Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

На правах рукописи

ПОЛУШКИНА ЕВГЕНИЯ СЕРГЕЕВНА

АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.01-акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 9 ДЕК 2010

Москва - 2010

004616527

Работа выполнена в акушерском обсервационном отделении ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук Шмаков Роман Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Хорошко Нина Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Баранов Игорь Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится _21 декабря_2010 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ«НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ« НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

(фгу НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России)

доктор медицинских наук, профессор

Голенков Анатолий Константинович

(МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

доктор медицинских наук

Калинина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Онкологические заболевания во время беременности встречаются относительно редко (примерно один случай на 1000 беременностей). Однако в последнее время отмечен рост этого показателя, что, возможно, связано с общей тенденцией формирования семьи и планирования беременности в более позднем репродуктивном возрасте, а также с более ранней диагностикой заболевания. Среди гемобластозов различают миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. В репродуктивном возрасте чаще встречаются лимфопролиферативные заболевания, в частности, лимфома Ходжкина, являющаяся наиболее изученной при беременности [Шмаков Р.Г., 2008]. Среди всех онкологических заболеваний лейкозы во время беременности встречаются с частотой 1:75000-100000 [Pentheroudakis G., Pavlidis N., 2006].

Хронические миелопролиферативные заболевания опухолевой природы (ХМПЗ) характеризуются сходными патогенетическими, клиническими особенностями и терапевтическими подходами. В предыдущие годы в большинстве случаев ХМПЗ было показано прерывание беременности. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 40-60% случаев [Griesshammer М. et al., 2006]. В настоящее время использование новых подходов в лечении миелопролиферативного процесса, профилактика тром-богеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз. А появление препаратов, не проникающих через плаценту, позволило пациенткам с ХМПЗ вынашивать беременность [Цветаева Н.В. и соавт., 2006].

Тромбогеморрагические осложнения признаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ. Патогенез тромбозов при ХМПЗ до сих пор остается малоизученным. Многие исследователи пытаются выявить факторы риска развития тромботи-ческих осложнений, к которым относят повышенную вязкость крови, тром-боцитоз, предшествующие тромбозы, и др. Самыми частыми осложнениями беременности, представляющими собой различные проявления тромбоза сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Также опасным по развитию тромбо-эмболических осложнений является послеродовый период, так как характер-

ные во время беременности особенности системы гемостаза сохраняются в течение 6 недель после родов [Gríesshammer М., 2006, Harrison С., 2005, Ваг-bui Т. et al., 2004].

Таким образом, до сих пор не разработана единая схема лечения ХМПЗ во время беременности, тактика ведения беременности, родоразрешения и послеродового периода, не выявлены факторы риска развития осложнений, отсутствует оценка состояния здоровья новорожденных. Все это требует дополнительного исследования особенностей свертывающей системы, структурных изменений в плаценте, взаимосвязи ХМПЗ с наследственными тром-бофшшями и АФС, изучения состояния здоровья новорожденных.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов, послеродового периода и оценка состояния здоровья новорожденных у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ при отсутствии адекватного лечения.

2. Разработать программу подготовки к беременности и алгоритм ведения пациенток с ХМПЗ во время беременности, родов и в послеродовом периоде и оценить его эффективность.

3. Изучить параметры периферической крови, особенности функционирования системы гемостаза, морфофункциональных характеристик тромбоцитов, наличие дополнительных факторов тромбофилии у беременных с ХМПЗ.

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в плаценте у женщин с ХМПЗ и в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, определить взаимосвязь изменений с особенностями течения беременности при данных заболеваниях.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с ХМПЗ.

Научная новизна

Впервые изучены особенности функционирования системы гемостаза и параметры периферической крови во время беременности у женщин с ХМПЗ при применении разработанного алгоритма и проведена сравнительная оценка с аналогичными показателями в группе здоровых женщин. В работе выяв-

лена взаимосвязь осложнений беременности с числом тромбоцитов, дополнительными факторами 1ромбофилии и другими факторами риска тромбозов (тромбозы и репродуктивные потери в анамнезе, длительность заболевания и ДР-)-

Проведена морфометрическая оценка состояния тромбоцитов, свидетельствующая об усилении процессов тромбоцитопоэза у беременных с ХМПЗ. Морфологическое исследование плаценты позволило определить особенности ее строения и выявить взаимосвязь с течением беременности у женщин с ХМПЗ.

Практическая значимость

Разработаны показания к прерыванию беременности и определены оптимальные условия для планирования беременности. Созданы программа подготовки к беременности и алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ, позволившие достоверно снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и потерь беременности в 10 раз.

Определены показания для проведения циторедуктивной, антиагре-гантной, антикоагулянтной терапии, экстракорпоральных методов лечения во время беременности и для профилактики тромбогеморрагических осложнений в родах и в послеродовом периоде, что способствовало уменьшению частоты осложнений беременности с 84,6% до 69%.

Изучено состояние здоровья новорожденных у матерей с ХМПЗ и выявлено отсутствие различий по отношению к детям здоровых матерей, что делает перспективным сохранение беременности у пациенток с ХМПЗ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение патогенетически обоснованного комплексного алгоритма (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, экстракорпоральные методы) позволило статистически значимо снизить частоту репродуктивных потерь и осложнений беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

2. Во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы наблюдались выраженные изменения в системе гемостаза: тромбоцитоз, гиперагрегация тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, образование большого количества активирован-

ных форм тромбоцитов в костном мозге наряду с наличием дополнительных факторов тромбофилии.

3. Дети матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличаются по состоянию здоровья, но имеют статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели по сравнению со здоровой популяцией новорожденных; общая заболеваемость новорожденных при проведении патогенетически обоснованного алгоритма терапии у матерей была в 2 раза меньше, чем без проведения лечения

Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1 научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008); V Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2008); ежегодном декаднике ГУ ГНЦ РАМН (Москва, 2009); X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); Отечественной школе онкологов (Санкт-Петербург, 2009).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (24 сентября 2010 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (11 октября 2010 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с ХМПЗ внедрена в практику акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов и гематологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

По материалам диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 117 источников литературы, в том числе 26 отечественных и 91 зарубежный. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Ретроспективно было проанализироваЕЮ течение 41 беременности у 21 женщины (1 группа) за период 1957-2005 гг., которым специфическое лечение лейкоза не проводилось, либо было неадекватным. В проспективную группу (2 группа) вошли 33 женщины с ХМПЗ, которым во время беременности проводилось лечение по разработанному алгоритму, течение беременности и ее исход проанализированы у этих женщин с 2006 по 2010 гг. Для сравнения исходов, осложнений беременности и состояния новорожденных была сформирована контрольная группа (3 группа), в которую вошли 30 здоровых женщин с физиологически протекающей одноплодной беременностью.

В исследование вошли пациентки с основными видами ХМПЗ: 1 группу составили 8 женщин с эссенциальной тромбоцитемией, трое - с истинной полицитемией, по пять пациенток с первичным миелофиброзом и хроническим миелолейкозом. Во 2 группу вошли 33 женщины, из них 15 - с эссенциальной тромбоцитемией, по шесть - с истинной полицитемией, первичным миелофиброзом и хроническим миелолейкозом.

Анамнестическое обследование включало сбор данных об основном заболевании, детально анализировалось состояние менструальной и репродуктивной функции, количество, сроки и характер прерывания предыдущих беременностей, наличие тромбогеморрагических осложнений во время беременности и после родов, преэклампсии, плацентарной недостаточности. Для изучения особенностей течения беременности в проспективной группе использовались следующие методы:

исследование показателей периферической крови (научно-диагностическая лаборатория, НЦ АГиП)

- исследование параметров системы гемостаза (определение агрегаци-онной функции тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, концентрации фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса, ТЭГ, уровня естественных антикоагулянтов -антитромбина III и протеина С, РКМФ, D-димера) (лаборатория клинической иммунологии, НЦ АГиП)

- диагностику наследственной и приобретенной тромбофилии (АФС, определение волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител, антител к кофакторам фосфолипидов, мутаций генов метилентетрагидрофо-латредуктазы (С677Т), фактора V (Лейдена), протромбина, фибриногена, ин-

гибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), интегрина адьфа-2 (GP 1А), уровня гомоцистеина), (лаборатория клинической иммунологии, НЦ АГиП)

- УЗИ плода, плаценты, околоплодных вод, допплерометрия и кардио-токография плода (лаборатория функциональной диагностики, НЦ АГиП)

- оценка морфофункционального состояния тромбоцитов с помощью компьютерного фазово-интерференционного микроскопа с использованием технологии прижизненной компьютерной фазовой морфометрии биообъектов (академическая группа под руководством академика РАМН В.Н. Шаба-лина, институт ревматологии РАМН)

- морфологическое исследование последов (лаборатория патологии женской репродуктивной системы, НИИ морфологии человека РАМН).

У всех больных диагноз ХМПЗ был верифицирован гистологически по результатам трепанобиопсии костного мозга в патологоанатомическом отделении ГНЦ РАМН (дир. - акад. РАМН Воробьев А.И.) по критериям, предложенным PVSG (Polycythemia Vera Study Group), США и утвержденным ВОЗ. В случае диагностики ХМПЗ во время беременности проводилось гематологическое обследование: определение мутации гена Jak2 (Jak2V617F), рецептора тромбопоэтина (MPL), Ph'-хромосомы, гистологическое исследование костного мозга (трепанобиоптат костного мозга) и определение уровня эритропоэтина в соответствующих подразделениях ГНЦ РАМН (лаборатория молекулярной гематологии, лаборатория генной инженерии, кариологиче-ская лаборатория, патологоанатомическое отделение).

Все пациентки находились под совместным наблюдением НЦ АГиП и отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН (руководитель отделения - д.м.н., проф. Хорошко Н.Д., к.м.н. Цветаева Н.В., к.м.н. Соколова М.А.), им проводилось лечение ХМПЗ в соответствии с программами терапии, принятыми в ГНЦ РАМН в стационаре или амбулаторно с последующим наблюдением по месту жительства.

Состояние детей оценивалось сразу после рождения по шкале Апгар, определялись массо-ростовые показатели, показатели периферической крови.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы «Statistica v.7.0». Категориальные данные сравнивали с помощью х2-теста, а непрерывные - с применением критериев Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Различие между сравниваемыми величинами считали статистически значимым при р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, для определения роли нескольких факторов в развитии изучаемых исходов проводился многофакгорный логистический регрессионный анализ. Для вы-

явления связи между различными параметрами проводился корреляционный анализ, значимость корреляции оценивалась по уровню р.

Возможные ограничения исследования. Для снижения ошибки отбора и вмешивающихся факторов был проведен качественный статистический анализ. Информационная ошибка была уменьшена с помощью тщательного анализа медицинской документации. Возможная системная ошибка вследствие недостаточного числа участников исследования была устранена с помощью создания ретроспективной группы, учета каждого нового случая беременности у одной и той же пациентки и отсутствием потерянных данных в проспективной группе.

Комитет по этике биомедицинских исследований при НЦ АГ и П пройден 10.11.08 г., выписка из протокола №27.

Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст пациенток с ХМПЗ при наступлении беременности составил 29±5,7 и 31,1±4,6 года в 1 и 2 группах соответственно и находился в диапазоне от 21 до 45 лет (р>0,05).

До анализируемой беременности ХМПЗ диагностировано у 15 (71%) из 21 женщин 1 группы и у 26 (78,8%) из 33 - 2 группы. Средняя продолжительность от момента диагностики до наступления анализируемой беременности составила 4±3,2 лет (от 1 года до 9 лет) и 3,9±4,2 года (от 1 года до 19 лет) в 1 и 2 группах соответственно. Во время беременности ХМПЗ были диагностированы у 6 и 7 пациенток в 1 и 2 группах соответственно.

На I этапе был проведен анализ течения и исходов беременностей у женщин 1 группы. Искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям было произведено в 3 (7,3%) случаях, без адекватной терапии репродуктивные потери составили 65,8% (25 беременностей) (рис.1).

Рис. 1. Исход анализируемой беременности у женщин с ХМПЗ (п=74)

В структуре репродуктивных потерь преобладали самопроизвольные выкидыши на разных сроках - 15 (36,6%) беременностей, в 2 (4,9%) случаях диагностирована неразвивающаяся беременность, в 8 (19,5%) - антенаталь-

ная гибель плодов (1 двойня). Преждевременными родами завершились 6 (14,6%) беременностей, своевременные роды произошли в 17,1% случаев (7 беременностей).

На основании изучения параметров периферической крови и системы гемостаза у небеременных женщин, особенностей течения беременности, спектра осложнений (репродуктивные потери, преэклампсия, тромбогемор-рагические осложнения и т.д.) и терапевтической тактики в 1 группе, а также данных литературы, был создан алгоритм подготовки к беременности, ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ. Специальная подготовка к беременности включала:

1. достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, при хроническом миелолейкозе - достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов;

2. контроль за исходным уровнем тромбоцитов при планировании беременности, который должен быть не более 400-600x109/л, гематокрита - не более 45%;

3. исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику АФС и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тром-бофилиями;

4. прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами (гидроксимочевина, бусульфан, анагрелид, гливек) за 3 месяца до беременности и проведение специфической медикаментозной терапии (Прил.1).

Помимо тщательного наблюдения женщинам с ХМПЗ во время беременности и после родов требуется специальная терапия. Терапевтическая тактика состояла из 4 основных направлений (Прил.1): терапия, направленная на снижение числа клеток крови (циторедувсгивная терапия, эритроцита-ферез), коррекция показателей системы гемостаза (антиагрегантная, антикоа-гулянтная терапия, плазмаферез), своевременное лечение акушерских осложнений и витаминотерапия.

Во 2 группе искусственный аборт был сделан 2 (6,1%) пациенткам с ХМЛ в связи с невозможностью смены гливека на другой и его возможным тератогенным действием и отсутствием цитогенетической ремиссии заболевания (рис.1). При использовании разработанного алгоритма лечения и медикаментозной коррекции гембстазиологических параметров неблагоприятные исходы беременностей отмечены лишь в 6,5% (2 случая) (р=0,000005, ОШ-27,9, 95% ДИ: 5,3; 262,5). Произошли один самопроизвольный выкидыш и ю

неразвивающаяся беременность. Преждевременными родами закончились 4 (12,1%) беременности, своевременными - 25 (75,8% беременностей) (р=0,000001, ОШ- 0,07; 95% ДИ: 0,018; 0,232).

Осложнения беременности проанализированы у 13 и 29 пациенток 1 и 2 групп соответственно, у которых беременности завершились родами. Беременность протекала без осложнений в 2 (15,4%) случаях в 1 группе и в 9 (31%) - во второй (р=0,5). Из осложнений беременности наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности в 10 (76,9%) и 17 (58,6%) случаях (р=0,2), анемия - в 4 (30,8%) и в 9 (31%) в 1 и 2 группах соответственно. В 1 группе каждая третья беременность (4 беременности, 30,8%) осложнилась развитием плацентарной недостаточности, в том числе с развитием СЗРП в 2 случаях. Несмотря на проводимую терапию у 5 (17,2%) женщин 2 группы развилась плацентарная недостаточность, в том числе в 3 случаях (10,3%) с СЗРП. Преэклампсия была диагностирована в 2 (15,4%) и 2 (6,9%) случаях в 1 и 2 группах соответственно.

Среди всех родов преждевременно завершились 6 (46,2%) беременностей в 1 группе и 4 (13,8%) - во второй (р=0,05). Своевременное родоразре-шение произошло в 7 (53,8%) и 25 (86,2%) беременностях в 1 и 2 группах соответственно (р=0,04).

Самопроизвольные роды произошли в 7 (53,8%) и 18 (62,1%) случаях в 1 и 2 группах соответственно. Средняя кровопотеря в родах составила 320+25,5 мл в 1 группе и 318,7±35,9 мл во 2 группе. Оперативные роды произошли у 6 (46,2%) женщин 1 группы, среди них были наложение выходных акушерских щипцов в 1 случае и внутренний поворот плода на ножку - в другом, и у 11 (37,9%) - во второй. Преждевременное оперативное родораз-решение было произведено в 2 и 3 случаях в 1 и 2 группах соответственно по акушерским показаниям. В 1 группе количество плановых и экстренных ро-доразрешений было равным - по 2 случая из 4. Во 2 группе в плановом порядке оперативные родоразрешения выполнены в 5 (45,5%) случаях, экстренно были родоразрешены 6 (54,5%) беременных. Антибактериальная терапия в 1 проводилась в течение 3-5 дней, во 2 - проводилось однократное введение препарата. Средняя кровопотеря во время операции кесарева сечения составила 1212,5±443,6 мл в 1 группе и 750±54,8 мл во 2 группе (р=0,5). Во 2 группе в связи с высоким риском кровотечения у 3 пациенток во время оперативного родоразрешения применялась реинфузия аутоэритроцитов, показаниями к которой послужили миома матки больших размеров, преэклампсия тяжелой степени в 2 случаях.

В 1 группе 3 (23,1%) родов осложнились преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, в одном случае произошло выпадение петель пуповины. Во 2 группе роды осложнились острой гипоксией плода в одном случае, у одной пациентки образовалась гематома промежности, было произведено ее вскрытие и прошивание, в одном случае произошло раннее послеродовое кровотечение, проводилось ручное обследование стенок послеродовой матки, переливание свежезамороженной плазмы.

В послеродовом периоде в 1 группе преобладали анемия и тромбоцитоз - по 5 (38,5%) случаев, лейкоцитоз сохранялся у двух родильниц с ХМЛ. У одной родильницы была диагностирована гематома широкой связки матки. Во 2 группе также наиболее часто диагностированы анемия - в 9 (31%) случаев и тромбоцитоз - у 7 (21,2%) родильниц, в большинстве случаев при впервые выявленном во время беременности заболевании, у одной роженицы произошло расхождение швов промежности.

В связи с особенностями эритро-, грануло-, и тромбоцитопозза и различными нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при ХМПЗ, а также характерными для беременности изменениями в системе гемостаза в зависимости от ее срока во 2 груше проводилось углубленное изучение данных параметров.

Циторедуктивная терапия во время беременности проводилась у 24 (82,8%) из 33 женщин с ХМПЗ 2 группы: у б пациенток с впервые выявленным заболеванием и у 18 женщин она продолжалась во время беременности в связи с началом до наступления беременности (рис.2). У 5 (17,2%) пациенток циторедуктивная терапия во время беременности не проводилась.

Рис.2 Применение циторедуктивной терапии у беременных с ХМПЗ (п=33).

Во время беременности при использовании разработанного нами алгоритма во 2 группе отмечена положительная динамика снижения числа тромбоцитов с 584,2±75,7 до 385,5±36,4х109/л. У 2 пациенток был впервые диагностирован хронический миелолейкоз до 12 недель беременности с гиперлейкоцитозом (71,2х109/л и 198х109/л), у остальных пациенток уровень лей-

Г:ЫГИ11 .Мбгр«МСНКГ)(1Я, |

я».4гогми <■* •снян'ди.ись'.

11

Трон«» шло)

I »=1« РТ"*! ^£111

<г\/

] £

коцитов в I триместре беременности находился в пределах нормативных значений - 8,5±0,7х109/л. Показатели эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, лейкоцитарная формула на фоне проводимой терапии сохранялись в пределах нормы на протяжении всей беременности. В послеродовом периоде тенденция к повышению числа тромбоцитов в группе женщин с ХМПЗ отсутствовала, и средний уровень их составил 379,5+32,1х109/л (от 219 до 673х109/л). При сравнении основных показателей периферической крови у беременных 2 и 3 групп было отмечено статистически значимое увеличение числа тромбоцитов в группе женщин с ХМПЗ на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде (р<0,05) несмотря на проводимую терапию. В I триместре беременности в проспективной группе было отмечено статистически значимое повышение СОЭ до 15,1±8,2 мм/ч (р=0,05). По остальным показателям периферической крови различий между двумя группами не было.

На фоне проводимой терапии у пациенток с ХМПЗ в I триместре по данным ТЭГ отмечена незначительная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, на протяжении всей беременности при применении антиагрегант-ной терапии выявлено снижение агрегационной функции тромбоцитов, индуцированной АДФ 10"3 и коллагеном. В конце беременности перед родами у пациенток с ХМПЗ отмечена физиологическая гиперкоагуляция. При сравнении параметров гемостазиограммы 2 и 3 групп были выявлены статистически значимые различия в показателях плазменного звена гемостаза. Во 2 группе отмечено статистически значимое снижение протромбинового индекса в I и II триместрах беременности и уровня фибриногена во II триместре беременности и после родов (р<0,05).

У 24 женщин 2 группы дополнительно были проведены исследования показателей наследственных факторов тромбофилии. У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Волчаночный антикоагулянт, гетерозиготные аномалии генов МТГФР и РА1-1 выявлены у каждой четвертой женщины (25% беременных), гипергомоцистеинемия и АФС диагностированы в 17% случаев.

В связи с тем, что в последнее время большое внимание уделяется исследованию молекулярного маркера ХМПЗ - соматической точечной мутации гена ]ак2 и ее взаимосвязи с развитием тромботических осложнений, у 24 пациенток было проведено исследование данной мутации. Каждая третья

пациентка (9 беременных) была носителем мутации Jak2 V617F, у остальных 15 (62,5%) она не была обнаружена.

Для оценки информативности факторов риска развития осложнений беременности, характерных для пациенток с ХМПЗ (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, плацентарная недостаточность, СЗРП и др.) был проведен статистический анализ методом многофакторной логистической регрессии и вычислен коэффициент информативности (К.И.). Наличие сопутствующего АФС является наиболее значимым фактором риска развития осложнений беременности у пациенток с ХМПЗ (К.И.=0,14). Следующими важными факторами неблагоприятного прогноза беременности являются тромбозы в анамнезе (К.И.=0,09), связанные с основным заболеванием, и тромбоцитоз (К.И.=0,07). Примерно равное значение в развитии осложнений беременности занимают гипергомоци-стеинемия, возраст беременной старше 35 лет и наличие репродуктивных потерь в анамнезе (К.И.=0,05). Рис.3. Коэффициент информативности факторов риска развития осложнений беременности у женщин с ХМПЗ.

Для полноценной оценки тромбоцитарного звена гемостаза производилось исследование прижизненных фазово-интерференционных изображений тромбоцитов. Основой для дискриминации структурно измененных клеток служили различные варианты их формы, характера рельефа поверхности, наличие псевдоподий, их количество и величина. В условиях физиологической нормы подавляющее большинство тромбоцитов представлено плоскими, округлыми клетками с гладкой или складчатой поверхностью, соответствующих I типу (неактивированные тромбоциты). Тромбоциты II и III типов представляют активированные клеточные формы. Тромбоциты IV морфологического типа относят к дегенеративно-измененным клеткам.

При физиологической беременности в сроке 8-12 недель тромбоциты «покоя» (I тип) составляют 56%, около 28% клеток представлены клетками II типа, практически 11% относятся к III типу, а число дегенеративно-измененных клеток составляет 5%. Для популяции тромбоцитов женщин с

ХМПЗ во время беременности характерно значительное уменьшение в циркуляции тромбоцитов «покоя» - до 49% (р<0,01) и высокое содержание активированных клеток: 32% - тромбоцитов II типа (р<0,01), 14% - III типа (р<0,05), 5 % - дегенеративно-измененных тромбоцитов IV типа. При исследовании основных оптико-метрических параметров тромбоцитов было выявлено, что у беременных с ХМПЗ максимальные средние значения диаметра, периметра, площади и объема тромбоцитов увеличиваются на 6,9, 6,7, 25,5 и 53% соответственно по сравнению с физиологически протекающей беременностью при равных или несколько сниженных значениях высоты (р<0,05). Выявленные изменения связаны с появлением большого числа активированных тромбоцитов. Можно предположить появление в циркуляции некой субпопуляции не активированных, но крупных клеток, отличающихся большим диаметром, периметром и площадью, но низкой фазовой высотой, которые, представляют собой молодые незрелые мегатромбощпы, осколки мегака-риоцитов. Увеличение их процентного содержания в общем пуле циркулирующих клеток свидетельствует об активации процессов тромбоцитопоэза.

При патоморфологическом исследовании последов во 2 группе нормальная зрелость ворсинчатого дерева отмечена в 41,6% случаев, в большинстве плацент (59,4%) диагностирован вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева - диссоциированное развитие котиледонов. По данным балльной оценки плацентарных компонентов выявлено, что даже при проведении специфического лечения в последах женщин с ХМПЗ имеется статистически значимое увеличение псевдоинфарктов, которые представляют собой большие группы ворсин, не участвующих в диффузионной функции плаценты, наряду с этим отмечается уменьшение количества специализированных терминальных ворсин, снижение эндокринной функции плаценты, поскольку в микропрепаратах ворсин фиксируется достоверное снижение активности синцитиотрофобласта - основного продуцента плацентарных гормонов и белков, в такой же степени снижается активность периферического цитотрофобласта. Таким образом, несмотря на проведение патогенетической терапии в 83,3% патоморфологических исследований последов у женщин с ХМПЗ была диагностирована хроническая плацентарная недостаточность.

В данной работе также было проанализировано состояние здоровья новорожденных. Всего родилось 46 живых детей (4 двойни): 14 новорожденных (1 двойня) в 1 группе и 32 ребенка (3 двойни) - во второй. В срок родились 7 (50%) и 26 (81,3%) детей из 1 и 2 групп соответственно.

При оценке показателей физического развития детей выявлено, что новорожденные у женщин 1 и 2 групп статистически значимо чаще имели меньшую массу (р=0,0001) и длину (р=0,001) по сравнению с этими показателями в 3 группе новорожденных. Средняя масса доношенных детей в 1 группе составила 3058,7+136,9 гр. (от 2500 до 3400 гр.), длина - 49,6±0,9 см (от 47 до 52 см), во 2 - 3054,4+106 гр. (от 2100 до 4200 гр.) и 49,8+0,4 см (от 46 до 54 см), в 3 - 3490,8±58,4 гр. (от 2769 до 4190 гр.) и длина - 51,3±0,3 см (от 48 до 55 см). Из 14 новорожденных у матерей 1 группы половина были с низкой массой тела при рождении (менее 2500 гр. независимо от срока беременности), во 2 группе родилось 7 (21,9%) детей с низкой массой тела из 32 (две двойни).

В асфиксии средней степени тяжести родилось 2 (14,3%) ребенка в 1 группе. В 1 группе в асфиксии легкой степени тяжести родились 8 (57,1%) детей, во 2 - 9 (28,2%) новорожденных (р=0,07). У 4 (28,6%) детей 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. У 23 (71,8%) детей 2 группы признаков асфиксии не было, оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. Таким образом, частота рождения детей без асфиксии во 2 группе была статистически значимо выше по сравнению с первой (р=0,01; ОШ-0,2, 95%ДИ: 0,03; 0,78).

В 1 группе родилось 7 недоношенных детей, во 2 группе - шестеро, из них две двойни. Тяжесть состояния недоношенных детей была обусловлена в основном незрелостью бронхолегочной системы и идиопатическим респираторным дистресс-синдромом (РДС), инфекционными осложнениями и недоношенностью. РДС развился у всех недоношенных новорожденных 1 группы. Один недоношенный ребенок с РДС и врожденной пневмонией находился на ИВЛ в течение 5 суток. Во 2 группе случаев РДС не было. Таким образом, разработка алгоритма динамического наблюдения и лечения ХМПЗ во время беременности привела к снижению количества преждевременных родов и числа глубоко недоношенных детей. С другой стороны, применение современных методов выхаживания недоношенных детей (CPAP, применение сур-фактанта) привело к 100% выхаживанию недоношенных детей в проспективной группе.

В 1 группе родилось 3 (33,3%) здоровых детей. Среди новорожденных 2 группы 19 (59,4%) были здоровыми, и этот показатель не отличается от общей популяции (63%). У остальных детей обеих групп отмечалась различная патология: СЗРП по гипотрофическому и гипопластическому типу, врожденная пневмония, в том числе в сочетании с катаральным омфалитом, кожно-

геморрагический синдром (табл. 1). Врожденные пороки развития были выявлены у 2 детей: аневризма межпредсердной перегородки и пахово-мошоночная грыжа, не требующие хирургического лечения.

Таблица 1

Структура заболеваемости новорожденных у матерей с ХМПЗ (п=41)

Заболевания 1 группа(п=9) 2 группа (п=32)

Здоровы 3 (33,3%) 19 (59,4%)

СЗРП: по гипотрофическому типу по гипопластическому типу 3 (33,3%) 3 (33,3%) 8 (25%) 5(15,6%) 3 (9,4%)

Внутриутробная инфекция: Малые формы (катаральный омфалит, конъюнктивит, врожденный везикулез) Врожденная пневмония 1 (11,1%) 3 (33,3%) 2 (6,3%) 5 (15,6%)

Геморрагический синдром: кожно-геморрагический синдром кефхтогематома Желудочное кровотечение 2 (22,2%) 2 (22,2%) 4 (12,5%) 3(9,4%) 1 (3,1%)

Полицитемия - 1 (3,1%)

Врожденные пороки развития - 2 (6,3%)

ВЫВОДЫ

1. У женщин с ХМПЗ при отсутствии лечения репродуктивные потери составляют 65,8%, осложнения беременности наблюдаются в 84,6% случаев.

2. У женщин с ХМПЗ возможны нормальная беременность и роды. Наиболее благоприятным является наступление беременности у женщин с клинико-гематологической компенсацией заболевания, при хроническом миелолейкозе - с полным цитогенетическим и большим молекулярным ответами. Создание алгоритма ведения беременности и терапии ХМПЗ привело к статистически значимому снижению репродуктивных потерь до 6,5% (р=0,000005, ОШ-24,2, 95% ДИ: 4,8; 225,9) и тенденции к снижению числа осложнений беременности - до 69% (р=0,5).

3. На фоне проводимого специфического лечения у женщин с ХМПЗ отмечено статистически значимое повышение средних значений тромбоцитов на протяжении всей беременности по сравнению с здоровыми беременными (р<0,01), значимых изменений в системе гемостаза не выявлено. Данные морфометрического анализа тромбоцитов у беременных с ХМПЗ свидетельствуют об усилении процесса тромбоцитопоэза вследствие клональной

пролиферации мегакариоцитов и образования большого количества незрелых активированных форм тромбоцитов в костном мозге.

4. У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определяется тот или иной фактор наследственной или приобретенной тромбофилии, усугубляющий риск тромботических осложнений и потерь беременности. Наиболее значимыми факторами риска развития осложнений беременности у данной группы пациенток являются сопутствующий АФС (К.И.=0,14), тромбозы в анамнезе, связанные с основным заболеванием (К.И.=0,09) и тромбоцитоз (К.И.=0,07).

5. При патоморфологическом исследовании плацент у женщин с ХМПЗ выявлен вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева, отмечено достоверное уменьшение специализированных терминальных ворсин и снижение эндокринной функции плаценты. Несмотря на то, что хроническая плацентарная недостаточность диагностирована в 83,3% случаев, она была компенсированной и выявлялась при функциональных методах исследования во время беременности лишь у 16,7% женщин.

6. Новорожденные матерей с ХМПЗ не отличались по состоянию здоровья от новорожденных в общей популяции, но имели статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с ХМПЗ представляют группу высокого акушерского риска по развитию тромбогеморрагических осложнений и нуждаются в тщательном совместном наблюдении гематологом и акушером-гинекологом во время беременности в условиях медицинского учреждения III уровня.

2. Прерывание беременности при ХМПЗ показано при прогрессирова-нии заболевания (бластный криз, терминальная стадия заболевания) и в случае необходимости лечения ингибиторами тирозинкиназ (гливек, нилотиниб) при хроническом миелолейкозе. В остальных случаях возможно пролонгирование беременности. Прерывание беременности должно производиться в условиях специализированного учреждения (медицинское учреждение III уровня, перинатальный центр, многопрофильный стационар) при наличии запаса компонентов крови.

3. Программа подготовки к беременности женщин с ХМПЗ включает достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, исходный уровень тромбоцитов при планировании беременности должен быть не более

400-600х109/л, гематокрита - не более 45%. За 3 месяца до беременности при необходимости продолжения лечения прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами и переход на циторедуктивную терапию препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600х109/л, проведение всем женщинам (кроме хронического миелолейкоза) антиагрегантной терапии; антикоа-гулянтной терапии по показаниям; исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику антифосфолипидного синдрома и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями.

4. Алгоритм обследования женщин с ХМПЗ во время беременности включает исследование периферической крови и показателей гемостаза 1 раз в 2 недели, диагностику наследственной тромбофюши и АФС, определение уровня гомоцистеина, мутации гена 1ак2 У617Р, (при отсутствии данных исследований до беременности), ультразвуковое исследование дважды в каждом триместре, допплерометрию и кардиотокографию.

5. Терапевтическая тактика у женщин с ХМПЗ во время беременности заключается в проведении циторедуктивной терапии, препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600х109/л и более 400x10% если это лечение проводилось до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск, антиагрегантной терапии и витаминов группы В всем женщинам, назначении антикоагулянтов и экстракорпоральных методов по показаниям, а также в своевременном лечении акушерских осложнений.

6. Сроки и метод родоразрешения у женщин с ХМПЗ не зависят от основного заболевания. При нормальном количестве тромбоцитов и физиологической гиперкоагуляции перед родами применение свежезамороженной плазмы в профилактических целях во время родоразрешения не требуется. Регионарная анестезия проводится через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ, через 24 ч после последней лечебной дозы и через 2 недели после последнего приёма ацетилсалициловой кислоты. При плановом кесаревом сечении необходимо прекратить введение НМГ в профилактических дозах за 24 ч до и возобновить введение (по показаниям) через 3 ч после окончания операции (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

7. Для профилактики тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде необходима эластическая компрессия нижних конечностей. Терапевтическая тактика ведения послеродового периода у женшин с ХМПЗ заключается в возобновлении циторедуктивной терапии ИФН-а, если это лече-

19

ние проводилось во время беременности или возобновлении терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациенток с хроническим миелолейкозом, а также в продолжении антиагрегантов в течение 6 недель, витаминотерапии, антикоагулянтов по показаниям. При проведении терапии препаратами ИФН-а, гид-роксимочевины, ингибиторами тирозинкиназ показано подавление лактации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности течения беременности у женщин с хроническими мие-лопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.В.Цветаева, М.А.Соколова // XVI Международная конференция РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра»: тезисы конференции. - Ростов-на-Дону, 2006. - с. 68-69.

2. Применение рекомбинантного интерферона-a у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // «Мать и дитя»: материалы 8-го Всероссийского научного форума.-М., 2006. - с.300-301.

3. Методы защиты функции яичников при противоопухолевом лечении/ Е.А.Демина, Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.-М.,2007.-с.447-448.

4. Особенности репродуктивной функции у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., 2007, с.528-529.

5. Профилактика тромбогеморрагических осложнений во время беременности при онкогематологических заболеваниях, сопровождающихся ги-пертромбоцитозом / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина //XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов.-М.,2007.-с.638.

6. Репродуктивная функция у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, М.А.Соколова, Н.В.Цветаева //1 международный семинар «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы семинара. -М., 2007. - с.127.

7. Современные представления о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. - 2007. - №1, с. 17-25.

8. Сочетание сублейкемического миелоза с беременностью / Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина // I международный семинар «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы семинара. - М., 2007. - с. 172.

9. Особенности репродуктивной функции у женщин с миелопролифера-тивными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // «Злокачественные лимфомы»: материалы V Российской конференции с международным участием. - М.2008.

10. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологи-ческими заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Н.В.Орджоникидзе, Е.А. Демина, Е.С. Полушкина, Т.Э.Карапетян // 2-й международный конгресс «Репродуктивное здоровье семьи». - М., 2008. - с.391-392.

11. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематоло-гическими заболеваниями / Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Современная онкология. - 2008. - т. 10, №3. - с.68-69.

12. Особенности течения беременности и родов у женщин с онкогемато-логическими заболеваниями / Р.Г.Шмаков, Н.В.Орджоникидзе, Б.Л.Гуртовой, Е.С. Полушкина, Е.А. Демина, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева, Н.Д. Санатко // «Мать и дитя»: материалы 2-го регионального научного форума. - Сочи, 2008. - с. 114.

13. Особенности тромбоцитарного звена гемостаза у женщин с хроническими лейкозами во время беременности / Е.С. Полушкина, А.В.Савушкин, Р.Г.Шмаков // «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты»: материалы I научно-практической конференции. - М.2008. - с.56-57.

14. Случай беременности и родов двойней у женщины с сублейкемиче-ским миелозом и антифосфолипидным синдромом / Н.В.Орджоникидзе, Р.Г.Шмаков, Е.С. Полушкина, Н.В. Цветаева, М.А. Соколова, Н.Д. Хорошко // Акушерство и гинекология. - 2008. - №4. - с.68-70.

15. Алгоритм ведения беременности при хронических миелопролифера-тивных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Т.А. Федорова, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова //«Амбулаторно-поликлиническая практика -платформа женского здоровья»: сборник тезисов.-М., 2009. - С. 210-212.

16. Коррекция громбогеморрагических осложнений у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями/Е.С. Полушки-на//«Мать и дитя»: материалы III регионального научного форума. - Саратов, 2009.-С.215.

17. Лейкозы и беременность / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // Практическая онкология. - СпБ, 2009. - Т.10,№4.-с.237-244.

18. Морфофункциональные особенности тромбоцитов у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями во-время беременности / Е.С. Полушкина, А.В.Савушкин // «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья»: сборник тезисов.-М., 2009. - С. 212-213.

19. Тактика ведения беременности у женщин с онкогематологическми заболеваниями (Часть И - миелопролиферативные заболевания) / Е.С. Полушкина, Р.Г.Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // Клиническая онкогсматология. - 2009. - Т.2, №3. - с. 250-256.

20. Морфофункциональные особенности тромбоцитов и система гемостаза во время беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, А.В.Савушкин // IV международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса.-М. 2010. - с.113-114.

21. Особенности патоморфологии плаценты при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков А.П. Мило-ванов // «Мать и дитя»: материалы IV регионального научного форума. - Екатеринбург, 2010. - С.234-235.

22. Особенности функционирования системы гемостаза у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков Н.Д. Хорошко М.А. Соколова // «Мать и дитя»: материалы XI Всероссийского научного форума.-М., 2010. - С.192-193.

23. Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность / Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Е.С. Полушкина // Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии 2-е издание. - М.: Литгерра, 2010. - том 1. - с.542-548.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФС - антифосфолипидный синдром ДИ - доверительный интервал ИФН-а - рекомбинантный интерферон а К.И. - коэффициент информативности ОШ - отношение шансов СЗРП - синдром задержки развития плода ТЭГ - тромбоэластограмма ХМЛ - хронический миелолейкоз

ХМПЗ - хронические миелопролиферативные заболевания опухолевой природы

CPAP - continuous positive airway pressure 22

Приложение 1

Лечебная тактика при подготовке и ведении беременности, родов, послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

I этап

II этап

общий анализ крови (с подсчетом количества тромбоцитов) 1 раз в 2 недели

гемостазиограмма (фибриноген, АЧТВ, ПТИ, ТЭГ, агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, ангитромбин III, протеин С, D-димер) -1 раз в 2 недели, на 1,3,7 сутки после родов

диагностика наследственной тромбофилии и АФС (при отсутствии данных исследований до беременности), определение гомоцистеина

определение мутации гена 1ак2 У617Р, если заболевание впервые диагностировано во время беременности

УЗИ дважды в каждом триместре, допплерометрия (фето-плацентарный, маточно-планентарный кровотоки и кровотока в средней мозговой артерии плода) в 22,26, 30 недель, далее - по показаниям, кардиотокография плода на 33, 36 и 38 неделях

Ьсрсчоняосгк

IV этап

Примечания:1 Не применяется при наличии в анамнезе кровотечений вне или во время предыдущих беременностей

2 Дополнительно к поливитаминам для беременных

3 Проводится в объёме 300-400 мл через 1-2 дня от 2 до 7 сеансов

4 При возобновлении терапии препаратами ИФН-а проводится подавление лактации

Объем 1 п. л. Заказ №4110 Тираж 150 экз.

Отпечатано в ОАО "12 ЦТ" 119019, Москва, Староваганьковский пер., д.17

Актуальность проблемы

Онкологические заболевания во время беременности встречаются относительно редко (примерно один случай на 1000 беременностей). Однако в последнее время отмечен рост этого показателя, что, возможно, связано с общей тенденцией формирования семьи и планирования беременности в более позднем репродуктивном возрасте, а также с более ранней диагностикой заболевания. Среди гемобластозов различают миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. В репродуктивном возрасте чаще встречаются лимфопролиферативные заболевания, в частности, лимфома Ходжкина, являющаяся наиболее изученной при беременности [Шмаков Р.Г., 2008]. Среди всех онкологических заболеваний лейкозы во время беременности встречаются с частотой 1:75000-100000 [РепЛегоиёаЫз в., РауИйБ К, 2006].

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям опухолевой природы (ХМПЗ) относятся эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз. Они характеризуются сходными патогенетическими, клиническими особенностями и терапевтическими подходами. В предыдущие годы в большинстве случаев ХМПЗ было показано прерывание беременности. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 40-60% случаев [ОпеББЬаттег М. е1 а1., 2006]. В настоящее время использование новых подходов в лечении миелопролиферативного процесса, профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз. А появление препаратов, не проникающих через плаценту, позволило пациенткам с ХМПЗ вынашивать беременность [Хорошко Н.Д. и соавт., 2001, Цветаева Н.В. и соавт., 2006].

Тромбогехморрагические осложнения признаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ. Патогенез тромбозов при ХМПЗ до сих пор остается малоизученным. Многие исследователи пытаются выявить факторы риска развития тромботических осложнений, к которым относят повышенную вязкость крови, тромбоцитоз, предшествующие тромбозы, и др. Имеются отдельные описания клинических случаев, в которых отмечена высокая частота тромбофилических мутаций, гипергомоцрютеинемии и антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин с ХМПЗ, способствующих развитию тромботических осложнений [Цветаева Н.В., 2006]. Самыми частыми осложнениями беременности, представляющими собой различные проявления тромбоза сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Также опасным по развитию тромбоэмболических осложнений является послеродовый период, так как характерные во время беременности особенности системы гемостаза сохраняются в течение 6 недель после родов [Griesshammer М., 2006, Harrison С., 2005, Barbui Т. et al.s 2004]. Поэтому одним из основных направлений данной работы было изучение особенностей системы гемостаза, частоты встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и разработка методов их коррекции.

В мире опубликовано незначительное число исследований по комплексному анализу беременностей у женщин с ХМПЗ, и в них отсутствует оценка состояния здоровья новорожденных и влияние на них проводимого лечения.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию мутации Jak2V617F, которая встречается у значительного числа пациентов с ХМПЗ, и ее взаимосвязи с развитием тромботических осложнений. Passamonti F. et al. показали, что наличие данной мутации является независимым фактором, увеличивающим риск развития осложнений беременности в 2 раза. Однако влияние этой мутации недостаточно изучено и требует дальнейшего исследования.

Таким образом, до сих пор не разработана единая схема лечения ХМПЗ во время беременности, тактика ведения беременности, родоразрешения и послеродового- периода, не выявлены факторы риска развития осложнений. Все это требует дополнительного исследования особенностей свертывающей системы, структурных изменений в плаценте, взаимосвязи ХМПЗ с наследственными тромбофилиями и АФС, роли мутации 1ак2У617Р, изучения состояния здоровья новорожденных.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов, послеродового периода и оценка состояния здоровья новорожденных у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при отсутствии адекватного лечения.

2. Разработать программу подготовки к беременности и алгоритм ведения пациенток с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности, родов и в послеродовом периоде и оценить его эффективность.

3. Изучить параметры периферической крови, особенности функционирования системы гемостаза, морфофункциональных характеристик тромбоцитов, наличие дополнительных факторов тромбофилии у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в плаценте у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы и в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, определить взаимосвязь изменений с особенностями течения беременности при данных заболеваниях.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Научная новизна

Впервые изучены особенности функционирования системы гемостаза и параметры периферической крови во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при применении разработанного алгоритма, проанализирована частота дополнительных факторов тромбофилии. В работе выявлена взаимосвязь осложнений беременности с числом тромбоцитов, дополнительными факторами тромбофилии и другими факторами риска тромбозов (тромбозы и репродуктивные потери в анамнезе, длительность заболевания и др.). Проведена морфометрическая оценка состояния тромбоцитов, свидетельствующая об усилении процессов тромбоцитопоэза у беременных с ХМПЗ.

Результатом сравнительного анализа параметров периферической крови и системы гемостаза явилось достоверное увеличение уровня тромбоцитов в группе пациенток с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы по отношению к аналогичным показателям в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью.

Морфологическое исследование плаценты позволило определить особенности ее строения и выявить взаимосвязь с течением беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Проанализировано состояние здоровья детей, рожденных матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы, и выявлено отсутствие различий их с новорожденными в общей популяции.

Практическая значимость

Разработаны показания к прерыванию беременности и определены оптимальные условия для планирования беременности. Созданы программа подготовки к беременности и алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы, позволившие достоверно снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и потерь беременности в 10 раз.

Определены показания для проведения циторедуктивной, аитиагрегантной, антикоагулянтной терапии, экстракорпоральных методов лечения во время беременности и для профилактики тромбогеморрагических осложнений в родах и в послеродовом периоде, что способствовало уменьшению частоты осложнений беременности с 84,6% до 69%.

Изучено состояние здоровья новорожденных у матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы и выявлено отсутствие различий по отношению к детям здоровых матерей, что делает перспективным сохранение беременности у пациенток с ХМПЗ. Разработаны показания и противопоказания к лактации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение патогенетически обоснованного комплексного алгоритма (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, экстракорпоральные методы) позволило статистически значимо снизить частоту репродуктивных потерь и осложнений беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

2. Во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы наблюдались выраженные изменения в системе гемостаза: тромбоцитоз, гиперагрегация тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, образование большого количества активированных форм тромбоцитов в костном мозге наряду с наличием дополнительных факторов тромбофилии.

3. Дети матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличаются по состоянию здоровья, но имеют статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели по сравнению со здоровой популяцией новорожденных; общая заболеваемость, новорожденных при проведении патогенетически обоснованного алгоритма терапии у матерей была в 2 раза меньше, чем без проведения лечения.

Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1 научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008); V Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2008); ежегодном декаднике ГУ ГНЦ РАМН (Москва, 2009); X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); Отечественной школе онкологов (Санкт-Петербург, 2009).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (24 сентября 2010 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (11 октября 2010 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы внедрена в практику акушерских отделений ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов и гематологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

По материалам диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе - 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиография включает 117 источников литературы, в том числе 26 отечественных и 91 зарубежный. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 22 рисунками.

ВЫВОДЫ

У женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при отсутствии лечения репродуктивные потери составляют 65,8%, осложнения беременности наблюдаются в 84,6% случаев.

У женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы возможны нормальная беременность и роды. Наиболее благоприятным является наступление беременности у женщин с клинико-гематологической компенсацией заболевания, при хроническом миелолейкозе — с полным цитогенетическим и большим молекулярным ответами. Создание алгоритма ведения беременности привело к статистически значимому снижению репродуктивных потерь до 6,5% (р=0,000005, ОШ-24,2, 95% ДИ: 4,8; 225,9) и тенденции к снижению числа осложнений беременности — до 69% р=0,5).

На фоне проводимого специфического лечения у женщин с ХМПЗ отмечено статистически значимое повышение средних значений тромбоцитов на протяжении всей беременности по сравнению с здоровыми беременными (р<0,01), значимых изменений в системе гемостаза не выявлено. Данные морфометрического анализа тромбоцитов у беременных с ХМПЗ свидетельствуют об усилении процесса тромбоцитопоэза вследствие клональной пролиферации мегакариоцитов и образования большого количества незрелых активированных форм тромбоцитов в костном мозге.

У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определяется тот или иной фактор наследственной или приобретенной тромбофилии, усугубляющий риск тромботических осложнений и потерь беременности. Наиболее значимыми факторами риска развития осложнений беременности • у данной группы пациенток являются сопутствующий АФС (К.И.=0,14), тромбозы в анамнезе, связанные с основным заболеванием (К.И.=0,09) и тромбоцитоз (К.И.=0,07).

5. При патоморфологическом исследовании плацент у женщин с ХМПЗ выявлен вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева, отмечено достоверное уменьшение специализированных терминальных ворсин и снижение эндокринной функции плаценты. Несмотря на то, что хроническая плацентарная недостаточность диагностирована в 83,3% случаев, она была компенсированной и выявлялась при функциональных методах исследования во время беременности лишь у 16,7% женщин.

6. Новорожденные матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличались по состоянию здоровья от новорожденных в общей популяции, но имели статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы представляют группу высокого акушерского риска по развитию тромбогеморрагических осложнений и нуждаются в тщательном совместном наблюдении гематологом и акушером-гинекологом во время беременности в условиях медицинского учреждения III уровня.

2. Прерывание беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях опухолевой природы показано при прогрессировании заболевания (бластный криз, терминальная стадия заболевания) и в случае необходимости лечения ингибиторами тирозинкиназ (иматиниба мезилат, нилотиниб) при хроническом миелолейкозе. В остальных случаях возможно пролонгирование беременности. Прерывание беременности должно производиться в условиях специализированного учреждения (медицинское учреждение III уровня, перинатальный центр, многопрофильный стационар) при наличии запаса компонентов крови.

3. Программа подготовки к беременности женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы включает достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, исходный уровень тромбоцитов при планировании беременности должен быть не более 400-600x109/л, гематокрита - не более 45%. За 3 месяца до беременности при необходимости продолжения лечения прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами и переход на циторедуктивную терапию препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600x109/л, проведение всем женщинам (кроме хронического миелолейкоза) антиагрегантной терапии; антикоагулянтной терапии по показаниям; исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику антифосфолипидного синдрома и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями.

4. ' Алгоритм обследования женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности включает исследование периферической крови и показателей гемостаза 1 раз в 2 недели, диагностику наследственной тромбофилии и АФС, определение уровня гомоцистеина, мутации гена ]ак2 У617¥, (при отсутствии данных исследований до беременности), ультразвуковое исследование дважды в каждом триместре, допплерометрию и кардиотокографию.

5. Терапевтическая тактика у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности заключается в проведении циторедуктивной терапии, препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600x10% и более 400x10% если это лечение проводилось до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск, антиагрегантной терапии и витаминов группы В всем женщинам, назначении антикоагулянтов и экстракорпоральных методов по показаниям, а также в своевременном лечении акушерских осложнений.

6. Хронические миелопролиферативные заболевания опухолевой природы не влияют на сроки и метод родоразрешения. При нормальном количестве тромбоцитов и физиологической гиперкоагуляции перед родами применение свежезамороженной плазмы в профилактических целях во время родоразрешения не требуется. Регионарная анестезия проводится через 12 ч после последней профилактической дозы низкомолекулярных гепаринов, через 24 ч после последней лечебной дозы и через 2 недели после последнего приёма ацетилсалициловой кислоты. При плановом кесаревом сечении необходимо прекратить введение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах за 24 ч до и возобновить введение (по показаниям)' через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

7. Для профилактики тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде необходима эластическая компрессия нижних конечностей. Терапевтическая тактика ведения послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы заключается в возобновлении циторедуктивной терапии ИФН-а, если это лечение проводилось во время беременности или возобновлении терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациенток с хроническим миелолейкозом, а также в продолжении антиагрегантов в течение 6 недель, витаминотерапии, антикоагулянтов по показаниям. При проведении терапии препаратами ИФН-а, гидроксимочевины, ингибиторами тирозинкиназ показано подавление лактации.