Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Активаторно-ингибиторное звено системы фибринолиза при хроническом гломерулонефрите и амилоидозе

п ^ ь

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОСИЙСКОП ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

БУМБЛИТЕ Ипга-Арупе Донатовна

АКТИВАТОРНО-ИНГИБИТОРНОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ ФИБРИНОЛИЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИ7Е И АМИЛОМДОЗЕ

(14.00.05 — внутренние болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени капдидата медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н. А. МУХИН

Научный консультант доктор биологических наук, профессор Г. В. АНДРЕЕНКО

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. А. МИХАЙЛОВ, доктор медиицнских наук, профессор В. И. БУРЦЕВ

Ведущее учреждение — Центральный институт усовершенствования врачей.

Защита состоится «. /1.».........от^л................ .....1992 г.

в................час. на заседании специализированного совета

Д.074.05.03 при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2—6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии. ' ■>

Автореферат разослан «.....•?...».........г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медшгцнскпх наук

старший научный сотрудник Т. В. РЯБОВА

■ ';>. ■ ".tí

^ - 3 -

' î

ОЭДяЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ -

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЬШ. Б настоящие вреин ииестсн UKOl-tmucneuiius дшшие, сьндетельствующие о тесной связя састеш! геяостаза с umiy-цитатой, Боолаленнец, процессами деградации и репарация гканвй (•irickson L, А,' и соавт., IS85; íichleef R.H. , Loakutoff D.J. , IS89), что послужило основой для формирования нового направлении ь исследованиях патогенеза нефропатий, в частости хронического гпо-

мерулонефрита (ХГН) и аиилоидоза.

* *

Достигнутые успехи в изучении систем свертывания и фибриноли-за позволили приблизиться » пониманию путей активации этих систеы при заболеваниях почек. Получены убедительные доказательства участия механизмов фибринолиза з процессах отложения фибрина в никроцир-куляторнои русле, в той числе и в клубочках почек (Серов В.В., 1968 _ 1975; Андреенко Г.В. и соавт., 1976; vassali Р. и líacCluskey П.Т. , IS7I; Klncaid-Gmi-th Р. , I97¿; Rondeau Е. и соавт., 1990). Работами последних лет понеэа.га ( мсопига ï.h соавт., 1987; sraer J.D. и соавт., 1989), что депозита Фибрина в напил;.ярах клубочков пораженных почек способствуют процессам склерозирования почечной ткани и имеют неблагоприятное прогностическое значение.

Основными факторами, участвующими в регулягии.и контроле фио-ринолиза в организме, являются активаторы плазыиногена (АП) и ингибиторы протеиназ ( Prancio Ch.'.V. , tarder V.J. , 1987} raquea т. , I93C). Однако соотояниа активаторного и, особенно, ингибиторного звона фибринолитической системы (ФС) при заболеваниях почек изучено недостаточно. Ь большинстве работ, касающихся состояния ÎC при ХГН, авторы, как правило, ограничиваются констатацией изменен: а отдельных показателей фибринолиза, не щ.оводя сопоставления функциональной активности активаторов плазииногена в плазме крови и моче с количеством антигенов Ail и уровней их ингибиторов. Кроме того, наследования

ЧС у больных как itTH,* гак и биилоидоэом ые касались прогностического виаченвя изменений 1С. Лишь в единичных исследованиях указывается', чю увеличение в моче продуктов деградации фибрине отражает интенсивности отлохеная фибрина в клубочкьх почек ( v/avdle Е.н.и соавт.,

Sakakibara к. и соавг., 1987) й что количество АН в иоче характеризует cvenoiib поражения почечных клубочков ( snVakibam к. и соавт.

тэ).

Интересны результаты начатых исследований резервов ФС с использованием теста венозной скклвгии (Попянцева Л.Р., Козловская Л,В., Акдрсенко Г.В., 1978), облако необходимо их продолжение о применением более адекватного воздействия на ®С г ночке и применения иммунных методов для определения уровней антигенов ¿Л. Дальнейшее изучение $С о определенней ее функциональных. возможностей поыохет понять пути приспособления организма к развившейся болезрн и оиределгть целесооб-роеность и своевременность коррекции изменений ФС.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось определение кдинико-цато-ген(.?ическсго значения изменений активаторно-нагибаторыого звена фибричолитичоской системы при ПЧ1 и анилоидозе.

ЗАД/ЧИ исследования сводились я следующему:

I. Определить актияаторшЛ! (в пдазие крови и в почв) в ингибв-торныИ (в плевые крови) потенциал фабринолитичесиой системы у больных ХГН'и амилоидо8ом в зависимости от степени поражения почек.

2-. Охарактеризовать связь функциональной активности активаторов плезг.иногена с уровней их антигенов и и активностью ингибиторов, определить ..рогностическое значение атих пок1..втепей.

3. Изучить у больных с нефротическии синдроиои при У.ГН и амияоц-дозе резервные возможности фибринолитической системы в условиях пробы о нагрузкой белкоы.

НАУЧНАЯ НОШЗНА

Ьпврьлв и основу 0'ioHKii акшькоот 1С положпна фуиицион; лышл I. iirniiiiocTL а к in на то ро в плазииногена в плазме крови и ночи, что ио-аиолило виньить гетерогенность больных ХГН и аиилоадозои гю атка показателям. Более половины больных при обеих формах порьаииия почк. и .'л л и минимальный (нулевой) уровень активагорной активности плазмы врози (ААП), у остальных больных, особенно у бодьних аиаяокдоаом, определялся высокий уровень ААП. Антиваторная активность мочи (AAU) бьла зна-ашой у большинства ыльных.

Впервые j больных ХГН и амилоидозом о помощью иммуноферментно-гс метода изучено содержание антигенов АП тканевого и урокиназного типов в ллаамо крови, позволяющее оценить истинное количество свободных и связанных ингибиторами АП. Не выявлено прямой корреляции меаду ААП, отражающей функциональную активность свободных АП, и уровней антигенов АН, что свидетельствует о решающей роли ингибиторов в поддержании фибршюлитической активности крови у больных ХГН и амилоидозом. На основании допоставления уровня ингибиторов с ААП впервые получены данные о потреблении наиболее специфичных ингибиторов All в реакции связывания АН, особенно у больных с низкий уровней ААП. Впервые установлено, что резкое снижение или отсутствие функциональной активности АП у больных ХГН и амиловд^зом имеет неблагоприятное прогностическое значение.

Впервые у больных ХГН и аыилоидозои исследовано содержание антигенов АП тканевого и уронинаэного типов в моче и у больных с невротический синдромом (НС) изучены резервные возможности ФС в условиях острой пероральнои нагрузки мясным белкой; Показано, что резервные возможности повышения активаторной активное!" иочи в целой были ниже у больных аыилоидозои, чей у больных ХГН, что соответств<-вало меньшему резерву фильтрационной фуннции почен у этих больных, по нн-

. шеиу мнение, ьелодотнив прогрессирующей негру аки- пи ни к аимондои.

• ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Провадениые'исследования систеиы оибринолиза при ITH и аиилои-доае обосновывают необходимость индивидуального подхода к оценке иаиенешк факторов № у Почечных Сольных с учотои степени их коипен ездии. Комплексная сценка состояния ОС важна для решения вопроса о целесообразности проведения коррекции выявленных изменений фибрино-

лиэ8.

Определение актива горной антивносд) плазиы крови на £:'бриновьх пластинках по методу Асрупа-Мюллертца может бить использовано в качестве дополнительного показателя прогноза при ХГН в амилоидозе.

РЕАЛИЗАЦИЙ И ЬВДРЕДОЁ. "езультати иссвадования внедрены в npai тику работы клинических подразделения клиники терапии и профболезне!: ии.Е.Ы.Тареава ША ии.И.и.Сеченовв.

АПРОБАЦИЯ работы проведена на совместном заседании кафедры терапии и ирофболезниИ, проблемной лаборатории нефрологии ША им.U.U. Сеченова и лаборатории ферментативного фибринолиза ИГ/ им.И.В.Лоио-носова. .

ПУБЛИКАЦИИ. По Teile диссертации опубликовано к печатных работ.

ОБЪЕМ РАБОТЫ, Диссертация изложена на /// страницах машинописного текста, содержиттаблиц и рисунков. Список литературы включает источников, из них 21 - отечественных.

СОДЕРЫНШ: РАЬОТИ

Основной базой выполнения работы били кафедра и клиника терапии и профболе^ней (зав.- профессор H.A.Кузин), проблемная лаборатория нефрологии (зав.- профессор И.й.Тареева) Ы11А ин.Н.Ы.Сече-'ова. Показатели фибринолиза в плазме крови и иоче изучались совкеотио с к.б.г Л.В.Подорольскои в лаборатории ферментативного фибринолиза (рук.- д.б.н., профессор Г.В.Андраенко) ИГУ им.и.В.Лоыоносова; методика получения кроличьих антител к тканевому и урокиназному акти-

««тору нлцуьниьлчл^ Сила С11йци^Л).ки разработана в Иьититуто оиоии.!..!--цшшной *вхиолин:и ЬЗ России (к.ы.н. А.В.Лмчшсвий, М.Ь.1Ьрдшн>ы).

Автор выражает глубокую благодарность профессору -Л.Ь.Коалоь-ч. и.и.н.-Л.Р.Иолшщьвий,' всей сотрудникам клиники тсрапйв и В1 зфбидсо-наи, проблемной лаборатории нефрологии, сотрудником ль бори •гории мента?ивниго фибринолкза МГУ и Института биомадицииезгой технологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЬСС-ЩОЙАШ.«

Обследовано УЗ больных, из них 60 - ХГН, 33 - амилокдоэоа (мужчин женщин 35), г возрасте от 15 до 65 лет и 15 здоровы:. л«ц (мужчин У, жинадн ь) в возрасте от ¿0 до 35 лет. Среди 38 болЬных а-.илоидозои у ¿7 бил вторичный аиипоидоз, у 6 - первичный и у 5 -наследственный при периодической болезни. Причинами вторичного ами-лоидоза у большинства больных были хронические нагшительные заболи ванья (у Ю) и ревматоидный артрит (у 5).

Диагноз у всех больных амилоидозои и ХГН верифицирован морфологически прижизненной биопсией почки, у больных амилоидозом - такие биопсией и других органов ц ткене!и Среди больных ХГН у 35 чел, был иезангиопролиферативный, у 10 - »¿еибранозний, у 6 - минимальные изменения, у 3 - кеяангиокЕпиллярниИ.-у 3 - фокально-сегментарный гло мерулярный гиалиноз, у I - фибропластическнй тип нефрита.

В зависимости от ведущего нефрологического синдрома пациенты были резделены на группы: с умеренным мочевым синдромом и нефроти-ческим синдромом (КС). У всех больных функция почек была сохранна.

Группу больных с умеренны» мочевым синдромом составили 20 больных ХГН (лйтентная форма) и 14 больных аыилоидозом (протениурическам стадия); в группу больных с НС вошли 32 больных ХГН (нефротичеоиая форма) и 24 больных аыилоидозом (нефротическая стадия).

Оценивали систему свертывания крови с помощью определения фибриногена по Бидвелл в модификации Г.В.Андреенко (1962), растворимые

" j.omiwíuiíéii í«cj.'uTfixyj-'P^ri'• yníiiypo 'бшш-ш. .{¿Т-Ш^ш-Абили^рду^Ш ч;ос'.гс/яш1л;.,:'

нисяидопали 'следущне. показатели: :;в''ш.азвв1-Л|к»ви> фибршюлити-'. . ческую CKfuuHootb а хрло cí улино ¿oit" фракции mío IHibppobükokj (!%(>)', •¡лнфшшлмтчоокув, плаэшшовую и икпшаториув ai;thf¡im:;i'b /на ciaueopi-: пых фибрииовых гииитинках по Аструпу-Мшлертну (1УЗ<>), антшишэиини по Нивороволону ■ в модификации В.К.Ивоюровой (1976), ннтиоыиватори по 1>аннет (1967), «¿¿,-маироглобулин и ¿-антитрипснн амидолитичес-ним мигодом с хрокагогенным субстратом (БЛИНА) по В.Б.лвзтову и Т.Д. БоловоЙ (I^SI), антигены-екткватиров плзэминогеиа тьаневого и уроки-назиого типов иммунсферментныч ьетодои по Бергсдср}. (1983); а иочо -фибринолитическую, плаэшшовую, актпваюрную активность по фибрино-вых пластинках по Аструпу-Июллертцу, уроиннагнуп активность по Якоио-10 (1971), продукты деградации фпбрмногенв (ПДФ) по Варх;лю (19?;;), внтигенн активаторов плаэминогена ю Бергсдор>'.

Fo6oia проводилась в два этапа: на первок этапа показатели ®С оценивались у больных в обычных условиях, на втором этапе - в условиях пробы с нагрузко4 белкой, которая деет возможность оценить резервы фильтрации почек и резервные функциональные возможности СС. Пробу проводили по методике, предусматривающей острую пероральную нпгруаку белком (мясным)» Резервы фильтрации оценивались по разнице величин клубочковой фильтрации до и после белковой нагрузки. Резервы ФС т8кжэ определялись по разнице величин исследуемых показателей до и через 1,5-2 ч после нагрузки мясным бслмом из расчета 0,7 г болка на I кг массы тела. Повышение их уровня в ответ на нагрузку расченивалось как свидетельство наличия резервов .ФС, снинение этих показвтелей или отсутствие их динамики (+5%) рассматривалось как показатель истощения резерпов фС. Проба с нагрузкой была проведена у 10 больных нефротической формой ХГН и у 10 больных вмилоидозом.

- У -

гоиттшших 1.0 Ьириа-СННОиТИ НС,

ЫвЧ'ОДИ с»ьт!!стич()окоп ОбрабиХШ!

сои клычисхвлыив характеристики изучавших иониииТсл^М Ои.т обрдпохони методами статистического анализа на иикро-ЬЫ* "Зллит),«-ника МК-51" и на компьютере "1Ш-520<;" с использованием схыиарх--но1'о пакета программ " str.tiiraphi.ca И. При этой вычислили срздн»..: арифметическую, средние квадратическое отклонение и средьсю овиОк;/ срьдиеЦ величины с последующи!; сравнение!! статистических выборок по критерию Стъвдента (t ).

РЕЗУЛЬТАТУ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Показатели свертывающей а фибринолитической

систем в плазме крови у больных ХГН и амилоидозом

а) Свертываются а,стена

Уровень фибриногена, РКФ11 в плазме крови бил повиаен, а.актнь ность АТ-Ш - снижена и при ХГН, к при амилоидозе. Так, содержание фибриногена в целой по группа у Сольных ХГН составило 464+36, у больных анилоидоэои - 656+80 мг#,(у здоровых лиц - 274+25 мг%); содержание РКМ - соответственно и 31+5,6 (в норме 7+1, активность АТ-Ш - соответственно 70+4 и 64+5£ (в норме 83+6$). И?«ю-нения всех этих показателей при обеих нозологических формах пораьи-яия почек был!, более вырааены у больных с НС: у больны,, нефротичес-кой формой ХГН уровень фибриногена составил 561+54, у больнчх латет • ной формой ХГН - 339+31 мг£ Р 0,05); у больных с иефротической стадией аиилоидоза уровень фибриногена был 814+105, у больных протеин-урической стадией акилоидозо - 401+90 мг% (р<0,05). Достоверное различие между группами больных с НС и без НС было и по уровню РИМ; у бо-ьных ХГН о НС он составил 35+2,3, у больных без НС - 19+3,8 (р 0,05); у больных амилоидозоы - соответственно 41+8,5 и 15+3,3

- id .. -

"(ji < t',ü¡>). Аияыпшд'Ь A'l'-'W y о-рлышх ХГН i» Ik! (jurm «-¿¿и, у больши . гчм IW - tíOp% ([i < 0,(Ь), 'у больных '«миноьдиао» - иио'гиопа'иишю bfiM» li 'íít'.-'Jé ([!<0,(3S), i)o«yi|i;UllU-J .даниио i/li,muJÍ¡.ll.(;TUyX)T об QKWI-чдцин y Солышх M'U и амилопдоэои ii04f!i; процессов т-.-ггулшсш и трпм-'?'.)ГН1к:у!) ь сосудистом русле, особенно при наличии НС.

0) ФибриНОЛИТИЧООКНН lilUTtíliU

Изменении суммарной фибринолиачгюекоП и пктнкаторно:! активности нльаиы крови (ААП) имели разнонаправленный характер (рис.1): при Xl'll отмичшю тенденция к снижению, а при пнилоидозе - к повышению этих показателей, в большеII степени у больных с НС.

Рис. I. Показатели фибри 'олихической активности плазмы крови у больных XIЛ и енилоидозом.

3 X а о я

b о

150

100

50

суммарная фа

янтиОатормая активность

хгн

ШУкЛ

Амилоидов

Ш

xiii

с:

Й* Ч

У.

Ш

АмилоиЭоэ

без НС

с НС

Уровень суммарной фибринолитичэснсй активности у больных ХГН с ПС составил '+2,9, у больных с нефротичесной стадией амилоидоза -21+7,6 (в норме 14+7 mm¿), уровень ЛАП - соответственно ^+1,6 и

«••'HV ,e (¡1 twpsnj i«:.,'•}. IV.Jiimri t.o> Ab • р:чшг>: и ('v.m-.iu И11 л tr> лоилкш.ч о HC но <;jn-jim,i.ij уровне Am бц/ia дойтоьерьсн. С другсй oio-pomi, haiiüii-.'ii.Co aiii.oiii)!.;i,{iik:oaii ь мзмвивиимх пкгнб'юсзй илээмьэ в ши-зе.е i.po Dil ьпймн нн удалось. 0j j ечяжт Coüinoil газброо ввдпьа-лунлышх iiüi'.a'jaiöiihü зюги теста.

Наряду с онрчдо.чониян АЛЯ, нокогшваидеН функциональную актив-iiociL ЛП, i:;j псоледололи содержания антигенов АП тканевого и уроки-ннзного Типов (тебл.1), что дает в оог.ошшоть оценить не только свободные, -но и свлэаннко с injn'füiupüMii АП. Уровень антигенов тканевого (АГ-ТА) и урокиказиого активатора (AI'-Ур) в плазме кро^и значимо не отличплсл jt нормы у больных ХГН и- амилоидозон. Определилась лишь тенденция к пояниени») АР-ТА и оап.юшш АГ-Ур, более пвметчая у больных XI'!).

Таблица I

Уровни ¡ппигниоп öi:ii!FUTopoF плаимтигена п плазма крови у б >лышх ХГН и выилоидозом (И + т)

ÜÄ ! ! 1 Клинические ! ; ■■■ Кол-во1 Антигена активатора, иг/мл

ПН 1 группы (сольных! ! . ! ! ткэнзвого . { урокиназнот")

I. ХГН формы: I. латентная 60 28 1,99+0,-5 2,ОНО,21 2,05+0,24 ¿¡,12+0,36

2, нефротн-ческая Зк 1,95+0,24 2,0+0,33

П. Акилоидоз зе 1,74+Р 19 2,13+0,30

стадии: 1. протеииуричеекпя 2. нефротическал in 24 2,03+0,3 1,58+0,25 1,86+0,5'; 2,27+0,52

ш. Здоровые лица 15 1,59+0,26 2,95+0,49

Прямой корреляции мекду изменен 1ями уровня ААН и уровнем антигенов АП не выявлено, что свидетельствует о присутствии в крови у больных ХГН и амилоидозом ингибиторов, способных связывать честь АП.

- u -

iMO'IUAOUijIlilt) «Jii'iliJiiOOlU Л HpQBU ШШШКПмШ'ОрОВ (ПАИ) и других • iiiu'iHin'i'o^ou, трошшх к Ail, »с ¿¿-аншшазмина (Л¿-All), X ¿-микрогло-оулина (-¿^-Ш'), J. J--оихнгршюннн (-¿¿-AT) показало, что у больных uh, особенно а НС, и I,5-<l раза по сравнении о ncp;.io{i увеличен уровень -¿¿-All (141+15, в норме - 103+5,2;;) ц X. ¿-ЬГ (570+67, а норме - ¿9^+25 мг^). В ю же время повышение активности liAll было не существенным (55+4,9, в норме - '»8+7,2$). У больных с нефротичеокой сто--дней емилоидоаа, напротив, в большой степени было увеличена активность ПАИ (67+5,3$), в то время как увеличение уровня X¿-АН (116+7 ,2$) л ^ (462+43 цг°/0) оказалось меньшим. Уровень -¿'j-AT при сбеих формах порокения ио'^к был снижен у больных с НС (у больных ХГН 93+19, у больных амилоидозом ЮЗ+12 ыг-^ь) по сравнению о боль-шиш, имеющими уиеренный мочевой синдром (145+18 и 195+29 urjfc соответственно), вероятно, из-за потер» этого низкогалзкулпрного фактора с мочой.

Для определения участии иигибиторов в поддераашш ^ибринолити-ческой активности плазмы крови у больных заболеваниями почеи мы рассмотрели эти показател.1 в зависимости от величины АдП, для чего все ¿опьные ХГН и амилоидозом с НС были разделены на две подгруппы: подгруппу А с отсутствием (нулевой уровень) и подгруппу Б с наличием (аначимые значения) ААП. Больные подгруппы А составили cjnee половины всех исследованных болышх с НС (71£ при ХГН и 57% при ами-лэидоте).

У больных подгруппы А имелось увеличение по сравнению с подгруппой Б только медленно действующих ингибиторов (рис. 2): при ХГН -.¿£-МГ и j-AT, при амилоидозе - .¿Х-МГ. Ток, уровень ¿-МГ составил у больных ХГН подгруппы А 640+59, подгруппы Б - 375+38 j больных амилоидозом - соответственно 432+40 и 500+49 иг%. Уровень Л. j-AT у больных ХГН подгруппы А был равен 138+15, подгруппы Б -

а -

5Ь_+Ш иг/о, у Сши-ни/. л1до;.".<п - сиохивгльшию ЛЬ+сЬ и 7мг.5 Ожидаемого уввлпчони»! иоисмле^ епиы^ичннх д«я ЛИ ингибиторов X ¿-АН) пи оточено (рис.: урог>>ли ПАЙ и - -1В у болышх 1ГЯ подгруппы А со«1ввчй «оотпсгт-нно Ьь<ь а у <5о.ииьх агплс.н-

дозом - 58$У л 115+7.г, у Оолышх под'.'Р?1"14 Б - соотретствнпно 51+9 и И1+1 81+6 и ЮВ+Ь'Д.

Рио. 2. Ингибиторы фибрииолиза у плауне кропи у больных о НС подгрупп А и Б.

ХП1

АмипоиЗоэ

/

ОС, - МГ

/

ос< -АТ

(3 УроЬен». ингибиторов О поЭгруппе В ^ Уровен*- ингибиторов 5 подгруппе А

Поскольку испольйоваш.ы'мн нами метода:..л определялась ^ункцио-нйлышя активность ингибиторов, то можно полагать, что отсутствие увеличения в подгруппе А уровня спсци{ич1шх ингибиторов (ПАИ, .¿^-АП) по сравнению с подгрунпоН Б может обьяснлтьсп быстрым их лотрео'лением в реакции связывания АЙ. В го и креип медленно дэКмзуюг'е итиби-тори («¿¿-ИГ, -бд-АТ) я бол ют а свонИ части остаются в крови свободными.

ь) Прогностическое значение показатели акуываторноН активности плазмы крови (AAI1)

С целью выяснения прогностического значения уровня ЛАП иу ретроспективно оценили у 33 больных ХГН и у Ус больных амилоидозом пч'ие заболевания за два года в зависимости ст уровня АА11, ьыяв-шю го к пименту начало исследований. Среди больных ХГН и емилоп-г-'тшм подгруппы А о нулевой исходнойAAIi боло-з полсьпны (60$ больных ХГН и ы% больных амилоидозом) имели прогрессирующее течение болезни, что выракалооь в формировании или усилении уг.е имеющегося НС, в присоединении почечной недостаточности. Улучшение или ремиссия наблюдались лишь у 1% больных ХГН и не отпечены ш: у одного больного амилоидозом. У остальных больных (33;? - ХГН и 34£- - амилоидозом) процесс порепетировал - отмечался отабми.но сохраняющийся изолированный мо»евои синдром или НС без снижения показателей функции почек.

У больных подгруппы Б с наличием ЛАГ! и моменту начала исследований выявлена иная картина течения болезни: у 60/ Зольных ХГН и у '¿с% больных амилоидном отмечено улучшение или рекиссня процесса и только у больных ХГН и амилоидозом наблюдалось прогрессированиь заболевания. У остальных больных процесс протекал стабильно.

Таким образом, сопоставление течения болезни у больных с разным исходным уровнем ААП показало, что отсутствие ¿ункционвлыюй активности АН, обусловленное, главш.м образом, нейтрализующим действием ингибиторов, является признаком неблагоприятного прогноза у больных ХГН и амилоидозом.

2. Состояние фибринолитической систему у больных ХГН и амилоидозом по показателям мочи

Суммарная фибрпнолитичеекая активность мочи (СШ!), плазмино-вая (ПАН) и активаторная активность мочи (ААМ) в целом по группе

были выше у больных аиилондоаом (соответственно 264+44; 10+5; ¿54+44 ш^), чем у больных ХГН (соответственно 182+26; 5+2; 176+26 Mi/), которма имели значение этих показателей, близкие к

п

норме (соответственно 181+24; 7+3; 176+23 мм ). Уровень СФАМ, ЛАМ, АAM коррелировал со степенью поражения почен. В обеих группах он был выше у билышх с НС: уровень СФАМ у больных ХГН с НС составлял

о

240+44, у больных без НС - 126+27 км (р < 0,05), при амилоидоае

р

- соответственно 319+62 и 170+49 им (р < 0,05); уровень НАМ у больных ХГН с НС был равен 5+3, у больных без НС - 4+3 мм^, при амилоидоае - соответственно 16+8 и 0,2+0,1 мм^ (р < 0,05); уровень ААМ у больных ХГН с НС был 235+44, у сольных без НС - 122+26 мм2 (р < 0,05), при амилоидоае - соответственно 303+62 и 170+49 им2 (р < 0,05).

Бцлп отмечена тенденция к сниаению среднего уровня активности урокиивзы в моче, в больней степени у больных аыилог.дозон. Так, у больных ХГН в целом по группе активность урокинази было 52+10, у больных омилоидозок - 47+IÜ иы1" (в -'орке - 84+19 мм^). В то ко время у больных обоих_ групп выявлено значимое (р < 0,05) повышенно содержания в чоче НДФ. 9то повышение было бол-ее првгвно при еыилсидозе (47+9, в норме 15+5 мт$), чем при ХГН (35+4 иг%), б танке в обеих группах больных с НС (у больнцх ХГН - 44+6, у больных амилоидозом -62+13 мг$5), чем у больных с изолированным: ¿„очевыи сяпдромои (у больных ХГК - 27+4, у больных амилоидозом - 21+4 кт%) (р < 0,05).

Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что фиеринолиз более активен у больных амилоидозоа, чеч у больных ХГН по всем показателем, мочи, кроме показателя' активности урок::на-зы, снижение которого,, возможно, определено повышенным уровнем ингибиторов урокиназы в моче или снижением ее синтеза в амилоидной почке.

- 1ь -

Ч'.мпю амшгшшв тьлшього активатора и ¿рошпнкш л ночи выявило (табл. 2) достоверное повышение их vf.oi.nn у больны* нефроти-'|';;;)!иги 4ojiwaw.ii ХГН и вмилоидози, что, вирошно, овндитольст вуот о сшмульции сине за АН на этих стадии! нефропатиП. У больных Х1'11 в степени был увеличен уровень антигенов урокинизы (АГ-Ур), у Оминих вмипоидсэии - уровень антигенов тканевого активатора (АГ-ТА). Вто ьвлнотся дополнительный аргументом в пользу предположения о иникенин синтеза урокиназы в пораженной амилоидом почке.

Таблица 2

Уровни антигенов активаторов плаэминогена ь ыочо у больных ЛГИ и амилоидозом (И + т )

и, { Клинические 1Кол-во I *и"»гочи вктивпторз, нг/ия гш | группы I болышх.1

| тканевого | урокннаэного

I. ХГН Формы:

1. латентная

2. нефротичесхея

И. Аиилоидоз стадии:

1. протеинуратескаи

2. нефротячесявп

€О

28 32

38

14 24

0,2 40,06

11,4+3,7

0,09+0,02 * * 6,6+3,9

0,3 +0,09 13,7+5,2

0,4 ¿0,1 * 5,3+2,5

0,т0,07 * * 0,9+0,16

0,55*0,16 8,7+4,2

И. Здоровые хица

15

0,13+0,01

2,6+0,6

Достоверность различий (р < 0,05);

* - по сравнению с нормой;

- мпжд; больными о НС и без НС.

3, Опенка резервов фильтрационной функции почек и потенциальных возможностей фибринолитичпскоИ системы

В условиях острой пероральной не грузки белком («ясным) мы ис-,ч-ж!г<г)пи у больных ХГН и амилоидозом с НС рчзпрв фильтрационной

«функции почин и ¡ийсря антишпорш-ннги&п'орного звена У больных ХГН в ответ на нагрузку клубсчновап фильтрация (К}) ъ среднем возрастали от П3+1Ь до ил/шн (процент прироста составил

¿3), а у больных ьмилондозом, напротив! снижались с 112+19 до 10^+17 мл/иин (процент снинення 3).

Соответственно динамике К'Ф в этих группах больных изменялся и показатель актива торной активности мочи (ААМ) (рио. 3): у больных ХГН через 2 ч после нагрузни ААМ возрастала в среднем о 4+1,9 до 26+9 мм^, у больных аиплоидозом в аналогичных условиях сниаалась в среднем с 41+16 до 5+1,8 мм'". У больных ХГН параллельно увеличению ААМ увеличивался уровень антигенов тканевого активатора и уроки-наэы (рис. 3): АГ-ТА в среднем о 0,075+0,03 до 0,1+0,04 нг/мл, АГ-Ур - с 0,73+0,31 до 1,12+0,84 иг/мл. При вмило.вдозе наряду с уменьшением лАЫ наблюдалось снижение уровня АГ-ТА (с 0,16+0,02 до 0,135+0,01 нг/мл) при небольшом приросте АГ-Ур (о 8+3 до 9,5+4 нг/мл).

Рис. 3. щияние балковоЛ-нагрузки на активаторы плазмчкогена в моче у больных ХГН к ами-лоидозом с НС.

Здесь и далее: 100% - исходный уровень исследуемых показателей.

Í8 -

l'UJij'i'íiiíIjü Aiiiimiu ubi!A"ït3)iJWiïny!uT, чти iijiii tty:.«f>»Au;t« ь i>i.iu -

'Jul' ит 'il il в ериднг-ы снлиен fi y 'j'u.nio pùnui'B Цшп ipminii, но и ,{yi¡i. • ist«!« ш-мич ишиюиноетп « увеличению A/.M, по-кпдигосу, и рийульти!»! . ri:'ioii¡aiii!ii опнсиныу. продуцентов ЛИ ~ авдогелы! сосудов и ашлелия «опальцов - «ь-зп npurpoocujiyiauoji :шгру»нн почек ышьидов.

Поскольку у больных амилоидчзол.гйкли как н у болышх XL'H, im было клшшчвсиих ирснрлоиий нарушения '¡С, продет« ваялось интересным изучить в уоловиих loii ие нагрузки tiojirou состояние актпьаторно-ипгиоиторного авона ^ибринолизо в систшиоа русле, исследования показали, чтг хорактор изменений уровня активиторкоИ активности плазму гровп (АЛИ) через 2 ч носл" нагрузки у бо.чишх ХГН н {шплоидозом был иным, чей изменения акгиваторноИ активности моча (рис. 4): у •Ьлншх ХГН уровень ААП снизился в среднем с 't,é + I,5 до 3,2+1,1 hm¿, я у боллшх омилоидооом он резко увеличился о 2,6_|0,9 до 21+4 м-i .

Гис, 'i. Влияние белковой нагрузки не активаторы нлазиино-гзиа в плазме крови у больных ХГН я емилоидозеш с НС.

ХГН АмилоиЗоз

Hofhú.ibiiy «¿лили: Mini A All UDijí ourí. оплати,: ),': iu.ui:c с увеличением ooEoCiu» деП!.!н АН ну резириии э 11 д и ч-э ли п л ь каоток, но и с изменениями их fiooviiouemiH о ингибиторами, г и изучили в условиях Силноао!; нагрузки лшинику урошш антигенов АП (рио.4). У болышх ХГН количество АГ-ТА почти но пенилось (исходный уровент, составил ¿,04+0,92, после нагрузки - с,19+0,9В нг/мл), в количество АГ-Ур уменьшилось (о 2,?j_I до 1,6+0,Ы» нг/мл). При акилоидозе содержание обоих типов антигенов снижалось: АГ-ТА в среднем с 1,73+0,6 до I,46+0,5 нг/мл; АГ-Ур - с 1,56+0,5 до 1,4+0,39 нг/мл.

Результат исследования показывают, что при омилоидоге возрастание ААП происходит не за счет резерва АП, а, по-видимому, за очет изменения свойств комплексов АН с ингибиторами. Для подтверждения этого предположения мы исследовали в проба с белковой нагрузкой динамику уровня ингибиторов. Еилэ выявлено, что в целом по группе и при ХГН, и при амилсидозе активность одних ингибиторов не существенно повита; "пь, других - снижалась. Тяк, у (Зольных ХГН снижалась активность ПАИ (с 50+9 до 40+?£) и -<■ ¿-ИГ (с 495+40 до 456+38 мг%), увеличивалась активность г-АП (с IÜI+I5 до 108+13;?) и j-AT [о I2I+9 до 140+Ю пг;;). У бальнмх емклоидозом о ни жалась активность ПАИ (о 34+7 до ЗЦ+5%), U 2-АП (с 142+18 до III+15«,), ¿ j-AT (с 165+18 до 130+17 мг%), г-МГ (с 346+35 jlo 344+37 ит%).

Сопоставление этих яе ингибиторов и А"П отдельно в подгруппах больных е исходник нулевым (подгруппа А) я со знзчииык уровнен ААП (подгруппа Б) выявило определенные закономерности (рис. 5): у больных и J-TH, и 8К1ГЛОИДОЗОМ с исходным нулегым уровнем ААП через 2 ч после нагрузки ААГг резко возрастала, однако у больных ХГН это опро-воэдвлось увеличением ингибиторов, у больных амилоидозои - их снижением. Так, у Сольных ХГ.Ч подгруппы А в ответ на нзгрузку увеличивалась ААП (с О до 1,2+0,6 им2), уровень ПАИ (с 30+6 до 32+8%),

»¿2-АП (с 102+12 до Иа+18^), и. ГАТ (о 141+1до 178+29 (о 311+21 до 31ч+18 цг%). При внияоадом после нагрузки повышалась ААП (о С до 22+9 ыи^), уровень ПАИ сшшался (с »-5+7 до 19+4%), Л 2-АП (о 116+20 до 91+11%), •<■ 1-АТ (с 141+21 до 133+16 цг%), Л ¿-МГ (с 346+27 до 288* Л мгЯ-

Рис. 5. Влияние белковой нагрузки на активаторы ллазминогена и их ингибиторы в плазме -крови у больных ХГН и амилоидозои с НС. (подгруппа А).

2200

ААП

X 130

100

70

ХГН

Амилоидоэ

9 то яе вреил в подгруппах больных Б ноходно с наличием функциональной активности АП уровень ААП снижался, причем у больных ХГН ато сопровождалось параллельный снижением основного бистро действующего ингибитора ПАИ, у болышх ацилоидозом - параллельны" резким снижением «¿¡-AT. Изыененая остальных ингибизоров были менее значимыми. Так, при ХГН в ответ на нагрузку снижалась (с 13+4 до 7+2 им2), активность ПАИ (с 75+15 до 44+IIft), J. 2-ЙГ (с 569+35 до

, _увзльчпвЬлааь .oimiitiioc'/fr»/'¿-ЛИ (¿' ЙЧд'до 101+8^ j, ■. -

'103_£18'-до- ikQtitl Прп '¿т1я0ид0£е;:в уояозиях нагрузки : снижалась AAI1 .(с 7+З до ' 6+2 шГ),Ч ¿-AT (fir '167*35 i0 80»IB urJS), . увеличивалась екмвность НЛП (с 5'ttiO до/57+12;'), Z ^-All (с 113+23 до 125+29»;), Л ¿,-МГ (с '140+10 до 657+6'» kv%) , '

Получен ¡не результаты свидетел i-ствуют о слохнооти системы регуляции фабринолиза при заболеваниях почек. Даже у больных акилон-дозок при большой степени нстоцения 'MJ сохраняются механизмы компенсации но стилььо зо счет резервов К, сколько за счет внутренней перестройки aroii систем« - изменен:!? соотношения ее компонентов. Кен понозали томи результаты, при амилоидозе происходит диссоциа^я комплексов ингибитор-активатор с уроличонием свободном ААП.

ЫЬОЛЫ

1. У больных хроническим глсмерулонефритои и аыилондозом параллельно с активацией системы гнертывания крови изменяется активатор-но-пнгпбпторное звено фибрзнолитичеокей системы, характер и степспь которых зависит от нозологической фориы и наличия или отсутствия пегротического cuwipcim: у больных с неЛрот'-теским синдрокои эти изменения значительно более вьгрэкекы, чем у больных с изолированным мочевым синдроцои.

2. Активаторнзя вктвввость плззиы кро^и при хроническом глоас-рулонефриге и амилоидозе те юдееликег с уровней пнтигенол активаторов плвзииногенэ тканевого и урояиназного типов. При нефротичесяом синдрог ? средний уровень антяватсрчоИ активности плаз;.га крова значимо выше у больних виилоидоэом, чей у больных хроническим гло«е~уло-нефритом. Однако обе группы белъных» особенно при нсличав нефроти-ческого синдроме, по значению активаторной активности гптээии кроги были гетерогенные: у 11% больных хроническим глокерулонефритом и 57%

болышх амилоидозом с нзфротическим сшдриыои мо активность имела нулевое значение, у остальных больше, имелся зничииш! и дане высокий ее уровэнь, Гетерогенность больных хронический гломерулонефри-юм и амилоидозои отмечена и по показателю активаторнсй активности мочи, особенно при нефротическои синдрома: у больных нефротьческой формой хронического глскерулонефрита отсутствие функциональной активности активаторов плазминогена в моче наблвделось у 1%, у больных нефротическс.Ч стадией амилоидоза - у Средний уровень актива-ториой активности ночи был повышен и при хроническом гломе^улонефри-'1'е, и при амилоидозе, в больной степени при аьшоадозе, пропорционально уровню антигенов активаторов ппазииногена в моче.

3. У больных хроническим гломерулонефриго!: ь амилоидозои с неф-ротическим синдромом повышен уровень.активности в плазме крови ингибиторов фибринолитической системы: у больных хроническим гломеруло-кефритом преимущественно и, ¿-антиплазмима и Л ¿-макроглобулина, у больных амилоидозои - антиантиваторов и »< 2~"анрэглобулина. У больных с низкой (ингибированной) активаторноЧ бктивностя плазмы крови часть бистро действующих ингибиторов 1аитиактиваторов, ¿-антиплазмина) потребляются в реакции связывания с активаторами плазииногенв. У больных с умеренным аочевым скндроиом уровни ингибиторов оставались нормальными.

В условиях острой перорельной белковой нагрузки у больных нефротической формой хронического гяомерулонефрита наблюдается увеличение уровня антиватэрной активности и антигенов активаторов плаз-мшют,ена а моче параллельно возрастанию клубочковой фильтрации; у больных нефротической стадией амилоидоза резко сниьается активатор-ная активность и уровень антигенов активаторов ллазминогена в моче однотекенно со сникенаец клубочковой филыри.,.. , что свидетельствует о сникеняи (истощении) резервов фильтрационной функции и резер-

аои активаторов нлазьшюгьни при ииилоидойо. . '

В системном русле у болыщх хроническим г-юисрулонсфритм . с ии-нютичсскии синдромом б результата иагруэки балком иииьаитоп как икц'Иваторнан активность, так и уровень антигенов а»-тиьйгэроь пл&змнногена в плазме крови, у больных амилоидозои с невротический синдромом при снижении содержании антигенов активаторов плазминога • на увеличивается уровень внтигаториоИ октивность плазмы крови.

6. В системном русле у больных о ингибированной. активаториой аптнвиосздо плазмы крови в условиях белковой нагрузки происходи1" повышение функциональной активности активаторов плазминогена. -г при хроническом гломерулонефрите с одновременный увеличением активности ингибиторов (анмактивБторов, и. ¿-антиплазмина, л ¿-макроглобу-лина, «^-антигриппина), при амилоидозе - о их снижением.

7. Резкое снижение или отсутствие функциональной активности активаторов плазминогена в плазме крови является неблагоприятным признаком при хроническом гломерулонефрите и амилоидозе, что обосновывает рекомендацяа включения в схему лечения зтих больных или природных и медикаментозных стимуляторов синтеза активаторов плаз-микогена, или факторов, содаьляюздх действие ингибиторов.

ПРМПШСКИВ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. У больных храшетескги глокерулонефрихоы и амш.-идозои при наличии изменений в свертывающей системе крови (увеличение уровня фибриногена, растворимых комплексов фибринкономера, снижение активности актктромбина-Ш) необходимо опреди.ить степень вторичной активации фибринолиза. Из показателей фибринолитической системы наиболь шее практическое значение и«зет уровень активаю! лой активности плаз_ы, уровень антиактиваторав и Л£-антиплазиина в плазме к^ови, а также уровень активахорной активности ночи и подержание антигеном

активаторов плазмнногеиа тканевого и урокиназного типов в моче.

2. Резное снижение или отсутствие активаторной активности ' плазмы #рови может служить критерием неблагоприятного прогноза при хроническом гломерулонефрите и амилоидозо.

. 3. Исоледовааие активаторной активности плазмы крови и мочи в условиях белковой нагрузки у больных хроническим глокерулонефритом и амилоидозом о нзфротическим синдромом позволяет судить о резервных возможностях фиб^инолитической оиотемы: снижение активаторной активности мочи з ответ на нагрузку белком наряду о уменьшением величины клубочковой фильтрации почек яел'яотся показателем истощения функциональных возможностей почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TiiUE ДИССЕРТАЦИИ

1. Ингибиторы активаторов плаз*иногена (обзор) // Геыатол. и транофугиол.- 1991.- к II,- С. 18-22.

2. Активаторы плаэкиногеие при нефротичоском синдромо у Сольных хроническими заболеваниями почек // Тез.докл. Всео. конф.J Физиология и патология гемостаза,- Полтава, 1991,- С. 104 (в соавторстве с Л.Р.Полянцево'й, Л.В.Подорольско!!, Г.В.Авдреенко).

.3. Влияние балловой нагрузочной пробы на фибринолитичеснуп систему у больных хронический тломерулонефритом и амилоидозом // Тер. арх,- 1952,- fc 6,- С» (в соавторства с Л.Р.Поляицевой,

Г.Ч.Авдреенко, Д.В.Яодорольской, К.В.Вверевым).

4, Influence of the protein loadod teat on the fibrinolytic activity in patients with chronic Klomerulonephritia and amyloidosis // Abstract in eleventh international con '„геяя on fitirinolyDis.-Copenhagen, 1992.-P.391 ( with tl.v.Andreenko, L.R.l'olaantseva, L.v.rodorolslcays, K.v.Zverev ).