22, Х24, Х25, Х27, Х28, Х33, Х34, Х39, Х4б Достоверность дискриминации (доля ошибок не более 20%) была приемлемой по признакам возраст больного (Х2), функциональный класс миастении (Х17), максимальный размер образований ВЖ по данным КТ (Х21), плотность по Хаунсфилду образований ВЖ по данным КТ (Х23), результаты ЭНМГ (Х29), тромбоцитоз (Хзб), наличие ассоциированного синдрома (Х47). Это означало, что их с высокой достоверностью можно использовать для прогнозирования диагноза у больных с ЗВЖ и ассоциированными синдромами

В результате математического анализа сформирован алгоритм вычисления вероятности условного диагноза №0-№5, базирующийся на учете распределений средних значений и медианы каждого диагностического признака для всей обучающей выборки На основе этого алгоритма разработана программа для ЭВМ «программная система диагностирования новообразований вилочковой железы (ПДНВЖ)», позволяющая с высокой вероятностью прогнозировать морфологический диагноз больного с ЗВЖ В качестве вводных переменных для созданной программы используются выделенные в ходе математико-статистического анализа признаки В алгоритм вычисления не включили тромбоцитоз (Х3б) - как неспецифический признак Компьютерная программа ретроспективно апробирована у всех пациентов, включенных в исследование — полное совпадение предсказанного и верифицированного диагнозов достигнуто в 86% случаев, относительное совпадение - в 8,4%, доля ошибочных прогнозов составила 5,6%

С целью определения порогового размера образования тимуса для торакоскопической ТЭ в зависимости от морфологии и инвазивности опухолей тимуса анализ проведен в трех подгруппах первая - больные с максимальными размерами опухолей < 5см, вторая - с опухолями от 5 до 8см и третья — с опухолями > 8см По результатам анализа размер инкапсулированного образования ВЖ до 8см был принят как пороговый для торакоскопической ТЭ В пределах этого порога микроскопическую инвазию капсулы и злокачественный морфогенез выявляли равновероятно при любых размерах опухоли тимуса, а вероятность лимфомы практически сводилась к нулю, при повышении этого порога достоверно возрастала доля больных с инвазивными и злокачественными опухолями тимуса (р<0,05, точный критерий Фишера)

При сравнительном анализе травматачности тимэктомий, выполненных традиционными (первая группа) и видеоассистированными доступами (вторая

группа), по основным параметрам получены достоверные различия, таблица 8

Таблица 8

Сравнительный анализ травматичности тимэктомий

Показатели Первая группа Вторая группа Уровень р

Послеоперационный койко-день 14,58±0,93 7,31±0,38 <0,001(t-test)

Длительность операции (мин) 233,68±87,3 182,69±66,8 =0,04 (t-test)

Объем кровопотери (мл) 504,21±80,04 79,62±6,38 <0,001(t-test)

Срок удаления дренажей (сутки) 2,84±0,23 1,5±0,1 <0,001(t-test)

АНЬ 18,8 7 =0,02 (x3-test)

АЬеи 2,47 1,1 =0,47 fastest)

ДСОЭ 26,26 4,54 <0,001 (x'-test)

ЛОФВ! 25,3 8,4 =0,004 (x2-test)

ДЖЕЛ 29,7 12 =0,006 (x2-test)

Послеоперационные осложнения 6,7% 4,4% =0,45 (x2-test)

Меньшая длительность операции, малый объем кровопотери, быстрое удаление дренажей, более низкая исходная интенсивность послеоперационного болевого синдрома и быстрая динамика его снижения (рис 1) позволили уменьшить средний послеоперационный койко-день у больных, подвергавшихся торакоскопической тимэктомии, практически наполовину, в первой группе он составил 14,6 дня, а во второй группе - 7,3 дня

ё

1-ьб сутки 2-ыесугки 3-й сутки 4-ьвсутки nto периста nfonepHcaa шЬпернапа rfompuom

Рис. 1. Динамика интенсивности болевого синдрома в баллах по визуально-аналоговой шкале (Huskisson Е.С., 1983) в раннем послеоперационном периоде в первой и второй группах (р<0,001)

Полученные результаты доказали меньшее травматическое воздействие

видеоассистированных ТЭ по сравнению с торакотомными и стернотомными доступами Видеоассистированные ТЭ обладали менее выраженным влиянием на изменения крови и функции внешнего дыхания (р<0,05)

Для того, чтобы обосновать радикальность и эффективность видеоассистированных РТЭ по сравнению с традиционными - проводился сравнительный анализ результатов комплексного лечения 21 больного с миастеническими тимомами, оперированных различными доступами Результаты лечения оценивали в двух однородных группах, выделенных путем стратифицированной рандомизации по клинико-эпидемиологическим параметрам Рецидивов и/или прогрессирования тимом за период наблюдения от 40 до 120 месяцев в обеих группах не выявлено По всем изученным показателям отдаленных результатов лечения (выживаемость, наличие боли в зоне операции, статус миастении по классификации MGFA Postintervention Status) достоверных различий в сравниваемых группах не получено (р>0,05, лог-ранговый критерий и U-критерий Манна-Уитни) Таким образом, удаление неинвазивных миастенических тимом видеоассистированными доступами следует признать вполне приемлемой операцией, радикальность и эффективность которой не уступает РТЭ традиционными доступами

5-летняя и 10-летняя кумулятивная выживаемость в общей выборке пациентов с ЗВЖ, рассчитанная по методике Каплана-Мейера, составила 85% и 75% соответственно Рецидив и/или прогрессирование опухолей ВЖ отмечено у 12 больных, И из них умерли 3 пациента с лимфомами тимуса, 1-е герминогенной опухолью тимуса, остальные 7 — с тимомами

Путем многофакторного регрессионного анализа отдаленных результатов лечения по всей выборке больных с ЗВЖ достоверно доказано, что

• прогностической ценностью обладает только морфология заболеваний ВЖ - тимомы типа "С" достоверно ухудшают прогноз выживаемости больных с ЗВЖ (р<0,01), при этом лимфомы тимуса и тимомы "В Г', "В2" и "ВЗ", несмотря на злокачественный морфогенез, не имеют отрицательного прогностического значения (р>0,05),

• все другие исследованные факторы, включая ассоциированные синдромы, не обладают самостоятельной прогностической ценностью в выживаемости пациентов с ЗВЖ (р>0,05),

• при исследовании качества жизни достоверные различия между сравниваемыми группами больных получены только по физическому компоненту здоровья (р<0,05),

• более высокие показатели качества жизни установлены у пациентов с гиперцлазиями тимуса, тимомами "А" и "АВ" и лимфомами тимуса, низкие показатели - при злокачественных тимомах первой и второй категории,

• уровень качества жизни не зависит от факторов "прогрессирование ЗВЖ" и "течение ассоциированных синдромов" (р>0,05), между тем существует линейная зависимость между физическим компонентом здоровья и выраженностью сопутствующей патологии больных (р<0,05)

Регрессионный анализ, проведенный в изолированной группе пациентов с тимомами, представлен в таблице 9

Таблица 9

Результаты анализа выживаемости с использованием регрессионной

модели Кокса в группе больных с тимомами

Критерий Коэффициент риска Уровень р

Наличие ассоциированной патологии 0,124* 0,009

Течение ассоциированной патологии 0,934* 0,940

Расширенная тимэктомия 1,84* 0,023'

Тимомы типа "В1", "В2" и "ВЗ" 3,18 0,420

Тимомы типа "С" ' 24,15 .. 0,003

Вторая стадия прогрессии тимом 2,86 0,390

Третья стадия прогрессии тимом 18,00 0,011"

Четвертая стадия прогрессии тимом 14,41 0,022 -

Установлено, что отрицательным влиянием на прогноз выживаемости обладают следующие факторы (1) тимомы без ассоциированных синдромов. что обусловлено более высокой частотой злокачественных форм и распространенных стадий среди них (р<0,05); (2) злокачественный тип тимом второй категории по классификации ВОЗ (р<0.05), при этом злокачественные тимомы первой категории, включающие высокодифференцированный рак тимуса (тип "ВЗ"), не оказывают негативного влияния на прогноз выживаемости (р>0,05), (3) III и ГУ стадии прогрессии тимом (р<0,05~) II стадия, также включающая инвазивные тимомы, не является фактором отрицательного прогноза (р>0,05) Положительное влияние на прогноз выживаемости больных с тимомами оказывают такие факторы, как наличие ассоциированной патологии и расширенные тимэктомии Влияние ассоциированных синдромов на выживаемость отражает рисунок 2

о завершенные случаи t цензурованные случаи

t х

и: s

и Э

I §

г g

к -О

H

<>

( . .. ..1 ..... 6----

— ---1--- -t-

0 20 40 60 80 100 120 140 т

---Асс -

Длительность наблюдения (мес)

Рис. 2, Выживаемость больных тимомами с ассоциированными синдромами (Асс +) и без них (Асс -), р=0,0016, лог-ранговый критерий.

Показано, что итоговая 3-летняя, 5-летняя и 10-летняя кумулятивная выживаемость пациентов с тимомами составила 84±6 %, 79,3±7,3 % и 68±10 % соответственно (медиана выживаемости для тимом типа "С" — 62 месяца).

Аутоиммунная миастения обладает двойственным прогностическим значением для непосредственных результатов лечения больных с ЗВЖ: с одной стороны, у больных с миастенией достоверно чаще встречаются доброкачественные тимомы и диагностируются в более ранних стадиях, что позволяет практически во всех случаях выполнять радикальные операции (р<0,05); с другой - миастения ухудшает течение послеоперацонного периода. При этом развитие миастенического криза в послеоперационном периоде не зависит от доступа для тимэктомии, а прогнозируется при IV и V функциональных классах миастении и при злокачественных тимомах. Отдаленные результаты лечения миастении представлены в таблице 10.

Таблица 10

Отдаленные результаты лечения аутоиммунной миастении по критериям MGFA Postintervention Status (Jaretzki A.3rd. et al., 2000)

Статус больного миастенией % от общего числа больных (п=29)

Полная стойкая ремиссия 48,3

Фармакологическая ремиссия 3,4

Субклиническая манифестация 24,4

Улучшение 6,8

Стабилизация 6,8

Ухудшение -

Обострение 10,3

Смерть от миастении -

У большинства больных ремиссия миастении наступала через три года после тимэктомии (рис. 3), на сроки развития ремиссии по результатам регрессионного анализа отрицательное влияние могли оказывать: женский пол, старший возраст, более высокий функциональный класс миастении и факт наличия тимомы.

120 100 80 60 40 20 о

87 %

91% 92% 92% Э8% 100%

-% ремиссий |

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет в лет 7 лет 8 лет

Рис. 3. Доля больных с ремиссией миастении в зависимости от сроков после тимэктомии

Результаты лечения больных миастенией зависели также от

гистологического строения удаленных образований ВЖ (таблица 11).

Таблица 11

Распределение больных в зависимости от результатов лечения миастении и

Морфология Ремиссия улучшение стабилизац. Обострение Итого

Гиперплазия ВЖ 10 (34,6%) - 1 (3,4%) - 11 (38%)

Доброкач тимомы 12 (41,2%) 1 (3,4%) 1 (3,4%) - 14 (48%)

Злокач тимомы - 1 (3,4%) - 3(10,4%) 4(14%)

Всего 22 (76%) 2 (6,8%) 2 (6,8%) 3 (10,4%) 29 (100%)

Как видно из таблицы, отдаленные результаты лечения миастении были хуже у больных со злокачественными тимомами (р<0,05; %2-1ез1).

Проведенное исследование выявило широкий спектр клинико-морфологических корреляций у больных с заболеваниями вилочковой железы, углубленный математико-статистический анализ которых позволил использовать их в прогнозировании морфологического строения новообразований тимуса и отдаленных результатов лечения. Современные хирургические технологии предоставляют выбор альтернативных методов лечения ЗВЖ, позволяющих существенно снизить степень операционной травмы и способствовать более ранней послеоперационной реабилитации.

22

ВЫВОДЫ

1 Синдромы, ассоциированные с заболеваниями вилочковой железы, достоверно чаще встречаются при доброкачественных тимомах и способствуют их диагностике в более ранней стадии

2 Больные с разными заболеваниями вилочковой железы достоверно различаются по возрасту, наличию ассоциированного синдрома, функциональному классу миастении, результатам ЭНМГ, размеру и плотности образования по компьютерной томографии Использование компьютерной программы, разработанной на основании этих признаков, позволяет достоверно прогнозировать морфологический тип заболевания вилочковой железы в 86% наблюдений

3 При невозможности морфологической верификации диагноза у больного с заболеванием вилочковой железы целесообразно выполнение сцинтиграфии средостения (ОФЭКТ с Тс"т-Мео8рес1:) и исследование уровня антител к скелетной мышце, положительные результаты которых позволяют верифицировать тимому более чем в 90% наблюдений

4 Видеоассистированные тимэктомии при опухолях вилочковой железы размерами не более 8см технически выполнимы, отличаются значительно меньшей травматичностью, обладают равнозначной радикальностью и эффективностью в сравнении с открытыми доступами при операциях по поводу миастенических тимом

5 Расширенная тимэктомия при злокачественных тимомах "В1", "В2", "ВЗ" и инвазивной II стадии прогрессии позволяет достичь выживаемости, аналогичной после операций у больных с доброкачественными и неинвазивными тимомами

6 Максимальный клинический эффект у большинства больных миастенией наступает через 3 года после операции, при этом женский пол, старший возраст, высокий функциональный класс миастении до операции и наличие тимомы являются предикторами более поздней ремиссии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Всем больным с подозрением на заболевание вилочковой железы рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки, электронейромиографии, УЗИ щитовидной железы и исследование тиреоидного статуса

2 Для прогнозирования морфологического типа заболевания вилочковой железы рекомендуется использовать компьютерную программу «программная система диагностирования новообразований вилочковой железы (ПДНВЖ)» (авторское свидетельство №2007610948 от 1 марта 2007г)

3 Компьютерная томография обладает высокой чувствительностью в диагностике тимом, однако вследствие низкой специфичности должна дополняться высокоспецифичными методами ОФЭКТ с Tc"m-NeoSpect и исследованием уровня антител к скелетной мышце

4 Среди хирургических методов лечения тимом предпочтение следует отдавать расширенным тимэктомиям с полным удалением ткани вилочковой железы и окружающей клетчатки вне зависимости от их морфологического типа

5 При неинвазивных опухолях ВЖ размерами менее 8см рекомендуется видеоассистированная расширенная тимэктомия

СПИСОК ОПУБЛИКОВАШШХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Yablonsky Р К , Kuznetsov IМ, Pischik V G , Nurahev S М Diagnostic and surgical treatment of mediastinal tumors//Eur Resp J -2001 -Vol 18,suppl 33 -P 132s

2 Пищик В Г, Нуралиев С М, Козак А Р, Яблонский П К Роль хирургических методов в диагностике и лечении образований вилочковой железы // Материалы 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания -М, 2002 -С 336

3 Nuraliev SM., Pischik VG, Kuznetsov IM, Yablonsky PK Results of thymectomy for myasthenia gravis (MG) treatment // Eur Resp J - 2002 - Vol 20, suppl 38 -P 152s-153s

4 Pischik V G, Yablonsky P К, Nuraliev S M Long-term results of surgical treatment in patients with thymoma // Eur Resp J - 2003 - Vol. 22, suppl 45 - P. 368s

5 Pischik V G, Yablonsky P К, Nuraliev S M Clinical diagnosis of thymic gland diseases // Eur. Resp J -2003 - Vol 22, suppl 45 -P 368s

6. Яблонский П К, Пищик В Г , Нуралиев С М Дифференциальный диагноз при опухолевом поражении средостения // Торакальная онкология Материалы 2-ой ежегодной Российской науч -практ конф - Краснодар, 2004 - С 7-8

7 Пищик В Г, Яблонский П К, Нуралиев С М Техника видеоторако-скопической тимэктомии при заболеваниях вилочковой железы // Вестник хирургии -2005 -№3 -С46-51

8 Яблонский П.К, Пищик ВГ, Нуралиев СМ Сравнительная оценка эффективности традиционных и видеоторакоскопических тимэктомий в комплексном лечении миастенических тимом // Вестник хирургии - 2005 — №3 -С 38-42

9 Pischik V G , Yablonsky Р К, Nuraliev S М Surgical technique of thoracoscopic thymectomy (Tthy) for thymus gland diseases // Eur Resp J - 2005 - Vol 26, suppl 49 - P. 491s

10 Yablonsky P К, Pischik V G, Nuraliev S M Comparison of fee effectiveness open and thoracoscopic thymectomy m the treatment of myasthenic thymoma // Eur Resp J -2005 - Vol 26, suppl 49 -P lis

11 Яблонский П К, Залевская А Г, Пищик В Г, Стучевская Т Р , Нуралиев С М Гиперплазия вилочковой железы у больного с гипертиреозом и повышением уровня хорионического гонадотропина человека // Медицина XXI век -2006 -№2(2) - С 81-85

12 Неустроева Ю А, Лапин С В , Тотолян А А, Нуралиев С М, Яблонский П.К, Сергеева Т В, Сайкова JIА Выявление аутоантител к скелетной мускулатуре методом непрямой иммунофлюоресценции у больных миастенией//Мед иммунология -2006 -Т8, №2-3 -С 231-232

13 Yablonsky Р К, Nuraliev S М, Pischik V G Prognostic value of diagnostic data in patients with thymic lesions // Proceedings of 17th world congress of world society of cardio-thoracic surgeons - Kyoto, 2007 — P 101

14 Авторское свидетельство №2007610948 RU Программа для ЭВМ «Программная система диагностирования новообразований вилочкой железы (ЦДНВЖ)» / Яблонский П К, Буляница А Л, Нуралиев С М, Пищик В Г, Федорова Т А

Подписано в печать 27 09 07 Формат 60x841/16

Бумага офсетная Печать офсетная Усп печ листов 1,40 Тираж 100 экз Заказ № 68

ЦОП типографии Издательства СПбГУ 199061 С-Петербург, Средний пр, д.41

Актуальность проблемы. В структуре первичных новообразований переднего средостения доминируют заболевания^ вилочковой железы (ЗВЖ), удельный вес которых по данным разных авторов1 составляет от 24 до 50 % (Вишневский A.A., Адамян A.A., 1977; Дедков И.П., Захарычев В.Д., 1982; Побегалов E.G., 2002; Moore К.Н., et al., 2001; Cohen A.J., et al., 1991; Takeda S., et al., 2003; Detterbeck F.C., Parson, A.M., 2004). Среди заболеваний I вилочковой железы, требующих хирургического' вмешательства, чаще наблюдаются органоспецифические эпителиальные опухоли (тимомы) и гиперплазии тимуса при1 миастении, реже — органонеспецифические опухоли (лимфомы, нейроэндокринные, дизэмбриональные и мезенхимальные опухоли) и кисты (Заратьянц О.В., и соавт, 2002; Givel J.C., 1990). Заболеваемость тимомами традиционно считается относительно невысокой -0,15:100000 населения (Engels Е.А., Preiffer R.M., 2003; Duwe B.V., et al., 2005), однако установлено, что большинство* больных, страдающих ЗВЖ, находятся в активном трудоспособном возрасте: 40-55 лет (Харченко В.П. и соавт., 1998; Shields T.W., 2000; DeterbeckF.C., Parson A.M., 2004).

Важной особенностью ЗВЖ< является нередкое сочетание их с различными, преимущественно аутоиммунными, системными, синдромами (так называемые ассоциированные заболевания! или синдромы: нервно-мышечные, эндокринные, гематологические и диффузные заболевания соединительной ткани); среди которых наиболее часто (до 40% наблюдений) встречается аутоиммунная.миастения (Харченко В.П. и соавт., 1998; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Givel J.C., 1990; Lisak RP; 1994; Priola A.Mi et al., 2006). Заболеваемость аутоиммунной миастенией в популяционных исследованиях разных стран варьирует от 0,5 до 5 на 100000 населения, а опосредованная миастенией смертность взрослого населения не старше 50 лет составляет 1.11.8:1000000 (Баранов В.В., 2003; Lisak R.P., 1994; Christensen P.B. et al., 1998; Holtsema H. et al., 2000; Ööpik M., Kaasik A-E., 2003). Зачастую перед клиницистами стоит проблема выбора метода лечения миастении тимэктомия или иммуносупрессия?), если она не сопряжена с опухолью тимуса (Drachman D.B., 1994; Gronseth G.S., Barohn R.J., 2000; Jaretzki A.3rd., 2003).

Взаимосвязь между патологией вилочковой и щитовидной желез представляется малоизученной проблемой, хотя указания на сочетание ЗВЖ с тиреоидопатиями* встречаются в литературе довольно часто (Гехт Б.М., Ильина. Н.А., 1982; Кемилева 3., 1984; Харченко* В.П. и соавт., 1998; Романчишен А.Ф., 2004; Lisak R.P., 1994; Shields T.W., 2000; Nieuwkoop G., Bolk J.H., 2005; Priola A.M. et al-., 2006).

Несмотря* на широкое распространение технологий визуализации, таких как компьютерная, томография (КТ), магнитно-резонансная томография, радиоизотопное исследование - нозологическая« диагностика ЗВЖ и дифференциальная диагностика опухолевого поражения тимуса с объемнымиí процессами другого происхождения в переднем средостении остается сложной. Это в. первую» очередь связано с многообразием клинической манифестации- ЗВЖ и неспецифичностью местных органотопических ее проявлений(Заратьянц О.В. и соавт, 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Detterbeck F.G., Parson A.M., 2004; Rea F. et al., 2004; Duwe B.V., Sterman D.H., 2005). При этом работы, в которых комплексно изучается ценность клинических симптомокомплексов, КТ, электронейромиографии (ЭНМР), однофотонной эмиссионной компьютерной, томосцинтиграфии (ОФЭКТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы в. алгоритме диагностики ЗВЖ, единичны (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Shields T.W., 2000). В мировой литературе отсутствуют указания на способы прогнозирования окончательного диагноза* с применением компьютерной программы на основе использования клинико-диагностических данных, получаемых при рутинном обследовании больных с ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромов:

В-мире накоплен огромный опыт хирургического лечения ЗВЖ, однако спорными остаются вопросы определения показаний к видеоассистированным тимэктомиям, технические аспекты подобных операций разработаны недостаточно- подробно (Mack M.J., Scruggs G.R., 2000; Takeo-S., Sakada Т., 2000; Roviaro G., et al., 2000; Akashi A. et al., 2001; Ruckert J.C. et al., 2003; Ohta M., Hirabayasi H., 2003). Противники признают видеоассистированные операции заведомо нерадикальными (Jaretzki A.3rd., Wolff М., 1988; Mulder DiG., 1996; Bulkley G.B. et al., 1997; Masaoka A., 2001). Разночтения в хирургических подходах особенно ярко представлены по отношению к лечению аутоиммунной миастении: в^ литературе продолжаются дискуссии, касающиеся показаний и противопоказаний, а также оптимальных сроков, объемов и доступов операций, принципов ведения этой тяжелой категории больных в послеоперационном периоде. Изучение эффективности тимэктомии для лечения аутоиммунной* миастении в отдаленные сроки после операции также остается! предметом^ научного интереса (Jaretzki A.3rd., 2003; Zielinski М. et al., 2004). Мнение российских хирургов о месте миниинвазивных эндовидеотехнологий в хирургическом лечении ЗВЖ нельзя признать однозначным (Тришин В'.М. и соавт., 2001; Федоров И.В. и соавт., 2001; Сигал Е.И. и соавт., 2005; Клименко В.Н. и соавт., 2005; Никитенко А.И. и соавт., 2006; Шулутко A.M. и соавт, 2006). Это диктует необходимость детальной разработки техники видеоассистированных тимэктомий, определения круга показаний и изучения непосредственных и отдаленных результатов после этих операций.

Отдаленные результаты лечения больных остаются* одним из наиболее надежных критериев адекватности используемых лечебных технологий. Однако их интерпретация значительно затруднена ввиду отсутствия единого подхода к классификации заболеваний вилочковой железы, а отечественные работы, в которых использовалась бы комбинированная классификация тимом, рекомендованная в 1999 году экспертной группой Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), единичны (Ветшев П.С. и соавт., 2003). С другой стороны, изучение прогноза выживаемости при тимомах могло бы расширить представления относительно влияния на него различных морфологических типов и стадий прогрессии опухолей ВЖ (Okumura М. et al.,.2002; Rea F. et al., 2004; Giaccone G., 2005; Kim^Dm et ah, 2005; Kondo K., Monden Y., 2005).

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения клинико-морфологических прогностических факторов и результатов, хирургического лечения при ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромах с целью определения оптимальной диагностическою и лечебной тактики у больных с этой непростой патологией.

Целью исследования явилось, улучшение, результатов* лечения больных с заболеваниями вилочковошжелезьгпутем созданияфационального алгоритма их обследования и лечения.

Для реализации цели работы были поставлены следующие задачи:.

1. Изучить клинические проявления- ЗВЖ! и ассоциированных с ними ' синдромов^ а также диагностическую ценность, современных методов; их выявления:.

2. Разработать cnoco6i дооперационного прогнозирования? характера морфологических изменений вилочковой железы.

3. Сравнить травматичность, безопасность- и эффективность видеоассис-тированных и открытых хирургических доступов при операциях пошоводу ЗВЖ.

4. Изучить отдаленные результаты лечения заболеваний вилочковой железы и выявить факторы, влияющие наг выживаемость больных с тимомами: 5. Оценить динамику течения миастении у оперированных больных с заболеваниями вилочковой^ железы; и? изучить факторы, влияющие на сроки наступления ремиссии миастении после тимэктомит

Научная! новизнаисследования

На репрезентативном клиническом; материале предпринято проспективное исследование диагностической; ценности; клинико-функциональных, лабораторных, лучевых и радиоизотопных методов диагностики заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромов.

Впервые в мировой медицинской» практике создана компьютерная программа, позволяющая на основании данных дооперационного исследования прогнозировать характер морфологических изменений тимуса у большинства больных с ЗВЖ.

Показана диагностическая ценность однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфи^ с радиофармакологическим препаратом Тс"ш-Ыео8рес1 у больных с тимомами.

Проведена сравнительная оценка» видеоассистированных и традиционных доступов при операциях у больных с ЗВЖ и обосновано использование видеоторакоскопии для хирургического лечения неинвазивных новообразований тимуса.

С позиций доказательной медицины определены клинические и морфологические факторы, позволяющие прогнозировать, отдаленные результаты лечения больных с ЗВЖ и ассоциированных с ними синдромов.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования пациента при подозрении на заболевание вилочковой железы, включающий рациональное сочетание лучевых, радиоизотопных, функциональных и лабораторных методов, позволяющий сократить время-диагностики и повысить ее результативность.

Создана компьютерная программа, позволяющая до оперативного вмешательства прогнозировать морфологический тип новообразования тимуса, что облегчает выбор оптимальной хирургической тактики у больных с ЗВЖ.

Показана безопасность и эффективность видеоассистированных тимэктомий, обоснована правомочность их применения при опухолях ВЖ. Внедрение этих операций в клиническую практику приведет к снижению травматичности оперативных вмешательств, сократит сроки пребывания больного в стационаре и время нетрудоспособности.

Показано, что использование комбинированной классификации тимом ВОЗ (1999), позволяет точнее определять прогноз отдаленных результатов лечения больных с эпителиальными опухолями вилочковой железы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ассоциированные синдромы при ЗВЖ достоверно чаще встречаются при доброкачественных типах тимом и способствуют их диагностике в более ранней стадии.

2. Возраст, наличие ассоциированного синдрома, функциональный класс миастении, результат ЭНМГ, размер и плотность образования по компьютерной томографии могут использоваться, для прогнозирования морфологического типа ЗВЖ.

3. Компьютерная томография) является- высоко чувствительным методом диагностики новообразований вилочковой железы, однако вследствие низкой специфичности должна дополняться< однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфией с Тс"т-Мео8рес1 и исследованием уровня антител1 к скелетной мышце, которые обладают высокой специфичностью в диагностике тимом.

4. Видеоассистированные тимэктомии при неинвазивных опухолях вилочковой железы технически выполнимы, малотравматичны, не влияют отрицательно на радикальность и эффективность операции в сравнении с традиционными доступами.

5. Злокачественные морфологические типы "ВГ', "В2", "ВЗ" и II* стадия прогрессии тимом не являются отрицательными прогностическими факторам и* для выживаемости больных.

6. Максимальный эффект тимэктомии достигается по истечении 3 лет от момента операции, а женский пол, более старший возраст, более высокий функциональный класс миастении до операции и наличие тимомы являются факторами, приводящими к более поздней ремиссии6.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертационного исследования.

Апробация^ результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на XIII и XVI конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, 2006); на заседаниях Хирургического общества Пирогова (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2005); на заседании Санкт-Петербургского научного общества неврологов (Санкт-Петербург, 2004); на II ежегодной Российской научно-практической конференции «Торакальная онкология» (Краснодар, 2004); на ежегодной научной сессии НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2006); на X Всероссийском Научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); на XI, XII, XIII и XV международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, 2001; Стокгольм, 2002; Вена, 2003; Мюнхен, 2005); на 17-ом конгрессе Всемирного общества кардиоторакальных хирургов (Киото, 2007).

Результаты научного исследования« внедрены в практику работы Научно-практического центра интенсивной^ пульмонологии и торакальной* хирургии городской многопрофильной* больницы №2 (Санкт-Петербург), кафедры госпитальной хирургии^ медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета и клиники хирургических болезней №2 ГОУВПО Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова. Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе кафедры госпитальной; хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета.

По материалам диссертации разработана программа для ЭВМ «Программная система диагностирования новообразований вилочкой железы (ПДНВЖ)» и получено авторское свидетельство №2007610948 (приоритет изобретения от 01. 03. 2007г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, включающих 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 174 страницах текста, иллюстрирована* 50 таблицами, 27 рисунками. Список литературы включает 216 источников, среди которых 62 работы отечественных авторов и 154 зарубежных.

Выводы

1. Синдромы, ассоциированные с заболеваниями вилочковой железы, достоверно чаще встречаются при доброкачественных тимомах и способствуют их диагностике в более ранней стадии.

2. Больные с разными заболеваниями вилочковой железы достоверно различаются по возрасту, наличию ассоциированного синдрома, функциональному классу миастении, результатам ЭНМГ, размеру и плотности образования по компьютерной томографии. Использование компьютерной программы, разработанной на основании этих признаков, позволяет достоверно прогнозировать морфологический тип заболевания вилочковой железы в 86% наблюдений.

3. При невозможности морфологической верификации диагноза у больного с заболеванием вилочковой железы целесообразно выполнение сцинтиграфии средостения (ОФЭКТ с Тс"т-Мео8рес0 и исследование уровня антител к скелетной мышце, положительные результаты которых позволяют верифицировать тимому более чем в 90% наблюдений.

4. Видеоассистированные тимэктомии при опухолях вилочковой железы размерами не более 8см технически выполнимы, отличаются значительно меньшей травматичностью, обладают равнозначной радикальностью и эффективностью в сравнении с открытыми доступами при операциях по поводу миастенических тимом.

5. Расширенная тимэктомия при злокачественных тимомах "В1", "В2", "ВЗ" и инвазивной II стадии- прогрессии позволяет достичь выживаемости, аналогичной после операций у больных с доброкачественными и неинвазивными тимомами.

6. Максимальный клинический эффект у большинства больных миастенией наступает через 3 года после операции, при этом женский пол, старший возраст, высокий функциональный класс миастении до операции и наличие тимомы являются предикторами более поздней ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с подозрением на заболевание вилочковой железы рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки, электронейромиографии, УЗИ щитовидной железы и исследование тиреоидного статуса.

2. Для прогнозирования морфологического типа заболевания вилочковой железы рекомендуется использовать компьютерную программу «программная система диагностирования новообразований вилочковой железы (ПДНВЖ)» (авторское свидетельство №2007610948 от 1 марта 2007г).

3. Компьютерная томография обладает высокой чувствительностью в диагностике тимом, однако вследствие низкой специфичности должна дополняться высокоспецифичными методами: ОФЭКТ с Тс"ш-!Чео8рес1 и исследованием уровня антител к скелетной мышце.

4. Среди хирургических методов лечения тимом предпочтение следует отдавать расширенным тимэктомиям с полным удалением ткани вилочковой железы и окружающей клетчатки вне зависимости от их морфологического типа.

5. При неинвазивных опухолях ВЖ размерами менее 8см рекомендуется видеоассистированная расширенная тимэктомия.