Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями

На правах рукописи

ШМАКОВ РОМАН ГЕОРГИЕВИЧ

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗ

Москва 2008

003168824

Работа выполнена в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Научные консультанты:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Член корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Кулаков Владимир Иванович Демина Елена Андреевна

Мурашко Людмила Евгеньевна

Кирющенков Александр Прокофьевич

Поддубная Ирина Владимировна

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится 10 июня 2008 г в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 125 01 при ФГУ «НЦАГ и П им В И Кулакова Росмедтехнологий» (117997, Москва, улица академика Опарина, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦАГ и П им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 29 апреля 2008г Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук ¿¿/^ Калинина Е.А

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БГМ болезнь гиалиновых мембран

ВА волчаночный антикоагулянт

ВЗРП внутриутробная задержка развития плода

ВПГ вирус простого герпеса

ГнРГ гонадотропный рилизинг-гормон

ИРЛ интерфероновая реакция лейкоцитов

ИФН-а интерферон-альфа

КОК комбинированные оральные контрацептивы

ЛПЗ лимфопролиферативные заболевания

ЛТ лучевая терапия

ЛХ лимфома Ходжкина

МПКТ минеральная плотность костной ткани

МТГФР метилентетрогидрофолатредуктаза

нхл неходжкинская лимфома

ОРВИ острые респираторно-вирусные заболевания

ПДФ продукты деградации фибрина

пхт полихимиотерапия

ПЦР полимеразная цепная реакция

РДС респираторный дистресс-синдром

РКМФ растворимые комплексы фибрин-мономера

ФГА фитогемагглютинин

хмпз хронические миелопролиферативные заболевания

ЭКО и ПЭ экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина - самое частое онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S L, 1994] В последние годы появились эпидемиологические данные, свидетельствующие как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении числа молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению заболевания Увеличение числа молодых женщин, излечившихся от гемобластоза, делает актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции и повышения качества их жизни

Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной В отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И А, 1995, Шехтман ММ, 1999] Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту, потребовали пересмотра этого мнения Как показал опыт зарубежных клиник, противоопухолевое лечение возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода

Одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии заболевания Сопоставлено состояние иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома)

Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний - характерна склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению этих заболеваний неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50-60% случаев Поэтому в данной группе изучались в основном особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции

Высокая токсичность цитостатических препаратов и лучевой терапии приводит не только к излечению, но и к повреждению здоровых органов и тканей. Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш X , 2003], и необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать, и таким образом химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly JF et al, 1995, Blumenfeld Z et al, 1999, Oktay К et al, 2000] В связи с этим в течение многих лет вопрос о способах возможной

защиты функции яичников во время противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время противоопухолевого лечения показали хороший эффект по защите яичников [В1итепГе1<1 Ъ, е1 а1,2002] Однако до сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух методов, не разработаны показания для криоконсервации ткани яичника и эмбрионов, поэтому актуальным является разработка комплекса реабилитационных мероприятий, предполагающих в перспективе восстановление и реализацию репродуктивной функции

Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями

Задачи исследования

1 Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии Определить оптимальные сроки наступления беременности после лечения, возможные показания к прерыванию беременности, а также медикаментозную терапию гемобластоза во время беременности

2 Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения

3 Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции

4 Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее

5 Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг

6 Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза

7 Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (агонистов ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина

8 Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.

9 На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями

Новизна исследования

Новизна исследования состоит в том, что на большом материале рассмотрены

- особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания, а также применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности,

вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем,

- вопросы влияния как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов

Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после противоопухолевого лечения зависит от активности процесса и длительности ремиссии При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования, что приводит к активации вирусных заболеваний у беременных Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота распространенности дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм лечения и ведения беременности

Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции Изучено защитное действие агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при воздействии полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР

Практическая значимость

Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов Выявлено, что оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами при ремиссии заболевания является период в 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения Это связано с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, наиболее частой реактивацией вирусной инфекции, с учетом того, что две трети рецидивов лимфом возникают именно в первые 3 года после окончания лечения,

Разработанные алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволили снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и репродуктивных потерь

Проведена оценка состояния новорожденного с учетом отягощающих факторов стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, длительность ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности

Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ Дополнительные методы репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и тд) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающих иметь ребенка

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой ремиссией снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерфернонообразования, с частым развитием вирусных инфекций

2 Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обусловливает репродуктивные потери Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений

3 Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции

4 В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона)

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения ведения беременных с высоким инфекционным риском и на заседании Апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 20 сентября 2007года.

Материалы и основные положения диссертации доложены на

1 XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005

2 Семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 2005

3 Семинаре «Современные технологии родоразрешения», Москва, 2005

4 XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2006

5 XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007

6 I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии», Москва, 2007

7 IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2007

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий» По результатам исследования опубликовано 36 печатных работ

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Библиография включает в себя 362 источника литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных Работа иллюстрирована 59 таблицами и 17 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С учетом задач исследования определено влияние специфического лечения гемобластозов на репродуктивную функцию, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 207 женщин с гемобластозами (лимфома Ходжкина, хронические лейкозы, неходжкинские лимфомы) и проанализировано состояние здоровья их новорожденных Дизайн исследования состоял из двух направлений и соответственно выделения двух основных групп женщин В 1 группу вошла 131 женщина, перенесшая разные формы гемобластоза Течение беременности и ее исход проанализированы у 71 беременной проспективно с 2002 по 2008 гг (1а подгруппа), у 60 -ретроспективно (16 подгруппа) за период 1986-2001 гг Вторую группу (2 группа) составили 76 пациенток, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8г, и наиболее токсична для функции яичников Из 76 женщин 52 больных (2а подгруппа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 24 пациентки (26 подгруппа) - агонисты ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней) Период наблюдения за женщинами 2а подгруппы составил с 2000 по 2007 гг, а 26 - с 2004 по 2007 гг Все пациентки получали противоопухолевое лечение в ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Специфика онкогематологических заболеваний позволила разделить про-и ретроспективную группы на две категории лимфопролиферативные и

миелопролиферативные заболевания При лимфопролиферативных заболеваниях опухолевой трансформации подвергаются лимфоциты, в функцию которых в норме входит формирование иммунного ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы В связи с этим с особым вниманием изучали функционирование именно иммунной системы у этих женщин во время беременности При миелопролиферативных заболеваниях нарушения возникают в миелоидном ростке кроветворения, в том числе тромбоцитарном, поэтому как вне, так и во время беременности наблюдаются именно тромбогеморрагические осложнения В связи с этим при исследовании пациенток данной группы особое внимание уделялось исследованию сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемия, наличие мутаций гена МТГФР, аномалии Лейдена (фактора V) и протромбина)

Подгруппу 1а (проспективную) составили 59 (83,1%) беременных с лимфопролиферативными заболеваниями (рис 1) Из них 50 (84,7%) женщин перенесли лимфому Ходжкина и 9 (15,3%) - неходжкинскую лимфому В проспективную группу вошли 12 (16,9%) женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями В 16 подгруппе распределение по нозологическим формам было идентичным (рис 1).

Рис. I. Распределение по группам женщин, вошедших в исследование

Преобладание беременных с лимфомой Ходжкина связано с ее распространенностью в репродуктивном возрасте, меньшей агрессивностью

болезни и большей выживаемостью больных. До наступления настоящей беременности лимфому Ходжкина перенесли 41 (82%) и 39 (84,8%) женщин 1а и 16 подгрупп, и у них диагностировалась полная ремиссия заболевания. В про-и ретроспективном исследовании рецидивы отмечены у 4 и 3 женщин в 1а и 16 подгруппах соответсвенно, общая частота рецидивов лимфомы Ходжкина в 1 группе составила 8,8%. У 9 (18%) и 7 (15,2%) женщин в 1а и 16 подгруппах лимфома Ходжкина диагностирована во время данной беременности, то есть всего у 19 (19,8%) беременных (11 и 8 женщин 1а и 16 подгрупп) лимфома Ходжкина была в активной фазе.

У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфатического узла в паталогоанатомическом отделении РОНЦ. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось в 1а и 16 подгруппах (рис. 2).

— Г—,

- н

■

— в * I

■л 1 т ■-1

—

• « Щ: л" > □ лимфоидное истощение ЕЗнодулярный склероз ■ смешанно-клеточный □ без варианта

1

1 б подгруппа

1а подгруппа 16 подгруппа

Рис. 2. Распределение больных лимфомой Ходжкина по стадиям и гистологическому варианту

Противоопухолевое лечение больных с лимфомой Ходжкина проводилось у 41 и 39 женщин в 1а и 16 подгруппах. В основном проводилось комбинированное химиолучевое лечение у 87,8% и 76,9% женщин 1а и 16 подгрупп, остальным проводилась полихимиотерапия или лучевая терапия. У 9 и 7 беременных женщин в 1а и 16 подгруппах лимфома Ходжкина диагностирована впервые во время данной беременности, и лечение проводилось или во время беременности или после родоразрешения, как и у 3 женщин с рецидивом заболевания.

До диагностики онкологического заболевания из всей 1 группы только у 15 (11,5%) женщин были дети, поэтому сохранение беременности было очень необходимо для большинства женщин. Отметим, что у 9 женщин 1 группы было выполнено прерывание беременности в связи с перенесенной лимфомой Ходжкина. У 5 (12,1%) и 7 (17,9%) женщин с лимфомой Ходжкина 1а и 16 подгрупп после лечения основного заболевания наблюдалось бесплодие длительностью от 4 до 8 лет.

Распространенность неходжкинских лимфом в популяции женщин репродуктивного возраста более низкая, чем лимфомы Ходжкина. Вследствие агрессивного течения, а также низкой распространенности в репродуктивном возрасте гораздо реже отмечено сочетание различных форм неходжкинской

лимфомы с беременностью. Возраст женщин при данном заболевании как в про-, так и ретроспективной группе колебался в основном от 23 до 35 лет и в среднем составил 27,6±2,7 г.. До заболевания неходжкинской лимфомой в 1 группе первобеременных было 7 женщин, повторнобеременных - 9 женщин, из них 6 - повторнородящие, у 5 женщин были аборты в анамнезе и у одной самопроизвольный выкидыш во время противоопухолевого лечения. После проведенного противоопухолевого лечения неходжкинских лимфом частота абортов внутри 1 группы была одинаковой, производились они только по медицинским показаниям, роды были у двух и одной женщины в 1а и 16 подгруппах.

До данной беременности неходжкинскую лимфому перенесли 12 женщин, а во время данной беременности у 4 женщин 1 группы была диагностирована неходжкинская лимфома. Длительность ремиссии у женщин, перенесших неходжкинскую лимфому, составила от 1 до 15 лет и в среднем равнялась 4,2+2,1 г.. Полихимиотерапию от 4 до 10 курсов получали все женщины, перенесшие неходжкинскую лимфому до беременности, а также 7 женщинам проводилась лучевая терапия, а 3 женщинам - оперативное удаление опухоли. Рецидивов опухоли до настоящей беременности не отмечено ни у одной женщины.

Полихимио- и лучевая терапия, как известно, могут вызывать повреждение яичников с последующим нарушением менструальной функции. Состояние менструальной и репродуктивной функции у женщин 1 и 2 групп до заболевания гемобластозом не отличалось от популяционных значений, что позволило оценить влияние противоопухолевого лечения на их функциональное состояние.

О нарушениях менструальной функции после химиотерапии можно говорить у женщин только после менархе, т.к. при проведении ПХТ до менархе ни у одной женщины не отмечено нарушений менструальной функции (рис. 3.).

60 50 40 30 20 10 0

Рис. 3. Зависимость нарушения функции яичников после ПХТ от возраста женщин

При анализе менструальной функции в исследуемой группе женщин выявлено, что чем старше женщина при проведении ПХТ, тем чаще нарушения менструального цикла. Нарушения менструального цикла у женщин с лимфомой Ходжкина после ПХТ в нашем исследовании составили 26,6 и 33,3% случаев в возрасте 18-25 лет, и значительно выше у 54,5 и 71,4% женщин

до менархе менархе-18 лет 19-25 лет старше 25 лет

□ олигоменорея И гипоменорея ■ аменорея

старше 25 лет соответственно в 1а и 16 подгруппах Частота и тяжесть нарушения менструального цикла зависели от следующих факторов возраста женщин, стадии заболевания и соответственно применяемых схем ПХТ. Высокая частота этих нарушений делает актуальной проблему защиты яичников у женщин, получавших ПХТ в возрасте старше 18 лет В 1а подгруппе противоопухолевое лечение получали до беременности 41 женщина с лимфомой Ходжкина и 6 - с неходжкинской лимфомой, в 16 подгруппе - 39 и 6 пациенток соответственно

Второй подгруппой анализируемых болезней были хронические миелопролиферативные заболевания, среди которых можно выделить две группы заболеваний ассоциированные с РЬ'(филадельфийской) - хромосомой (хронический миелолейкоз (ХМЛ)) и с отсутствием филадельфийской хромосомы - РЬ'-негативные заболевания (эссенциальная тромбоцитемия, сублейкемический миелоз и эритремия) Следует отметить наибольшую частоту хронического миелолейкоза и эссенциальной тромбоцитемии при проспективном исследовании (см рис 1) Возраст женщин при диагностике ХМПЗ как в про- так и ретроспективной подгруппе колебался в широком диапазоне - от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,4±4,9 и 27,4±5,9 года в 1а и 16 подгруппах соответственно

При установлении диагноза ХМПЗ у 4 из 8 женщин проспективной подгруппы пальпировалась селезенка на 1-2 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ ее размер превышал норму (50см2) в 1,2-1,5 раза у 6 пациенток Выраженная спленомегалия (+15 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ - 160 см2) и увеличение печени (+4см) были только у одной больной с сублейкемическим миелозом при тромбозе печеночных вен (синдром Бадда-Киари)

В основном миелопролиферативные заболевания диагностировались до беременности Во время беременности диагностирована эссенциальная тромбоцитемия у двух женщин 1а подгруппы, по одной женщине в 1а и 16 подгруппах - хронический миелолейкоз Продолжительность от момента диагностики до наступления беременности в 9 из 12 случаев составила 24-72 месяца в 1а подгруппе, в 16 подгруппе 24-48 мес Лечение ХМПЗ до беременности проводилось 9 и 6 женщинам соответственно проспективной и ретроспективной подгрупп Всем женщинам проспективной подгруппы с хроническим миелолейкозом до беременности назначался иматиниб (гливек) -ингибитор протеинтирозинкиназы, который отменялся при наступлении беременности из-за возможного тератогенного воздействия Одна женщина с хроническим миелолейкозом ретроспективной подгруппы получала гидреа При диагностике ХМПЗ до беременности 3 женщинам проспективной подгруппы назначались современные препараты рекомбинантного ИФН-а (роферон, интрон А, реаферон) по 9-21млн МЕ в неделю подкожно в течение 14-30 мес, ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС) по 100 мг, а также тиклопидин (тиклид) или клопидогрель (плавике), или дипиридамол (курантил) Двум больным 1а-подгруппы проводили лечение гидроксимоче-виной (гидреа) более чем за год до беременности В ретроспективной подгруппе при диагностике ХМПЗ назначались препараты гидроксимочевины и антиагреганты по показаниям

В связи с тем, что ХМПЗ характеризуются миелопролиферацией, проявляющейся гипертромбоцитозом, течение беременности очень часто осложняется тромбозом сосудов плаценты с частым прерыванием предыдущих беременностей у 5(55,6%) и 3 (50%) женщин в 1а и 16 подгруппах из-за отсутствия адекватной циторедуктивной и антиагрегантной терапии. Так, у одной женщины 16 подгруппы наблюдалось 7 самопроизвольных выкидышей. У одной пациентки 1а подгруппы первая беременность была прервана искусственным абортом, завершившимся профузным маточным кровотечением, что послужило причиной гематологического обследования и установления диагноза эссенциальной тромбоцитемии.

Вторым этапом данной работы явилось изучение возможности защиты функции яичников от повреждающего воздействия полихимиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (см рис.1). Средний возраст женщин во 2а и 26 подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. При анализе особенностей менструальной функции у женщин 2 группы с лимфомой Ходжкина до противоопухолевого лечения выявлено, что средний возраст женщин при наступлении менархе, получавших КОК или агонисты ГнРГ, не отличался и составлял 12,7+0,5 и 13,1±0,6 года соответственно. Анализ не позволил выделить каких-либо других особенностей менструальной функции у женщин исследуемых групп. Так, регулярный менструальный цикл от 27 до 37 дней (в среднем 26,9±1,3 дня) был у 45 (86,5%) и 17(85%) женщин соответственно, получавших КОК и агонисты ГнРГ. Меноррагия до лечения наблюдалась у 3 женщин, получавших КОК, и у 1 - агонисты ГнРГ. Нарушения менструальной функции до противоопухолевого лечения были у 7 и 3 женщин соответственно, получавших КОК и агонисты ГнРГ.

Во 2 группе у 58(76,3%) женщин до заболевания лимфомой Ходжкина беременностей не было. У 2 женщин заболевание возникло во время беременности, которая закончилась преждевременным родоразрешением на 34-й неделе в одном случае и прерыванием беременности по медицинским показаниям - во втором. У одной женщины после противоопухолевого лечения были одни своевременные роды. Небольшое количество родов после лечения обусловлено малым сроком наблюдения: максимум 7 лет во 2а и 4 года- во 26 подгруппах. Стадии и гистологический вариант лимфомы Ходжкина не отличались во 2а и 26 подгруппах (рис.4).

щ

□ 2а подгруппа ■ 2о подгруппа

32а подгруппа 126 подгруппа

ПГ-

, 1 ■ , т

без варианта

СК

Рис. 4. Распределение больных лимфомой Ходжкина (2 группа) по стадиям и гистологическому варианту

Таким образом, в данной группе были в основном молодые женщины репродуктивного возраста, у 76,3% из них не было детей и был высокий риск повреждения яичников высокими дозами алкилирующих препаратов при лечении лимфомы Ходжкина, что определяло необходимость защиты яичников Различий в возрасте, стадии заболевания, гистологическом варианте опухоли и программе лечения у женщин, получавших КОК или агонисты ГнРГ с целью защиты яичников, не было

Для изучения особенностей течения беременности в 1а (проспективной) подгруппе использовались следующие методы

- Исследование состояния иммунной системы, которое включало оценку ее клеточного звена фенотипическим изучением мононуклеарных клеток крови и гуморального звена - определением концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови Фенотипический анализ клеточных популяций лейкоцитов периферической крови проводили методом проточной цитометрии на цитофлуориметре "FACScan" фирмы "Becton Dickinson" Концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов (А, М, G) определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием диагностических наборов и аппарата TDx фирмы «Abbott» (США) (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - академик РАМН профессор Г Т Сухих)

- Исследование параметров гемостаза На автоматическом анализаторе Behring coagulation timer определялись концентрация фибриногена, активированное время рекальцификации, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс (лаборатория клинической иммунологии)

- Определение мутаций генов метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалии Лейдена (фактора V) и протромбина, сопряженных с тромбофилией, проводили в лаборатории молекулярной гематологии ГНЦ РАМН (зав - проф Судариков А Б) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в оригинальной модификации

- Ультразвуковое, допплерометрическое, кардиомониторное исследование во время беременности (лаборатория функциональной диагностики ФГУ НЦ АГиП, руководитель - профессор В Н Демидов)

- Микроскопия вагинальных мазков, бактериологические методы, выявление вирусных инфекций методом ПЦР (лаборатория микробиологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - профессор А С Анкирская)

- Для оценки состояния костной ткани измеряли ее минеральную плотность методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) в области поясничного отдела позвоночника (L|-Llv) и проксимального отдела левого бедра на рентгеновском костном денситометре «Lunar» (США) (отделение гинекологической эндокринологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель -профессор В П Сметник)

- Диагностика онкологического заболевания во время беременности осуществлялась с помощью следующих методов трепанобиоптат костного мозга, спонтанное колониеобразование эритроидных клеток-предшественников при культивировании клеток крови и/или костного мозга в

метилцеллюлозе (ГУ Гематологический научный центр РАМН, лаб культивирования костного мозга, зав - проф H И Дризе), пункция и последующая биопсия лимфатического узла, в сложных случаях с иммунофенотипированием, рентгенография легких - обязательно в прямой и боковой проекциях (во время беременности использовался специальный свинцовый фартук для защиты плода), ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи (ГУ РОНЦ им. H H Блохина РАМН)

Для сравнительной оценки различных методов защиты яичников у пациентов 2 группы применялись следующие методы

- Определялся уровень ФСГ, ЛГ, Е2, прогестерона, на 5-6-й день менструального цикла до и через 6 мес после противоопухолевого лечения (ПХТ и ЛТ)

- Ультразвуковое исследование выполнялось до противоопухолевого лечения и через 6—12 мес после его окончания

- Статистические методы Полученные числовые данные обрабатывали методом вариационной статистики Определяли среднюю величину М, среднеквадратичное отклонение G, ошибку средней m Определение достоверности различий проводилось с использованием критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при р<0,05 Статистическую обработку данных проводили на компьютере с использованием стандартных программ Windows'2000 Microsoft Excel в разделе программы «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и программы MATLAB 6,0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфопролиферативными гемобластозалш. Особенности течения беременности оценены у 112 женщин с лимфопролиферативными заболеваниями, из них 50 и 46 женщин с лимфомой Ходжкина, 9 и 7 - с неходжкинскими лимфомами в 1а и 16 подгруппах соответственно Лимфопролиферативные заболевания во время беременности диагностированы у 12 и 8 женщин в 1а и 16 подгруппах соответственно, у остальных женщин беременность наступила в ремиссии основного заболевания Из всех 92 женщин, перенесших лимфопролиферативное заболевание до беременности, длительная ремиссия (более 5 лет) наблюдалась у 19 (20,7%) и 24 (26,1%) женщин, короткая ремиссия была у 28 (30,4%) и 21 (22,8%) женщины 1а и 16 подгрупп соответственно

Активное течение лимфопролиферативных заболеваний во время беременности было у 13 и 9 женщин в 1а и 16 подгруппах соответственно у 20 женщин заболевание диагностировано впервые и у двух возник поздний рецидив во время данной беременности В 16 подгруппе из 9 беременных женщин с активным течением лимфомы Ходжкина у 4 женщин беременность была прервана Остальные 5 женщин 16 подгруппы от прерывания беременности категорически отказались (1-е рецидивом лимфомы Ходжкина

на 28-й неделе беременности и 3 женщины с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина на 17-й, 20-й и 27-й неделе и неходжкинской лимфомой на 25-й неделе)

Исход анализируемой беременности у женщин 1а и 16 подгрупп представлен в табл 1

Таблица 1

Исходы данной беременности у женщин с лимфопролиферативными

заболеваниями

1а подгруппа п=59 16 подгруппа п=53 Всего п=112

Прерывание беременности в I и II триместрах, п,% 2(3,4) 6(11,3) 8 (7,1)

Самопроизвольный выкидыш, п,% 10.7) 1 (0,9)

Неразвивающаяся беременность, п,% 1 (1,7) 1 (0,9)

Преждевременные роды 8 (13,6) 5 (9,5) 13(11,6)

Своевременные роды, п,% 47 (79,7) 42 (79,2) 89 (79,5)

В пору запрета на сохранение беременности у женщин с гемобластозом, была высока частота абортов по медицинским показаниям Так, в ретроспективном исследовании не только всем пациенткам с активной фазой лимфом, но и большинству женщинам даже при длительной ремиссии заболевания предлагали прерывание беременности по медицинским показаниям Необходимо отметить, что кроме 4 женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина еще двум женщинам 16 подгруппы с полной клинико-лабораторной ремиссией произведен искусственный аборт по настоянию лечащего врача При проспективном же исследовании тактика ведения беременности была кардинально изменена из 13 женщин с активным течением гемобластоза только в 2 случаях при активном течении лимфомы Ходжкина с массивным поражением средостения и неходжкинской лимфомы с дыхательной недостаточностью II-III степени в I и II триместрах было выполнено прерывание беременности

Специфическое противоопухолевое лечение во время данной беременности проводили у 4 и 2 женщин в 1а и 16 подгруппах соответственно В процессе проспективного исследования подбирались такие схемы терапии, которые отвечали следующим требованиям схемы без алкилирующих препаратов и без препаратов проникающих через плаценту Этим требованиям отвечает схема ABVD (адриамицин - 25 мг/м2 в 1-й и 14-й дни в/в, блеомицин -10 мг/м2 в 1-й и 14-й день в/в, винбластин - 6 мг/м2 в 1-й и 14-й день в/в, ДТИК (имидазол-карбоксамид, дакарбазин, детисен) - 375 мг/м2 в 1-й и 14-й день в/в) После родов проводилось лечение в соответствии с программами, принятыми в РОНЦ При активном течении заболевания во время беременности родоразрешены преждевременно на 30-36-й неделе беременности 4 и 2 женщины с лимфомой Ходжкина и 3 и 1 - с неходжкинской лимфомой 1а и 16 подгрупп соответственно в связи с необходимостью начала противоопухолевого лечения У остальных женщин роды были своевременными

Вследствие запрета на беременность у онкологических больных в 16 подгруппе у всех женщин беременность наступала самостоятельно В 1а подгруппе у трех женщин с бесплодием и диагностированным преждевременным истощением яичников беременность наступила на фоне заместительной гормонотерапии фемостоном. У одной из них были 2 неудачные попытки ЭКО и ПЭ. У одной женщины проспективной подгруппы с преждевременным истощением яичников беременность наступила после ЭКО донорской яйцеклеткой.

В дальнейшем течение беременности было проанализировано у 55 (93,2%) и 47 (88,7%) женщин 1а и 16 подгрупп У каждой третьей женщин в подгруппах беременность протекала без осложнений (табл 2)

Таблица 2

Частота и характер осложнений беременности у женщин с _лимфопролиферативными заболеваниями _

Осложнение 1а подгруппа п=55 16 подгруппа п=47 Всего п=102

абс % абс % абс %

Без осложнений 1В 32,7 18 38,3 36 35,3

Ранний токсикоз 11 20 12 25,5 23 22,5

Угроза прерывания беременности 15 27,3 16 34 31 30,4

Плацентарная недостаточность 3 5,5 6 12,8 9 8,8

ВЗРП 1 1,8 2 4,3 3 2,9

Анемия 8 14,5 11 23,4 19 18,6

ОРВИ 6 10,9 4 8,5 10 9,8

Обострение хр пиелонефрита 3 5,5 6 12,8 9 8,8

Генитальный герпес 6 10,9 5 10,6 11 10,8

Герпес другой локализации 5 9 4 8,5 9 8,8

Пневмония 1 1,8 - - 1 1

Отеки беременных 6 10,9 8 17 14 13,7

Гестоз 2 3,6 4 8,5 6 5,9

Из осложнений наиболее часто наблюдалась вирусно-бактериальная инфекция у 11 (20%) и 9 (19,1%) беременных - обострение герпетической инфекции, у 3 (5,5%) и 6 (12,8%) - гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита 1а и 16 подгрупп соответственно У б и 4 женщин 1а и 16 подгрупп во время беременности были признаки ОРВИ, а у 2 женщин в каждой группе наблюдался цистит Следует отметить, что у 8 из 20 женщин 1 группы герпетическая инфекция рецидивировала от 2 до 7 раз за беременность, преимущественно у женщин с ремиссией заболевания менее 3 лет Реактивация герпетической инфекции была обусловлена как следствием самого заболевания, которое вызывает иммунодефицит за счет снижения количества СБ4+ - Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, ЛТ,

17

кортикостероиды) [Вотякова ОМ, 1997] Наиболее частой локализацией герпетических высыпаний были гениталии у 11 женщин, у 3 женщин -поясничная область и бедра и у 6 - губы У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекцией были и до беременности, что подтверждалось наличием противогерпетического иммунитета (наличие антител к ВПГ при серологической диагностике) Учитывая специфику вирусных инфекций (стертые, латентные и другие формы), связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорожденных, перед родами проводили тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК вирусов герпеса Несмотря на высокую эффективность, отсутствие побочных осложнений у матери и новорожденных, безопасность применения ацикловира, по данным литературы, является до настоящего времени предметом обсуждения [Malkm JE et al, 1999, Schleiss MR, 2003] При наличии глубоких иммунологических сдвигов у женщин с онкогематологическими заболеваниями, риске сенсибилизации беременных женщин чужеродным белком при иммуноглобулинотерапии более адекватным представляется применение ацикловира по отработанным схемам При обострении генитального герпеса или при обнаружении ВПГ в слизистой оболочке шейки матки незадолго до родов с целью профилактики возможного заражения плода назначался 1г ацикловира (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводилось через естественные родовые пути

Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 8 (14,5%) и 11(23,4%) женщин 1а и 16 подгрупп У 15 (27,3%) и 16 (34%) женщин 1а и 16 подгрупп наблюдалась угроза прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров Однако частота данных осложнений не превышала таковую в популяции [Ребедюк С И , 2002, Сидельникова В М , 2005]

Чтобы проследить связь осложнений беременности с активностью заболевания и длительностью ремиссии, беременные с лимфомами были разделены на две категории К первой отнесены 36 женщин и 23 женщины 1а и 16 подгрупп с лимфомами в активной фазе или с короткой ремиссией болезни (менее 5 лет) Вторую категорию составили беременные с длительной ремиссией заболевания (более 5 лет) 19 и 24 женщины 1а и 16 подгрупп Выявлены общие закономерности течения беременности у женщин 1 группы На первый план выступает частота реактивации вирусной инфекции у беременных с коротким реабилитационным периодом (рис 5)

Более чем у каждой третьей женщины, перенесшей лимфопролифе-ративное заболевание с коротким реабилитационным периодом наблюдалась герпетическая инфекция различной локализации Анемия беременных также диагностировалась в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания Угроза прерывания при короткой ремиссии лимфопролиферативных заболеваний была в несколько раз ниже, чем при длительной При отсутствии гестоза у беременных с короткой ремиссией данное осложнение беременности отмечалось лишь у женщин с длительной ремиссией Наиболее показательно

отражает суть поляризации различных осложнений беременности при короткой и длительной ремиссии у женщин с лимфомами рис. 5.

□ вирусная инфекция Еансмия □гсствд

ЕЭ пиелонефрит Иугрсш прерывания

Рис. 5. Осложнения беременности у женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности их ремиссии

У 10 женщин 1 группы на 34-36-й неделе беременности в связи с необходимостью лечения гемобластоза произведено преждевременное оперативное родоразрешение. Родоразрешены преждевременно (31-36-я неделя) и 3 женщины в I группе; в связи с преждевременным излитием околоплодных вод у 2 женщин и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в одном случае. Родоразрешены операцией кесарева сечения 19 (34,5%) из 55 и 19 (40,4%) из 47 женщин 1а и 16 подгрупп соответственно. Показания к операции кесарева сечения представлены в табл. 3. Высокий процент кесарева сечения связан с необходимостью начала лечения гемобластоза у 7 и 3 женщин в 1а и 16 подгрупп.

Роды через естественные родовые пути произошли у 36 (65,5%) и 28 (59,6%) женщин 1а и 16 подгрупп соответственно. Статистических различий в осложнениях в родах между группами не было. Основными осложнениями в родах в 1 группе были: у 7 женщин - первичная и вторичная слабость родовой деятельности, у 3 - острая гипоксия плода, у одной женщины - раннее послеродовое кровотечение, у 3 - дефект плацентарной ткани.

Следует отметить, что до 2003 г. у 32 (68,1%) из 47 женщин 16 подгруппы в послеродовом периоде подавлялась лактация. В дальнейшем, уже в проспективном исследовании, наша тактика изменилась и лактация подавлялась только у женщин с заболеванием в активной фазе и в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.

Особенностью тактики ведения беременности у женщин с неходжкинской лимфомой в отличие от таковых при лимфоме Ходжкина является то, что длительность пролонгирования беременности при активной фазе без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что неходжкинская лимфома является более агрессивным заболеванием, чем лимфома Ходжкина, и необходимо экстренное начало противоопухолевого лечения. Во-вторых, если для лечения лимфомы Ходжкина существуют схемы ПХТ, которые включают препараты, не проникающие через плаценту, то для лечения неходжкинской лимфомы используются более агрессивные схемы, которые не могут использоваться во

время беременности Все это обусловливает большую частоту прерывания беременности по медицинским показаниям у женщин с неходжкинскими лимфомами, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности

Таблица 3

Показания к операции кесарева сечения (п=38)

Показания 1а подгруппа, п=19 16 подгруппа, п=19

абс % абс %

Плановые показания (связанные с гемобластозом)

Активная стадия гемобластоза 7 36,8 3 15,8

Осложнения, вызванные или заболеванием, или последствием лечения 3 15,8 3 15,8

Плановые показания (акушерские)

Рубец на матке после кесарева сечения 1 5,3 1 5,3

Анатомические особенности костного таза - - 5 26,3

Возраст первородящей > 30 лет в сочетании с акушерской или экстрагенитальной патологией 1 5,3 - -

Крупный плод, бесплодие 1 5,3 - -

Тазовое предлежание 1 5,3 - -

Двойня (сочетание с тазовым предлежанием или поперечным положением первого плода) 2 10,6 2 10,6

Экстренные показания

Острая гипоксия плода 1 5,3 1 5,3

Преждевременное излитие околоплодных вод и отсутствие эффекта от родовозбуждения 2 10,6 1 5,3

Слабость родовой деятельности - - 3 15,8

Особенности функционирования системы иммунитета и иитерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями. В связи с особенностями показателей иммунитета все беременные с лимфомами были разделены на две категории в активной фазе или с короткой ремиссией заболевания (менее 5 лет) и с длительной ремиссией (более 5 лет) Для исключения дополнительных факторов, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета, были проанализированы возраст, вид гемобластоза (лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома), стадия заболевания, вид лечения Ни по возрасту, ни по структуре и тяжести перенесенного заболевания группы не отличались

Как в группе женщин с лимфомой в активной фазе или с ремиссией до 5 лет, так и в группе беременных женщин с длительной ремиссией было по 20 беременных женщин с лимфомой Ходжкина и по 2 женщины с неходжкинской лимфомой У 2 женщин лимфома Ходжкина диагностирована во время беременности, у 2 пациенток при беременности 18 и 28 недель возник рецидив заболевания У остальных беременность наступила в различные сроки, но не позже 5 лет после окончания противоопухолевого лечения. У 6 женщин длительность ремиссии составляла менее года, а средняя продолжительность ремиссии - 23,7 мес В группе беременных с длительной ремиссией было 22 беременных, ремиссия у которых длилась более 5 лет, а у 6 женщин - более 10 лет, и в среднем по группе длительность ремиссии составила 95,7 мес

Иммунологическое исследование у 44 беременных женщин 1а подгруппы выявило существенные изменения клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности заболевания и длительности ремиссии (табл 4) по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности

Таблица 4

Иммунологические особенности у женщин в зависимости от длительности __ремиссии ЛПЗ (ШБР) _

Показатели короткая ремиссия <п=22) длительная ремиссия (п=22) Контроль

% Абс % Абс % Абс

Лейкоциты (х109/л) 6,69±1,1 9,15±1,5** 4,5-9,5

Лимфоциты 17,5±3,1 1,14±0,2 22,б±2,9* 2,03±0,5*** 18-39 1,6-2,4

CD3 (Т-гшмфоциты) 54,7± 10,1 0,62±0,1 61,8±8,2 1,22±0,3*** 67,5i2,lAA 1,3±0,09ллл

CD4 (Т- келперы) 26,3±4,9 0,3±0,1 32,8±5,1* 0,66±0,2*** 42,8±1,04ллл 0,8±0,05ллл

CD8 (Т-киллеры) 33,5±4,1 0,34±0,03 26,6t5,l** 0,49±0,1 23,6±0,8ЛЛА 0,49±0,03

CD4/CD8 0,9±0,1 1,32±0,4* 1,87±0,1ллл

CD 19 (В-нимфоциты) 12,4±4,7 0,15±0,1 9,73±3,4 0,2±0,1 12,07±0,7 0,3±0,02ллл++

CD 16 (NK- клетки) 25,3±3,9 0,25±0,06 17,1±3,1** 0,3±0,1 14,31±1,1ллл 0,29±0,02

*-pi 2<0,05, **-pi 2<0,01, ***- pi 2<0,001, A-pi з<0,05, ^-pi з<0,01, pi-3<0,001, +-Pi 2<0,05, 2<0,01,+++- p, 2<0,001,

Наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов, CD3 (Т-лимфоциты) и CD4 (Т-хелперы) и повышение CD8 (Т-киллеры) и CD16 (NK-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями

как у женщин с длительной ремиссией, так и с контролем Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4), и повышение Т-киллерных лимфоцитов (CD8) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) Содержание CD19 лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, А, М в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин

Выявлены и изменения показателей интерферонового статуса, которые представлены в табл 5 Установлено статистически достоверное повышение уровня сывороточного ИФН (6,5 МЕ/мл) в группе женщин с длительной ремиссией по сравнению с этим показателем в группе женщин с короткой ремиссией или активной фазой лимфомы В обеих этих группах это сочеталось со статистически значимым уменьшением интерфероновой реакции лейкоцитов (ИРЛ) на индуктор ИФН-а и ИФН-у по сравнению с контролем Так, если при норме у беременных а-интерферониндуцирующая активность равнялась 73,6±8,95 МЕ/мл, то у женщин с короткой ремиссией подавление продукции ИФН-а достигало титров, равных 9,6±2,1 МЕ/мл, а у женщин с длительной ремиссией - 11,5±5,5 МЕ/мл Наблюдается значительное снижение и титров ИФН-у до 9,2±4,3 МЕ/мл и 12,4±5,2 МЕ/мл соответственно в группах женщин с короткой и длительной ремиссией, при норме у беременных от 16 МЕ/мл Оценивая показатели интерферонового статуса, можно с высокой долей достоверности говорить о приобретенном дефекте системы ИФН, связанным как с онкологическим заболеванием, так и проведением противоопухолевой терапией

Таблица 5

Интерфероновый статус у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями в зависимости от длительности ремиссии (М±БО)

Показатели, МЕ/мл Титры ИФН в МЕ/мл

короткая ремиссия (п=22) длительная ремиссия (п=22) контроль

В сыворотке крови 2,9±1,53 6,5±1,4*** 4,4±0,28

ИРЛ

спонтанная 2 2 4,2±0,03АЛА

Вирус-индуцированная (ИФН-а) 9,6±2,1 11,5±5,5 73^8,95^

Митоген-индуцированная ФГА (ИФН-у) 9,2±4,3 12,4±5,2 24±3,5ЛЛЛ

***-р12<0,001, ^ Pi 2 3<0,001

Обсуждая два конкретных варианта интерферонового статуса у женщин с лимфомами, мы воспользовались описанием видов и типов ИФН, данным Ф И Ершовым и О И Киселевым в 2005 году. Первый тип (I тип) изменения интерферонового статуса в группе с длительной ремиссией связан с

22

повышением уровня сывороточного ИФН в сочетании с подавлением а- и у-звеньев интерферона по сравнению с контролем Более выражено подавление интерферонгенеза (II тип) у женщин с короткой ремиссией из-за резкого подавления способности иммуноцитов синтезировать ИФН-а- и -у при фоновых нормальных значениях сывороточного ИФН Таким образом, резкое снижение интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов с пониженной иммунореактивностью у женщин с лимфомами можно связать с активностью или короткой ремиссией заболевания

Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями. В данной работе изучалась минеральная плотность костной ткани (МПКТ) после родов у женщин с лимфомой Ходжкина, получивших противоопухолевую терапию до беременности Исследование проводилось у 22 родильниц Интерес был связан с тем, что практически у всех пациенток с гемобластозами отмечается нарушение кальциевого обмена, что в дальнейшем может приводить к формированию вторичного остеопороза с последующим патологическим переломом костей [Ремизов О В , 2000, Ивонина И И и соав , 2003, Boot А М et al, 1999] Потеря костной ткани обусловлена в основном приемом больших доз глюкокортикоидных препаратов, а также возможно вследствие цитостатической и лучевой терапии

Остеопенический синдром различной степени тяжести был у 12 (54,5%) из 22 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших противоопухолевое лечение У 10 женщин диагностировалась остеопения поясничного отдела позвоночника от начальной степени остеопении (Z=-l,2) до выраженной (Z=-2,4) У 6 женщин -остеопения шейки бедра, у 3 - трохантера, у одной - выраженная остеопения дистального отдела лучевой кости

При анализе основных факторов, влияющих на снижение МПКТ у женщин с лимфомой Ходжкина оказалось, что возраст при заболевании, возраст при наступлении беременности, длительность ремиссии заболевания не имели корреляции со снижением МПКТ (табл 6)

Основными факторами снижения плотности костной ткани были вид и количество циклов ПХТ Так, при применении схемы ABVD, а также менее 6 циклов CVPP остеопения не наблюдалась Однако, если использовалась схема ВЕАСОРР или CVPP более б циклов, то у каждой женщины наблюдалась остеопения различной степени Вероятно, это обусловлено большими дозами преднизолона в схемах ВЕАСОРР и CVPP, а также, возможно, содержанием алкилирующего препарата (циклофосфана) в этих схемах МПКТ у женщин с лимфомой Ходжкина после родов в зависимости от схем противоопухолевого лечения представлена в табл 7

Статистически достоверно было снижение плотности костной ткани BMD (г/см2), Т- и Z- критериев у женщин, получавших полихимиотерапию по схемам ВЕАСОРР и CVPP >6 курсов в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с этим показателям у женщин, пролеченных по другим схемам

Таблица 6

Характеристика пациенток в зависимости от уровня минеральной

Показатель Остеопения, п=12 Норма, п=10

Возраст, годы 27,5±3,7 24, Ш,9

Возраст при ПХТ, годы 21,5±4,1 18,4±5,1

Длительность ремиссии, годы 5,05±2,5 5,75±3,1

Стадия ЛХ 1-П 5(41,7%) 7 (70%)

III-1V 7 (58,3%) 2 (20%)

Схема ПХТ

• ВЕАСОРР 8 (66,7%)*** 0

• CVPP (>6 курсов) 4 (33,3%)*** 0

• CVPP (<6 курсов) 0 1 (10%)

• ABVD 0 8 (80%)***

• МОРР 0 1 (10%)

Защита яичников 7 2

Нормальный цикл 9 7

Дисфункция яичников 3 2

к**-р12<0,001

Таблица 7

Минеральная плотность костной ткани у женщин с лимфомой Ходжкина после родов (М±5Ц)

Показатели BMD, г/см2 Т-критерий, СО Z-критерий

Область исследования 1 п=12 2 п=10 1 п=12 2 п=10 1 п=12 2 п=10

L1-L4 1,015 +0,07 1,245± 0,09*** -1,38 ±0,36 0,51+ 0,79*** -1,54 ±0,36 0,31+ 0,76***

Шейка бедра 0,94 ±0,06 1,07+ 0,07** -0,63 ±0,42 0,36± 0,36** -0,59 ±0,47 0,25± 0,61**

Область Варда 0,813 ±0,07 0,947+ 0,07** -0,87 +0,42 0,2± 0,55** -0,93 ±0,49 0,05± 0,5***

Трохантер 0,727 ±0,08 0,809± 0,05* -1,07 ±0,6 -0,01± 0,56** -1,02 +0,6 -0,11± 0,5**

1 - группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана более > 8 г (ВЕАСОРР, СУРР > 6 курсов),

2 - группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана < 8 г или не содержащую циклофосфан (АВУО, МОРР, СУРР < 6 курсов и др ),

*~Р1 2<0,05, **-р12<0,01, ***-Р1 г<0,001

Всем женщинам с выявленной остеопенией назначали препарат кальций-Оз (Никомед) длительностью 3-6 мес с последующим контрольным измерением МПКТ с помощью денситометрии Все пациентки отметили клиническое улучшение (уменьшение тяжести в ногах, боли в мышцах голени) У 6 из 12 женщин с остеопенией при контрольной денситометрии отмечено или уменьшение остеопении, или ее отсутствие

Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. По литературным данным, ранее в большинстве случаев при сочетании хронических миелопролиферативных заболеваний и беременности ее прерывали, или наблюдалась потеря беременности более чем в 50% случаев [Цветаева Н В и соав , 2004, Crowley J Р et al, 1987, Cinkotai К et al, 1994, Barbui T et al, 2004] Исход беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями представлен в табл 8 Из 19 женщин с ХМПЗ 1 группы искусственное прерывание беременности произведено 2 (10,5%), по одному случаю в каждой группе В 1а подгруппе искусственный аборт был предложен в связи с приемом препарата гливек до 9-й недели беременности женщине с хроническим миелолейкозом при отсутствии цитогенетической ремиссии (Ph' -хромосома в 100% клетках)

Таблица 8

Исход данной беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (п=19)

Исход 1 а подгруппа (п= 12) 16 подгруппа(п=7)

Искусственное прерывание беременности 1 1

Самопроизвольный выкидыш - 2

Неразвивающаяся беременность - -

Своевременные роды 9 4

Преждевременные роды 2 -

Наиболее частым осложнением беременности у женщин с ХМПЗ, в основе которого лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольный выкидыш, ВЗРП, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия [Harnson С, 2005] Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя развитию микрососудистых стазов С другой стороны, при ХМПЗ повышен риск кровотечения Его патогенез обусловлен как структурным, так и функциональным дефектом тромбоцитов, препятствующим их агрегации [Волкова М А , 2001, Schafer А 1,1984, Leoni Р et al, 1994] Повышенный риск кровотечения характерен для очень высокого тромбоцитоза (более 1000-1500хЮ9/л) [Волкова М А , 2001], поэтому во время беременности у больных с ХМПЗ следует добиваться баланса гемостаза, при нарушении которого возможны, с одной стороны, кровотечения, а с другой - тромбофилические нарушения

Следует отметить, что в проспективном исследовании в результате разработанной четкой тактики ведения беременности, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров ее неблагоприятного исхода (выкидыш, отслойка плаценты, массивное кровотечение) не было В отличие от 16 подгруппы, в которой без адекватной терапии у 2 женщин наблюдались

25

самопроизвольные выкидыши, а у одной женщины искусственный аборт осложнился массивным кровотечением

У 3 и одной женщины 1а и 16 подгрупп соответственно беременность протекала без осложнений Осложнения у женщин с миело- и лимфопролиферативными заболеваниями значительно отличались Так при ХМПЗ наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности у 6 (54,5%) и 3 (75%) соответственно При адекватной терапии угроза прерывания беременности в проспективной подгруппе была значительно реже У одной женщины с двойней наблюдалась плацентарная недостаточность и внутриутробная задержка развития одного плода, а у второй женщины беременность осложнилась тяжелым гестозом и плацентарной недостаточностью

Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависела от течения заболевания, и исхода предшествующих беременностей и гематологического статуса женщины В нашем исследовании был разработан алгоритм обследования женщин с миелопролиферативными заболеваниями во время беременности

- исследование показателей периферической крови и гемостаза проводили каждые 2-4 недели,

- ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось дважды в каждом триместре,

- допплерометрия с 24-й недели, каждые 4 недели,

- кардиотокография с 34-й недели (на 34, 36 и 38-й неделе)

У 9 (81,8%) женщин 1а и у 4 (100%) 16 подгрупп роды произошли в срок Родоразрешены кесаревым сечением 4(26,7%) 3 и одна женщина в 1а и 16 подгруппах Показания к операции кесарева сечения двойня в сочетании тазовым предлежанием I плода, гестоз тяжелой степени и внутриутробное страдание плода в проспективной подгруппе, рубец на матке после кесарева сечения в ретроспективной подгруппе Средняя кровопотеря после операции кесарева сечения составила 698,1±54,5 мл и 789,1+78,5 мл в 1а и 16 подгруппе соответственно

Роды через естественные родовые пути произошли у большинства женщин 9 (81,8%) и 3 (75%) женщин 1а и 16 подгрупп соответственно Осложнениями в родах и во время кесарева сечения у женщин с ХМПЗ в 1а подгруппе были острая гипоксия плода в одном случае и раннее послеродовое кровотечение в другом В 16 подгруппе у одной женщины образовалась гематома широкой связки матки во время операции кесарева сечения, слабость родовой деятельности наблюдались у другой

Важным вопросом является возможность грудного вскармливания у женщин с миелопролиферативными заболеваниями По данным некоторых исследований, препараты ИФН-а и гливек экскретируется с молоком, поэтому при необходимости циторедуктивной терапии грудное вскармливание противопоказано и возможно только в тех случаях, когда женщина не получает этих препаратов

Гемостазиологические параметры и их коррекция во время беременностн у женщин с мнелопролиферативными заболеваниями.

Исследование основных параметров гемостаза (количество тромбоцитов, их функциональная активность, состояние плазменного звена гемостаза, содержание маркеров внутрисосудистого свертывания) в проспективном исследовании во время беременности проводилось каждые 2-4 недели В табл 9 представлены данные об основных нарушениях тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза в проспективной подгруппе Сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором тромбогенного риска Этот риск может возрасти еще больше, если ХМПЗ сопряжено с такими факторами тромбофилии, как волчаночный антикоагулянт или антикардиолипиновые антитела (антифосфолипидный синдром), гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом фермента, трансформирующего гомоцистеин в метионин, - метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия фактора V (Лейдена) или протромбина, дефицит протеинов С и Б

Таблица 9

Параметры гемостаза во время беременности у женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативыми заболеваниями (п=12)

Параметры I триместр (п=12) II триместр (п=11) 111 триместр (п=11)

Количество тромбоцитов

норма 8 6 9

гипертромбоцитоз 4 5 2

тромбоцитопения - - -

Агрегационная активность тромбоцитов

повышенная 2 1 -

норма 4 6 6

сниженная 6 4 5

Плазменное звено гемостаза

изокоагуляция 6 4 2

гипокоагуляция 2 - 1

гиперкоагуляция 4 7 8

Маркеры внутрисосудистого свертывания

РКМФ 3 6 10

Повышены ПДФ/Ф 2 2 2

Поэтому при проспективном исследовании в дополнение к исследованию рутинной коагулограммы в каждом случае при ХМПЗ исключали первичные (генетически обусловленные) и вторичные (приобретенные) тромбофилии (табл 10)

Таблица 10

Дополнительные факторы тромбофилии у беременных женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (п=11)

Факторы тромбофилии 1а группа(п=12)

Волчаночный антикоагулянт 5

Автикардиолипиновые АТ 3

Мутация С677Т гена МТГФР 5

Мутация гена V фактора (Лейдена) 1

Мутация протромбина -

Гипергомоцистеинемия 4

Повышение уровня фактора Виллебранда % 3

Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (4С/5Сг) 1

Практически у каждой пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии Так, ВА и гетерозиготная аномалия гена МТГФР определялись у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия у 33,3% женщин Антифосфолипидный синдром диагностировался у 4 беременных женщин с ХМПЗ Для коррекции гипергомоцистеинемии во время беременности использовались фолиевая кислота и витамины группы В с положительным эффектом. Без коррекции гематологических и гемостазиологических нарушений, которые непременно присутствуют при ХМПЗ, донашивание беременности в ретроспективной группе составило 57% Во время родов и в послеродовом периоде возможны как геморрагические, так и тромботические осложнения Поэтому одной из задач данного исследования была разработка алгоритма терапии во время беременности и во время родов

Терапевтическая тактика определялась в связи с основными патогенетическими особенностями заболевания- гипертромбоцитоз,

- гиперактивность тромбоцитарного гемостаза (связанного чаще всего с повышенным количеством тромбоцитов),

- дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия фактора V (Лейдена) или протромбина)

- гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии

Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности в данном исследовании были направлены на снижение количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе (циторедуктивная терапия), а также коррекцию показателей гемостаза при наличии дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез)

Несмотря на то что у 50% больных с ХМПЗ была снижена агрегационная функция тромбоцитов во время беременности, даже у этой группы женщин прием дезагрегантов был патогенетически оправдан Назначение дезагрегантов обосновано тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции 28

тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоксии и др [Баркаган 3 С, и соав, 2000] Поэтому после применения дезагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается

Всестороннее изучение гемостазиологических параметров, определение патогенетических факторов высокого тромбогенного риска и репродуктивных потерь, позволили выработать терапевтическую стратегию

1 Циторедуктивная терапия (снижение количества тромбоцитов) Для этой цели был выбран препарат рекомбинантного интерферона-а (ИФН-а)

Выбор препаратов именно данной группы был обусловлен следующими механизмами действия

-эффективно контролируют тромбоцитоз, -предупреждают тромбогеморрагические осложнения, -не обладают лейкозогенным свойством,

-не оказывают токсического действия на плод, поскольку не проникают через плацентарный барьер,

2 Антиагрегантная терапия В качестве препарата выбора предпочтение отдавали ацетилсалициловой кислоте (тромбо-АСС) в дозе 100мг в сутки

3 Антикоагулянтная терапия В случае гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, наличия дополнительных факторов тромбофилии, дополнительно к двум первым пунктам назначался низкомолекулярный гепарин под контролем гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрация РКМФ)

4 При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях применялись экстракорпоральные методы воздействия плазмаферез (при нарушении плазменного гемостаза) или тромбоцитаферез (при повышенном уровне тромбоцитов) Плазмаферез проводился в объеме 300-400 мл через 1-2 дня 2-7 сеансов

Вторым важным и достаточно сложным моментом в терапии ХМПЗ является особенность инфузионно-трансфузионной тактики во время родоразрешения, когда у женщин с ХМПЗ высок риск кровотечения, а в послеродовом периоде - тромбоза Всем женщинам, получавшим антикоагулянтную терапию во время беременности, ее отменяли за 24 ч, а антиагрегантную терапию - за 7-14 дней до предполагаемых родов Регионарную анестезию проводили только в тех случаях, если прием антиагрегантов был закончен не менее чем за 14 дней, а антикоагулянтов - за один день до родоразрешения

Особенности терапии в послеродовом периоде

- все пациентки с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг,

- введение препаратов рекомбинантого ИФН-а продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск

- низкомолекулярный гепарин назначался при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или высокого тромбогенного риска

Всем пациенткам проводилось исследование параметров гемостаза в 1-е, 3-е и на 7-е сутки, а также рекомендовалось их исследование на 14-е сутки в гематологическом центре

На основании данных фундаментального исследования Р V. Mauch, J О Armitage, V Diehl, опубликованных в монографии «Hodgkm's disease», и собственных данных были разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности как на разных этапах течения лимфомы Ходжкина, так и при других гемобластозах

1 Беременность у женщин с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией, не является показанием для прерывания беременности

2 При выявлении лимфомы Ходжкина во II или III триместре беременности возможно, если это необходимо, проведение полихимиотерапии Схемы ПХТ не должны содержать апкилирующих препаратов, предпочтительна схема ABVD

3 При диагностике лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (IA и НА стадии без факторов риска, в первую очередь массивного поражения средостения) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместре беременности

4 При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с впервые диагностированной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности показано прерывание беременности

5 Во II и III триместрах в случае развития тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности при лимфомах необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение

6 Наиболее сложным является вопрос о прерывании беременности или ее пролонгировании у женщин с острым лейкозом и ХМПЗ в терминальной стадии, что связано со значительными изменениями в системе гемостаза Поэтому этот вопрос необходимо решать совместно онкогематологом и акушером, исходя из конкретных условий.

7 Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении гемобластоза без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач онколог

Оценка состояния новорожденных. Всего родились 124 живых ребенка (8 двоен) и один плод из двойни у матери с лимфомой Ходжкина умер интранатально в связи со множественными пороками развития ЦНС Из 124 детей 93 родили матери с лимфомой Ходжкина (50 новорожденных в 1а и 43 - в 16 подгруппах), 15 детей - матери с неходжкинской лимфомой (8

новорожденных в 1а и 7 - в 16 подгруппах) и 16 детей - матери с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (12 новорожденных в 1а и 4 - в 16 подгруппах) Обращает внимание высокая частота многоплодной беременности у женщин с лимфомой Ходжкина, получавших химио- и лучевую терапию Так, из 96 беременностей у женщин с лимфомой Ходжкина - многоплодных было 7 (7,3 %) Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составила 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции (по данным НЦ АГиП, за этот же период частота многоплодной беременности составила 1,8%)

При оценке физического развития детей 1а и 16 подгрупп следует отметить, что новорожденные у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями статистически достоверно имели меньше массу и длину по сравнению с этими показателями у детей женщин с лимфомами Из 16 детей у матерей с миелопролиферативным заболеванием двое были маловесные (менее 2500 г) Вероятно, это связано с особенностями кровотока в системе мать-плацента-плод вследствие нарушений системы гемостаза у матерей (тромбоцитемия, ВА, гипергомоцистеинемия, дополнительные тромбогенные факторы)

В 1а подгруппе в легкой асфиксии родились 13 (18,6%) детей, в том числе 8 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, 1 ребенок у матери с неходжкинской лимфомой и 4 - с ХМПЗ В 16 подгруппе в состоянии легкой асфиксии родились 15(27,8%о) детей, в том числе 11 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, один - с неходжкинской лимфомой, а в асфиксии средней степени тяжести двое детей у матерей с неходжкинской лимфомой и один ребенок у матери с ХМПЗ У остальных детей из 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов

Частота преждевременных родов в 1 группе составила 12,8% у 7 (8%) из 87 женщин с лимфомой Ходжкина, у 6 (40%) из 15 женщин с неходжкинской лимфомой и у 2(13,3%о) из 15 женщин с ХМПЗ В активной стадии заболевания по медицинским показаниями были преждевременно родоразрешены 6 (33,3%) из 18 женщин в активной фазе лимфомы Ходжкина и 4 (100%) женщины с неходжкинской лимфомой на 30-36-й неделе беременности в связи с необходимостью начала противоопухолевого лечения

В основном тяжесть состояния недоношенных детей была обусловлена незрелостью бронхолегочной системы и развитием идиопатического респираторного дистресс-синдрома (РДС) РДС развился у всех новорожденных, родившихся при беременности менее 32 недель, и у 3 (30%>) из 10 детей, рожденных на 32-36-й неделе беременности В проспективном исследовании терапия сурфактантами проводилась у 3 недоношенных новорожденных Длительность искусственной вентиляции легких составила от 3 дней до 15 суток (в ретроспективной группе) У недоношенных новорожденных применялись гемостатические средства, коррекция сердечно-сосудистых и обменных нарушений, кислотно-основного состояния и газов крови

Все новорожденные 1 группы (за исключением одного мертворожденного плода с множественными пороками ЦНС из двойни) поступили в различные неонатальные отделения НЦ АГиП Из всех новорожденных у матерей с

гемобластозами в физиологическое отделение новорожденных поступили 102 (82,3 %) ребенка, в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных - 22 (17,7%) Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозом представлена в табл 11

Таблица 11

Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами (п=124)

Заболевания 1а подгруппа (п=70), п,% 16 подгруппа (п=54), п,%

Здоровы 43 (61,4) 35 (64,8)

Асфиксия при рождении 10(14,3) 13 (24)

ВЗРП 4(5,7) 6(11,1)

рдс 5(7,1) 4(7,4)

Внутриутробная инфекция • малые формы (катаральный омфалит, конъюнктивит, врожденный везикулез) • врожденная пневмония • пневмония на фоне БГМ • врожденный везикулез 4(5,7) 2(2,9) 5(7,1) 2 (2,9) 1 (1,9) 4 (7,4) 2(3,7)

Геморрагический синдром • кожно-геморрагический синдром • субэпендимальное кровоизлияние • Кефалогематома • Субарахноидальное кровоизлияние • Внутрижелудочковое кровоизлияние 1 степени 1 (1,4) 3 (5,6) 1 (1,9) 2(3,7) 1(1,9) 1(1,9)

Конъюгационная желтуха 18(25,7) 14(25,9)

Синдром гипервозбудимости 14(20) 11(20,4)

Мышечная дистония 2 (2,9) 1 (1,9)

Морфофункциональная незрелость 1 (1,4) 4(7,4)

Врожденные пороки развития 1 (1,4) 2 (3,7)

Детям с внутриутробным инфицированием, отягощенным перинатальным фоном (наличие инфекционных заболеваний у матери во время беременности) с первых дней жизни проводилась антибиотикотерапия, иммуноглобулиноте-рапия, согласно общепринятой методике Все дети выписаны в удовлетворительном состоянии

Следует также отметить, что 16 женщинам во время беременности проводили противоопухолевую терапию (полихимиотерапия по схеме ABVD, рекомбинантный ИФН-а, гидроксимочевина, гливек), которая могла бы повлиять на физическое развитие детей, а использование некоторых препаратов - привести к тератогенному действию Полихимиотерапия применялась только во II или III триместре по схеме ABVD, в которой не содержатся алкилирующие препараты Препарат гливек, по данным ряда авторов, оказывает тератогенное действие на плод Одна женщина с хроническим

миелолейкозом получала гливек до 8-й недели беременности, впоследствии отмененный При сравнении физического развития, заболеваемости этих новорожденных с детьми, рожденными матерями, не получавшими специфических противоопухолевых препаратов, различий не выявлено Ни у одного из этих 16 новорожденных не диагностированы пороки развития А Aviles и соавт (2001) изучили здоровье 43 детей, матери которых получали химиотерапию во время беременности по схемам MOPP или ABVD Никто из детей не имел отклонений от нормы по таким показателям, как гемограмма, функция лимфоцитов, состав и количество иммуноглобулинов, не было отклонений при цитогенетическом исследовании клеток крови, аспирата и трепаната костного мозга, в школьной успеваемости, неврологическом тестировании и медицинской истории болезни

Анализ физического развития детей в нашем исследовании, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных матерями, заболевшими гемобластозом во время беременности или перенесшими данное заболевание и рожавшими в полной ремиссии, не показал достоверного их отличия от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции Основная патология новорожденных у матерей с гемобластозом была обусловлена необходимостью преждевременного родоразрешения при активности онкологического заболевания и недоношенностью детей

Эти данные подтверждаются крупнейшим исследованием 2198 детей, матери которых лечились по поводу злокачественного заболевания [Byrne J et al, 1998] Генетические аномалии и цитогенетические синдромы у детей женщин, получавших лечение по поводу онкологического заболевания, не были более частыми и составили 3,4% и 3,1% в группе контроля

Из дополнительных методов исследования проводилось ультразвуковое исследование головного мозга, внутренних органов, по показаниям -рентгенография легких При ультразвуковом исследовании головного мозга в проспективной группе у 4 новорожденных обнаружены мелкие кисты сосудистого сплетения головного мозга, у 2 - минерализационная васкулопатия, что можно расценить как признаки перенесенной внутриутробной инфекции

В период новорожденное™ наблюдается огромная антигенная нагрузка на иммунные и неиммунные защитные механизмы в связи с нарушением стерильности внутриутробного существования плода, резким изменением условий жизни Несмотря на высокую частоту вирусно-бактериальной инфекции во время беременности у женщин с короткой ремиссией заболевания, иммунодефицит у беременных, перенесших лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы и получавших полихимио- и лучевую терапию, их новорожденные дети обладали хорошими адаптационными возможностями и частота перенесенной инфекции у них была не выше, чем в общей популяции

Оценка эффективности различных методов зашиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина при проведении полихимиотерапии. Вторым этапом данной работы было изучение эффективности различных схем защиты яичников у небеременных женщин с лимфомой Ходжкина от

повреждающего воздействия химиотерапии Химиотерапия у пациенток с лимфомой Ходжкина без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции яичников, развитие аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, сердечно-сосудистым заболеваниям, атеросклерозу и остеопорозу [Игнашина ЕВ и соав, 1999, ВМтег^еШ Ъ 2002, Ве1шгщег К й а1, 2005] В нашей стране большой вклад в изучение способов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина внесли ЕВ Игнашина(1999),ЕА ДеминаиИВ Пылова(2007)

В данном исследовании лечение по программе ВЕАСОРР с защитой яичников получили 76 женщин в возрасте от 15 до 36 лет С 2000 г в РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с целью защиты функции яичников использовались комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно регулон, сначала в циклическом, а с 2002 г в непрерывном режиме во время химиотерапии у 52 (68,4%) больных (2а подгруппа) Остальным 24 (31,6%) женщинам (26 подгруппа) назначались аГнРГ (золадекс 6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней) Более 50% больным золадекс вводился на 3-5-й день менструального цикла, и до начала химиотерапии проходило около 2 недель Однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом полихимиотерапии по жизненным показаниям

Средний возраст женщин во 2а и 26 подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно По возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и распространение опухоли) женщины не отличались в этих подгруппах

При назначении агонистов ГнРГ у 62,5% женщин отмечались вегетососудистые проявления - приливы, потливость, слабость, головная боль, проходящая сразу после отмены препарата После окончания полихимиотерапии у всех женщин, получавших агонисты ГнРГ, наблюдалась транзиторная аменорея, менструальный цикл восстанавливался у них в среднем через 3-4 мес В группе женщин, получавших КОК, в большинстве случаев в первые 2 мес отмечалась менструация или менструальноподобная реакция Характер менструального цикла оценивался в группах через 6 мес и не был нарушен у 43 (56,6%) женщин, 23 (44,2%) из них получали комбинированные оральные контрацептивы и 20 (83,3%) - золадекс (табл 12)

Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически выше в группе женщин, получавших агонисты ГнРГ (р<0,001) Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи констатировано у 23 (30,3%) женщин, 19 из них получали комбинированные оральные контрацептивы и 4 - золадекс У 10 (19,2%) пациенток, получавших комбинированные оральные контрацептивы, наступила аменорея В группе женщин, получавших золадекс, через 6 мес после противоопухолевого лечения аменорея не отмечена ни у одной больной

Таблица 12

Менструальная функция у женщин с лимфомой Ходжкина после окончания полихимиотерапии

Функция яичников КОК (п=52), п,% аГнРГ (п=24), п,% Всего (п=76), п,%

1 2 3

Сохранена 23 (44,2) 20 (83,3)*** 43 (56,6)

Олигоменорея 19(36,6) 4(16,7)* 23 (30,2)

Аменорея 10(19,2) 0 10(13 2)

*-р12<0,05, ***-р, 2<0,001

Отмечена корреляция частоты аменореи в зависимости от возраста больных с лимфомой Ходжкина В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР в возрасте до 25 лет, аменорея была реже (у 3 (8,1%) из 37 больных) по сравнению с группой больных старше 25 лет (у 7 (17,9%) из 39 больных) На рис 6 показана зависимость частоты развития аменореи от возраста женщин

до 20 лет 20 24 чет 25 29 тег 30 35 тст старше 35

ТСТ

Рис 6. Частота аменореи в зависимости от возраста женщин при противоопухолевом лечении, получавших защиту яичников.

Частота аменореи у женщин после противоопухолевого лечения составила 4,3% в возрасте до 20 лет, 13,3% - 20-24 года, 14,3%- 25-29 лет, 20% - 30-35 лет и 50% в возрасте старше 35 лет

Для оценки повреждающего воздействия ПХТ на яичники и эффективности различных препаратов (КОК и агонистов ГнРГ) в качестве защиты яичников проводилось гормональное исследование состояния репродуктивной системы до и через 6 мес после проведения ПХТ и ЛТ (табл 13) Гормональный скрининг и ультразвуковое исследование матки и яичников проведено у 24 женщин 2а подгруппы и у 24 женщин 26 подгруппы Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста без нарушения менструального цикла

До химиотерапии показатели репродуктивной системы у женщин 2 группы не отличались от таковых в контроле Выявлено достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после ПХТ в группе пациенток, получавших защиту яичников КОК, по сравнению как с контролем,

35

так и женщинами, получавшими а-ГнРГ Данные гормонального исследования также подтверждают больший эффект защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК

Таблица 13

Данные гормонального исследования у женщин с лимфомой Ходжкина до и после полихимиотерапии (М±Б13)

Гормоны Цо лечения После лечения Контроль

КОК аГнРГ КОК аГнРГ п=37

п=24 п=24 п=24 п=20

1 2 3 4 5

ФСГ (МЕ/л) 3,2±0,9 4,4±1,2 39,2±26,1** ллл 11,2±9,5 3,9±1,9

ЛГ (МЕ/л) 5,6±2,9 8,7±3,2 26,5±17,9* 13,б±9,9 5,8±3,4

Е2 (пмоль/л) 352,6±102,8 402,3±113,7 399,9±121,3 416,1 ±108,7 454,2±133,3

Прогестерон (2- 24,2±9,3 32,3±8,9 28,9±7,5 36,Ш5,6

}>аза)

*-рз^<0,05, **-рзц<0,01, ***-рз^<0,001, л - рз 5<0,05, ^ - р3 5 <0,01, ^ - рз 5<0,001

Ультразвуковое исследование яичников проводилось после противоопухолевого лечения в среднем через 2,1 и 1,9 года в обеих подгруппах Особенности объема яичников, а также фолликулярного аппарата зависели от метода защиты яичников (табл 14)

Таблица 14

Ультразвуковые параметры яичников у женщин с лимфомой Ходжкина до

и после ПХТ

Показатель КОК (п=24) аГнРГ (п=24) КОК (п=24) аГнРГ (п=24) Контрольная группа (п=20)

до лечения после лечения

Визуализация яичников с обеих сторон 24 24 18 23 20

только справа - - 2 1 -

только слева - - 3 - -

не визуализируются - - 1 - -

Объем правого яичника (см3) 5,4±0,8 5,6±0,2 4,2±1,4 5,2±0,9 6,2±0,3

Объем левого яичника (см3) 5,8±0,5 5,9±0,3 4,9±1,2 5,5±0,5 б,3±0,2

До 5 антральных фолликулов 0 0 5 0 0

Более 5 антральных фолликулов 24 24 19 24 20

Так снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата чаще наблюдались у женщин, которым проводилась защита яичников комбинированными оральными контрацептивами У 6 (25%) из 24 женщин, получавших КОК, после проведенного лечения яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 женщин количество антральных фолликулов в яичниках было менее 5 36

Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при химиотерапии, включающей высокие дозы апкилирующих препаратов, позволило сохранить менструальную функцию у большинства больных, особенно при защите агонистами ГнРГ Программа лечения 6-8 курсами ВЕАСОРР с суммарной курсовой дозой циклофосфана 8 г, высоко токсична для ткани яичников чем старше пациентка, тем меньше яичниковый резерв фолликулов у нее и тем более выражен цитотоксический эффект Поэтому при лечении по программам с суммарной курсовой дозой циклофосфана более 8 г, необходима защита яичников, особенно у женщин старше 25 лет Проведенные клинические, гормональные и ультразвуковые исследования показали большую эффективность защиты яичников препаратами агонистов ГнРГ в отличие от КОК, что особенно важно для возрастной группы старше 25 лет В качестве препарата выбора для защиты яичников у женщин после 25 лет при проведении терапии по схеме ВЕАСОРР предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ По данным Z Blumenfeld и соавт, (2002), при применении 3,75 мг декапептила во время ПХТ только у 5% женщин развилась гипергонадотропная аменорея, без лечения агонистами ГнРГ у 55% женщин развился синдром преждевременного истощения яичников

Имеются и другие альтернативные методы сохранения репродуктивной функции у молодых женщин при ПХТ Основными из них являются ЭКО и криоконсервация эмбриона или ткани яичника [Oktay К et al, 2000, Blumenfeld Z et al, 2001, Callejo J et al, 2001] Женщинам старше 30 лет и желающим иметь ребенка' следует также использовать дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т д ) В данном исследовании у одной женщины произведена криоконсервация ткани яичника перед началом химиотерапии Ткань яичника брали лапароскопическим доступом по 2 образца размером 1x1 см из каждого яичника с последующей их криоконсервацией Другой женщине с лимфомой Ходжкина, состоящей в браке, проведена криоконсервация эмбрионов перед началом противоопухолевого лечения Это наиболее эффективный из всех существующих методов вспомогательных репродуктивных технологий Однако необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения и отсутствие при этом супруга у некоторых больных с лимфомой Ходжкина ограничивают использование данного метода в полном объеме В 2000 г J Donnez с соавт сообщили о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина и о рождении здорового ребенка

Несмотря на современные методы защиты яичников на фоне химиотерапии, иногда у пациенток происходит преждевременное истощение яичников, и детородная функция может быть не реализована [Игнашина Е В и соав, 1999, Familian G et al, 1993, Howel S J et al, 1999, Longhi A et al, 2003] В данном исследовании 10 женщин 2а подгруппы обратились с жалобами на бесплодие, отсутствие менструаций, приливы и др На основании клинико-лабораторных данных диагностирован синдром преждевременного истощения

яичников У них отмечались вегетососудистые проявления - приливы, потливость, слабость, головная боль Диагностическими критериями синдрома преждевременного истощения яичников у данных женщин репродуктивного возраста, с нормальной менструальной и генеративной функцией в прошлом были вторичная аменорея длительностью 2-5 лет, повышение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) более 40 МЕ/л при сниженном уровне Ег (исследование проводилось не менее 2 раз), уменьшение размеров матки и объема яичников с отсутствием фолликулярного аппарата по данным ультразвукового исследования

Всем 10 женщинам проводилась заместительная гормонотерапия фемостоном в течение 3-6 мес, у 2 из них наступила беременность Одной пациентке произведена донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО и ПЭ, которая остается единственным надежным методом наступления беременности у этих женщин У всех 3 женщин беременность закончилась своевременными родами и рождением здоровых детей

Здоровье женщин, перенесших гемобластоз, в отдаленном периоде.

Одной из задач данной работы было определить влияние беременности и родов на течение некоторых гемобластозов Всего в исследование было включено 83 женщины, у 68 (81,9%) из них с лимфомой Ходжкина (у 11 (16,2%) была активная лимфома во время анализируемой беременности), у 5 женщин с неходжкинской лимфомой и 10 женщин с ХМПЗ Проведен анализ течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности и срока ее возникновения Контрольную группу (данные РОНЦ им Н Н Блохина) составили 264 пациентки с лимфомой Ходжкина, у которых не было беременности и родов как при диагностике заболевания, так и после его лечения за весь период последующего наблюдения Во время противоопухолевого лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия, комбинированное химиолучевое лечение) все женщины с лимфомой Ходжкина были репродуктивного возраста (от 14 до 38 лет) По срокам наблюдения, возрасту, гистологическим вариантам, стадиям и типу лечения больные в группах не различались

Эффективность лечения оценивалась в соответствии с последними рекомендациями ЕОЯТС Эффективно леченными считались только больные, достигшие полной ремиссии Исследовали общую выживаемость и безрецидивная выживаемость Общая выживаемость рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больной, безрецидивная выживаемость только для больных, достигших полной ремиссии, - от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного

Как видно из рис 7 и 8, различий в общей и безрецидивной выживаемости между двумя группами женщин не было

40% 20%

0% ---'-------'-'-

О 60 120 180 240 300 360 420

Время, мес

Рис 7. Общая выживаемость женщин с лимфомой Ходжкипа в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (п=332, р=0,35). 1 - беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне ее активной фазы (п=68), 2 - беременности не было (п=264)

-Ремиссия

10%

0% -'-----1-'-'-

0 60 120 180 240 300 360

Время, мес

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость в группе женщин с лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (п=332, р=0,41). 1 - беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне активной фазы лимфомы Ходжкина (п=68), 2 -беременности не было (п=264)

Рецидивы у женщин 1 группы наступали в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности - у 8,8 и 19% соответственно Поэтому мнение о том, что беременность влияет на частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина, у экспертов не имеет большой популярности [Демина Е А и соав , 2006, Пылова И В , 2007, Aisner J et al, 1994 Delmer A et al, 1994] Таким образом, наступление беременности на любом этапе лимфомы Ходжкина при адекватном лечении не ухудшает ни течения заболевания, ни непосредственных и отдаленных его результатов Малая выборка женщин с неходжкинскими лимфомами и хроническими миелопролиферативными заболеваниями не позволила точно ответить на этот вопрос, хотя в зарубежной и отечественной литературе имеются данные об отсутствии влияния беременности на течение и этих гемобластозов [Kawamura S et al, 1996, Brell J et al, 2000]

Среди осложнений противоопухолевого лечения наиболее частыми были дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистая патология, пульмонит, дисфункция половых желез, вторые злокачественные опухоли При катамнестическом исследовании оказалось, что среди осложнений на первом месте превалировала сердечно-сосудистая патология (30,8%) гипертоническая болезнь (19,3%), ишемическая болезнь сердца (9,6%), из них у 5 женщин стенокардия, у одной женщины, которая умерла во время операции по поводу аортального порока сердца На втором месте были заболевания костно-суставной системы - 24% (остеопороз, артроз, остеохондроз) Третье место занимали осложнения, связанные с дисфункцией половых желез, - 19,7% (ранняя менопауза и другие нарушения менструального цикла)

Анализ особенностей различных онкогематологических заболеваний, прогноза жизни, особенностей течения беременности, влияния беременности на течение гемобластоза, возможности специального противоопухолевого лечения во время беременности, проведенный на основании собственных и литературных данных, позволил выделить 3 группы риска для пролонгирования беременности при сочетании ее с онкогематологическим заболеванием

1 Низкая степень риска

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с длительной ремиссией (5 лет и более)

2 Средняя степень

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с короткой ремиссией (менее 5 лет),

- лимфома Ходжкина, диагностированная во время беременности,

- хронические миелопролиферативные заболевания

3 Высокая степень

- неходжкинская лимфома в активной фазе,

- рецидивы лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы,

- терминальная стадия хронических миелопролиферативных заболеваний,

- лимфома Ходжкина в активной фазе, отнесенная к неблагоприятной прогностической группе

Полученные данные об отсутствии влияния беременности на течение ряда онкогематологических заболеваний, рождение здорового потомства, накопленный опыт по ведению беременности и родов у этих женщин позволяют расширить показания для разрешения беременности и использования различных методов вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с гемобластозами

ВЫВОДЫ

1 Все пациентки с гемобластозами должны быть расценены акушерами как группа высокого риска, в связи с чем ведение беременности и родоразрешение должны проводиться в высококвалифицированном стационаре Вопрос о возможном пролонгировании беременности и противоопухолевом лечении решается только совместно с онкологом

2 Женщинам с гемобластозами в клинико-лабораторной ремиссии беременность не противопоказана Оптимальным условием наступления

беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) следует считать сохранение полной ремиссии длительностью не менее 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения При хронических миелопролиферативных заболеваниях наиболее благоприятным временем наступления беременности является цитогенетическая и клинико-лабораторная ремиссии

3 Для лечения лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) во время беременности допустимо использование схем полихимиотерапии, не содержащих алкилирующие препараты (схема АВ\Т)) Для лечения миелопролиферативных заболеваний во время беременности в качестве циторедуктивной терапии возможно использование препаратов ИФН-а

4 Выраженность изменений иммунной системы и интерферонообразования у беременных женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами связана с активностью процесса и длительностью ремиссии гемобластоза В активной фазе и при короткой ремиссии лимфопролиферативного заболевания в условиях иммунодефицита и дефектности системы продукции интерферона ведущим осложнением является высокая частота герпесвирусных инфекций (38,6%)

5 Особенностью системы гемостаза у беременных с миелопролиферативными заболеваниями являются гипертромбоцитоз, наличие дополнительных факторов тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена)), что приводит к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям Разработанная терапевтическая тактика (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, плазмаферез) позволила избежать репродуктивных потерь у всех женщин проспективной группы

6 Беременность и роды как на фоне заболевания лимфомой Ходжкина, так и после окончания лечения не повышали частоту рецидивов и не влияли на общую выживаемость женщин по сравнению с женщинами с лимфомой Ходжкина, не имевших беременностей

7 Состояние детей, рожденных матерями с гемобластозом (в том числе получавших противоопухолевое лечение во время беременности) в НЦ АГиП за период 1986-2007гг не отличалось от здоровья детей в общей популяции

8 Выявлено статистически значимое снижение плотности костной ткани, Т- и Ъ- критериев в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере у женщин, получавших полихимиотерапию по схемам ВЕАСОРР и СУРР >6 курсов, по сравнению с аналогичными показателями у женщин при полихимиотерапии по другим схемам

9 Больным лимфомой Ходжкина необходима защита яичников при проведении химиотерапии препаратами в программах, токсичными для ткани яичников В качестве препарата выбора для защиты яичников у женщин старше 25 лет при проведении терапии, повреждающей яичники, предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ, что подтверждается

содержанием ФСГ и эстрадиола, объемом яичников и сохранением овариального резерва после лечения

10 Женщинам с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка можно рекомендовать методы новых репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и др)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией, не является показанием для прерывания беременности

2 При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, а также всем женщинам с впервые диагностированной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленными в I триместре беременности, показано прерывание беременности

3 Оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина с благоприятным или промежуточным прогнозом, достигших стойкой ремиссии, следует считать 3-5 лет после окончания лечения У больных с неблагоприятным прогнозом лимфомы Ходжкина, а также у женщин с неходжкинскими лимфомами в стойкой ремиссии для восстановления функциональных систем необходимо не менее 5 лет

4 Лечение лимфомы Ходжкина может проводиться во II и III триместрах беременности по схеме АВУО Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения для восстановления ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии

5 При обострении генитального герпеса или обнаружении вируса простого герпеса в слизистой оболочке шейки матки у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначается 1г ацикловира (по 200 мг 5 раз в день) в течение 10 дней

6 У женщин с лимфомой Ходжкина, лечившихся по схеме ВЕАСОРР или С\7РР более 6 циклов, высок риск остеопении или остеопороза, поэтому после родов необходимо исследование минеральной плотности костной ткани и назначение препаратов кальция (2-2,5 г/сут) и витаминов группы Б на протяжении 3-6 мес

7 Всем беременным с хроническими миелопролиферативными заболеваниями должны быть назначены антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 75 -100 мг), при тромбоцитозе более 600x109/л - рекомбинантный ИФН-а в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 - 300х109/л, при наличии дополнительных факторов тромбофилии назначаются антикоагулянты, плазмаферез

8 Алгоритм защиты яичников во время химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина(рис 9)

Рис. 9. Алгоритм защиты яичников во время химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Течение беременности и роды у женщин, перенесших лимфому Ходжкина в детском и пубертатном возрасте / Р.Г. Шмаков, Е А Демина, Н А Сусалева, Г Э Озолин, Е И Моисеенко, Г Е Заева // Мать и дитя матер V Рос науч. форума - М, 2003 - С 273

2 Евтеева, Н В Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с лимфомой Ходжкина / Н В Евтеева, Р.Г. Шмаков // Мать и дитя матер V Рос науч форума - М , 2003 - С 522-523

3 Комова, Т Д Лимфома Ходжкина и беременность / Т Д Комова, Р.Г. Шмаков, Е А Демина // Проблемы беременности - 2003 - № 7 - С 3-6

4 Сухих, ГТ Оценка иммунологического статуса у беременных с лимфомой Ходжкина / Г.Т Сухих, Н К Матвеева, Р.Г. Шмаков // Матер 36-го ежегодного конгресса междунар общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза - М, 2004 - С. 240-241

5 Демина, Е А Использование комбинированных перорапьных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Е А Демина, Е Е Перилова, Р.Г. Шмаков // Регистр лекарственных средств России Энциклопедия клинической онкологии / Под ред М И Давыдова - М ООО «РЛС-2004», 2004 - С 13521345

6 Шмаков, Р.Г, Особенности течения беременности и родов у женщин с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Р Г Шмаков, Е А Демина, И В Пылова // Мать и дитя матер VII Рос. науч форума - М, 2005 - С. 302-303

7 Пылова, И В Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина /ИВ Пылова, Е А Демина, Р.Г. Шмаков // Матер IX Рос онкологического конгресса -М,2005 - С 128

8 Шмаков, Р.Г. Лимфогранулематоз и беременность / Р Г Шмаков, Е А Демина // Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии рук для практикующих врачей / Под ред В И Кулакова, В Н Серова - М : Литтерра, 2005 -С

9 Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность / Н.В Цветаева, Н Д Хорошко, М А Соколова, Р.Г. Шмаков и др // Терапевтический архив. - 2006. - №10. - С. 68-72.

10 Шмаков, Р.Г. Влияние химио- и лучевой терапии на репродуктивную функцию женщин / Р Г Шмаков, Т Е Самойлова // Акушерство и гинекология. - 2006. - №6. - С. 6-8.

11 Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина / Е А Демина, ИВ. Пылова, Р.Г. Шмаков, ЕЕ Перилова // Человек и лекарство матер XIII Рос национ конгресса - М, 2006 - С 263

12 Шмаков, Р.Г. Тактика ведения беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Р Г Шмаков, Н В Цветаева, М А Соколова // Человек и лекарство матер XIII Рос. национ конгресса - М, 2006 -С 339

13 Шмаков, Р.Г. Репродуктивная функция у женщин с лимфомой Ходжкина / Р Г Шмаков // Вспомогательные репродуктивные технологии

сегодня и завтра матер XVI Междунар конференции РАРЧ - Ростов-на-Дону, 2006 - С 70

14 Демина, Е А Влияние беременности на течение лимфомы Ходжкина / Е А Демина, Р.Г. Шмаков // Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра матер XVI Междунар конференции РАРЧ - Ростов-на-Дону, 2006 - С 62

15 Особенности течения беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями /ЕС Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н В Цветаева, М А Соколова // Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра матер XVI Междунар конференции РАРЧ - Ростов-на-Дону, 2006 - С 68-69

16 Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина / ЕА Демина, И В Пылова, Р.Г. Шмаков, Е Е Перилова // Современная онкология - 2006 - Том 8 - № 1 - С 36-42

17 Возможности сохранения репродуктивной функции при лечении женщин с лимфомой Ходжкина /ИВ Пылова, Е А Демина, Р.Г. Шмаков, Е Е Перилова // Проблемы репродукции матер I междунар конгресса по репродуктивной медицине - М , 2006 - С 296-297

18 Шмаков, Р.Г. Применение рекомбинантного интерферона у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Р Г Шмаков, Е С Полушкина // Мать и дитя матер VIII Рос науч форума - М , 2006 - С 300-301

19 Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина /ИВ Пылова, Е А Демина, Р.Г. Шмаков, Е Е Перилова // Гематология и трансфузиология. - 2006. -Т. 51. - № 5. - С. 8-13.

20 Пылова И В, Демина Е А, Шмаков Р Г, Перилова Е Е Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения /ИВ Пылова, Е А Демина, Р.Г. Шмаков, Е Е Перилова // Онкогематология -2006 -№1-2 -С 113-120

21 Показатели здоровья детей в семьях, где один из родителей в детстве перенес онкологическое заболевание / Е И Моисеенко, Г Е Заева, Т Ф Гавриленко, И В Нечушкина, В М Козлова, Р.Г. Шмаков // Детская онкология (теоретический и научно-практический журнал доказательной медицины). - 2006. - № 4. - С. 63-70.

22 Шмаков, Р.Г. Особенности иммунитета у женщин с лимфомой Ходжкина во время беременности // Р Г Шмаков, Н К Матвеева // Человек и лекарство XIV Рос национ конгресса - М, 2007 - С 638

23 Шмаков, Р.Г. Профилактика тромбогеморрагических осложнений во время беременности при онкогематологических заболеваниях, сопровождающихся гипертромбоцитозом // Р Г Шмаков, Е С Полушкина // Человек и лекарство XIV Рос национ конгресса - М , 2007 - С с 638

24 Тактика ведения беременности у женщин с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематозом) / Р Г Шмаков, Е А Демина, И В Пылова, Е Е Махова // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 21-25.

25 Шмаков, Р.Г. Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфомой Ходжкина после родов / Р Г Шмаков, С Ю Кузнецов // Мать и дитя матер 1-го регион науч форума - Казань, 2007 - С 185-186

26 Шмаков, Р.Г. Особенности течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности и родов / Р Г Шмаков, Е А Демина // Мать и дитя матер 1-го регион науч форума - Казань, 2007. - С 186

27 Матвеева, H К Частота вирусно-бактериальной инфекции у беременных женщин с лимфомой Ходжкина / H К Матвеева, Н.С Логинова, Р.Г. Шмаков // Инфекция в акушерстве и перинатологии матер I междунар семинара - M , 2007. - С 99

28 Репродуктивная функция у женщин с хроническими лейкозами /ЕС Полушкина, Р.Г. Шмаков, M А Соколова, H В Цветаева // Инфекция в акушерстве и перинатологии матер Iмеждунар семинара -М,2007 -С 127

29 Шмаков, Р.Г. Сочетание сублейкемического миелоза с беременностью / Р Г Шмаков, Е С Полушкина // Инфекция в акушерстве и перинатологии матер I междунар семинара -М., 2007 - С 172

30 Полушкина, Е С Современные представления о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / ЕС Полушкина, Р.Г. Шмаков // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18. - JVs 1. - С. 17-25.

31 Демина, ЕА Методы защиты функции яичников при противоопухолевом лечении / Е А Демина, Р.Г. Шмаков, Е С Полушкина // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний матер междунар конгресса - M, 2007 - С 447-448

32 Полушкина, Е С Особенности репродуктивной функции у женщин с хроническими лейкозами / ЕС. Полушкина, Р.Г. Шмаков // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний матер междунар конгресса - M , 2007 - С 528-529

33 Беременность, роды и репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина /ИВ Пылова, Е А Демина, Е Е Перилова, Р.Г. Шмаков //Практическая онкология -2007 -Т 8.-№2 - С 102-108

34 Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения / Е А Демина, И В Пылова , С И Ткачев, О П Трофимова, Р.Г. Шмаков, Е Е Перилова // Матер XI Рос. онкологического конгресса - M , 2007 - С. 145

35 Gonadal damage before and after treatment of female with Hodgkm's lymphoma Experience of NNBlokhin Russian Cancer Research Center / IV Pylova, E A Démina, N V Lubimova, R.G. Shmakov, E E Perilova // 7th International Symposium on Hodgkin Lymphoma - Cologne, Germany, 2007 - P 55-56

36 Шмаков, Р.Г. Клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин с лимфомой Ходжкина / Р Г Шмаков, H К Матвеева, H С Логинова // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2 . - С.31-35.

Актуальность проблемы

Гемобластозы объединяют большую группу онкогематологических заболеваний, в которую включают лимфому Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкозы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина — самое частое онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. До 50-х годов прошлого века гемобластозы считались практически неизлечимыми заболеваниями. Внедрение в практику лучевой и химиотерапии изменило прогноз жизни многих молодых женщин. Так, например, использование современных методов лечения позволило добиться излечения у 60-80% больных лимфомой Ходжкина. Эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении числа молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания, что сделало актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции.

Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной научной литературе имеются либо клинические описания эксклюзивных случаев, либо ретроспективные исследования, в которых отсутствует систематизированный подход к ведению беременности, и невозможно оценить правильность того или иного решения. Мнения о тактике ведения беременности у больных с онкологическими заболеваниями довольно противоречивы. До сих пор в отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М., 1999; Халимнова JT.X. и соав., 2003]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту, отказ от облучения лимфатических коллекторов ниже диафрагмы потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, противоопухолевое лечение возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода, а проведенное крупное исследование A. Aviles и совт. (2001) показало, что возможно применение определенных схем ПХТ и в I триместре беременности. Рядом исследователей показано, что беременность не усугубляет прогноза заболевания, а некоторые виды ПХТ не влияют на здоровье новорожденных [Шмаков Г.С., 2002; Anselmo А.P. et al., 1999; Aviles A. et al., 2001; Robinson S. et al. 2005].

Наиболее противоречивыми и сложными остаются взаимоотношения между официально существующим документом Минздрава РФ и положением практического врача, вынужденного порой нарушать эти инструкции. В приказе Минздрава РФ от 28 декабря 1993 г. в Приложении 2, в подпункте 2, под №2 указаны показания для прерывания беременности при злокачественных новообразованиях в лимфатической ткани: в подпункте IV под №7 - активная стадия; №8 — III и IV стадии даже при длительной ремиссии; №9 - впервые обнаруженный гемобластоз при беременности. Если полностью придерживаться данного приказа, то из 131 беременной женщины, прослеженной в течение 20-летнего ретро- и проспективного исследования, каждой второй женщине необходимо было бы прервать беременность.

Вероятно, для устранения этого противоречия требуется, в первую очередь, корректная интерпретация данных научных исследований. В мнении российских экспертов отмечается явный перекос в сторону сохранения существующего положения по сравнению с рекомендациями зарубежных исследований. Это в первую очередь касается активной стадии гемобластоза.

Быстрое развитие клинической и экспериментальной онкогематологии, успехи современного лечения гемобластозов позволили улучшить качество жизни женщин репродуктивного возраста, перенесших тяжелое заболевание. Это связано как с эффективностью лечения, так и с широким применением лечебных и профилактических воздействий, направленных на защиту и регуляцию системных изменений после противоопухолевого лечения.

У больных с лимфопролиферативными заболеваниями побочное действие облучения и ПХТ проявляются не только повреждением различных органов и тканей, но и изменением регуляции гомеостаза, прежде всего адаптационной, иммунной и эндокринной систем, что особенно важно учитывать при наступлении беременности у этих женщин. Среди всей популяции онкологических больных реактивация герпетической инфекции наиболее часто наблюдается у больных гемобластозами (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, лейкозы). Эти больные составляют до 90% всех онкологических больных, перенесших герпетическую инфекцию. Не возникает сомнений во взаимосвязи иммунодепрессии, сопровождающей эти заболевания и активации вирусов [Вотякова О.М., и соав., 1997]. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как самим заболеванием, которое сопровождается снижением количества CD4+ — Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, JIT, кортикостероиды).

Поэтому одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии. Сопоставлено состояние иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома).

Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний (хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, эритремия и сублейкемический миелоз) характерна склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. Поэтому в основном в данной группе изучались особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции.

Цитостатические препараты и лучевая терапия приводят не только к излечению, но и из-за их высокой токсичности к повреждению здоровых органов и тканей. Противоопухолевое лечение ассоциировано с рядом осложнений, в том числе и со стороны костной системы. Практически у всех пациентов с гемобластозами отмечаются нарушения кальциевого обмена в связи с длительным приемом глюкокортикоидных препаратов, а у женщин вследствие цитостатической терапии присоединяется ранняя менопауза. В дальнейшем это может привести к вторичному остеопорозу с остеопоротическим переломом и деформацией костей [Цейтлин Г.Я. и соавт., 1999; Ремизов О.В., 2000; Redman J.R. et al., 1988; Halton J.M. et al., 1996]. Наиболее изучены особенности костного ремоделирования при лимфоме Ходжкина после комбинированного химиолучевого лечения в период ремиссии. Практически у всех пациентов с гемобластозами после специфической терапии отмечены нарушения кальциевого обмена. И.И. Ивонина и соавт. (2003) по данным денситометрии у детей и подростков после химиолучевой терапии обнаружили снижение минеральной плотности костной ткани в 66,7% случаев. Остеопения выявлена у 52,4% больных, остеопороз - у 14,3%.

Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003]. Цитотоксическое поражение обратимо в тканях с быстрым делением клеток, таких как костный мозг, гастроинтестинальный тракт и тимус. Однако это повреждающее действие необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать и химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly J.F. et al., 1995; Blumenfeld Z. et al., 1999; Oktay K. et al., 2000]. R.M. Chapman (1979) обнаружил, что у женщин моложе 29 лет, получавших лечение по поводу лимфомы Ходжкина, синдром преждевременного истощения яичника развивался в 69% случаев, а у женщин старше 30 лет — 96%. При полихимиотерапии с алкилирующими препаратами аменорея наступает у 76 - 83% женщин, у 60% из них - транзиторная. Нормальный цикл после полихимиотерапии восстанавливается у 70% женщин моложе 20 лет и лишь у 20% старше 30 лет.

В течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. В последние годы появились сообщения о новых возможностях защиты репродуктивной функции. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время специфического лечения (ПХТ) показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfeld Z., et al., 2002]. Однако до сих пор не исследована сравнительная эффективность этих двух методов, не разработаны показания для криоконсервации ткани яичника и эмбрионов.

Поскольку специфическая терапия может вызывать преждевременное истощение яичников, бесплодие, раннюю менопаузу и значительно снижать качество жизни онкологических больных, актуальной является разработка комплекса реабилитационных мероприятий с восстановлением и реализацией репродуктивной функции в перспективе.

Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Задачи исследования

1. Определить оптимальные сроки наступления беременности у женщин с гемобластозами после лечения, возможные показания к прерыванию беременности.

2. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии.

3. Определить оптимальную безопасную для плода противоопухолевую терапию гемобластоза во время беременности.

4. Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения.

5. Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции.

6. Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее.

7. Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг.

8. Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза.

9. Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (агонистов ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина.

10. Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.

11.На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Новизна исследования

Новизна исследования состоит в том, что на большом материале оценены:

- особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания;

- применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности;

- рассмотрены вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем;

- изучено влияние как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов.

Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после химиолучевой терапии сопоставима с частотой активации вирусной инфекции. Установлено, что после лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом развиваются иммунодефицит и дефектность интерферонообразования. Степень скомпроментированности этих систем зависит от длительности ремиссии ЛПЗ, а также агрессивности проводимого противоопухолевого лечения. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования как признаки дисфункции этих систем. Впервые установлен характер интерферон-дефицитного синдрома у беременных в активной фазе болезни или при короткой ремиссии, которая характеризуется отсутствием индукции антивирусного состояния клеток и достоверным снижением образования ИФН-а и -у лимфоцитами. Дисбаланс в интерферонообразовании приводит к активации вирусных заболеваний у беременных.

Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм ведения беременности и схемы лечения этих осложнений.

Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действие агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при различных схемах полихимиотерапии. В исследовании показано, что снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата значительно чаще наблюдались у женщин, которые для защиты яичников принимали комбинированные оральные контрацептивы. Выявлено и достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после полихимиотерапии в группе пациенток, получавших КОК для защиты яичников по сравнению как с контролем, так и женщинами, принимавшими агонисты-ГнРГ.

Изучено состояние минеральной плотности костной ткани у женщин с ЛПЗ, получавших полихимио- и глюкокортикоидную терапию, что позволило оценить определенные схемы полихимиотерапии как основной отрицательный фактор, влияющий на минеральную плотность костной ткани.

Впервые в России обобщены собственные про- и ретроспективные данные о качестве жизни женщин с гемобластозами, включая оценку особенностей репродуктивной функции. Показано, что беременность не влияет на общую выживаемость и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина.

Практическая значимость

Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. Определены время восстановления функциональных систем и оптимальные сроки наступления беременности после противоопухолевого лечения. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, низкими показателями интерфероновой реакции лейкоцитов при различном изменении содержания сывороточного ИФН, реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивированием оптимальным сроком наступления беременности у женщин с JIX и HXJI в ремиссии является период 3 — 5 лет после окончания противоопухолевого лечения.

Разработаны алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения и коррекции показателей гемостаза циторедуктивной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапией в проспективной группе, что позволило снизить тромботические осложнения и повысить частоту донашивания беременности.

Определено состояние новорожденных с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, время ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности, течение беременности. Разработаны показания и противопоказания к лактации.

Показано, что в качестве препарата выбора для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с JTX старше 30 лет и желающим иметь ребенка.

Положеннл, выносимые на защиту:

1. Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой ремиссией снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерферонообразования, с частым развитием вирусных инфекций.

2. Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обусловливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений.

3. Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.

4. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона).

Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (19 июля 2007 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» (20 сентября 2007 г.)

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с различным видом гемобластозов внедрена в практику акушерских отделений ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

По материалам диссертации опубликовано 36 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 273 странице машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источника литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицей и 17 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Женщинам с гемобластозами в клинико-лабораторной ремиссии беременность не противопоказана. Оптимальным условием наступления беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) следует считать сохранение полной ремиссии длительностью не менее 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения. При хронических миелопролиферативных заболеваниях наиболее благоприятным временем наступления беременности является цитогенетическая и клинико-лабораторная ремиссии.

2. При лимфопролиферативных заболеваниях в активной фазе или с короткой ремиссией ведущим осложнением беременности является высокая частота герпесвирусных инфекций (38,6%), при миелопролиферативных заболеваниях без медикаментозной терапии высока частота репродуктивных потерь (43%) и тромбогеморрагических осложнений.

3. Для лечения лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) во время беременности допустимо использование схем полихимиотерапии, не содержащих алкилирующие препараты (схема ABVD). Для лечения миелопролиферативных заболеваний во время беременности в качестве циторедуктивной терапии возможно использование препаратов ИФН-а.

4. Выраженность изменений иммунной системы и интерферонообразования у беременных женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами связана с активностью процесса и длительностью ремиссии гемобластоза. В активной фазе и при короткой ремиссии лимфопролиферативного заболевания в условиях иммунодефицита и дефектности системы продукции интерферона ведущим осложнением является высокая частота герпесвирусных инфекций (38,6%).

5. Особенностью системы гемостаза у беременных с миелопролиферативными заболеваниями являются гипертромбоцитоз, наличие дополнительных факторов тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена)), что приводит к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям. Разработанная терапевтическая тактика (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, плазмаферез) позволила избежать репродуктивных потерь у всех женщин проспективной группы.

6. Выявлено статистически значимое снижение плотности костной ткани, Т- и Z- критериев в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере у женщин, получавших полихимиотерапию по схемам ВЕАСОРР и CVPP >6 курсов, по сравнению с аналогичными показателями у женщин при полихимиотерапии по другим схемам.

7. Состояние детей, рожденных матерями с гемобластозом (в том числе получавших противоопухолевое лечение во время беременности) в НЦ АГиП за период 1986-2007гг. не отличалось от здоровья детей в общей популяции.

8. Беременность и роды как на фоне заболевания лимфомой Ходжкина, так и после окончания лечения не повышали частоту рецидивов и не влияли на общую выживаемость женщин по сравнению с женщинами с лимфомой Ходжкина, не имевших беременностей.

9. Больным лимфомой Ходжкина необходима защита яичников при проведении химиотерапии препаратами в программах, токсичными для ткани яичников. В качестве препарата выбора для защиты яичников у женщин старше 25 лет при проведении терапии, повреждающей яичники, предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ, что подтверждается содержанием ФСГ и эстрадиола, объемом яичников и сохранением овариального резерва после лечения.

10. Женщинам с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка можно рекомендовать методы новых репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией, не является показанием для прерывания беременности.

2. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, а также всем женщинам с впервые диагностированной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленными в I триместре беременности, показано прерывание беременности.

3. Оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина с благоприятным или промежуточным прогнозом, достигших стойкой ремиссии, следует считать 3-5 лет после окончания лечения. У больных с неблагоприятным прогнозом лимфомы Ходжкина, а также у женщин с неходжкинскими лимфомами в стойкой ремиссии для восстановления функциональных систем необходимо не менее 5 лет.

4. Лечение лимфомы Ходжкина может проводиться во II и III триместрах беременности по схеме ABVD. Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения для восстановления ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии.

5. При обострении гениталыюго герпеса или обнаружении вируса простого герпеса в слизистой оболочке шейки матки у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначается 1г ацикловира (по 200 мг 5 раз в день) в течение 10 дней.

6. У женщин с лимфомой Ходжкина, лечившихся по схеме ВЕАСОРР или CVPP более 6 циклов, высок риск остеопении или остеопороза, поэтому после родов необходимо исследование минеральной плотности костной ткани и назначение препаратов кальция (2-2,5 г/сут) и витаминов группы D на протяжении 3-6 мес.

7. Всем беременным с хроническими миелопролиферативными заболеваниями должны быть назначены антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 75 - 100 мг), при тромбоцитозе более 600x109/л - рекомбинантный ИФН-а в дозе 3 млн ME в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 - 300x109/л; при наличии дополнительных факторов тромбофилии назначаются антикоагулянты, плазмаферез.

8. Алгоритм защиты яичников во время химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис. 17).