Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Особенности поражения почек при АА и AL-амилоидозе

За последние два десятилетия существенно изменились многие представления, касающиеся проблемы амилоидоза, что прежде всего относится к установлению гетерогенности белкового состава амилоидных фибрилл, позволившему приблизиться к пониманию механизмов развития отдельных форм амилоидоза, создать новую классификацию амилоидоза и обосновать дифференцированные подходы к лечению (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997).

В современной классификации все известные и вновь открываемые клинические формы амилоидоза группируются в зависимости от типа амилоида и лежащих в его основе белков-предшественников. В соответствии с этим принципом, первичный амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломой, отнесены к общему иммуноглобулиновому типу, строящемуся из моноклональных легких цепей (AL) иммуноглобулинов. Установление общего белка-предшественника для этих вариантов данного типа амилоидоза дало возможность понять его происхождение из особого амилоидогенного клона плазматических клеток или В-лимфоцитов и определить новую тактику лечения, направленную на подавление или полную эрадикацию этого клона (R.A.Kyle, M.A.Gertz, 1997). Однако, точная природа структурного и функционального дефекта клеток-продуцентов (плазмоклеточной дискразии) при обоих вариантах AL-амилоидоза не установлена, также как не определены ее клинические эквиваленты (J.S.Malpas и соавт., 1995).

В новой классификации отражен также современный взгляд на принадлежность вторичного (реактивного) амилоидоза, а также амилоидоза, развивающегося в рамках периодической болезни и синдрома Макла-Уэллса, относимого ранее к группе семейных наследственных амилоидозов, к одному АА-типу, общим патогенетическим механизмом которого является отложение белка острой фазы воспаления - SAA.

Уточнение клинических и морфологических дифференциально-диагностических критериев АА и AL-амилоидоза, как наиболее распространенных типов системного амилоидоза приобрело большую актуальность не только с позиций классификационных изменений, но особенно в связи с разным отношением к методам лечения.

Несмотря на многообразие клинических проявлений системный амилоидоз вне зависимости от его типа, представляет собой преимущественно нефрологическую проблему (частота выявления поражения почек при АА-амилоидозе варьирует от 91% - M.A.Gertz, R.A.Kyle, 1991, до 100% -Н.А.Мухин, 1983). При AL-амилоидозе, традиционно считающегося преимущественно кардиопатическим, частота вовлечения почек также достаточно высока (у 80% больных по данным М.Skinner, 1995). Для амилоидной нефропатии характерна стадийность течения: от протеинурии к нефротическому синдрому и почечной недостаточности (Н.А.Мухин, 1981), однако, механизмы, определяющие такую клиническцю эволюцию поражения почек при амилоидозе изучена недостаточно.

Амилоидную нефропатию долгое время рассматривали как проявление «мезенхимальной белковой дистрофии» (В.В.Серов, 1977), традиционно противопоставляя гломерулонефриту с его признанным имму но воспалительным механизмом. Между тем, нарушения фагоцитарной активности макрофагов, хемотаксиса и некоторых других клеточных и молекулярных медиаторов воспалительной природы выявлялись и при амилоидозе (Л.В.Козловская, 1987), что дает основания предполагать возможность общих закономерностей прогрессирования амилоидоза и гломерулонефрита.

Клинические и морфологические критерии прогрессирования амилоидной нефропатии, влияющие на прогноз заболевания, как и изменения, характеризующие отдельные стадии амилоидного поражения почек в целом до последнего времени остаются недостаточно изученными.

Целью настоящего исследования было установление особенностей поражения почек при AL и АА-типах системного амилоидоза для выявления клинически значимых критериев диагностики и факторов прогрессирования.

В этой связи решались следующие задачи:

1. Оценить спектр предрасполагающих к АА-амилоидозу заболеваний, влияние характера и длительности хронического воспаления на риск развития амилоидоза.

2. У больных разными формами AL-амилоидоза - первичным и при миеломной болезни - охарактеризовать секреторный профиль плазмоцитов и их содержание в костном мозге, как проявление плазмоклеточной дискразии.

3. Дать сравнительную клиническую характеристику АА и AL-амилоидоза с поражением почек и определить критерии дифференциального диагноза этих типов амилоидной нефропатии.

4. Провести морфометрическое изучение ткани почек, полученной при прижизненной биопсии, оценить особенности морфологических изменений на разных стадиях амилоидной нефропатии.

5. На основании сопоставления показателей, полученных с помощью морфометрического метода исследования ткани почек, и клинических проявлений амилоидной нефропатии выявить факторы неблагоприятного прогноза ее течения.

Для решения поставленных задач было проведено клиническое исследование, при этом включались больные с морфологически доказанным амилоидозом АА или AL-типа. Особенности морфологических изменений на разных стадиях амилоидной нефропатии и факторы неблагоприятного прогноза ее течения изучались с помощью морфометрии ткани почек, полученной при прижизненной биопсии.

В работе впервые показано, что наступление стадии почечной недостаточности и, следовательно, исход амилоидной нефропатии определяется нарастанием объема почечного интерстиция (фиброза), который относительно автономен от гломерулярного амилоидоза. В отличие от показателя сывороточного креатинина величина протеинурии и альбумина крови в оценке прогноза менее существенна. Основным патогенетическим механизмом развития протеинурической и нефротической стадий амилоидоза является гломерулярный амилоидоз, что подтверждается предложенной регрессионной моделью этого процесса.

Определены критерии дифференциальной диагностики АА и AL-типов амилоидоза. Дифференциально-диагностическими признаками AL-амилоидоза являются пожилой возраст и полиморфизм клинической картины, для АА-амилоидоза характерны более молодой возраст и связь с предрасполагающими заболеваниями, среди которых ведущее место занимает ревматоидный артрит.

Показана однотипность клинических проявлений плазмоклеточной дискразии при первичном AL-амилоидозе и миеломной болезни, что обосновывает возможность единого подхода к лечению.

Проведенное исследование позволило вынести на защиту следующие положения:

1. Течение амилоидной нефропатии при АА-амилодозе характеризуется последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. У больных AL-амилоидозом стадийность течения амилоидоза почек проявляется менее отчетливо, что обусловлено более быстрой эволюцией поражений других органов и систем (сердца и желудочно-кишечного тракта).

2. Возникновение и дальнейшее нарастание протеинурии при амилоидозе, независимо от его типа, находится в прямой зависимости от выраженности амилоидного поражения клубочков почек, а формирование и прогрессирование почечной недостаточности коррелирует со степенью интерстициального фиброза (объема почечного интерстиция).

3. Дифференциально-диагностическими критериями первичного ALамилоидоза являются возраст старше 48 лет и наличие клинических признаков плазмоклеточной дискразии, сходной по характеру с I стадией миеломной болезни.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации доложены на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г. и пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г.

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, включает введение, три главы, выводы, практические рекомендации и список литературы. В работе представлено 44 рисунка и 22 таблицы.

вывода.

1. АА-амилоидоз выявляется у лиц обоего пола преимущественно молодого возраста (моложе 38 лет); предрасполагающим заболеванием чаще всего является ревматоидный артрит, в клинической картине преобладают симптомы амилоидной нефропатии - у 100% больных, и гепатолиенального синдрома - у 55,2%.

2. AL-амилоидозом заболевают лица обоего пола преимущественно пожилого возраста (старше 48 лет), клиническая картина характеризуется полиморфизмом, наиболее частые проявления -поражение почек (100%), сердца (82,4%) и гепатолиенальный синдром (88,2%); менее частые - вегетативная нейропатия (64,7%), макроглоссия (41,2%), кожный геморрагический синдром (41,2%). В эволюции поражения сердца при AL-амилоидозе важным этапом является нарушение диастолической функции с утолщением и гипокинезией миокарда в качестве предвестника; рестриктивные нарушения внутрисердечной гемодинамики наблюдаются не у всех больных.

3. Признаки плазмоклеточной дискразии при первичном AL-амилоидозе не имеют существенных отличий от плазматической дискразии при I стадии миеломной болезни.

4. Поражению почек при АА-амилоидозе свойственна последовательная смена протеинурической стадии нефротической и стадией ХПН, при AL-амилоидозе стадийность течения нефропатии удается проследить не всегда, что можно считать особенностью этого типа амилоидоза.

5. В развитии амилоидной нефропатии, независимо от ее типа, пусковым и ведущим фактором является гломерулярный амилоидоз, выраженность которого отражает давность нефропатии и не прямо коррелирует с выраженностью протеинурии. Наступление почечной недостаточности и дальнейший прогноз нефропатии определяется нарастанием объема интерстиция (фиброза в почке), формирующегося относительно автономно от гломерулярного амилоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дифференциальная диагностика АА и AL-амилоидоза по клиническим критериям предполагает учет возраста и полиморфизма клинической картины. Начало болезни после 48 лет, и последовательное вовлечение многих органов являются высокоспецифичными признаками AL-амилоидоза. Начало болезни в молодом возрасте (до 38 лет) крайне редко встречается при AL-амилоидозе и наряду с преимущественным поражением почек указывает на АА-тип, важным аргументом в пользу АА-амилоидоза является обнаружение связи с предрасполагающим заболеванием, в первую очередь ревматоидным артритом.

2. Диагностика AL-амилоидоза включает обнаружение признаков плазмоклеточной дискразии по данным стернальной пункции и иммуноэлектрофореза сыворотки крови и мочи. Для первичного AL-амилоидоза характерен плазмоцитоз костного мозга в пределах 10%, умеренная степень белковой дискразии (парапротеин в крови менее 2,5г/дл, экскреция белка Бенс-Джонса в моче менее 2,5г/сут) и отсутствие костных деструкций, свойственных миеломе.

3. Для определения прогноза амилоидного поражения почек и при АА, и при AL-амилоидозе важное значение имеет оценка в биоптатах почек объема интерстиция (фиброза почки).