Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Периодическая болезнь: особенности течения, некоторые вопросы патогенеза и современные подходы к лечению

Ь-Р М

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР лосковский ордена ленина и ордена трудового красного знамени

медицинский институт им. и. м. Сеченова

ОСОБЕ

На правах рукописи УДК 616.61-003-821

КОЧУБЕЙ гад мил а Николаевна

ПЕРИОДИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ: [ ТЕЧЕНИЯ, НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА 'И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА - 1989

Работа выполнена в 1 Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И. М. Сеченова.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, лауреат Государственной премии СССР О. М. Виноградова академик АМН СССР,

лауреат Государственной премии СССР В. В Серов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. В. Сумароков

доктор медицинских наук В. В. Сура доктор медицинских наук, профессор Р. П. Нарциссов

Ведущее учреждение: Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей МЗ СССР.

Защита состоится 198 г. в час. на засе-

дании специализированного Совета Д-074.05.01 при 1 Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И. М. Сеченова. (Москва, Б. Пироговская ул. д. 2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института по адресу, пл. Шолохова, д. 1.

Автореферат разослан 198 г.

Ученый секретарь специал изированного Совета доктор мед. наук

И. Г. Аллилуев

Актуальность темы. Периодическая болезнь (ПБ) является одной из интереснейших и актуальных проблем, привлекающей к себе внимание специалистов различных направлений медицинской науки (не только терапевтов и морфологов, но и специалистов теоретических дисциплин - генетиков, биохимиков, патофи-. зиологов и др.) как уникальная генетическая модель спонтанно рецидивирующего острого асептического воспаления и амило-идоза.

Со времени первого описания ПБ "прошло не многим более четырёх десятилетий, за которые достигнут заметный прогресс в понимании сущности данного страдания, и в этом немалая, заслуга принадлежит советским и зарубежным учёным О. М. Виноградовой, Н. Heller, Е. Sohar, Н. Mamoü и др. Доказана генетическая природа заболевания с передачей по аутосомно-рециссив-ному типу наследования; этническая избирательность с преимущественным поражением армян, евреев, арабов; раннее начало болезни в детском и юношеском возрасте; чётко очерчена клиническая симптоматика, которая в классических случаях укладывается в четыре варианта: абдоминальный, торакальный, суставной и лихорадочный, которые могут протекать как изолированно, так и в различных сочетаниях, с неодинаковой интенсивностью и периодичностью от нескольких раз в год до 3-4 раз в месяц, в последнем случае приводя к инвалидизаций больных.

Возросший в последние годы интерес к данной патологии связан с высокой частотой развития -амилоидоза (до 40-60%). Несмотря на имеющиеся этнические различия в частоте амилоидоза при ПБ, ранняя смерть от уремии (в возрасте до 40 лет) -наиболее обшлй признак для данной категории больных (О. М. Виноградова, 1973,1980; Е. Sohar, 1967; М. Pras, 1986).

Амилоидоз при ПБ относится к АА гистохимическому типу, манифестирует нефропатией, которая, неуклонно прогрессируя, через протеинурическую, нефротическую стадии и уре-

%

мию приводит к смерти от почечной недостаточности. Эта особенность сближает его со вторичным и экспериментальным амилоидозом и позволяет некоторым авторам рассматривать амилоидоз при ПБ в рамках реактивного в ответ на воспалительные атаки, тем самым предрекая фатальность прогноза всех без исключения (зольных ПБ. Однако большинство исследователей придерживаются иного мнения, выдвигай концепцию о генетической природе ПБ и амилоидоза на основе единого (пока ещё невыясненного) метаболического дефекта, признавая возмож-. ность двух генотипических проявлений ПБ: фебрильных атак ' перитонита, плеврита, синовита и амилоидоза (О. М. Виноградова, 1973,1980; Н. Heller, 1961; P. Metaxas е. а., 1980).

В основе атак ПБ лежит острое поверхностное асептическое воспаление серозных оболочек и синовии, многократно доказанное клинически и морфологически. Этиология и патогенез воспалительной и лихорадочной реакций, как и ПБ в целом, остаются невыясненными, а любая терапия - неэффективной. Выдвигаемые ранее концепции патогенеза: инфекционная, аллергическая, гиперчувствительности замедленного типа, также как и аутоиммунная, не получили подтверждения. Свидетельством тому1 является неэффективность всех ранее применяемых различных классов лекарственных средств: антибиотиков, НПВП, глюкокортикоидов, цитостатиков, антигистаминных и т. п.

В последние г.оды наметилась тенденция к изучению роли лейкоцитарного звена в патогенезе Г1Б и амилоидоза, появились отдельные сообщения о благоприятном влиянии малых доз колхицина одновременно на течение воспалительных атак и амилоидоза. Б литературе имеются единичные, достаточно противоречивые, сведения о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов при ПБ (M. Territo е. а., 1976; M. Ваг-ЕИ е. а., 1981; P. Anton е. а., 1988). Отечественные авторы О. М. Виноградова, И. А. Комиссарова, JI. В. Козловская (1970-1974) на основании вы-

явленной в период острой атаки своеобразной динамики гидролитических ферментов'и особенно миелопероксидазы предпола- " гагот возможную роль процессов дегрануляции нейтрофилов в формировании воспалительной и лихорадочной реакций при ПБ.

На возможную роль лейкоцитов в АА амилоидогенезе указывают экспериментальные работы по переносу амилоидоза с по-, мощью нейтрофилов от амилоидных доноров интактным реципиентам, а также выявленная у. больных .амилоидозом способность этих клеток синтезировать и выделять во внеклеточное пространство предшественник амилоидного белка АА. Медленную резорбцию амилоида некоторые авторы связывают с нарушением функции фагоцитов (Н. А. Мухин, 1981; О. В. Роганова, 1985; С. Rosenthal, L. Sulivan, 1978; J. Kedar e, a.,-1974 и др.). .

Достаточно разноречива оценка влияния, колхицина на течение амилоидной нефропатии при ПБ. Ряд исследователей указывают на возможность достижения ремиссии нефротичес-кого синдрома исиндрома нарушенного всасывания, улучшение исходно нарушенной функции почек (P. Nimoityn е. а., 1976; G. Skrinskas е. а., 1977; М. Ravid е. а., 1977), в то время как другие считают, что эффекта от лечения можно ожидать лишь на протеинурической стадии или вообше признают его временным <Е. Akoglu е. а., 1984; D. Zemer, 1986).

m Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения во взглядах на происхождение амилоидоза при ПБ. Частое сочетание ПБ и амилоидоза лишь предполагает наличие общих патогенетических механизмов, но какие именно факторы припо-дят к развитию амилоидоза лишь у части больных ПБ, а затем ' определяют характер его течения, неизвестно. Не найдены генетические маркеры ПБ, не проводилось детального изучения роли лейкоцитарного звена в патогенезе периодической болезни. В отечественной медицине нет опыта применения препаратов Colchicum при данной патологии.

Широкое распространение ПБ среди определённых этнических групп населения СССР, прогрессирующий рост заболевания, за последние десятилетия (А. А. Айвазян, 1982), частое развитие амилоидоза, приводящего к гибели больных в молодом возрасте от уремии, отсутствие эффективных методов лечения определяют социальную значимость и актуальность изучаемой проблемы.

Цепь исследования. Изучить особенности течения и прогноза периодической болезни, выявить генетические маркеры и факторы, определяющее частоту развития и последующее течение амилоидоза, изучить роль лейкоцитарного звена в патогенезе воспалительной и лихорадочной реакций и амилоидоза при ПБ и разработать на этой основе эффективные методы лечения данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения и прогноза ПБ без амилоидоза и с амилоидозом с применением традиционных методов кли-нико-статистического анализа и актуариального метода определения общей выживаемости.

2. Выявить особенности распределения антигенов А и В системы HLA у больных ПБ без амилоидоза и с амилоидозом.

3. Выявить особенности распределения фенотипа ацетшшро-вания у больных ПБ без'амилоидоза и с амилоидозом.

4. Оценить функциональное состояние лейкоцитов периферической крови у больных ПБ без амилоидоза и с амилоидозом в различные фазы болезни на основании изучения их ферментного спектра и фагоцитарной активности.

5. Изучить фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов в.процессе индукции казеинового амилоидоза у мышей, в том числе на фоне введения препаратов Colchicum.

6. Оценить возможность влияния на течение экспериментального казеинового амилоидоза у мышей отечественных

препарзтов колхамина и колхицина и колхицина фирмы ФРГ.

7. Оценить влияние отечественных препаратов колхамина и колхицина и колхицина фирмы "Ноиёе" на течение атак острого асептического воспаления и амилоидоза при ПБ:

а) определить терапевтическую ценность каждого препарата в зависимости от выраженности клинического эффекта и' частоты развития побочных реакций;

,б) разработать рациональные схемы лечения ПБ без амнлои-. доза и с амилои дозом;

в) изучить отдалённые результаты лечения.

8. Изучить влияние колхицина на выживаемость больных ПБ с амилоидозом.

9. Изучить возможность обратного развития-амилоидоза у больных ПБ под влиянием колхицина по данным повторных биопсий слизистой оболочки прямой кишки.

Научная новизна и теоретическая значимость. На основании изучения особенностей течения и прогноза ПБ у 462 больных с применением метода определения обшей выживаемости доказано, что имеется два основных генетически обусловленных варианта течения ПБ: без амилоидоза и с амилоидозом, при первом прогноз благоприятный, при втором - фатальный. Амилои-доз при ПБ, несмотря на принадлежность к АА гистохимическому типу, является наследственным, а не реактивным. Выявлены клинические факторы, позволяющие прогнозировать развитие . и последующее течение амилоидной нефропатии при Г1Б.

Впервые показано, что медленный'фенотип ацетилирования является генетическим маркером периодической болезни.

Впервые на основании цитохимических исследований показано, что воем больным ПБ, независимо от наличия амилоидоза и стадии его развития, также как и всем больным перпичным и вторичным амилоидозом, свойственен особый ^лпный ферментный спектр лейкоцитов периферической крпии. чк> стгпяеаь-

ствует об их функциональной активности и является ешё одним новым доказательством единой генетической концепции ПБ и амилоидоза.

Впервые в условиях фармакологического эксперимента доказана ведушдя роль процессов клеточной дегрануляции в развитии клинических проявлений ПБ, что позволило разработать патогенетические принципы терапии.

Впервые на большом клиническом материале при длительных сроках наблюдения (до 10 лет) доказана возможность обратного развития по влиянием колхицина наследственного амилоидоза при ПБ (исчезновение нефротического синдрома, синдрома нарушенного всасывания, улучшение и даже восстановление утраченной функции почек, исчезновение протеинурии и нормализация всех лабораторных сдвигов, свойственных амилоидозу), получены морфологические доказательства обратного развития амилоидоза, что подтверждено экспериментальными работами, в которых продемонстрирована возможность успешного предотвращения развития казеинового амилоидоза у мышей.

Впервые на основании проведённого клинико-эксперимен-тального сопоставленйя эффективности колхицина и колхамина установлено, что оба препарата способны активно предотврашдть развитие острых атак асептического воспаления при ПБ, но не идентичны в отношении влияния на течение амилоидоза: кол-хамин, в отличие от колхицина, не обладает антиамилоидными свойствами. ,

Впервые проведённое изучение динамики фагоцитоза пери-тонеальных макрофагов в-процессе индукции казеинового амилоидоза у мышей, в том числе на фоне введения колхицина (или колхамина) позволило показать, что макрофаги при АА типе экспериментального амилоидоза обладают полноценной фагоцитарной активностью, а стимуляция фагоцитоза является непременным условием амилоидогенеза.

Орактическая ценность. Определение фенотипа ацетилиро-вания может быть использовано в качестве теста ранней диагностики ПБ в семьях. Определение показателей активности мие-лопероксидазы, сукцинатдегидрогеназы и Х-глицерофосфатде-гидрогеназы в лейкоцитах периферической крови может быть использовано в качестве дополнительного теста дифференци-' альной диагностики- амилоидоза и хронического гломерулонеф-рита. Выявленные "критерии риска" развития амилоидоза при" ПБ позволят целенаправленно проводить диспансеризацию больных и раннюю профилактику амилоидоза. Экспериментальная часть работы по изучению влияния отечественного образца колхицина (ин-та фармакохимии ГрССР) на течение казеинового амилоидоза у мышей послужила одним из оснований для создания новой лекарственной формы - таблеток колхицина прошедшей успешную апробацию в клинике терапии и профбо-лезней 1 ММИ и ряде других клиник у больных амилои доз ом.

Разработаны рациональные схемы лечения ПБ без амилоидоза и с амилои дозом, позволяющие восстановить работоспособность и продлевать жизнь ранее безнадёжно больных. Определена терапевтическая ценность колхамина и колхицина в зависимости от выраженности клинического'эффекта в отношении профилактики приступов ПБ и амилоидоза, а также частоты и характера побочных реакций. Показана нецелесообразность применения при амилои дозе лекарственных средств, обладающих свойством стимулировать фагоцитоз.

Внедрение. Основные положения диссертации внедрены в практику клиники терапии и профболезней 1 ММИ им. И. М. Сеченова. На фрагмент диссертации по изучению влияния колхицина отечественного производства на течение экспериментального казеинового амилоидоза у мышей и наследственного амилоидоза при ПБ подана заявка на изобретение № 4354120/14 151597 от 8.10.1987 г.

Алробация 'работы. Материалы диссертации докладывались на V Всероссийском съезде терапевтов (Горький, 1982), III Всесоюзном съезде нефрологов (Киев, 1986), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), секции нефрологии и иммунопатологии МГНОТ (1985), научном.обществе терапевтов г. Тулы и Тульской области (1986), на объединённом заседании кафедры терапии и профб&пезней, патанатомии, проблемной лаборатории по нефрологии 1 ММИ и академической группы академика АМН СССР В. В. Серова (1989).

.Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы. •

IIa защиту выносятся следующие положения:

- суа1£ствует два основных фенотипа периодической болезни: без амилои-доз'а и с амилоидозом; при первом фенотипе прогноз благоприятный, при втором - фатальный;

-- медленный фенотип ацетилирования является генетическим • маркером ГШ; , • :

- дегрануляция нейтрофильных лейкоцитов является важным звеном патогенеза воспалительной, лихорадочной реакций и амилоидоза при ПБ; -

- препараты Colchicum (колхамин и колхицин) эффективны в профилактике воспалительных атак ГШ, а колхицин способен вызывать обратное развитие АА типа наследственного амило: идоза. • - .' . .

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 386 страницах машинописи по обычному плану. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы собственных результатов исследований, -обсуждения. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель содержит 87 отечественных и-453 иностранных источников литературы.

Работа выполнялась в академической группе академика

АМН СССР Е. М. Тареева, завершена в академической группе академика АМН СССР В. В. Серова на базе кафедры терапии и профболезней (зав. кафедрой проф. Н. А. Мухин) 1 ММИ им. й. М. Сеченова.

Выполнению работы способствовали постоянное внимание и консультативная помошь доктора медицинских наук, лауреата' Государственной премии-СССР О. М. Виноградовой, академика АМН СССР, лауреата Государственной премии СССР, профессора В. В. Серова, за что автор приносит самую искреннюю и глубокую благодарность.

Автор признателен всем соавторам по выполнению отдельных фрагментов диссертации, коллективу клиники терапии и профболезней (зав. проф. Н. А. Мухин), проблемной лаборатории по нефрологии (зав. проф. И. Е. Тареева), межклинической лаборатории иммунологии (научный руководитель доц. Д. В. Белокри-ницкий), межклинической биохимической лаборатории (зав. Т. Н. Александровская), кафедры патологической анатомии (зав. академик АМН СССР В. В. Серов) 1 Московского медицинского института имени И. М. Сеченова за содействие в проведении работы.

Материалы и методы исследования. В. настоящем исследовании представлен анализ особенностей течения и исходов ПБ без амилоидоза и с амилоидозом у 462 больных, результатов изучения функционального состояния лейкоцитов периферической крови (по показателям активности некоторых гидролитических, окислительно-восстановительных ферментов и фагоцитоза), ряда наследственных факторов (распределения антигенов сис- ■ темы HLA, фенотипа ацетилирования), а также сравнительная оценка эффективности препаратов Colchicum (колхицина и кол-хамина) в способности предотвращать развитие острых атак ПБ, прогрессирование амилоидоза) (как у больных ПБ, так и у экспериментальных животных) с попыткой оценки механизма их действия. ■

йзучение особенностей течения и исходов периодической болезни с применением метода S. Catler, F. Ederer (1958) проведено у 462 больных (у 312 больных по данным собственных наблюдений и у 150 - на основании изучения архивного материала), наблюдавшихся в клинике терапии и профболезней 1 ММИ с 1.01.66 по 31.12.87 годы/Собственные наблюдения проводились в период с 1.01.77 года. Тшдтельное клиническое обследование . включало изучение анамнеза, клинических симптомов, общэ-клинических анализов мочи и крови, суточной протеинурии, пробы Зимницкого (клиническая лаборатория - зав. Л. К..Успен-ская), определение в динамике 18 различных биохимических показателей сыворотки крови и функциональных почечных проб на автоанализаторе "Техникон", фракций сывороточных белков методом электрофореза (межклиническая биохимическая лабо- . ратория - зав. Т. Н. Александровская), показателей гуморального иммунитета (межклиническая иммунологическая лаборатория-зав. Н, М. Кудряшова).

Диагностика ГШ основывалась на следующих общепринятых . критериях (О. М. Виноградова, 1973; Е. Sohar е.' а., 1967; P. Metaxas е. а., 1981):

1. Наличие у больного типичных коротких стереотипных абдоми- " нальных, торакальных, суставных ' приступов, возникающих спонтанно через разные промежутки времени и разрешающихся самостоятельно (без врачебного вмешательства) через 3-4 дня, сопровождающихся кеспецифическими лабораторными Сдвигами ^(нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ и реактантов острой фазы, фибриногена, Х-2глобулинов), свидетельствующих о наличии воспаления.

2. Этническая принадлежность. ' "

3. Наличие ПБ у родственников.

4. Начало болезни в молодом возрасте.

5. Частое развитие амилоидоза. \

При отсутствии у больного всех пяти диагностических критериев диагноз ПБ основывался на наличии первого критерия в сочетании с любым из оставшихся.

Диагностика амилоидоза основывалась на наличии клинико-лабораторных симптомов нефропатии и подтверждалась морфологически при гистохимическом исследовании биопсийного или" аутопсииного материала (кафедра патанатомии 1 ММИ - зав. академик АМН СССР В. В. Серов). Биопсия почки проводилась закрытым способом сотрудниками проблемной лаборатории по нефрологии ЦНИО НИЧ 1 ММИ (зав. проф. И. Е. Тареева), биопсия слизистой прямой кишки - сотрудниками межклинического эндоскопического отделения (зав. Р. М. Филимонов).

Изучение распределения антигенов сублокусов А и В системы HLA у больных ПБ осуществлялось с помощью стандартного мик-роиитотоксического теста с использованием-тест панели из 119 HLA антисывороток в лаборатории иммуногематологии (зав. академик АМН СССР Е. А.- Зотиков) Центрального НИИ гематологии и переливания крови МЗ СССР.

Фенотип ацетилирования у больных ПБ определяли по методу Пребстинга-Гаврилова в модификации А. М. Тимофеевой (в качестве тест препарата использовался сульфодимезин) в лаборатории хелатных лекарственных средств (зав. д. м. н. В. К. По-дымов) НИИБИХС. .

Для характеристики функционального состояния лейкоцитов периферической крови с помощью цитохимических методов изучалась активность миелопероксидазы (МП), щелочной и кислой фосфатаз (Ш,Ф, КФ), мембрано-связанной НАДФ-Н-оксидазы ней-трофилов, дегидрогеназ сукцината (СДГ) и ¿-глицерофосфата (Х-ГФДГ) и КФ в лимфоцитах. Активность МП определялась по методу R. Gracham-Knoli (Р. Липли, 1969), Ш.Ф и КФ методом азо-сочетания (A. Goldberg, Т. Вагка, 1962), НАДФ-Н-оксидазы, СДГ, Х-ГФДГ по методу Р. П. Нарциссова (1969). Активность МП, КФ,

Ш,Ф выражалась индексом L. Kaplow (1955), активность НАДФ-Н оксидазы и дегидрогеназ количеством гранул формазана в 50 лейкоцитах. Цитохимические исследования проводились в динамике: через день в межприступном периоде и ежедневно в период приступа, до и во время лечения препаратами Colchicum. При использовании ударных доз колхамина и "плацебо" активность ферментов изучалась перед началом приёма препарата (в период предвестников приступа) и через 4 часа спустя.

Изучение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у больных ПБ с амилоидозом осуществлялось двумя методами, в первом случае-при инкубации лейкоцитов в собственной сыворотке (метод Г. М. Подопрйгора,. В. Н. Андреева, 1976), во втором - использовались отмытые лейкоциты и опсони-зируюшдя сыворотка, полученная от доноров (модификация метода по А. И. Кудрявйцкому, 1985). Помимо стандартных показателей фагоцитоза фагоцитарного индекса (ФИ), фагоцитарного числа (ФЧ) и коэффициента фагоцитарного числа (КФЧ) при втором методе определялся индекс бактерицидности нейтрофилов (ИБН).

Изучение фагоцитоза перитонеал'ьных макрофагов мышей в процессе индукции казеинового амилоидоза проводилось по общепринятому методу "плавающего стекла" (Н. Н. Гинзбург, Т. Н. Маслова, 1963).

В качестве объекта фагоцитоза использовалась суточная культура Staphylococcus aureus штамм 209, Staphylococcus epider-midis 9188. . '

Экспериментальная часть работы выполнена на линейных мышах Balb/ с самцах в возрасте 8-10 недель, массой тела 17-20 г., всего 390 животных, полученных из питомника лабораторных животных "Столбовая" АМН СССР. Амйлоидоз вызывали по методу "A. Cohen, Т. Shirahama (1972) ежедневными подкож-, ными инъекциями 0,5 мл 10% казеината Na. Мышей забивали

-13-• %

на 21-й день,эксперимента путём декапитации под эфирным наркозом. Морфологическое исследование селезёнок мышей на наличие амилоида (окраска криостатных срезов тиофлавином-з и люминисцентное микроскопирование) проводилось в лаборатории обшей патологической анатомии (зав. д. м. н. Т. М. Копьева) Института морфологии человека АМН СССР. Подсчёт плошдди" отложений амилоида проводили в микропрепаратах, окрашенных конго красным, на телевизионном анализирующем комплексе "Объект" с соблюдением рандомизации.

Для лечения ПБ мы применяли два препарата Со1сЫсиш кол-хамин и колхицин. У больных ПБ без амилоидоза использовались профилактическая или купирующая схемы назначения препарата в зависимости от частоты приступов (частые или редкие). В первом случае больные принимали препарат ежедневно (кол-хамин в суточной дозе 1-4 мг, колхицин в суточной дозе 0,5-2 мг), во втором - проводилось купирование приступов, при этом кол-хамин- назначался в период предвестников по 2 мг каждый час, но не более 6-12 мг в первые сутки, с последующей полной отменой вплоть до возникновения очередного приступа. Критериями эффективности служила полнота ликвидации симптомов острой атаки (ремиссия, значительное урежение приступов) при хорошей переносимости препарата. У 10 больных при купировании острых атак, наряду с колхамино'м, по той же схеме применяли "плацебо", в качестве которого был выбран беллатаминал, обладающий умеренным седативным и спазмолитическим действием, а по внешнему виду и вкусу не отличающийся от таблеток колхамина (использовался двойной слепой метод). Больным ПБ с амилоидозом колхамин назначался для постоянного приёма в суточной дозе 2-4 мг, колхицин - у подавляющего большинства больных в суточной дозе 1,8-2 мг. Поскольку ведущими клиническими проявлениями амилоидоза были клинико-лаборатор-ные признаки нефропатии, оценка эффективности терапии про-

водилась по следующим основным параметрам: уровень суточной протеинурии, обшего белка, альбумина, Х2-глобулинов, холестерина, креатинина крови, клубочковой фильтрации. Шести - больным на разных сроках лечения'.колхицином проведено клинико-морфологическое сопоставление результатов терапии. Степень амилоидных отложений в биоптатах прямой кишки, взятых до и на фоне лечения, оценивалась в зависимости от выраженности и локализации амилоидных масс в структурах слизистого и подслизистого слоев кишечной стенки (кафедра патанатомйи 1 ММЙ - зав. академик АМН СССР В. В. Серов; лаборатория межклеточных взаимодействий - зав. профессор М.

A. Пальцев). Изучено также влияние колхицина на выживаемость больных ПБ с амилоидозом.

Статистическая обработка полученных результатов основывалась на методах вариационной статистики (А; И. Венчиков,

B. А. Венчиков, 1974), статистическая достоверность различий определялась по критерию Стьюдента (Урбах, 1964), для оценки' различий частоты встречаемости качественных признаков использовались методы Фишера и Пирсона (Е. В: Гублер, 1970).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Особенности течения и прогноза периодической болезни

В нашей серии наблюдений из 462 больных ПБ абсолютное большинство 87,4% составляли армяне, 5,4% евреи, 4,5% грузины и 3,1% лица других национальностей, что является особенностью данного исследования (т. к. в большинстве зарубежных работ упоминаются больные евреи), отражая распространённость ПБ среди народностей СССР. Возраст больных составлял от 10 до 82 лет, однако, начало заболевания (появление первых приступов) у половины больных. (56%) зафиксировано в возрасте до 10 лет, к 20 годам заболело 82,7% больных, к 30 годам - 94,8%. Эти

данные наглядно свидетельствуют о том, что ПБ поражает в основном молодой контингент населения и подчёркивает актуальность и социальную значимость изучаемой проблемы. Отмечено преобладание мужчин в соотношении 2,6:1.

Основные клинические проявления ПБ полностью соответствовали классическим описаниям болезни, которые приводятся в многочисленных трудах отечественных и зарубежных авторов (О. М. Виноградова, 1973; А. А. Айвазян, 1982; Е. Sohar; е. а., 1967; И. Машои,- 1967 и др.). В большинстве случаев наблюдались смешанные варианты ПБ, при этом в клинической картине домини-~ ровали абдоминальные атаки (у 94% больных), с одинаковой частотой встречались торакальные (у 54% больных) и суставные (в 52,4%) приступы и значительно реже лихорадочные (в 16%). Изолированный абдоминальный вариант ПБ отмечен у 21% больных, торакальный у 2,2% и суставной у 1,9% больных. Частота рецидивов атак у большинства больных (71%) составляла от 12 до 48 и более раз в год. У 50% больных выявлены родственники, страдаюище ПБ, в том числе с амилаидозом.

У 292 больных ПБ тщательное многолетнее наблюдение не выявило стойкой висцеральной патологии, у 170 (37%) - диагностирован амилоидоз (в 154 случаях подтверждённый морфологически) на разных стадиях амилоидной нефропатии (на протеин. урической у 29 больных, на нефротической у 63 больных и у 78 на стадии ХПН, из них у 51 сохранялся.нефротический синдром).

Несмотря на однородность клинических, проявлений ПБ независимо от этнической принадлежности больных, в литературе широко обсуждается вопрос об отличиях в отношении частоты развития амилоидоза. Наши данные опровергают мнение зару-бежных.учёных А. Schwabe е. а., 1974; J. Мегу, 1984 и др. о редкости амилоидоза у армян, т. к. среди 402-больных армянской национальности амилоидоз диагностирован у 162, т. е. в 40,3% случаев.'Достаточно высокий процент амилоидоза (23,8%) выявлен среди грузин и наоборот низкий среди евреев (4%).

По данным литературы амилоидоз при ПБ выявляется преимущественно в первые 2-3 десятилетия жизни, а к 40 годам 90% больных погибает от уремии (О. М. Виноградова, 1973,1980; М. Pras 1982). Среди наблюдаемых нами 170 больных ПБ с амилоидозом у 79% последний манифестировал протеинурией в возрасте до 30 лет (средний возраст 27 лет), и этот период жизни можно назвать "критическим" в плане наибольшей вероятности развития амилоидоза.

, Изучение возрастного спектра 2$2 больных ПБ без клинико-лабораторных признаков амилоидоза на конец наблюдения (1987 год) показало, что 69% этих больных оказались старше 30 лет (средний возраст 42 года), т. е. пережили "критический" период и могут рассматриваться в рамках ПБ без амилоидоза.

Указанные группы значительно отличались и по длительности ПБ, так у больных ПБ без амилоидоза длительность ПБ в 61% случаев превышала 20 лет, тогда как у 71% больных ПБ с амилоидозом была менее 20 лет. Кроме того, обнаружено снижение частоты выявления амилоидоза по мере увеличения длительности ПБ, т. е. если в группе больных с длительностью ПБ до 16 лет амилоидоз диагностирован в 63,9% случаев, то при длительности ПБ более 40 лет только у 2,5% больных. Эти данные в определённой, степени опровергают фатальность развития амилоидоза при ПБ и подтверждают точку зрения О. М. Виноградовой, (1973), Н. Heller (1961), D. Zemer е. а. (1967) об амилоидозе как об одной из форм проявления ПБ.

Существенные различия по возрастному составу и длительности ПБ выделенных групп больных (без амилоидоза и с амилоидозом) позволили признать их достаточно гетерогенными, чтобы провести сопоставление по ряду клинических признаков с целью выявления факторов риска развития амилоидоза.

Сравнительный анализ показал, что наиболее яркие и типичные проявления ПБ, а именно абдоминальные и торакальные

аггс'а с од!-ша:гсг:ой частотой присутствуют в той и другой группах и характер их течения (выраженность клинических симпто-моо, продолжительность и частота рецидивов) однотипен. Это г.е откосится,и к суставному синдрому, проявляют,емуся в виде отдельных шпзодов моноартрита анамнестически, либо рецидивирующее кратковременных моноартритов (продолжительностью т Сслее 3-~1 дней). Однако часто рецидивирующие, длительно и упорно текущие, коно-, полиартриты (нередко представляющие трудности в плане дифференциальной диагностики с ревмато--пдннм артритом) преобладали у больных ПБ с амилоидозом (21%) и значительно реже (в 3%) зстечались при ПБ без амилои-доза. Среди-45 больны:-: ПБ с подобным течением суставного синдрома амилоидоз выявлен у 36, т. е. риск развития амилоидоза составил 80%, что в 2 раза превышает его частоту в общей популяции больных ПБ (37%) и в 3 раза в группе больных без суставного а ш дрома (26%).

Отличительной особенностью больных ПБ с амилоидозом были также более ранний дебют атак (в возрасте до 10 лет) и чаще выявляемая наследственная отягощзиность по амилои дозу. Среди больных, имеюшцх родственников, страдающих ПБ с амилоидозом, риск развития амилоидоза оказался очень высоким, составляя 57%. Эти данные безусловно подтверждают взгляд на амилоидоз при ПБ как на генетическую патологию и позволяют применять к нему термин "наследственный" (НА при ПБ).

Таким образом, тщательный клиника-статистический анализ, проведённый на большом клиническом материале (462 больных) позволил выявить некоторые особенности, отличающие больных ПБ с амилоидозом, которые предлагается рассматривать в ка. честве критериев риска развития амилоидоза: 1) наследственная отяг.ощгнность по амилоидозу, 2) суставной синдром, протекающий в виде рецидивирующего длительного полиартрита, 3) начало атак в возрасте до 10 лет..

Корреляционный анализ выделенных признаков показал, что4 первые два взаимонезависимы, а влияние третьего на частоту развития амилоидоза опосредовано его связью со вторым признаком (передаточная корреляция). Практически вахшо выделять среди больных ПБ группы высокого и низкого риска развития амилои доза. > К группе наибольшего риска следует относить больных ПБ, имеющих один из первых двух признаков, они составляют соответственно 18% и 10% от общего числа больных. К группе наименьшего риска можно отнести больных с отсутствием суставного варианта атак и отягощенной по амилои дозу наследственности, они составляют 42% от общего числа больных ПБ, а риск развития амилоидоза у них (23%) значительно ниже, чем в целом по группе и особенно по сравнению с группой высокого риска.

При изучении прогноза ПБ мы впервые применили метод 55. СаЦег К' Ейегег (1958). В данном исследовании за начальную точку отсчёта мы принимали начало первых приступов ПБ. К концу наблюдаемого периода из 292 больных ПБ без амилоидоза 291 живы, умер один больной от причины, не связанной с ПБ (инфаркт миокарда). Из 170 больных ПБ с амилоидозом умерли 86 (51%), живы 68 (из них 60 длительно с успехом лечатся колхицином, одному больному произведена'трансплантация почки,, в послеоперационном периоде,.наряду с иммунодепрессентами, получает колхицин), 16 больных выбыли из-под наблюдения (8 - на протеииурической стадии амилоидной нефропатии, 6 - на нефротической и 2 - на стадии ХПН). 83,4% больных погибли в возрасте до 40 лет. Уремия была основной причиной смерти у 94% больных, двое больных умерли вследствие тотального поражения амилоидом желудочно-кишечного тракта с синдромом ' нарушенного всасывания, двое больных - от амилоидного поражения сердца и щитовидкой железы при явлениях сердечной недостаточности и гипотиреоза и одна больная от причины, не связанной с основным заболеванием.

-19*

Расчёт кумулятивных частот выживания в сопоставляемых группах больных показал, что ПБ без амилоидоза не снижает выживаемости больных, во все периоды наблюдения она состав-. ляет 100%. В то же время у больных ПБ с амилоидозом прогрессирующее снижение выживаемости отмечалось уже через 4-6 лет от начала атак, через 20 лет осталось в живых лишь половина" больных. Средняя продолжительность жизни при ПБ с амилоидозом от начала атак составила 15,2 года (по данным Е. Sohar исоавт.-Влет).

Таким образом, наши исследования подтверждают точку зрения О. М. Виноградовой (1973), Н. Heller (1961), D. Zemer исоавт. (1986) о существовании двух основных генотипических проявлений ПБ: коротких эпизодов фебрильных атак перитонита, плеврита, синовита и развитие амилоидоза. В первом случае течение заболевания доброкачественное, во втором - прогноз неблагоприятен и опеределяется характером течения амилоидоза (по-видимому, имеются и промежуточные варианты, среди которых известен фенотип Пи ешё один, при котором амилоидоз развивается, опережая проявления ПБ). .

• Изучение особенностей течения и прогноза НА при ПБ проведено у 101 больного (мы умышленно исключили из данного исследования больных, которым в течение длительного времени проводилось лечение колхицином, выживаемость данной группы больных будет рассматриваться отдельно). К концу наблюдаемого периода в изучаемой группе больных осталось в живых 7 больных, умерли 78 (77%), 16 выбыли из-под наблюдения.

Течение амилоидной нефропатии у большинства больных характеризовалось последовательной сменой стадий от протеину-рической к нефротической (НС) и к ХПН. Лишь у 26% больных ХПН наступила, минуя НС. В сущности, все стадии амилоидной нефропатии не отличались от такор'ых при амилопдозе иного ге-неза, лишь» при НС отмечены завися!!.!,се от степени его выражен-

ности и постоянно наблюдаемое снижение в сыворотке муноглобулинов О и меньшая, выраженность (а икогда отсутствие) отёков, несмотря на значительную гилоальбуминемшо. Артериальная гипертония отмечена у 23 больных (23%), из них в 65% случаев на стадии ХПН.

У всех больных НА при ПБ прогноз был крайне неблагоприятным. Для всей группы в целом показатели 5- п 10-летней выживаемости составили всего 48% и 24%. Это означает, что через 5 лет от начала протеинурии умирает каждый второй больной (средняя продолжительность жизни состав!ша 6,7 года). Эти цифры выше, чем у детей, страдашщх ПБ с амилоидозом (20% и 10% соответственно) по данным А. Ьийолигзку и соавт., 1931, ко ниже, чем у больных вторичным амилоидозом по данным Д. Б. Цыкина и соавт., 1985 (72% и 34% соответственно). .

При анализе выживаемости больных НА при ПБ в зависимости от характеристики клинических проявлений периодической болезни мы не выявили какой-либо закономерности. Так, 5- и 10-летняя выживаемость оказалась одинаковой у больных с различными изолированными и смешанными вариантами атак, с суставным синдромом (независимо от характера его течения) и без такового, при редких- и частых атаках ПБ. - •

Таким образом,'важно подчеркнуть отсутствие взаимосвязи ■ между клиническими проявлениями ПБ и течением (прогнозом) амилоидной нефропатии, т. е. между выраженностью, длительностью и локализацией атак острого асептического воспаления и скоростью прогрессировать амилоидоза, что является ещё одним подтверждением генетического, а не реактивного (вторичного) генеза амилоидоза при ПБ.

Несмотря на преобладание среди больных ПБ лиц мужского пола в соотношении 2,6:1, риск развития амилоидоза оказался одинаковым у мужчин (34,6%) и у женщин (37,6%), но прогноз амилоидной нефропатии - хуже у мужчин. Показатели 5- и 10-

' 4 -21-

летней выживаемости составили у мужчин 42% и.6%, у женщин 63% и- 42%, а средняя продолжительность жизни соответственно 4,9 и 8,3 года. ; ■

Мы проанализировали прогноз больных НА при ПБ в зависимости от особенностей течения каждой из стадии амилоидной •нзфропатии,

У 58% больных первым манифестантом амилоидоза была про-текнурия, самоз раннез появление которой зафиксировано в возрасте 11 лет, самоз позднее в 52 года. У 80% больных она впервые выявилась в возрасте до 30 лет. Изучение выживаемости больных НА в зависимости от возраста начала протеинурии показало, что . прогноз более благоприятен в группе больных с началом протеинурии после 30 лет (показатели 5- и 10-летней выживаемости со-ставшши 58% и 40%, тогда как в целом по группе 42% и 24%, а у больных с более ранним началом протеинурии 38-49% и 7-13% соответственно). ...

Продолжительность протекнушческой стадии в нашем наблюдении составляла от 2 месяцев до 18 лет (средняя продолжительность, рассчитанная на основании таблиц дожития, составила.3,6 года). У 42% больных отмечалась быстрая смена протенн-уркчзской стадии НС или ХПН в течение одного года. Прогноз этой труппы больных оказался крайне неблагоприятным, показатели 5- и 10-летней выживаемости составляли всего 18% и 4%, а средняя продолжительность жизни - 2,8 года, в то время как у больных с длительностью данной стадии более года эти показатели были значительно выше (60% и 32% соответственно), также как и средняя продолжительность жизни (8,7 года). Тщатель-. ный анализ сравниваемых групп позволил установить преобладание в первой мужчин и лиц с началом протеинурии в возрасте до 30 лет, а у 16 больных (41%) наличие факторов, которые могли спровоцировать быстрое прогрессирование амилоидоза (бактериальные или вирусные инфекции, беременность, оперативные вмешательства и др.). "

У 80% больных протеинурическая стадия закончилась развитием НС, продолжительность которой до появления симптомов ХПН составила от 1 месяца до 7 лет. У 74% больных длительность этого периода не превышала 2 лет, показатели 5- и 10-летней выживаемости у них (28% и 11%) были ниже, чем у больных с большей продолжительностью НС (78% и 34%). Разница в прогнозе отчётливо прослеживалась и по показателям средней продолжительности жизни (4,7 и 7,8 года соответственно). В первой группе в 4 раза чаще встречались больные с дебютом лротеин-урии в возрасте до 30 лет, каких-либо других отличительных признаков нам выявить не удалось. Таким образом, быстрое прогрес-сирование НС в ХПН более свойственно молодому контингенту больных.

У 20% больных НА при ПБ протеинурическая стадия амилоидной нефропатии, минуя НС, закончилась развитием ХПН. С целью уточнить роль НС в прогнозе амилоидной нефропатии при ПБ мы изучили выживаемость больных с нефротическим и без нефротического синдрома. Оказалось, что показатели 5- и 10-летней выживаемости в сопоставляемых группах практически одинаковы (41%, 17% и 53%, 21% соответственно). Используя тот же метод 5. СаИег, ^ Ес1егегчмы определили сроки развития ХПН (от начала протеинурии) в зависимости от прохождения ста-. дни НС. При этом мы обнаружили интересный факт: длительность амилоидной нефропатии от дебюта до появления симптомов ХГШ не зависит от наличия нефротического синдрома, составляя 5,7-6,5 года. Таким образом, НС у больных НА при ПБ не имеет прогностической значимости и, по-видимому, служит лишь клиническим эквивалентом специфики амилоидной, инфильтрации почечных структур.

Продолжительность уремической стадии у абсолютного большинства больных не превышала двух лет (1,6 года по данным таблиц дожития). Отличительной её особенностью (как и при

других нефропатических вариантах амилоидоза по данным О.'М. Виноградовой, 1980; Н. А. Мухина, 1981) (было наличие'у большинства больных НС, степень выраженности которого не только не уменьшалась с появлением симптомов ХПН, но имела тенденцию к нарастанию, и относительная редкость синдрома артериальной гипертонии. Показатели выживаемости и средняя ' продолжительность жизни, рассчитанные от момента выявления ретенции креатинина, оказались одинаковыми у'больных ХИН без нефротического синдрома (1,1 года) и с нефротическим синдромом (2,2 года), свидетельствуя о том, что НС не имеет прогностической значимости и в стадии ХПН.

Частота встречаемости синдрома артериальной гипертонии (АГ) у больных НА при ПБ в нашей серии наблюдений состав!ша 23%, она была одинаковой у мужчин (21%) и женщин (26%), преобладала у лиц старше 30 лет (42%) и гораздо реже встречалась о более молодом возрасте (18%). Повышенные цифры АД чаше отмечались среди тех больных, у которых ХПН наступила, минуя ИС (42% против 19,6% у больных с НС). Клинически АГ отличалась доброкачественным течением, не сопровождалась выраженными изменениям! на глазном дне и достаточно легко корре-гировалась гипотензивными средствами. Доброкачественный характер АГ при НА подтвердился и при изучении выживаемости, 5- и 10-летние показатели которой у больных с АГ оказались даже несколько выше (59% и 37%, против 46% и 14%), чем у больных с нормальным АД.

Несмотря на то, что в клинической картине амилоидоза при ПБ.доминирует кефропатия, могут появляться симптомы иной локализации (синдром нарушенного всасывания, гипотония и др.). Внепочечные проявления амилоидоза при ПБ редко приводят к драматическому финалу, возможно, поэтому сведения о частоте их выявления и влияния на течение нефропатии отсутствуют в литературе. Существует лишь представление о том, что

•они являются свидетелями далеко зашедшего процесса и диагностируются в терминальной стадии амилоидоза почек (Р. Ме1ахаБ е. а.5 1982). '

В'нашей серии наблюдений у больных ПБ с амилоидозом из экстраренальных симптомов наиболее часто выявлялась гепато-спленомегалия (у 59 из 170 больных, что сотавляет 35%, из них спленомегалия у 17). Клинические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявлены у 46 больных (27%), причём в половине случаев на начальных стадиях амилоидной нефропатии, а у трёх они были первыми симптомами амилоидоза (у 2-х из них не только первыми, но и ведущими в клинической картине - оба погибли от синдрома нарушенного всасывания). Гипотония отмечена у 28 (16,4%) больных, из них у 21 до развития ХПН, у четырёх из них-она сочеталась с гиперпигментацией кожных покровов. У четырёх больных диагностирован амилоидоз щитовидной железы, у пяти - амилоидоз сердца (у трёх из них сердечная недостаточность появилась в уремическую стадию, а у двух - определяла клиническое полотно болезни, наряду с гипотиреозом), у одной больной в ХПН при жизни диагностировано поражение амилоидом бронхолёгочного аппарата. Внепо-чечные проявления, независимо от пола, чаще наблюдались у больных с началом нефропатии в возрасте до 30 лет. Таким образом, амилоидоз при ПБ имеет характер генерализованного не только по морфологическим признакам, но и клиническим. Экстраренальные симптомы могут выявляться и на ранних стадиях амилоидной нефропатии, но безусловно частота их нарастает в ХПН. *

Мы изучили влияние на течение амилоидной нефропатии наиболее часто встречающихся экстраренальных. проявлений. Практически одинаковыми оказались показатели 5- и 10-летней выживаемости у больных с изолированной нефропатией (53% и 30%) и при сочетании нефропатии с гепатоспленомегалией (59%

и 28%). Хуже оказался прогноз больных, у которых нефропатия сочеталась с симптомами поражения ЖКТ или гипотонией (показатели 5-летней Быжиоаемости составили 33% и 40%, и 10-летней ~ 16% и 10%). Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании трёх клинических синдромов: нефропатии, поражения ЖКТ и гипотонии. Никто из этой группы больных не дожил до 5 лет* (4-летняя выживаемость составила 42%). Средняя продолжительность жизни, рассчитанная на основании таолиц дожития у больных с изолированной шфропатией составила 6.8 года, при сочетании нефропатии со спленомегалией -7,9 года, нефропатии с поражением ЖКТ - 5,3 года, нефропатии с гипотонией - 4,3 года, а при сочетании трёх клинических синдромов - 2,3 года. Таким образом, есть основания предполагать, что прогноз больных НА при ОБ зависит о? степени генерализации амилоидоза.

Обобщая полученные результаты, следует подчеркнуть, что к факторам, рудшшощш и без того серьёзный прогноз амилоидной нефропатии при ПВ следует отнести: начало нефропатии в Еозрастз до 30 лет, наличие клинических признаков генерализации процесса» принадлежность больных к мужскому полу, бактериальные и вирусные инфекции, беременность, оперативные вмешательства.

' 2. Распределение HLA - А и В антигенов у больных ПБ

С целью поиска генетических маркеров было изучено распределение антигенов А и В системы HLA у 72 больных ПБ (армян) и 30 практически здоровых лиц армянской национальности. Результаты исследования показали, что частота распределения большинства HLA антигенов у больных ПБ близка к аналогичным показателям здоровых лиц данной этнической группы, чте совпадает с результатами других исследователей (А. Schwabe е. а.} 1977; А. Fradkin е. а,, 1985) и свидетельствует об отсутствии взаимосвязи ПБ с HLA.

В то же время была обнаружена отрицательная ассоциация ан-

тигена В18 с ПБ, что позволяет высказать предположение о резистентности к ПБ лиц армянской национальности, имеющих этот антиген.

Сопоставление распределения HLA антигенов у 36 больных ПБ без амилоидоза и у 36 больных ПБ с амилоидозом выявило некоторое п<}вышение частоты встречаемости антигенов А9, В17, В40, однако, ассоциации этих антигенов с наличием амилоидоза были очень слабо выражены, что не позволило нам обсуждать их роль в патогенезе. .

У больных ПБ с суставным вариантом атак мы, как и A. Fradkin е. а., (1985) обратили внимание на низкую частоту антигена В27. Эти результаты представляются важными в том плане, что обнаружение антигена В27 у больного ПБ должно настраивать врача на поиск другого заболевания, для которого характерна ассоциация с данным антигеном.

3. Распределение фенотипа ацетилирования у бальных ПБ

Ещё одним генетическим маркером может служить N- аце-тилтрансфераза - конститутивный фермент, активность которого строго генетически детерминирована. Поводом к изучению распределения фенотипа ацетил ирования при ПБ послужило географическое совпадение распространённости ПБ и медлен-, ного фенотипа ацетилирования и одинаковый аутосомно-рецис-сивный тип наследования.

Определение активности N- ацетилтрансферазы проведено у 29 больных ПБ (армян) и у 73 лиц армянской национальности. Результаты исследования показали, что для армянской популяции в целом характерно бимодальное распределение фенотипа ацетилирования с преобладанием (67%) медленных инактивато-ров, и это сближает их с другими народностями (сефардами, египтянами, итальянцами и до.), также подверженными заболеванию ПБ. Все больные Г1Б (за исключением одного) оказа-

лись медленными ацетиляторами, независимо от наличия ами-лоидоза, причём средние значения низкой скорости ацетилиро-вания были ниже, чем у здоровых армян (40,4 против 48,7, р < 0,05).

Учитывая, что ПБ является патологией с ярко выраженной наследственной основой, и что практически все больные ПБ оказались медленными ацетиляторами, причём с высоким удельным весом очень медленных инактиваторов, можно предположить, что медленный фенотип ацетилирования является своеобразным генетическим маркером этой болезни и в какой-то степени предопределяет её. развитие. То есть среди совокупности других генетических факторов не последнее место, занимает принадлежность больных к медленным ацетиляторам.

Одинаковый медленный фенотип ацетилирования, обнаруженный у Бсех больных ПБ, независимо от наличия амилоидоза, является ещё одним подтверждением высказываемой ранее Н. Heller (1961), О. М. Виноградовой (1973) гипотезы о единстве метаболических сдвигов, лежащих в основе ПБ и амилоидоза.

4. Щггохимические особенности лейкоцитов периферической крови у больных ПБ без амилоидоза и с амилоидозом -Особенности ферментного cnei^rpa лейкоцитов периферической крови (нейтрофилов и лимфоцитов) изучены у 99 больных ПБ в динамике в различные фазы болезни. Исследования показали, что функциональная активность клеток крови начинает изменяться за 1-2 дня до появления первых клинических симптомов острой атаки, что проявляется увеличением содержаний мембранносвязанной НАДФ-Н-оскидазы в нейтрофилах (с 1226 до 1477 гр. формазана), СДГ (с 1266 до 1461 гр. формазана) и Х-ГФДГ (с 755 до 909 гр. формазана) в лимфоцитах. В период предвестников и на высоте приступа активность этих ферментов снижалась (до 780, 370 и 450 гр. формазана соответственно), но не ниже нормы. Одновременно в нейтрофилах отмечалось зако-

номзрное падение уровня МП (в среднем на 85 ЕД Кеплоу). Восстановление первоначального уровня активности-вышеуказанных ферментов происходило постепенно в течение 2-3 дней по мёрз стихания клинических симптомов острого воспаления. Одновременно с этим происходило повышение содержания в нейт-рофилах ЩФе с максимальным уровнем на исходе приступа (3-4 день). Умеренное повышение ЩФ оставалось до 8-го дня, являясь, таким образом, единственным свидетелем перенесённой острой атаки болезни. Содержание КФ, будучи исходно высоким, ке претерпевало значительных колебаний на протяжении при-ступного периода. Аналогичная динамика МП и Ш.Ф иейтрофи--лов при ПБ описана ранее (О. М. Виноградовой ,и соавт., 1970, Л, В. Козловской, 1974); Степень изменения активности ферментов лейкоцитов в период приступа соответствовала тяжести и длительности клинических проявлений острой воспалительной атаки, что свидетельствует о важной и определяющей роли лейкоцитарного звена в патогенезе воспалительной и лихорадочной реакций при ПБ. Снижение содержания внутриклеточной МП в ранние сроки приступа мы рассматриваем как результат внутри-сосудистой дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов. Это находит подтверждение в содружественном повышении содержания МП в сыворотке крови и в алектронномикроскопическщ признаках изменения гранул. (Л. В. Козловская, 1974). Поскольку МП содержится преимущественно в первичных гранулах нейтро-филоь, мы присоединяемся, к мнению О. М. Виноградовой и Л. В. Козловской (1973,1974) о том, что дегрануляции при ПБ подвергается преимущественно этот тип органелл. Первым этапом на пути к дегрануляции является активация клеточной мембраны. В этом аспекте мы склонны оценивать обнаруживаемое за день до приступа повышение активности мембранносвязанной НАДФ-Н-оксидазы. Значительное уменьшение -её активности в период приступа может быть обусловлено приобретением иейтрофилами свойств стимулированных клеток.

. Дегрануляция, т. е. перемещение секреторных гранул к наружной мембране лейкоцита с последующей секрецией их содержимого1*^ её пределы, есть активный мембранный процесс, требующий затраты энергии (Р. Henson 197?; J. Hirsch, 1974). В связи с этим, обнаруженный нами перед приступом подъем активности гнергитическщ ферментов в лимфоцитах, вероятно, отражает функциональную подготовку клеток крови sc участию в пирогеннсй и воспалительной реакциях, тесно связанных с процессами секреции, а падение активности указанных ферментов в момент приступа - потребление энергии в ходе этих процессов.

Применение ударных доз колхамина в период приступа (интенсивная терапия) позволило впервые модулировать приступ, сокращая его течение. Цитохимические исследований показали, что быстрое исчезновение клинических симптомов острой атаки ПБ сопровождается восстановлением в те же сроки (через 4 часа после приёма 3 мг колхамина) первоначального уровня лейкоцитарных ферментов (см. рис.; 1), т. е. прекращением процесса дегра-нуляции. Назначение вместо колхамина "плацебо" не предотвращало развития клинических симптомов атаки ПБ, а характер и степень изменений ферментной активности лейкоцитоз при этом в точности повторяли закономерность, свойственную данному периоду (рис. 1).

Таким образом, впервые в условиях фармакологического эксперимента было получено, на наш взгляд, неоспоримое доказательство ведущей и определяющей роли внутрисосудистой дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов в развитии острой фазы ПБ. Эти исследования могут объяснить и механизм терапевтического эффекта колхамина при данном заболевании.

В период спонтанных ремиссий ферментный профиль лейкоцитов у всех больных ПБ, независимо от наличия амилоидоза, отличался от нормы высоким содержанием СДГ и КФ в лимфоцитах, КФ и МП в нейтрофилах, умеренно повышенной активностью"

1!1ф (см. табл. 1). Динамическое наблюдение в течение всей ремиссии не выявило сколь-либо. значительных колебаний активности ферментов.

У больных ПБ с амилоидозом отклонения ферментного спектра лейкоцитов были одинаковыми, независимо от стадии амилоидной нефропатии, т. е. не изменялись в динамике развития амилоидоза от протеинурической стадии к ХПН (см. табл. 1). При сравнительном анализе ферментного профиля лейкоцитов в группах больных с различными клиническими вариантами амилоидоза (наследственный при ПБ, первичный, вторичный) был выявлен интересный факт - независимо от типа амилоидоза, степени поражения почек активность изученных ферментов была одинаковой, отражая закономерность, свойственную всем больным ПБ (т. е. высокую активность СДГ, КФ и МП).

Полученные данные могут бьггь осмыслены с точки зрения единой генетической концепции всех форм амилоидоза, т. е. обнаруженные нами отклонения от нормы ферментной активнос-. ти лейкоцитов крови у больных амилоидозом, по-видимому, обусловлены генетически и являются одной из предпосылок, необходимых для амилоидогенеза. С этих позиций становится понятной столь высокая частота амилоидоза (40%) среди больных ПБ, имеющих аналогичный ферментный спектр лейкоцитов.

Цитохимические исследования, проведённые у больных ПБ на фоне применения профилактических доз колхицина или кол-хамина, показали, что длительное применение препаратов приводит к ликвидации динамических отклонений ферментной активности лейкоцитов, характерных для периода обострений ПБ, т: е. предотвращают процессы дегрануляции, что клинически соответствует исчезновению пароксизмов острого асептического воспаления, и при этом не изменяет исходного уровня ферментов. Таким образом, применяемые в небольших дозах (1-2 мг в сутки) колхицин и колхамин, проявляли своё терапевтическое

дайствие, не оказывая при этом грубого влияния на клеточный метаболизм, а следовательно, не угнетая основных функций лейкоцитов.

Тот факт, что колхицин оказался способным одновременно препятствовать возникновению острых атак асептического воспаления и оказывать антиамилоидное действие, подтверждает наше предположение о том, что в патогенезе этих двух, казалось бы, совершенно разных состояний, есть обшэе патогенетическое звено, и скорее всего это дегрануляция лейкоцитов. Она эпизодически, но ярко выражена при пароксизмах ГШ и постоянна, но практически неуловима с помощью цитохимический методов при амилоидозе.

Колхицин, предохраняя лейкоциты от избыточной дегрануля-ции, с одной стороны препятствует секреции внутриклеточных медиаторов воспаления и образованию пирогеиа, с другой - особенно если придерживаться точки зрения С. Rosenthal, L. Sullivan (1976), уменьшает выделение за пределы клетки предшественника амилоида и других возможных протекторов амилоидоге-неза, к которым относятся и лизосомальные ферменты, создающие условия для фибриллообразования.

Поскольку колхицин, оказывая терапевтическое действие, не изменяет при этом ферментного профиля лейкоцитов, а следовательно, не устраняет генетической (?) предрасположенности клеток к дегрануляции, лечение следует считать патогенетическим, а исходя из этого - необходимость длительного (практически пожизненного) применения препарата у всех больных ПБ, . тем более в сочетании с амилоидозом.

5. Исследование фагоцитоза у больных ГШ с амилоидозом и при эксперимент? льном казеиновом амнлоидозе у мышеи

Нейтрофилы и макрофаги называют "профессиональными" фагоцитами. Исследование фагоцитарной активности клеток'

этой системы при амияоидизе представляет несомненный интерес, в том числе ц плане изучения взаимоотношений процессов синтеза и резорбции амилоида, что имеет не только теоретическое, но и практическое значение для выбора терапевтической тактики.

На казеиновой модели амилоидоза у мышей изучена динамика фагоцитарной активности перитонеальныя макрофагов (ПМ), в том числе на фоне введения препаратоз Colchicum колхамина и колхицина (что ранее никем не проводилось). На фоне, индукции амилоидоза. казенном была выявлена закономерная для амилоидоза в условиях эксперимента динамика фагоцитарной активности ПМ (см. рис, 2), а именно активация фагоцитоза в фазы, предшествующее амилоидным отложениям (ранняя и поздняя предамилоидные стадии), о чём свидетельствуют, как увеличение количества клеток, участвующих в фагоцитозе, так и повышение их поглотительной способности и снижение показателей фагоцитарной активности ПМ в амилоидную фазу до исходных значений. Такие же результаты приводятся в работе А. Lazzari, Е. Cathcart (1985), использовавших для оценки фагоцитоза в процессе индукции казеинового амилоидоза у мышей метод количественного определения Fc и СзЬрецепторов ъг поверхностной мембране ПМ.

Аналогичная динамика фагоцитарной активности ПМ выявлена у мышей при одновременном введении казеина и колхамина (рис. 2). При этом и морфологические исследования селезёнок мышей, проведённые в конце эксперимента, выявили во всех случаях массивные отложения амилоидных масс в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов. В то же время у мышей, получавших во время индукции казеинового амилоидоза колхицин, была обнаружена не только полная задержка развития амилоидоза (как и в исследованиях Т. Shirahama, А. Cohen 1974; X. Kedar, М. Ravid 1974), но и отсутствие признаков активации фагоцн-

тоаа (значения показателей фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса не выходили за пределы нормы в течение всего эксперимента, что наглядно представлено на рис. 2).

Суммируя полученные результаты, мы пришли к убеждению, что при экспериментальном казеиновом амилоидозе ПМ обладают полноценной фагоцитарной активностью, а предшествующая отложению в тканях амилоида активация фагоцитоза является важным звеном (необходимым условием) амилоидоге-неза. Объяснение этому факту можно найти, учитывая следующие обстоятельства: стимуляция фагоцитоза всегда сопровождается увеличением числа фагоцитов, многие из которых признаются источниками или активаторами синтеза БАЛ, и дегрануля-цией, в процессе которой может осуществляться секреция как амилоидного предшественника, так и гидролитических ферментов в межклеточное пространство, что.приведёт одновременно . к повышению концентрации амилоидного белка в тканях и созданию условий для образования амилоидных фибрилл.

Изучая фагоцитарную активность нейтрофилов у больных ГШ с амилоидозом при инкубации'клеток в собственной сыворотке, были обнаружены отклонения от нормы по показателям фагоци' тарного числа и фагоцитарного индекса одинаковой степени выраженности независимо от стадии амилоидной нефропатии, как это было показано и в работах Н. А. Мухина (1981), О. В. Рога-новой (1985), Л. В. Козловской (1988) (см. табл. 2). Однако, при использовании отмытых от собственной сыворотки лейкоцитов и неспецифической опсонизации фагоцитоза донорской сывороткой, были получены результаты, практически не отличающееся от таковых у здоровых лиц, в том числе по показателям переваривающей способности и бактерицидной активности фагоцитов, что в сочетании с хорошо известной резистентностью больных ГШ (независимо от наличия амилоидза) к бактериальным и вирусным инфекциям свидетельствует о том,, что и при наследствен-4''

ном амилоидозе АА типа функциональная активность фагоцитов вполне полноценна (см. табл. 3). Изменения фагоцитоза кейт-рофилов, выявляемые при инкубации лейкоцитов в собственной.

• сыворотке, обусловлены не дефектностью фагоцитов, а наличием сывороточных факторов, возможно, таких, как фактор, инги-бирующий миграцию лейкоцитов, или миелопероксидаза, которая способна ингибировать хемоаттрактанты и инактивировать Fc и С3Ь рецепторы на поверхности нейтрофилов (В. Coble' е. а., 1584).

Итак, оценивая возможность резорбции амилоида б организме амилоидных животных и у больных АА амилоидозом можно говорить лишь об относительной недостаточности этого процесса в условиях повышенной продукции амилоидных фибрилл. Во всяком случае, трудность очищения организма от амилоида не зависит от состояния фагоцитоза, который^ по-существу, не страдает при данной патологии. Медленное рассасывание амилоида скорее всего обусловлено его свойствами: низкой иммуноген-

• костью и устойчивостью к протеолизу, поэтому ускорение данного процесса возможно лишь по мере "старения" амилоидного белка и приобретения им антигенных свойств. В связи с этим искусственная стимуляция фагоцитов при амилоидозе представляется не только нецелесообразной, но, учитывая данные эксперимента,-противопоказанной.

' ■ б. Применение колхицина м колхамина у больных периодической болезнью без амилоидоза

У 41 больного ПБ без амилоидоза колхицин с целью профилактики атак острого асептического воспаления применялся в суточной дозе 0,5-1,5 мг. Выбор индивидуальной дозы основывался на полноте ремиссии приступов (59% больных принимали 1 мг): Уже в первые дни после назначения препарата полноценная ремиссия была достигнута у 78% больных, значительное уре-

жшие приступов у 15% и только 7% остались резистентными к лечению, даже при увеличении дозы до 2 мг. При регулярном приёме препарата терапевтический эффект сохранялся при многолетнем наблюдении.. Отмена колхицина, снижение дозы, обычно приводили к рецидиву атак ПБ прежней частоты и ин-' тенсивности. Возобновление лечения в адекватной дозе возвра-шдло ремиссию. Сле дует особо отметить хорошую переносимость колхицина в указанной терапевтической дозе у абсолютного большинства больных при многолетнем непрерывном приёме. Ни в одном случае не потребовалось отмены препарата, лишь у двух больных колхицин в суточной дозе 1,8 мг вызывал' появление диареи, легко устранимой при снижении дозы до 1,5 мг. Мы не наблюдали отклонений и со стороны лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние кроветворной системы, печени, почек.

Менее эффективным оказался колхицин, применяемый однократно с целью купирования приступов ПБ. Из 12 больных лишь 4 успешно пользуются этим методом лечения.

Полученные нами данные об эффективности колхицина при ПБ полностью совпадают с результатами накопленного за эти-годы богатого опыта его применения при данной патологии за рубежом S. Gold finger, 1974; R. Goldstein, A. Schwaoe, 1974; S. Wolf e. a. 1974; H. Reimann 1975 и др.).

Мы впервые применили для ликвидации атак ПБ колхамии у 176 больных,- При частых приступах (более 12 за год) препарат назначался ежедневно а суточной дозе 2 мг (что превышает суточную дозу колхицина). На фоне регулярного приёма колхами-на терапевтический эффект был достигнут у 75% больных (из них у 63,5% - полноценная ремиссия, у 12,5% - значительное уменьшение частоты и интенсивности приступов), 24% больных оказались резистентными к данному методу лечения. Эти результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективное-*'

\

-36Г '

ти колхамина в профилактике атак ПБ, но несколько уступающей колхицину. _

При, редких приступах ПБ колхамин назначался только в виде купируюшлх доз (суммарная доза, не превышала 8-12 мг). Данный метод лечения оказался эффективным б 91% случаев при своевременном приёме препарата (в самом начале приступа) и в адекватной дозе. При попытке приёма в разгар приступа лишь у небольшого числа больных удавалось его купировать или несколько смягчить болевой синдром, обычно же эффекта не отмечалось. Таким образов, оказалось, что по сравнению с колхицином, колхамин обладает гораздо более выраженным купирующим эффектом. -

Суммарная эффективность колхамина при использовании двух схем лечения (профилактической п купирующей) составила 82%.

Практически все больные хорошо переносили лечение колха-мином, даже при многолетнем постоянном приёме препарата по-• казатели функционального сотояния почек, печени, системы крови оставались нормальными. Побочные реакции встречались редко (у 8% больных), но в отличие от Колхицина проявлялись цитопениеи (лейко- и тромбоцитопенией) и повышенным выпадением волос. Гематологические расстройства, наблюдавшиеся у 6 больных, обычно возникали при передозировке препарата -применении для постоянного приёма доз, превышающих 2 мг в сутки, и для устранения их достаточно было снижение дозы.

Как и при лечении колхицином, выявлена зависимость клинического эффекта от дозы препарата, возобновление атак при отмене колхамина, нерегулярном приёме или снижении дозы. Возобновление систематического приёма 2 мг колхамина возвращало хорошее самочувствие.

Важно отметить, что у ряда больных замена колхамина на колхицин (или наоборот) при выявленной неэффективности или

непереносимости препарата позволила сократить процент рефрактерных гс лечении больных до 5% и увеличить суммарную зффедсшвность препаратов Colchicum при ГШ до 35%.

Этот факт, наряду с высокой эффективностью обоих препаратов з профилактике атак 115 и неодинаковой способностью ку-пиронать приступи, а также различные клинические проявления передозировки позволяют думать не только о-сходстве меХаниз-кт действия колходина-и колхамина, но и об их различии.

7. Шгп.гснйшгэ кслпмша и колонна у втьпьл перта дичс-ск ей болезнью с zm шоидсзоы

Выявленное у колхамииа зеойстео вызывать длительные ремиссии атак ГШ, обусловило попытку его применения (г.а аналогии с колхицином) у больных ПБ с амилоидозом.

Колхдши был назначен в суточной дозе 2-4 мг 37 больным ПБ с амилондозог l У 7 /:льиых препарат был вскоре отменен н>зп ргззппш nooo'üíbi;; реакций, которые возникали в сроки от 7 до 14 дней от начала лечения и проявлялись гранулоцито-пенпей и аллергпчсск];г.:н рзагоглясли. Гематологические расстройства в основном выпрпяяись на фоне применения 4 мг кол-хдмлна и являлись слодсгг;иг.м г.ряызго токсического действия препарата. йз;30 больных, продолживших лечение, у 25 (83,3%) длительное применение колхамина привело к достаточно полноценной ремиссии атак ПБ, ко не остановило прогрессирующего течения амилоидоза независимо от стадии амилоидной не-фропатии, на которой была начата терапия. Лишь у 4 больных с протеинурическоЯ стадией и у больного с нефро-шче&шы синдромом в течение нескольких лет отмечалась стабилизация процесса. Неэффективным оказался холхамин и в профилактике развития амилоидоза при ПБ: из 7 больных, начавших лечение в доклинической стадии амилоидной кефрспатии, у 5 появилась протеинурня, и амилоид был обнаружен в биоптате почки

\

и слизистой оболочки прямой кишки, а у 2 - сформировались нефротический синдром и ХПН,

Экспериментальные исследования, проведённые на казеиновой модели амилоидоза у мышей, подтвердили клинические данные о неспособности • колхамйна (в отличие от колхицина) . оказывать влияние на течение АА типа амилоидоза. С применением метода морфометрии было Показано, что интенсивность отложения амилоидных масс в селезёнках мышей, получавших наряду с казеином инъекции колхамйна, соответствует таковым в контрольной группе (казеиновая модель) и не зависит от применяемой дозы колхамйна.

' В дальнейшем для лечения периодической болезни с амило-идозом мы применяли только колхицин (производства фирм США, Франции, ФРГ, а также ртечественный образец, изготовленный в НИИ фармакохимии ГрССР). Под нашим наблюдением находилось 85 больных, из них у 22 лечение было начато на про-теинурической стадии, у 37 - на нефротической и у 26 при нали-. чии различной степени выраженности нарушения функции почек (КФ от 8,9 до 54 мл/мин/1,73 м2; креатинин крови максимально до 0,809 ммоль/л). У 29. больных имелись симптомы поражения кишечника (из них у 8 синдром нарушенного всасывания), у И больных гипотония. • , •

Учитывая результаты экспериментальных исследований (собственных и зарубежных авторов), свидетельствующих о прямой зависимости степени задержки развития казеинового амилоидоза у мышей от дозы колхицина, при выборе дозы препарата для лечения больных ПБ с амилоидозом мы ориентировались не на полноту ликвидации атак ПБ, а стремились назначить максимально высокую дозу,- не вызывающую побочных реакций. У абсолютного большинства больных она составила 1,8-2,0 мг в сутки. В таксй дозировке колхицин назначался всем больным с сохранной функцией почек (на протеинурической и нефротичес-

/

коу стадиях амилоидной нефрспатии) и у больных с начальными явлениями ХПН (лишь в одном случае потребовалось снижение дозы до 1,5 мг из-за развития диспепсических расстройств, не устранявшихся дополнительным назначением ферментных препаратов). . .

Многолетнее динамическое наблюдение (от 1,5 до П лет) показало, что у всех больных данной группы, неукоснительно выполнявших основные принципы лечения (непрерывный при- < ём препарата в назначенной дозе), колхицин не только препятствовал прогрессированшо амилоидоза, но вызывал уменьшение протеинурии, вплоть до полного её исчезновения, ремиссию нефротического синдрома и синдрома нарушенного всасывания, а у больных с начальными признаками ХПН улучшение и даже восстановление функции почек. У 15 больных достигнута полноценная клинико-лабораторная ремиссия амилоидоза (см. рис. 3).

С большой осторожностью мы применяли колхицин у больных ' с выраженной ХПН. Учитывая возможность кумуляции препарата, первоначальная суточная доза составляла 1 мг, но при хорошей переносимости пойышалась до 1,5; 1,8 и 2,0 мг, даже во время первой госпитализации. Достаточно длительный период наблюдения (от 1,5 до 7 лет) позволяет сделать вывод о возможности (отсутствие токсического действия препарата при правильно подобранной дозе) и целесообразности применения колхицина даже в далеко зашедшей стадии .амилоидоза почек, что весьма важно для практического здравоохранения, ибо лечение больных амилоидозом хроническим гемодиализом чревато большим количеством осложнений, а трансплантация -отложением амилоида в пересаженной почке. Лишь у 2 больных из этой группы лечение оказалось неэффективным, во всех остальных случаях мы добились улучшения, и, что очень важно, у 3 больных восстановилась функция почек через 14, 30 и 36 месяцевлечения. • ;

Первые симптомы улучшения на фоне длительного приема колхицина отмечались через 4-6 месяцев лечения. В эти срок:-! обычно улучшалось общее самочувствие, исчезали отёкц (диуретики не применялись), значительно уменьшались или исчезали симптомы кишечной диспепсии. снижалась протеинурия, а у больных с ХШ1 появлялись перзые признаки улучшения функционального состояния почек, что проявлялось повышением суточной экскреции креатииина и созтиехствешю клубочковзь-фильтрации (уровень креатииина крови снижался гораздо медленнее). Через год лечения у больных с протеинурической стадией уровень белка в моче был в 2-3 раза ниже исходного. Ремиссия НС наступала в сроки от 1 года до 2,5 лет в зависимости от степени выраженности и длительности к моменту начала лечения. Наилучшие результаты терапии были достигнуты при использовании колхицина в' суточной дозе 1,8-2,0 мг, которую и слЬдует признать оптимальной терапевтической дозой для больных ПВ с амилопдозом. Применение доз препарата менее 1,5 мг неэффективно, у данной категории больных (независимо от возраста), а нерегулярный приём, и тем более длительная отмена препарата вздут к прогресс;¡ров?шло амилоидоза, в ряде случаев с быстрым исходом в ХПН, и не всегда повторное назначение бывает эффективным. -

Следует особо подчеркнуть хорошую переносимость терапевтических доз колхицина, даже при наличии симптомов ХПН. Осложнения терапии наблюдались у 14 больных (16,4%): у 11 диспепсические расстройства, у одного ~ повышенное выпадение волос и у двух - преходяшдя гипербилирубинемия. Лишь в трёх случаях потребовалась полная отмена препарата, в остальных достаточно было дополнительное назначение ферментных препаратов или незначительное' снижение дозы колхицина.

Изучение выживаемости в группе больных ПБ с амнлоидозом, длительно и в адекватной дозе получавших колхицин, показало,

чтр с введением в клиническую практику данного препарата, прогноз заболевания, которое ещё недавно считалось фатальным, уже не представляется столь мрачным. Так,, если .у испеченных больных показатели 5- и 10-летней, выживаемости составляли всего 48 и 24%, то при начале лечения колхицином на про-теинурической стадии'они увеличились до 100%,. а средняя продолжительность жизни возросла с 6,7 года до 16 лет. Среди не-леченных больных с нефсотическим синдромом через 5 лет от момента его выявления в живых оставалось 20% больных, а через . 10 лет - 3%, на лечении эти показатели также достигли 100%, а средняя продолжительность жизни от выявления НС, составлявшая 2,7 года, под влиянием колхицина увеличилась к настоящему моменту до 9,6 лет. Ещё мрачнее до лечения был прогноз больных с ХПН, через год от начала её выявления умирало 50% • больных, к 5 годам оставалось в живых всего 8%, средняя продолжительность этой стадии состаапяла 1,6 года. На лечении в первые два года выживаемость составляла 100%, 5-летняя выживаемость снизилась до 40%, в последующих интервалах дальнейшего снижения не отмечалось, а средняя продолжительность жизни (от начала ХПН) увеличилась до 5,5 лет. Среди причин, повлёкших за собой снижение показателей выживаемости больных ХПН были следующие: ушкб почки, операция трепанации черепа, гонорейная, инфекция с развитием синдрома Рейтера, инфекция мочевых путей и ещё в одном случае повторные бактериальные инфекции (гнойный отит, ангина) и синдром злокачественной гипертонии.

Таким образом, изучение выживаемости подтвердило, что колхицин активно подавляет амилоидогенез' при ПБ на всех стадиях его проявления. Однако и на лечении колхицином присоединение бактериальной инфекции и особенно инфекции мочевых путей, неуступаюшей уросептикам, по-прежнему остаёт-, ся неблагоприятным прогностическим фактором, особенно у"

больных с ХПН. Поэтому необходима многолетняя диспансеризация больных, своевременная .санация возможных очагов инфекции, коррекция лечения под -контролем функциональных, и морфологических (биопсия) показателей почечной и иной органной патологии..

Клинико-морфологические сопоставления, основанные на данных повторных биопсий слизистой оболочки прямой кишки у шести больных ПБ с амилоидозом, проведённые на разных сроках лечения колхицином, убедили нас в том, что в основе клинического улучшения лежит морфологическая регрессия амилои-доза. Уменьшение степени амилоидных отложений под влиянием колхицина выявлено у пяти больных независимо от тяжести клинических проявлений амилоидоза. При этом скорость регрессии обусловленных амилоидозом клинических и морфологических изменений зависела от стадии (клинической и морфологической) амилоидоза, на которой было начато лечение. У больных с 16 стадией амилоидоза rectum уже через12 года отмечено исчезновение амилоидных масс из слизистой оболочки прямой кишки, в то время как у больных с более тяжёлым поражением (36 стадия) отмечена лишь частичная резорбция амилоида при более продолжительных сроках лечения (см. табл. 4).

В связи с возможностью полной резорбции амилоида при незначительных его отложениях, лечение колхицином необходимо начинать как можно раньше - в протеинурическую или латентную стадии, в группе больных с высоким риском развития амилоидоза, чему может помочь систематическая диспансеризация всех больных периодической болезнью.

ВЫВОДЫ

1. Существует два основных фенотипа периодической болезни: без амилоидоза и с амилоидозом. Прогноз заболевания определяет а мил ои доз, который развивается у 37% больных, имеет

неуклонно прогрессирующее течение и фатальный исход в среднем через 6,7 года от появления протеинурии. Риск развития ами-лоидоза не зависит от длительности ПБ, частоты атак острого асептического воспаления, повышен в группе больных с отягощенной по амилоидозу наследственностью и наличием суставного варианта атак, протекающих по типу длительных рецидпси-руюших моно- и полиартритов: .

2. Клиническую картину.амилоидоза при ПБ определяет не-фропатия, которая'характеризуется в большинстве случаев последовательным переходом протеинурической стадии в нефро-тическую и уремическую, с сохранением нефротического синд, рома в ХПН. Прогноз амилоидной нефропатии не зависит от клинических проявлений ПБ (взаимосвязь между выраженностью, длительностью и локализацией атак острого асептического воспаления и скоростью прогрессирования амилоидоза отсутствует), наличия нефротического и гипертонического синдромов. К неблагоприятным факторам, ухудшающим прогноз амилоидоза при ПБ следует отнести: начало нефропатии в возрасте до 30 лет, принадлежности к мужскому полу, наличие признаков генерализации процесса, особенно сочетание клинических симптомов нефропатии, поражения желудочно-кишечного тракта и гипотонии, а также бактериальные и вирусные инфекции, оперативные вмешательства, беременность.

3,.Для армянской популяции в целом характерно бимодальное распределение фенотипа ацетилирования с преобладанием медленных инактиваторов, что.сближает их с другими, народностями, подверженными заболеванию периодической болезнью. Среди больных ПБ, независимо от наличия амилоидоза, практически все являются медленными ацетиляторами с высоким удельным весом очень медленных инактиваторов, в связи с чем медленный фенотип ацетилирования рассматривается нами как . своеобразный генетический (метаболический) маркер ПБ. - • />

4. Всем больным ПЕ, независимо от наличия амилоидоза и стадии развития последнего, свойственен особый ферментный спектр лейкоцитов периферической крови, характеризующийся высоким содержанием сукцинатдегидрогеназы, миелоперокси-дазы, кислой фосфатазы и умеренно повышенной активностью щелочной фосфатазь: и Х-глицерофосфатдегидрогеназы, что свидетельствует об их функциональной активности. Выявленные особенности ферментного спектра лейкоцитов при ПБ, в одинаковой степени присущие всем клиническим вариантам гене. рализованного амилоидоза (наследственному, первичному, вто-■ ручному), рассматриваются нами как генетически обусловленные и определяющие столь высокую частоту развития амилоидоза при данной патологии.

5. Лейкоцитам периферйческой крови при ПБ свойственна закономерная'динамика активности изученных ферментов, зависящая от фазы болезни и интенсивности атак, что свидетельствует об участии лейкоцитарного звена в развитии острых пароксизмов болезни.

6. Снижение активности внутриклеточной миелопероксида-зы в ранние сроки и в разгар приступа с восстановлением первоначального уровня по мере стихания клинических сцмптомов -атаки рассматривается нами как следствие внутрисосудистой дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов с преимущественным вовлечением в этот процесс первичных гранул.

■ 7. Быстрое исчезновение клинических симптомов атаки под влиянием ударной дозы колхамина, с одновременным восстановлением в те же сроки первоначального-уровня лейкоцитарных ферментов, свидетельствует о ведущей роли процессов дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов в патогенезе воспалительной и лихорадочной реакций при ПБ и о способности колхамина прекращать начавшийся npoue.cc дегрануляции. .

8. Результаты исследования показателей фагоцитоза перито-

неаяьных макрофагов при экспериментальном казеиновом ами-лбидозе у мышей и нейтрофилов у больных наследственным (при ПБ) амилоидозом свидетельствуют о полноценной фагоцитарной активности клеток фагоцитарно-макрофагальной системы при данной патологии.

9. Изучение динамики фагоцитоза перитонеальных макрофагов мышей в процессе индукции казеинового амилоидоза, в том числе на фоне введения колхицина и колхамина, позволило установить, что стимуляция фагоцитоза является непременным условием АА амилоидогенеза. Обнаруженная у колхицина способность одновременно препятствовать развитию амилоидоза и активации фагоцитоза под влиянием введения больших доз казеина может лежать в основе его антиамнчоидных свойств.

10. Колхамин и колхицин, применяемые в профилактических дозах (1-2 мг в сутки), способны активно предотвращать развитие острых атак ПБ. Эффективность колхамина при данном методе лечения составляет 76%, колхицина - 93%, суммарная эффективность - 95%. Отечественный препарат колхамин, в отличие от колхицина, оказывает выраженный терапевтический эффект (в 91% случаев) при использовании с целью купирования острых атак ПБ. Пере дозировка.колхамина манифестирует гематологическими расстройствами (лейкопения, тромбоцитопе-ния), колхицина - диареей.

11. Клинико-эксперимен! льные сопоставления свидетельствуют о возможности активно влиять на Аа амилоидогенез с помошью колхицина, (но не колхамина). Применение адекватных доз колхицина у больных ПБ с амилоидозом оказьюает положительное влияние на течение амилоидоза на всех стадиях еЛ) развития, что проявляется уменьшением протеикурии, ремиссией нефротического синдрома и синдрома нарушенного всасывания, улучшением функционального состояния почек и даже возможностью достижения полноценной клинико-лабора-

торной ремиссии. Наилучшие, результаты получены при начале лечения на ранних стадиях амилоидной нефропатии (протеину-рической и нефротической). '

12. Результаты морфологического исследования повторных биопсий слизистой оболочки прямой кишки у больных ПБ с амилоидозом, проведённые на разных сроках лечения колхицином, свидетельствуют о том, что в основе терапевтического эффекта лежит резорбция амилоида.

13. Применение колхицина у больных ПБ с амилоидозом позволило существенно изменить мрачный ранее прогноз этих больных. Показатели 5- и 10,-летней выживаемости, составлявшие в "доколхициновую эру" от начала протеинурии 48% и 24%, от начала нефротического синдрома - 20% и 3%, увеличились под влиянием колхицина до 100%; показатель 5-летней выживаемости от начала ХПН, составлявший 8%, увеличился до 78%, при этом средняя продолжительность жизни больных возросла более чем в 2 раза. •

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все больные периодической болезнью нуждаются в диспансерном наблюдении. При диспансеризации необходимо учитывать,'что прогноз заболевания определяет амилоидоз, наибольч. ший риск развития которого имеют больные с отягощенной по амилоидозу наследственностью, наличием суставного варианта атак, проявляющихся длительными рецидивирующими моно- и полиартритом, а также постоянно обнаруживаемым в межпри-ступный период увеличением СОЭ, фибриногена, Х-2глобулинов. Эта группа больных требует раннего назначения колхицина, в суточной дозе не менее 1,5 мг для постоянного приёма с целью профилактики амилоидоза.

2. Для профилактики атак ПБ могут использоваться 2 препарата -колхицин и колхамин. При частых приступах предпочтите-

лен постоянный приём колхицина (0,5^2,0 мг в сутки) в зависимости от полноты ремиссии. При неэффективности колхицина, он может быть заменён на колхамин (2,0 мг в сутки). Суммарная эффективность обоих препаратов при ПБ достигает 95%. При редких атаках ПБ целесообразно применение колхамина в виде купирующих доз по следующей схеме: при появлении предвестников приступа - 2 мг колхамина и затем через каждый час по 2 мг до полного исчезновения симптомов атаки (суммарная доза не должна превышать 8-12 мг) с последующей отменой препарата до возникновения следующего обострения болезни. Лечение колхамином, особенно в первые месяцы, необходимо проводить под контролем лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови. После длительной полноценной ремиссии атак ПБ (не менее года) возможна попытка отмены постоянного приёма препарата и перевод на купирующую схему лечения.

3. У больных ПБ с амилоидозом из двух препаратов колхику-ма может применяться только колхицин, т. к. колхамин эффективен лишь в профилактике атак, но не влияет на течение ами-лоидоза. В связи с возможностью полной резорбции амилоида при незначительных его отложениях лечение колхицином должно начинаться как можно раньше в латентную или протеинури-ческую стадии. Оптимальной терапевтической дозой является 1,8 - 2,0 мг в сутки.'В такой дозировке препарат назначается всем больным (независимо от возраста) на протеинурической, нефро-' тической и начальной уремической стадиях амилоидной нефро-патии. При появленйи диспепсических расстройств необходимо назначение ферментных препаратов, вяжущих средств. У больных с выраженными явлениями ХПН колхицин следуёт назначать осторожно, вначале в суточной дозе 1 мг, а при хорошей переносимости постепенно повышать дозу до оптимальной терапевтической. При сочетании клинической симптоматики амилоид оза.почек и кишечника на фоне симптоматической терапии

ферментными препаратами подбирается максимально высокая доза колхицина» не усугубляюшдя степени диспепсических расстройств,

4.- Лечение колхицином должно быть длительным (практически пожизненным), регулярным и продолжаться и после достижения полноценной клинико-лабораторной ремиссии амилоидо-за. Нерегулярный приём, снижение дозы и тем более длительная отмена препарата ведут к прогрессированию процесса, и не всегда повторное назначение бывает эффективным. Все больные должны находиться под постоянным врачебным контролем (не реже двух раз в год)..Оценка эффективности лечения проводится на основании данных клинико-лабораторного обследования и морфологической оценки повторных биопсий слизистой оболочки прямой кишки.

5. У больных ПБ с амилоидозом не рекомендуется применение лекарственных средств, обладающих свойством стимул иро--вать фагоцитоз. ' "

6. Простота цитохимических методов определения активности ферментов лейкоцитов периферической крови и диагностическая ценность позволяет рекомендовать их для более широкого применения при обследовании нефрологических больных. Выявление высокого уровня активности миелопероксидазы, дегидрогеназ сукцината и ¿-глицерофосфата в лейкоцитах крови при нефротическом синдроме может служить дополнительным диагностическим критерием амилоидоза, т. к. при хроническом гломерулонефрите активность этих ферментов снижена.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ' ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение колхамина у больных периодической болезнью (в соавт. с О. М. Виноградовой, К. Г. Татевосян) - Сов. мед., 1980. -№4.-С. 67-70.

2. К патогенезу периодической болезни (в соавт. с О. М. Вино графовой, И/А. Комиссаровой, Л. В, Козловской, К. Г. Татевосян). -Вестник АМН СССР, 1980. - С. 8-12.

3. Опит лечения колхицином больных периодической болезнью и амилоидозом (в соавт, с О. М. Виноградовой). - 'Гер. архив, 1980.-N'10.-0.121-123.

4. Фагоцитарная функция нейтрофилов при амилоидозе (в соавт; с Н. А. Мухиным, Л. В. Козловской, О. В. Рога!юной, О. М. Виноградовой). - Тер. архив, 1980. - №8. - С. 65-69.

• 5. Опыт лечения периодической болезни неосложненной амилоидозом (в соавт. с О. М. Виноградовой, К. Г. Татевосян). - Тер. архив, 1982.-№10.-С. 101-103.

6. Патогенез и лечение острых атак периодической болезни (в соавт. с О. М. Виноградовой, И. А; Комиссаровой, К. Г. Тагево-сян). - Тез. УВсерос. съезда терапевтов, М., 1982. -.Т.1. - С. 223.

7. Цитохимические показатели активности ферментов лейкоцитов периферической крови у больных периодической болезнью и амилоидозом (в соавт. с О. М. Виноградиной, И. А. Комиссаровой, К. Г. Татевосян, Т. В.' Чегаевой, Т. Н. Шовской,

B. В. Артемьевой). -Тер. архив, 1983. - № 6. - С. 51-55.

8. Влияние колхицина на течение наследственно! о и экспериментального амилоидоза (в соавт. с О. М. Впноградоьой, Т. В. Чегаевой, Л. В. Кагшнус). - Тер. архив, 1983. - № 6. - С. 110-113.

9. Подходы к лечению амилоидоза (в соавт. с Е. М. Тареевым, О. М. Виноградовой, Т. В. Чегаевой). Урол. и нефрол., 1983. -

C. 56-62.

10. Сравнительная оценка влияния колхамина и колхицина на течение наследственного и экспериментального амилоидоза (в соавт. с О. М. Виноградовой,-Т. В. Чегаевой, О. В. Макаровой). -Тер. архив, 1985.-№ 10. - С. 66-68.

П. Колхицин (вопросы фармакокинетики, механизма действия, применения в терапевтической практике) (в соавт. с К. Г. Та тевосян). - Ревматология, 1985. - С. 61-64. '..

12. Исследование некоторых показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у больных периодической болезнью не-осложнённой и осложнённой амилоидозом (в соавт. с О. М. Виноградовой, Т. Н. Шовской). - Вестник АМН СССР, 1985. - №11. -С. 32-39.

13. Подходы к лечению амилоидоза (в соавт. с О. М. Виноградовой, Т. В. Чегаевой). - Матер. III Всес. съезда нефрол., Киев, 1986.-Т.2.-С. 66.

14. Фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов при экспериментальном казеиновом амилоидозе у мышей линии Ва!Ь/с (в соавт. с Т. Н. Шовской). - Матер. Ш Всес. съезда нефрол., Киев, 1986.-Т.1 - С. 140. . \

15. Цитохимические особенности и фагоцитарная активность лейкоцитов периферической крови при периодической болезни и амилоидозе (в соавт. с О. М. Виноградовой, Т. Н. Шовской). -Матер. Ш Всес. съезда нефрол., Киев, 1986.-Т.1-С. 94.

16. НЬА- антигены при периодической болезни (в соавт. с О. М. Виноградовой, Е. А. Зотиковым, Р. М. Кутьиной, Л. В. Коваленко). - Клин, мед., 1987. - №7. - С. 118-122.

17. Эффективность лечения колхицином амилоидоза, развивающегося на фоне периодической болезни по данным 5- и 10-летней выживаемости (в соавт. с О. М. Виноградовой, Н. А. Васильевой). - Тез. XIX Всес. съезда терапевтов, Ташкент, 1987. -С. 450.

18. Сравнительная характеристика течения периодической болезни без амилоидоза и с амилоидозом (анализ 437 наблюдений) (в соавт. с О. М. Виноградовой, Н. А. Васильевой). - Тер. архив, 1987. №8-С. 61-68. •

19. Исследования фагоцитоза при экспериментальном и наследственном амилоидозе (в соавт. с О. М. Виноградовой, Т. Н. Шовской, Д. В. Белокриницким, А. И. Кудрявицким, Е. Г. Румянцевой). - Тер. архив, 1987. - №11. - С. 80-84.

20- Фенотип, ацетилирования у больных'периодической болезнью (в соавт. с В. К. По дымовым, О. М. Виноградовой, В. Л. Ковалёвой, С. М. Галстяном). -Тер. архив, 1988. - №6. - С. 95-98.

21. АЬи АА амилоидоз (состояние проблемы) (в соавт. с О. М. Виноградовой, В. В. Серовым, Н. А. Васильевой, Н. Ю. Томас). - Клин, мед., 1988. - №8. - С. 7-16.

22. Старческий, наследственный и локальный амилоидоз (в соавт. с О. М. Виноградовой, В. В. Серовым, Н. А. Васильевой, Н. Ю. Томас). Клин, мед., 1988. - №8. - С. 16-26.

23. Эффективность терапии колхицином больных периодической болезнью с амилоидозом по данным повторных биопсий слизистой оболочки прямой кишки (в соавт, с В. В. Серовым, О. М. Виноградовой, Т. Н. Ковтун, А. А. Ивановым, Т. В. Чегае-вой, А. И. Румянцевым). - Тер. архив, 1989. - №6. - С. 38-45.

Таблица 1

Активность МП, КФ, 11№, ИФДФ-Н-оксидазы, СДГ н ¿-ГФДГ . п лейкоцитах периферической крови у больных периодической болезнью в межприступнЫй период (М1 м)

Клинический вариант периодической болезни

ПБ ПБ с амилоидозом п—36

•¡'/»рмлн гм

ЛМНЛОИЛОЗЯ Протеин, Нефротич, хпн Всвго

п-60 стадия стадия п~8 п-39

п-18 п-13

ми ■ 264+4 277+4 , 266+ 10 277+ 10 273+5 . 231+5

Шф 55+4 58+3 72+6 72+ 8 67+ 5 44+4

КФ . 92+4 . П1+8 98+9 112+5 107^ 4 41+5

ЦАПФ Н 1226+ 46 ' 1157+ 28 ■ 1197+43 1178+45 1183+ 29 И10+ 30

оксилаза

глг 126*+. 25 1213+26 1271; 50 1240151 1241+ 24 895+ 33

Х-ГФЯГ 755+ И •7571 30 . 720+ 67 ' 7011 66_ 727» И 662+ 34

КФ 71+ 3 671 4 63+ И 731 9 68+ 4 44+ 4

Таблииа2

Показатели фагоцитоза у больных ПБ с амилоидочоы

на разных стадиях амилоидной нефроп&тин (инкубация нейтрофилов в собственной сыэороткв)

Нозологическая форма Число ■ вольных —--—- Показатели фагоиит ->»а '

ФИ1 ФИ2 ФЧ1 . . ФЧ2 КФЧ

ИВ с амило-илозом 34 64,311,5 67,4+1,6 . 6,4+0,3 6,6 + 0,4 0,97+0,11

протеин урич. стадия 16 63,912,1 67,112,9 6,0+0,4 -- 6,9+0,4 .0,87 + 0,11

нефротич. стапип 10 62,8+2,7 67,7+2,5 5,9+0,4 6,910,4 0,86+0,15

ХПН 8 69,2+2,0 66,2+2,3 7,0 + 0,5 7,0+0,5 1,0+0,14 '

Контроль (доноры) 35 71,3+0,2 61,7+1,2 10,0+0,1 9,1 + 0,2 1,1+0,13

Таблица 3

Показатели фагоцитоза у больнъи ГШ с амилоидоэом до и на фона лечения колхицином (при использовании отмытых от собственной сыворотки нейтрофилов)

Период Число больны* Пока эатели фагоцитоза

нил ФИ1 | ФИ2 ФЧ1 ФЧ2 КФЧ ИБ, %

До лечения На фоне лечения 10 и 95,9±0,9 94,8±1,3 92,8±0,9 91,4*1,« 13,3±0,8 11,4±1,2 11,0±0,7. 9,7+1,2 1,210,14 1,2+0,27 75,511,9 73,9+1,5

контроль (доноры) 100 97,9±А,3 95,5±0,4 15,2±0,3 13,1±0,3 ;,3±0,05 74,210,5-

Таблица 4

Динамика шшнихо-морфологичееких изменений при периодической болезни с амилондозом на фоне лечения колхицином

Больные Клинико-морфологические показатели

К началу лечения Длительность лечения в месяцах Морфологическая стадия (2 биопсия)

Клиническая стадия амило-идоза Морфологическая стадия (1 биопсия)

А. НС 16 24 ^ амилоид отсутств.

В. НС 16 30 амилоид отсутств.

В. НС 26 24 16

Г. НС 2« 42 26

Д. НС + диарея 36 60 16

Е. ХПН+НС+СНВ 36' 36 26

НС — нефротический синдром;

СНВ — синдром нарушенного всасывания.

Рис.1 Динамика активности мйелопороксияазы /МП/, щелочной фосфатазц /Ш/, НАДФ-Н-оксадазы нейтрофилов во время острой атаки ПБ.

Км-га I

тлул Срорп аУлт

НАДФ-Н

-2 -I *•

?. ->2ГТЗ »4 +6 +8 д,п:

пргступа

<■?, 1-3 t4 +6 »8 колхамин /"плацебо"/ , • колхамин /"илацобо"/ /——/ -прЗ обичном течении атаки ц.иа фоке "плацебо" /------/ _ на фокэ ударной дозн кош^яша

Рис. 2. Динамика показателей фагоцитоза пэрлтонеашшх ьжро-„ • фагоп шлей в процессе индукции казеинового амшющюза.

100-

80

60-

40

Фагоцитарный индеко

Л .

/

Фагоцнтпрпоз число

А

I.

5 10 15 20 5 Ю 15 20

Дни эксперимента 1 - казеин * 2 - казеин + колхамин ; 3 - казеин + колхицин.

Рус. 3 Длительность и эффективность лечения колхицином больных периодической болезнью с амилоидозом.

Кугв' ¡-ни}

7 6 5 к 3

г 1

• Протекнурическая стадия /п=19/

Ьт

1*4

У<

- %

V N1 'А

Я

и

7"

6* о

Ч 444

3

2 'И

1

Ы

Й.1-0»

в-Н'М

7 "Г"*-

«

Л

3 й Щ

£■

1-

. „Ш

2-3 з-у ч-5 5-ь 6-т $-/'»''периоды лет

Нефротическая стадия /п=28/

Ы 2~} з-ч 4-3 5-Ь 6-7

ХПН /п=19/

а

оШ

,0~" Периоды лет

"А

1-г г-5 з-ч ч-з

Ь-7

Периоды лет

О - клинико-лабораторная ремиссия амилоидоз$ Ш - ремисс'ия НС

£3- улучшение /снижение протеинурииг уменьшение степени НС, при ХПН-улучшение функционального состояния почек/

(а - восстановление функции почек И - стабилизация почечного процесса

-лечение без эффекта