Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Активная экстракорпоральная терапия в комплексном лечении привычного невынашивания, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом

На правах рукописи

БЕЛЕНЬКИЙ Леонид Михайлович

АКТИВНАЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННОГО С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

14.00.16- патологическая физиология 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

нефракционированный гепарин все больше уступает место низкомолекулярному гепарину (НМГ). Это связано с большим удобством применения препарата (однократное введение, нет необходимости постоянного контроля гестазиоло-гических параметров крови) и меньшим количеством осложнений.

Последние годы пассивная иммунизация матери с использованием внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) считается достаточно перспективным методом иммуносупрессивной терапии.

Таким образом, представляется актуальным поиск новых путей коррекции иммунного статуса у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, с одновременным улучшением микроциркуляции и реологических свойств крови. Методы активной инвазивной эфферентной терапии (ЭТ), в частности плазмафе-рез (Баркаган З.С., 1989; Постников A.A., 1993; Абубакирова A.M., Федорова Т.А., 1995), наряду с коррекцией гемостазиологических нарушений, купированием нарушений микроциркуляции и стаза, позволяют нормализовать иммунологический статус больных посредством механического удаления из кровотока аутоантител, иммунных комплексов, иммуногенных плазменных белков, вызывающих повреждение клеточных мембран и, в частности, эндотелия при аутоиммунных процессах.

Цель исследования

Изучить влияние комбинированной терапии с использованием методов плазмообмена экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с АФС.

Задачи исследования

1) Провести сравнение клинико-лабораторных данных у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, при использовании у них различных методов лечения (монотерапия низкими дозами аспирина, комбинация аспирина с низкомолекулярным гепарином и аспирина с плазмообменами экстракорпорально-модифицированной аутоплазмой).

2) Изучить влияние плазмообмена экстракорпорально модифицирований аутоплазмой (ПОЭМА) на динамику иммунологических, реологических и гемоста-тических показателей крови у беременных пациенток с АФС.

3) Выявить нарушения функций эндотелия сосудов у пациенток с АФС и привычным невынашиванием путем определениея антител к аннексину V.

4) Определить показания для использования плазмообменов экстракорпорально -модифицированной аутоплазмой у больных с АФС и разработать тактику применения ПОЭМА при данном заболевании.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые в пробах крови (ex vivo) оценены эффективность использования ПОЭМА в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. Проведена оценка влияния экстракорпоральной гемокоррекции на повреждение эндотелия сосудов на основе изменений уровня антител к аннексину V. Оценена взаимосвязь между наличием у пациенток антител к аннексину V, положительного теста на ВА и уровнем АКА и ее влияние на исходы беременности. Полученные в настоящем исследовании данные показали преимущества комбинированных методов лечения АФС в сравнении с моноте-

рапией аспирином в нормализации иммунологических показателей, снижении активности повреждения эндотелия у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. Показана высокая эффективность включения активных методов экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГ) в составе комбинированного лечения пациенток с ПН, ассоциированным с АФС на величину и скорость снижения уровня АКА.

В течение гестационного периода оценена оптимальная периодичность проведения процедур ПОЭМА, при которой возможно рациональное ведение беременности (снижение возможной медикаментозной нагрузки на организм матери и плода), а также поддержание максимально низкого содержания АКА, уровня антител к аннексину V, что приводит к лучшим показателям исходов беременности. Доказана безопасность и более высокая эффективность использования комбинаций, включающих ПОЭМА в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС.

Практическая значимость работы

Использование активной экстракорпоральной терапии в комплексном лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет значительно сократить время воздействия иммунологических факторов патогенности на фетопла-центарную систему, улучшить у данных пациенток реологический состав крови. Все это дает возможность снизить риск невынашивания беременности. Указанное действие ЭГ особенно важно у пациенток с высоким уровнем антикар-диолипиновых антител (АКА) и наличием положительного волчаночного антикоагулянта (ВА). Применение метода ПОЭМА в комплексном лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет значительно снизить количество пациенток, у которых определяется положительный тест на ВА. Также умень-шаетсявыраженность повреждения эндотелия сосудов, маркером которого являются антитела к аннексину V.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинации плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином значительно быстрее и в большей степени снижает уровень антикардиолипиновых антител у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, по сравнению с монотерапией аспирином и комбинацией аспирина с низкомолекулярными гепаринами.

2. Оценка изменений положительных тестов на В А у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, в процессе лечения с использованием ПОЭМА позволяет выявить взаимосвязь наличия у пациенток ВА с исходами беременности.

3. Использование экстракорпорально модифицированной аутоплазмы у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет сохранить «биологическую полноценность» аутоплазмы и использовать ее в качестве замещающей среды при плазмообменах.

4. Применение комплексного лечения аспирином и плазмообменами экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет уменьшить выраженность апоптоза эндотелия сосудов и, тем самым, снизить риск тромбообразования.

5. Эффективность комплексной терапии с использованием плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой позволяет добиться снижения частоты и тяжести осложнений беременности.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор работы принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и динамическом наблюдении пациенток, осуществлял подготовку крови для исследований по теме диссертационной работы, осуществлял статистическую обработку полученных результатов. Личное участие автора подтверждено заключением комиссии, ознакомившейся с первичной документацией проведенного исследования.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на IX Ежегодном международном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2001г.), на заседании Петербургского отделения Российской ассоциации специалистов по эфферентной терапии и физико-химическим методам лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс Городской больницы №12- Центра гемокоррекции Санкт-Петербурга и в учебный процесс кафедры нефрологии МАЛО.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 33 таблицами, 16 рисунками. Библиография содержит 112 отечественных и 91 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах обследования 99 больных, проходивших лечение по поводу ПН, ассоциированного с АФС. Все обследованные больные были разделены на три группы: основная группа - пациентки, получавшие лечение с использованием низких доз аспирина в комбинации с ПОЭМА (п=23); группа сравнения I - пациентки, получавшие лечение с использованием низких доз аспирина в качестве монотерапии (п=34); группа сравнения II - пациентки, получавшие лечение с использованием низких доз аспирина в сочетании с низкомолекулярным гепарином (С1ехап) (п=42). Между пациентками всех групп не наблюдалось статистически значимых различий по возрасту течению и исходам предыдущих беременностей.

В проведенном исследовании при предварительном обследовании всех пациенток определяли наличие ВА. Данные по тестам на ВА по группам сравнения до начала лечения были примерно одинаковыми (р >0.05).

Для более полной оценки динамики изменений уровней АКА все пациентки основной группы и групп сравнения с ПН, ассоциированным с АФС, были разделены на подгруппы по уровню АКА: группа с низким уровнем антител (для IgG 10-22GPL, IgM 10-22MPL), группа со средним уровнем антител (для IgG 22-34GPL, IgM 22-34MPL) и группа с высоким уровнем антител (для IgG 34GPL, IgM 34MPL) как для IgG, так и для IgM.

Перед началом лечения были проведены стендовые исследования ex vivo. Целью этих наблюдений было оценить динамику изменений иммунологических и биохимических показателей крови у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. В данной части исследования проводился забор крови у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, в основной группе. Ex vivo оценивались биохимические и иммунологические показатели в пробах крови пациенток до и после проведения первых трех операций ПОЭМА- вводный курс ЭГ в первом триместре беременности, а также после поддерживающей операции ПОЭМА во втором триместре беременности. Необходимо отметить, что вводный курс ЭГ состоял из одной операции плазмафереза и трех операций ПОЭМА, после которых и производились измерения. В дальнейшем, ПОЭМА применялся в виде поддерживающего лечения.

Проводилась оценка выведения холестерина, фибриногена, общего белка, альбумина. Эти исследования проводились для определения эффективности выведения субстанций при экстракорпоральной обработке и сохранения «биологической полноценности» аутоплазмы. Проводилась оценка динамики изменений уровня АКА в скрининговом тесте и по иммуноглобулинам, изменения уровня антител к аннексину V, уровня Д-димера. Исследования проводились на образцах крови 13 пациенток. Изучение уровня АКА ex vivo проводили на образцах крови 13 пациенток, антител к аннексину V на образцах крови 8 пациенток, Д-димер на образцах крови 11 пациенток.

Критерии включения больных в исследование:

• три и более случаев невынашивания беременности;

• все случаи наступления беременности у пациенток происходили с участием одного и того же партнера;

• положительные тесты на IgG и IgM антикардилипиновые антитела, полученные при помощи ELISA теста, не менее двух раз и с промежутком между исследованиями не менее 6 недель;

• положительные тесты на волчаночный антикоагулянт не менее двух раз и с промежутком между исследованиями не менее 6 недель.

Критерии исключения больных из исследования:

• пациентки с предыдущими случаями различных тромбоэмболий (получавшие профилактическое антикоагулянтное лечение до беременности);

• пациентки системной красной волчанкой (СКВ) и другими аутоиммунными заболеваниями;

• пациентки с диагностированными вирусными инфекциями;

• аутоиммунные заболевания (диагностика проводилась в соответствии с современными критериями для ревматоидного артрита, дерматомиозита, васкулитов);

• анатомические изменения в матке (подтвержденные УЗИ);

• различные гормональные нарушения;

• множественные беременности, которые закончились родами;

• генетические нарушения у женщины либо ее партнера;

• Разные партнеры при предыдущих беременности.

Длительность и кратность применения различных методов лечения в основной группе и группах сравнения приведены в таб.1.

Таблица 1

Характеристика изучаемых компонентов терапии.

Виды проводимой терапии Методика лечения

Монотерапия низкими дозами аспирина (81 мг аспирина фирмы Bayer) Лечение аспирином начинали с момента диагностики беременности (6±2 недели) и продолжали на протяжении всей беременности. Лечение прекращали за 2 недели до предполагаемой даты родов.

Терапия низкими дозами аспирина (81 мг) в комбинации сНМГ (эноксипарин-Клексан в дозе 40 мг сут.) Лечение аспирином начинали с момента диагностики беременности (6±2 недели) и продолжали на протяжении всей беременности. Лечение прекращали за 2 недели до предполагаемой даты родов. Лечение Клексаном начинали с момента диагностики беременности, продолжали на протяжении всей беременности и прекращали за 2-3 дня до даты предполагаемых родов.

Терапия низкими дозами аспирина (81 мг) в комбинации с ПОЭМА. Лечение аспирином начинали с момента диагностики беременности (6±2 недели) и продолжали на протяжении всей беременности. Лечение прекращали за 2 недели до предполагаемой даты родов. Лечение плазмаобменами экстракорпорально модифицированной аутоплазмой проводили в виде курса из 4 операций и далее по одной операции 1 раз в месяц. Последняя операция за 2 недели до предполагаемой даты родов.

Методика проведения курса ПОЭМП состояла в следующем. Курс лечения состоял из 4 операций. Первую операцию проводили по методике аппаратного плазмафереза на аппаратах PCS-2 (Hemonetic, USA), ПФ 05-04 (Россия). Экстракорпоральную обработку аутоплазмы проводили в соответствии со стандартной методикой по Гуревичу К.Я. 1996 . При проведении второй операции производили плазмоэксфузию в объеме 60-80% ОЦП, а возмещение осуществ-

ляли кристаллоидами и экстракорпорально модифицированной плазмой в соотношении 1:3. Полученную плазму также обрабатывали (экстракорпорально модифицировали) описанным выше методом криоплазмосорбции.

При третьей и последующих операциях плазмообмена осуществляли плазмоэксфузию до 100% расчетного ОЦП, а возмещение осуществляли, в основном, экстракорпорально модифицированной аутоплазмой, полученной при предыдущих операциях. Интервал между операциями составлял 2-3 дня. В дальнейшем проводили поддерживающие операции ПОЭМА с частотой один раз в 2 месяца.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате ПОЭМА было отмечено достоверное снижение уровней фибриногена и холестерина в плазме беременных с ПН, ассоциированным с АФС, и, как следствие, снижение вязкости крови(таб.2.). Максимальное снижение отмечалось после первой операции ПОЭМА с последующим поддержанием достигнутого уровня в процессе лечения для холестерина и фибриногена. Для оценки сохранения биологической полноценности плазмы проводилось определение количества общего белка и альбумина в процессе лечения после первых трех операций ПОЭМА и после одной операции во втором триместре беременности. В процессе лечения отмечалось незначительное изменение уровней общего белка и альбумина. Необходимо учитывать, что снижение уровней общего белка и альбумина на протяжении беременности обусловлено, в том числе, и физиологической гемодилюцией беременных.

Таким образом, исследования ex vivo показали, что при использовании метода ПОЭМА сохраняется коррекция уровней холестерина и фибриногена крови с сохранением «биологической полноценности плазмы». Следовательно, сохранялась возможность использования плазмы в качестве оптимальной замещающей среды для последующих операций ПОЭМА.

Для уменьшения последствий аутоиммунного повреждения представляется существенным не только степень снижения уровня АКА, но и скорость снижения уровня этих антител, отражающую время воздействия АКА на фето-плацентарную систему и опосредованно на плод.

Наибольшая элиминация АКА (р <0.05) наблюдалась после первой операции ПОЭМА (особенно для IgM). Последующие операции поддерживали достигнутый уровень снижения АКА и не приводили к дальнейшему существенному изменению уровня АКА(таб.2.).

В процессе имплантации и формирования трофобласта происходит значительная выработка аннексина V, естественного антикоагулянта с высокой специфичностью связывания с фосфолипидами. Аутоиммунный процесс (повреждающее воздействие АКА), приводящий к формированию антител к ан-нексину V, нарушает аннексиновую выстилку, тем самым повышая тромбоген-ный потенциал поверхности эндотелия.

После первой и особенно после второй операций ПОЭМА во всех пробах отмечалось достоверное снижение уровня антител к аннексину V. После треть-

ей и последующих операциях ПОЭМА не отмечалось значимых изменений уровня антител к аннексину V.

Таблица 2.

Результаты стендовых исследований

Показатель Исходные значения до начала лечения п=13 Уровень снижения после первой операции п=13 Уровень снижения после второй операции п=13 Уровень снижения после третьей операции п=13 Уровень снижения во втором триместре п=13

Холестерин, ммоль/л, п=13 6.16±0.37 4.03±0.28* 4.0±0.21 4.1±0.11 3.9±0.17

Фибриноген, г/л п=13. 2.9±0.23 1.9±0.34* 1.8±0.23 1.84±0.31 1.91±0.16

Общий белок, г/л, п=13 77±5.1 74±1.5 73±0.9 74±2.3 71±2.1

Альбумин, г/л п=13 44.6±0.21 41 ±0.43 39±0.34 39±0.28 40±0.43

АКА п=13 IgG GPL/ml 18±0.93* 17±1.05* 17±0.9* 16.6±0.87 17.1 ±0.76

IgM MPL/ml 16±0.63 14±0.7* 15±1.2* 15.5±0.9* 15±0.88*

Антитела к аннексину V U/ml, п=8 11.8±1.2* 10.56±0.6* 10.4±0.9* 10.6t0.78* 10.8±0.83*

Д-димер, п=11 730±34.6 460±32.4* 410±24.6* 415±18.7* 413±17.2*

* Различия достоверны по сравнению с исходными показателями (р< 0.05).

Наличие у пациенток с АФС и ПН антител к аннексину V подтверждает теорию о наличии у них повреждения эндотелия, что, в свою очередь, способствует избыточному тромбообразованию.

Из 8 пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, пятеро относились к подгруппе с высоким уровнем АКА, трое - к подгруппе со средним уровнем. Двое из обследованных пациенток, у которых не определялся диагностический титр антител к аннексину V, относились к подгруппе с низким уровнем АКА и трое -к подгруппе со средним уровнем.

Таким образом, стендовые исследования показали, что при проведении ПОЭМА сохраняется тенденция снижения уровня как АКА, так и антител к аннексину V.

Как известно, при АФС имеет место хронический ДВС- синдром. В отличие от других исследуемых факторов, снижение Д-димера после первой операции ПОЭМА не было существенным, и только после проведения второй опера-

ции отмечалось значительное снижение уровня Д-димера. В дальнейшем изменения уровней Д-димера были статистически незначимыми (р< 0.05). Из полученных данных следует, что третья и последующие операции выполняли лишь поддерживали достигнутый эффект. При исследовании проб крови пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, при стендовом исследовании, повышенный уровень Д-димера отмечался у 78% обследованных пациенток. У 8 пациенток до начала лечения отмечался диагностический титр антител к аннексину V.

Обращает на себя внимание тот факт, что пациентки с ПН, имеющие положительный тест на антитела к аннексину V и положительный Д-димер, принадлежали к подгруппе с высоким уровнем АКА.

Таким образом, проведенные стендовые исследования ex vivo показали обоснованность применения ЭГ в виде ПОЭМА в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС.

Повышенный уровень АФА ассоциируется с различными формами акушерской патологии, в том числе токсикозом первой половины беременности, с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Клиническая эффективность проводимой терапии оценивалась по количеству и виду осложнений беременности за период наблюдения. Виды осложнений беременности и их распределение по группам у пациенток основной и групп сравнения с ПН, ассоциированным с АФС, за весь период наблюдения представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Осложнения при проведении лечения беременных основной группы и групп сравнения с ПН, ассоциированным с АФС.

Вид Основная груп- Группа сравне- Группа сравне-

осложнения па (п=23) ния I (п=34) ния II (п=42)

Токсикоз первой поло-

вины беременности 8 14* 12**

Кровотечения - 2* -

Гипертония беременных 1 3* 4*«

Преэклампсия 1 3* 3**

Эклампсия - 6* 2**

* различия достоверны по сравнению с основной группой (р<0.05), ** различия достоверны по сравнению с группой сравнения I (р< 0.05).

Наличие токсикоза беременных является дополнительным показанием для применения активных методов ЭГ. Уже после проведения первой операции ПОЭМА у пациенток исчезала рвота, и резко уменьшалась тошнота. В основной группе было зафиксировано 4 случая невынашивания беременности, в группе сравнения I - 15, в группе сравнения II - 12 случаев. Большинство выкидышей наблюдались в первом триместре беременности (10±3 недели), что составляло 67% случаев невынашивания. На второй триместр беременности приходилось 23% случаев невынашивания, на третий триместр - 10% во всех группах сравне-ния(таб.З.).

Применение ЭГ в лечении осложнений беременности позволило значительно сократить частоту возникновения и тяжесть осложнений беременности. Данные по исходам беременности представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Исходы беременностей у пациенток сравниваемых групп.

—^Группы наблде- Основная Группа Группа

—-^ния группа сравнения I Сравнения II

Исходы (п=23) (п=34) (п=42)

Срочные роды от 38 10 3* 12***

недели

Преждевременные роды 4 5* 7

(до 38 недели)

Роды на 36-38 3 2* 3

неделях

Роды на 28-36 1 2 3

неделях

Роды до 28 недели 1 8* 4*»*

* различия достоверны между основной группой и группой сравнения I (р< 0.05); ** различия достоверны между основной группой и группой сравнения II (р< 0.05); *** различия достоверны между сравнения I и группой сравнения II (р< 0.05).

Статистически значимых различий в количестве выкидышей между пациентками всех трех групп во втором и третьем триместрах не наблюдалось.

В основной группе было зафиксировано 19 родов (из 23 беременностей), в группе сравнения 1-19 родов (из 34), в группе сравнения II- 30 родов (из 42). Не отмечалось значимых различий по общему количеству родов между пациентками основной группы и группы сравнения II.

В процессе лечения беременных с АФС и ПН проводилась оценка наличия ВА в основной группе и группах сравнения на протяжении всего периода лечения (во втором и третьем триместрах беременности). Изменения в положительных тестах на ВА в группах наблюдения представлены на рисунке I.

Следует отметить, что пациентки с положительным ВА во всех трех группах имели в анамнезе наибольшее число выкидышей (в среднем, 5.6-в основной, 5.4 -в группе сравнения I и 5.8 -в группе сравнения II). У 62.5% пациенток в основной, 36.3% - в первой и 42.8% - во второй группах сравнения с исходно положительным ВА имели место преждевременные роды.

до начала II триместр III триместр Л6Ч6НИЯ

Период наблюдения

* различия достоверны по сравнению с основной группой.

Рис. 1. Распределение пациенток по наличию положительного теста на В А в процессе лечения в основной группе и группах сравнения во втором и третьем триместрах беременности.

У всех пациентов основной группы, у которых сохранялся на протяжении лечения положительный тест на ВА, отмечалось повышение уровня антител к аннексину V, и определялось повышение Д-димера.

Исходя из полученных данных, можно сделать заключение, что в процессе лечения происходило снижение числа пациенток с положительным тестом на ВА во всех трех группах наблюдения. В группе сравнения I это снижение было существенно ниже, чем в основной группе. Учитывая, что все беременные с ПН, ассоциированным с АФС, основной группы и групп сравнения были поделены на подгруппы по уровню АКА, в процессе наблюдения проводилась сравнительная оценка уровней антител (^в и 1§М). Изменения уровней и 1{>М в плазме крови беременных с АФС и привычным невынашиванием в группах сравнения представлены в таблицах 5 и 6.

В основной группе и группах сравнения в период наблюдения отмечалась устойчивая тенденция перехода пациенток из подгрупп с более высоким уровнем антикардиолипиновых антител в подгруппы с более низким уровнем как для , так и для Как в основной, так и в обеих группах сравнения от-

мечалась схожая тенденция изменений уровней АФА. За период наблюдения не отмечалось случаев перехода пациенток в подгруппы с более высоким уровнем АКА.

Характер изменений уровней АКА в данных группах пациенток с АФС и привычным невынашиванием в период лечения в подгруппе с низким содержанием АКА представлен на рисунке 2.

У пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, в подгруппе с низким уровнем АКА отмечалась устойчивая тенденция снижения уровня АКА.

Таблица 5.

Динамика перехода пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, в процессе лечения в основной группе и группах сравнения нз одной подгруппы в другую по уровню ^.

Уровни антител Низкий 10-22 вРЬ Средний 22-34 вРЬ Высокий >34 йРЬ

Триместры беременности I II III I II 1П I II III

Основная группа (п=23) 10 16 19 7 5 4 6 2 0

Группа сравнения I (п=34) 11 18 23* 14* 10* 9* 9 6* 2*

Группа сравнения II (п=42) 16 ** » *** 27 ** > 33 ** » *** 9 11* 6 17*, *** 4 3*

* различия достоверны между основной группой и группой сравнения I (р< 0.05), ** различия достоверны между основной группой и группой сравнения II (р< 0.05), *** различия достоверны между группой сравнения I и группой сравнения II (р< 0.05).

Таблица 6.

Динамика перехода пациенток с АФС и привычным невынашиванием в процессе лечения в основной группе и группах сравнения из одной подгруппы в другую по уровню 1{;М.

Уровни антител Низкий 10-22 МРЬ Средний 22-34 МРЬ Высокий >34 МРЬ

Триместры беременности I II III I II III I П III

Основная группа(п-23) 12 18 21 7 3 2 4 2 0

Группа сравнения1( п=34) 13 16 19 9 10* 9* 12* 8* 6*

Группа сравнения II (п=42) 15 27** 32** 12** * 6*** 6** 15** 9** 4**

* различия достоверны между основной группой и группой сравнения I (р< 0.05), ** различия достоверны между основной группой и группой сравнения II (р< 0.05), *** различия достоверны между группой срав' нения I и группой сравнения II (р< 0.05).

сравнению с основной группой, *** достоверно по сравнению с группой сравнения I.

Рис. 2. Динамика изменений содержания иммуноглобулинов в период лечения у пациенток с АФС и привычным невынашиванием в подгруппах с низким содержанием АКА (IgG и IgM).

У пациенток основной группы и группы сравнения II происходила нормализация уровней АКА с поддержанием достигнутых значений на протяжении всего периода беременности. У пациенток группы сравнения I отмечалось снижение уровней АКА, но не достигало нормы.

Анализ изменений уровней антител у пациенток основной группы и групп сравнения со средним уровнем содержания антител, выявил такую же тенденцию, как и в подгруппе с низким содержанием антител. Однако снижение и дальнейшая стабилизация уровней антител в группах сравнения осуществлялись на более высоком количественном уровне. В основной группе достоверных отличий не было выявлено.

Изменения уровней АКА по обоим классам иммуноглобулинов представлены на рисунке 3.

Из приведенных рисунков видно, что в первые два месяца лечения различия в снижении уровней АКА у пациенток, получавших монотерапию аспирином и комбинированную терапию - аспирин + низкомолекулярный гепарин, были незначительными (р >0.05).

Однако, начиная с 5 месяца ±2 недели гестации, снижение уровней АКА во второй группе сравнения на 13% превысило снижение в первой группе сравнения (р< 0.05). Стабилизация в группе сравнения II происходила на более низком уровне АКА, чем в первой (12.6 GPL и 15.7 GPL, соответственно).

Как и в основной группе, мы наблюдали существенное (47.9%) снижение уровней антител в течение первого месяца от начала лечения (соответствует вводному курсу ПОЭМА).

0 2 3 5 7 9

* достоверно по сравнению с исходным значением, ** достоверно по сравнению с основной группой, *** достоверно по сравнению с группой сравнения I.

Рис. 3. Динамика концентрации и 1{>М в период лечения у пациенток с АФС и привычным невынашиванием в подгруппах со средним уровнем содержания АКА.

В дальнейшем стабилизация содержания антител достигалась к 5 месяцу ±1 неделя, но это происходило на более низком уровне, чем в группах сравнения. Максимальное снижение в данной группе составило 70.7%.

У пациенток с исходно высоким содержанием антител в первой и второй группах сравнения наблюдалась более плавная динамика снижения уровней антител, чем в подгруппах с низким и средним уровнем. В основной группе, как и в подгруппах с низким и среднем уровнем, после первых операций ПОЭМА отмечалось резкое снижение уровней иммуноглобулинов. Минимальные значения уровней антител в группах сравнения удавалось достичь значительно позднее, чем в подгруппах с низким и средним уровнем антител - приблизительно к 4-6 месяцу беременности, и стабилизация достигалась на более высоком уровне.

Динамика изменений уровней антител в основной и контрольных группах представлена на рисунке 4.

Таким образом, в подгруппе с высоким уровнем АКА наблюдается более медленное и незначительное снижение уровней АКА в основной группе и группах сравнения.

С началом лечения средний уровень гемоглобина в основной группе и группах сравнения составлял 119 г/л и колебался в пределах 95-127 г/л. Пациенткам с уровнем гемоглобина ниже 100 г/л назначалась терапия препаратами железа.

Уровень гематокрита до беременности в основной группе и группах сравнения в среднем составил 40.3%, без достоверных различий между группами наблюдения перед началом лечения.

Рис. 4. Динамика изменений содержания в и М в период лечения у пациенток с АФС и привычным невынашиванием в подгруппах с высоким содержанием АКА.

Достоверное (р< 0.05) снижение имело место в основной группе наблюдения, что, вероятно, было связано с реокоррегирующим влиянием используемого метода.

В процессе лечения у беременных с ПН, ассоциированным с АФС, в основной и группах сравнения отмечалось снижение уровня фибриногена крови. Между группами сравнения статистически достоверных различий по уровню фибриногена не отмечалось.

Поскольку для АФС характерна тромбоцитопения, то на протяжении всего периода наблюдения во всех группах проводился контроль числа тромбоцитов. Во всех группах сравнения отмечалась тенденция повышения количества тромбоцитов, максимальное повышение уровня тромбоцитов было отмечено в основной группе, тогда как минимальное - в первой.

Таким образом, в результате проведенных экспериментальных исследований установлено, что метод ПОЭМА сохраняет свою эффективен при лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. При этом установлено, что экстракорпорально модифицированная аутоплазма сохраняет свою «биологическую полноценность» в качестве трансфузионной среды. Установлено, что применение ПОЭМА в комплексе с аспирином в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, оказывает влияние на патофизиологические процессы заболевания. При применении ПОЭМА уменьшается выраженность повреждения эндотелия сосудов и, следовательно, вероятность тромбозов и нарушения кровотока в фетоплацентарной системе. Принимая во внимание, что при АФС имеет место хроническое течение ДВС, снижение его маркеров (Д-димер) уменьшает выраженность этого патологического процесса.

Проведенное исследование показало, что снижение числа пациенток, у которых определялся положительный ВА, за период наблюдения в основной группе было достоверно выше, чем в группах сравнения (р<0.05).

ПОЭМА лечения пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, проявил себя патогенетическим методом лечения, приводящим к более быстрому снижению уровня иммуноглобулинов как за счет прямого полуселективного выведения иммуноглобулинов, так и иммунокорригирующего действия метода. Применение экстракорпорально модифицированной аутоплазмы в качестве замещающего раствора позволило значительно увеличить объем обработанной плазмы, и, тем самым, увеличить механическую составляющую в снижении уровня АФА.

Проведенное исследование позволило сформулировать показания к применению ПОЭМА в комплексном лечении ПН, ассоциированным с АФС. При оценке клинической эффективности ПОЭМА мы основывались на исходах беременности, как основном критерии эффективности любого метода лечения, а также на количестве и тяжести осложнений. В результате анализа полученных чанных, была выявлена зависимость исходов беременности от быстроты снижения содержания АКА в процессе лечения, а также существенное снижение частоты и тяжести осложнений беременности при применении ПОЭМА. Наиболее заметно это касалось токсикозов первой половины беременности.

Анализируя данные исследования, можно сделать вывод, что лечение пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, при всех рассматриваемых схемах, в той или иной степени способствует улучшению реологической и иммунологической картины заболевания. Вместе с тем, выявляется недостаточная клиническая и лабораторная эффективность монотерапии (в нашем случае монотерапии низкими дозами аспирина). Использование комбинации аспирина с НМГ значительно эффективнее нормализует иммунологические, реологические показатели крови, чем терапия аспирином. Вместе с тем, при данной комбинации медленнее и в меньшей степени происходит снижение уровня АКА и ВА по сравнению с комбинацией аспирина с ПОЭМА и, следовательно, больше время воздействия факторов иммунологической патогенности на фетоплацентарную систему. Кроме того, за счет более выраженного иммунокорригирующего действия ПОЭМА, снижается иммунное воспаление, что способствует снижению вероятности сосудистых тромбозов.

Таким образом, комбинированное лечение пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, с применением активной экстракорпоральной терапии в виде ПОЭМА позволяет снизить частоту и тяжесть осложнений беременности и повысить частоту благополучных родов при ПН, ассоциированным с антифосфоли-пидным синдромом.

ВЫВОДЫ

1. Аутоплазма в процессе экстракорпоральной модификации сохраняет свою «биологическую полноценность», то есть сохраняется ее белковый состав. Вместе с тем происходит потеря значительной части иммунологической патогенности плазмы: на 30% снижается уровень антикардио-липиновых антител и на 45% снижения уже после первой операции плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой.

2. Комбинирование плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином в лечении привычного невынашивания, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, приводит к снижению на 52% уровня антител к аннексину V, отражающего выраженность апоп-тоза клеток эндотелия сосудов.

3. Уменьшение уровня Д-димера на 37.2% в процессе лечения с использованием плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином является показателем снижения активности ДВС. Это и уменьшение выраженности апоптоза эндотелия снижает риск тромбозов с последующим невынашиванием беременности.

4. При использовании комбинации аспирина и плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с антифосфолипидным синдромом, осложнения второй половины беременности встречались на 27% реже чем при монотерапии аспирином и на 13% реже чем при комбинации аспирина с низкомолекулярным гепарином.

5. Комбинация аспирина с плазмообменами экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным г антифосфолипидным синдромом, позволяет снизить уровень АКА на 45% в отличии от снижения на 23% при использовании аспирина и 32% при использовании комбинации аспирина и низкомолекулярного гепарина.

6. Применение комбинации аспирина и плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой позволяет на 25.4%, снизить количество пациенток с положительным тестом на волчаночный антикоагулянт и практически исключить шанс его повторного обнаружения на протяжении беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показаниями к применению плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в комплексном лечении привычного невынашивания, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, следует считать:

наличие токсикозов первой половины беременности при предыдущих беременностях. Использование ЭГ значительно снижает частоту возникновения и тяжесть течения данного осложнения;

• высокий уровень АКА. Использование ПОЭМА позволяет значительно быстрее снизить уровень АКА и поддерживать его на наиболее низком уровне, чем при других методах лечения;

• недостаточная эффективность стандартных медикаментозных схем лечения пациенток с ПН;

• наличие у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, положительного теста на ВА. Исследования показали, что при использовании ПОЭМА этот тест становится отрицательным существенно чаще (не определяется ВА). Об этом свидетельствуют данные проведенного исследования и литературные данные по использованию внутривенного иммуноглобулина

• наличие непереносимости НМГ, либо обычного гепарина.

2. В лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с антифосфолипидным синдромом, следует применять вводный курс плаз-мообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с последующим проведением поддерживающих операций в течение всей беременности в комбинации с приемом малых доз аспирина.

3. При токсикозах первой половины беременности и гестозах второй половины пациенток следует переводить с других методов лечения на использование плазмообмена экстракорпорально модифицированной аутоплазмой.

4. При использовании плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в комплексе с низкими дозами аспирина вначале следует проводить вводный курс, состоящий из 4 операций. В дальнейшем на протяжении всей беременности необходимо поддерживающее лечение по схеме один раз в два месяца.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Беленький Л.М.,Серков В.Ф. Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении больных с привычной невынаши-ваемостью беременности. Эфферентная терапия,-2003.-Т.9.- №1.-С.54-55.

2. Бльчанинов А.П.,Серков В.Ф.,Гендель Л.Л., Эстрина М.А.,Беленький Л.М., Возможности эфферентной терапии в лечении больных с антифосфолипидным синдромом. Доклад на 41 заседании Петербургского отделения Российской ассоциации специалистов по эфферентной терапии и физико-химическим методам лечения 19.09.99. Эфферентная терапия,-1999.-Т. 5.-С80.

3. Ельчанинов А.П.,Гендель Л.Л.,Беленький Л.М., Карпушина И.А. Эфферентная терапия в комплексном лечении больных в остром периоде ише-мического инсульта, ассоциированного с волчаночным антикоагулянтом (первичный антифосфолипидный синдром). Эфферентная терапия,-2003.-Т.9.-№1.-С.80-81.

4. Ельчанинов А.П., Гендель Л.Л., Беленький Л.М., Карпушина И.А. Эфферентная терапия в комплексном лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией ассоциированной с волчаночным антикоагулян-

том(первичный антифосфолипидный синдром). Эфферентная терапия,-2003.-Т.9.- №1.-С.81-82.

5. Серков В.Ф., Беленький Л.М., Первичный антифосфолипидный синдром и вторичные невынашиваемость беременности. IX Ежегодный международный нефрологический семинар.-. СПб: ТНА., 2001. - С.240-241.

6. Серков В.Ф., Константинов Ю.В., Шумилкин В.Р., Беленький J1.M. Активная коррекция дислипидэмии и артериальной гипертензии у больных с хронической почечной недостаточностью. IX Ежегодный международный нефрологический семинар.-. СПб: ТНА., 2001. - С.246-247.

7. Гендель Л.Л., Серков В.Ф., Беленький Л.М. Использование плазмообме-нов экстракорпорально модифицированной аутоплазмы в комплексном лечении больных миастенией. Эфферентная терапия,- 1998.-Т.4,- №2,-С.78-79.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКА - антикардиолипиновые антитела АФА - антифосфолипидные антитела АФЛ - антифосфолипиды АФС - антифосфолипидный синдром ВА- волчаночный антикоагулянт ВВИТ - внутривенного иммуноглобулина

ДВС - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови

НМГ - низкомолекулярный гепарин

ПН - привычная невынашиваемость беременности

ПОЭМ - плазмообмен экстракорпорально модифицированной аутоплазмой

СКВ - системная красная волчанка

ЭК - экстракорпоральные методы

ЭТ - эфферентная терапия

GPL - фосфолипиды G

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин М

IgA - иммуноглобулин А

MPL - фосфолипиды М

»25 75«

РНБ Русский фонд

2006-4 30069

Привычное невынашивание (ПН) представляет собой сложную и многоплановую проблему. Доказано, что после первой неудачной беременности риск потери плода составляет 13-17%, что не выходит за пределы среднего значения в популяции. После двух и более случаев самопроизвольного прерывания беременности дальнейший риск потери беременности возрастает до 36-38% (135). Среди аутоиммунных нарушений, приводящих к повреждению сосудов и нарушениям процессов свертывания крови, ведущее место занимает антифосфолипидный синдром (АФС), впервые описанный в 1986 году (Hughes G.R.V. et al., 1986), и встречающийся, по разным данным, в 27-42% беременностей (120,136).

В патогенезе АФС ведущая роль принадлежит органоспецифическим антифосфолипидными антителами (АФА) (188), реагирующим с антигенными детерминантами фосфолипидов. (73,74,161,167).

Выкидыши на различных сроках, наряду с наличием в анамнезе венозных и/ или артериальных тромбозов, тромбоцитопении и серологическими маркерами заболевания (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипино-вые антитела), позволяют задуматься о наличии у пациентки АФС. Кроме того, доказана роль АФА в развитии таких осложнений, как гестоз, плацентарная недостаточность, антенатальная гибель плода во 2-3 триместрах беременности (173,177,201).

Во всех указанных случаях предвестником акушерских осложнений является развитие хронический формы диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания крови (ДВС). (52,53,101). С ранних сроков беременности отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов, снижаются белковосинтезирующая и гормональная функции плаценты. В отсутствие адекватной терапии присоединяется гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, возникают тромбозы в микроциркуляторном русле, развиваются плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и нередко гибель плода, вследствие острого нарушения кровообращения в сосудах плаценты.

Основные виды принятой в настоящее время терапии АФС основаны на снижении иммунологической активности процесса (101), а также коррекции гемостазиологических нарушений (61,62).

Долгое время стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы аспирина, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка (по крайней мере, в течение 6 мес.). В лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с АФС, оправдано использование антикоагулянтной терапии. Применяют низкие дозы нефракционированного гепарина благодаря его антикоагу-лянтному, фибринолитическому и иммуносупрессивному действию. В настоящее время нефракционированный гепарин все больше уступает место низкомолекулярному гепарину (НМГ). Это связано с большим' удобством применения препарата (однократное введение, нет необходимости постоянного контроля гестазиологических параметров крови) и меньшим количеством осложнений.

Последние годы пассивная иммунизация матери с использованием внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) считается достаточно перспективным методом иммуносупрессивной терапии.

Таким образом, представляется актуальным поиск новых путей коррекции иммунного статуса у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, с одновременным улучшением микроциркуляции и реологических свойств крови. Методы активной инвазивной эфферентной терапии (ЭТ), в частности плазмаферез (3,11), наряду с коррекцией гемостазиологических нарушений, купированием нарушений микроциркуляции и стаза, позволяют нормализовать иммунологический статус больных посредством механического удаления из кровотока аутоантител, иммунных комплексов, иммуногенных плазменных белков, вызывающих повреждение клеточных мембран и, в частности, эндотелия при аутоиммунных процессах.

Цель исследования

Изучить влияние комбинированной терапии с использованием методов плазмообмена экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с АФС.

Задачи исследования

1) Провести сравнение клинико-лабораторных данных у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, при использовании у них различных методов лечения (монотерапия низкими дозами аспирина, комбинация аспирина с низкомолекулярным гепарином и аспирина с плазмообменами экстракорпорально-модифицированной аутоплазмой).

2) Изучить влияние плазмообмена экстракорпорально модифицирований аутоплазмой (ПОЭМА) на динамику иммунологических, реологических и ге-мостатических показателей крови у беременных пациенток с АФС.

3) Выявить нарушения функций эндотелия сосудов у пациенток с АФС и привычным невынашиванием путем определениея антител к аннексину V.

4) Определить показания для использования плазмообменов экстракорпорально -модифицированной аутоплазмой у больных с АФС и разработать тактику применения ПОЭМА при данном заболевании.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые в пробах крови (ex vivo) оценены эффективность использования ПОЭМА в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. Проведена оценка влияния экстракорпоральной гемокор-рекции на повреждение эндотелия сосудов на основе изменений уровня антител к аннексину V. Оценена взаимосвязь между наличием у пациенток антител к аннексину V, положительного теста на ВА и уровнем АКА и ее влияние на исходы беременности. Полученные в настоящем исследовании данные показали преимущества комбинированных методов лечения АФС в сравнении с монотерапией аспирином в нормализации иммунологических показателей, снижении активности повреждения эндотелия у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС. Показана высокая эффективность включения активных методов экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГ) в составе комбинированного лечения пациенток с ПН, ассоциированным с АФС на величину и скорость снижения уровня АКА.

В течение гестационного периода оценена оптимальная периодичность проведения процедур ПОЭМА, при которой возможно рациональное ведение беременности (снижение возможной медикаментозной нагрузки на организм матери и плода), а также поддержание максимально низкого содержания АКА, уровня антител к аннексину V, что приводит к лучшим показателям исходов беременности. Доказана безопасность и более высокая эффективность использования комбинаций, включающих ПОЭМА в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС.

Практическая значимость работы

Использование активной экстракорпоральной терапии в комплексном лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет значительно сократить время воздействия иммунологических факторов патогенности на фетоплацентарную систему, улучшить у данных пациенток реологический состав крови. Все это дает возможность снизить риск невынашивания беременности. Указанное действие ЭГ особенно важно у пациенток с высоким уровнем антикардиолипиновых антител (АКА) и наличием положительного волчаночного антикоагулянта (ВА). Применение метода ПОЭМА в комплексном лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет значительно снизить количество пациенток, у которых определяется положительный тест на ВА. Также уменыпаетсявыраженность повреждения эндотелия сосудов, маркером которого являются антитела к аннексину V.

Положения, выносимые на защиту 1. Применение комбинации плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином значительно быстрее и в большей степени снижает уровень антикардиолипиновых антител у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, по сравнению с монотерапией аспирином и комбинацией аспирина с низкомолекулярными гепаринами.

2. Оценка изменений положительных тестов на ВА у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, в процессе лечения с использованием ПОЭМА позволяет выявить взаимосвязь наличия у пациенток ВА с исходами беременности.

3. Использование экстракорпорально модифицированной аутоплазмы у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет сохранить «биологическую полноценность» аутоплазмы и использовать ее в качестве замещающей среды при плазмообменах.

4. Применение комплексного лечения аспирином и плазмообменами экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, позволяет уменьшить выраженность апоптоза эндотелия сосудов и, тем самым, снизить риск тромбообразования.

5. Эффективность комплексной терапии с использованием плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой позволяет добиться снижения частоты и тяжести осложнений беременности.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор работы принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и динамическом наблюдении пациенток, осуществлял подготовку крови для исследований по теме диссертационной работы, осуществлял статистическую обработку полученных результатов. Личное участие автора подтверждено заключением комиссии, ознакомившейся с первичной документацией проведенного исследования.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс Городской больницы №12- Центра гемокоррекции Санкт-Петербурга и в учебный процесс кафедры нефрологии МАЛО.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на IX Ежегодном международном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2001г.), на заседании

Петербургского отделения Российской ассоциации специалистов по эфферентной терапии и физико-химическим методам лечения.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 33 таблицами, 16 рисунками. Библиография содержит 112 отечественных и 91 зарубежных источников.

выводы

1. Аутоплазма в процессе экстракорпоральной модификации сохраняет свою «биологическую полноценность», то есть сохраняется ее белковый состав. Вместе с тем происходит потеря значительной части иммунологической патогенности плазмы: на 30% снижается уровень антикардио-липиновых антител и на 45% снижения 1§М уже после первой операции плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой.

2. Комбинирование плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином в лечении привычного невынашивания, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, приводит к снижению на 52% уровня антител к аннексину V, отражающего выраженность апоптоза клеток эндотелия сосудов.

3. Уменьшение уровня Д-димера на 37.2% в процессе лечения с использованием плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с аспирином является показателем снижения активности ДВС. Это и уменьшение выраженности апоптоза эндотелия снижает риск тромбозов с последующим невынашиванием беременности.

4. При использовании комбинации аспирина и плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с антифосфолипидным синдромом, осложнения второй половины беременности встречались на 27% реже чем при монотерапии аспирином и на 13% реже чем при комбинации аспирина с низкомолекулярным гепарином .

5. Комбинация аспирина с плазмообменами экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с антифосфолипидным синдромом, позволяет снизить уровень АКА на 45% в отличии от снижения на 23% при использовании аспирина и 32% при использовании комбинации аспирина и низкомолекулярного гепарина.

6. Применение комбинации аспирина и плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой позволяет на 25.4%, снизить количество пациенток с положительным тестом на волчаночный антикоагулянт и практически исключить шанс его повторного обнаружения на протяжении беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к применению плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в комплексном лечении привычного невынашивания, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, является:

• наличие токсикозов первой половины беременности при предыдущих беременностях. Использование ЭГ значительно снижает частоту возникновения и тяжесть течения данного осложнения;

• высокий уровень АКА. Использование ПОЭМА позволяет значительно быстрее снизить уровень АКА и поддерживать его на наиболее низком уровне, чем при других методах лечения;

• недостаточная эффективность стандартных медикаментозных схем лечения пациенток с ПН;

• наличие у пациенток с ПН, ассоциированным с АФС, положительного теста на ВА. Исследования показали, что при использовании ПОЭМА этот тест становится отрицательным существенно чаще (не определяется ВА). Об этом свидетельствуют данные проведенного исследования и литературные данные по использованию внутривенного иммуноглобулина

• наличие непереносимости НМГ, либо обычного гепарина.

2. В лечении пациенток с привычным невынашиванием, ассоциированным с антифосфолипидным синдромом, следует применять вводный курс плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой с последующим проведением поддерживающих операций в течение всей беременности в комбинации с приемом малых доз аспирина.

3. Учитывая, что токсикозы первой половины беременности и гестозы второй половины являются показанием для применения экстракорпоральной гемокоррекции, данные осложнения являются основанием для перевода пациенток с других методов лечения на использование метода плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой.

4. Исходя из данных исследования при использовании плазмообменов экстракорпорально модифицированной аутоплазмой в комплексе с низкими дозами аспирина вначале проводится вводный курс, состоящий из 4 операций. В дальнейшем на протяжении всей беременности проводится поддерживающее лечение по схеме один раз в два месяца.