Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Адъювантная химиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиом супратенториальной локализации

На правах рукописи

ПЕТРОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

АДЬЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

14 00 28 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена в ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им проф А. Л Поленова» в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор

Олюшин Виктор Емельянович

кандидат биологических наук Филатов Михаил Валентинович

Официальные оппоненты академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Хилько Витиалий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Шустин Владимир Анатольевич

Ведущая организация Научно-исследовательский институт

нейрохирургии им акад. Н. Н Бурденко РАМН

Защита состоится «^¿У» уСеаЯ. 2008 г в час

на заседании диссертационного совета Д 208 077 01 при Российском научно-исследовательском нейрохирургическом институте им проф A JI Поленова (191104, Санкт-Петербург, ул Маяковского, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Яцук Сергей Лукич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Среди причин смертности от онкологических заболеваний мужчин 15-54 лет и женщин 15-34 лет первичные опухоли головного мозга занимают четвертое место (Олюшин В Е и соавт, 2002, Ries L A et al, 2005)

По данным многих авторов частота выявления злокачественных опухолей головного мозга постоянно увеличивается (Улитин А. Ю., 1997, Лосев Ю А, 2003, Modan В et al, 1992, Legier J M. et al, 1999, McKinley В P. et al., 2000, Johannesen TB et al, 2004, Sundeep Deorah M A et al, 2006) По их мнению, заболеваемость злокачественными глиомами головного мозга в 1973 году составила 6,1 случаев на 100 000 населения, тогда как в 2001 году — 14,1 на 100 000 населения При этом, частота выявления мультиформной глиобластомы составила 2,8 случаев на 100 000 населения, анапластической астроцигомы — 3,0 случая на 100 000 населения Пятилетняя выживаемость для пациентов со злокачественными опухолями головного мозга за последние два десятилетия увеличилась незначительно 2-3 % в 1970 г., 4,3 % в 1980 г, и 5 % в 1990 г Не существенно выросла с 1970 г. по 1980 г и однолетняя выживаемость для пациентов с мультиформной глиобластомой (28 % и 32 % соответственно) (Улитин А Ю, 1997, Лосев Ю А, 2003, Modan В et al, 1992, Legier J M. et al, 1999, McKinley В P et al, 2000, Johannesen Т. В. et al, 2004, Sundeep Deorah M A et al., 2006)

Несмотря на значительное развитие нейрохирургии, в последние десятилетия, инфильтративный характер роста злокачественных глиом не позволяет радикально удалять новообразование при хирургическом вмешательстве (Виноградова И H, 1969, Ромоданов А П, 1976, Голанов А В , 1999; Lacroix M et al., 2001, Pang В С. et al, 2007) Поэтому, наряду с оперативным лечением, важнейшим компонентом терапии пациентов злокачественными глиомами являются лучевая терапия и химиотерапия (Соснов Ю Д, 1981, Кобяков Г Л и соавт 2004, Do V et al, 2000, Bredel M et al, 2002) Общей идеей химиотералевтического воздействия является уничтожение злокачественных опухолевых клеток с возможно меньшим повреждением здоровых тканей (Van den Bent M J et al, 2003) Однако эффективность химиотерапии часто низкая из-за химиорезистентносш опухолевых клеток к применяемым цитостатическим препаратам Господствующий эмпирический подход не приносит желаемых результатов Данный факт, по мнению ряда авторов можно объяснить свойственными и приобретенными механизмами устойчивости неопласгических клеток к действию химиопрепаратов (Nutt С. L et al, 2000, Golub Т R., 1999, Scherf U. et al, 2000). Это заставляет исследователей заниматься разработкой рациональных режимов химиотерапии, основанных на знании параметров опухолевых клеточных циклов, механизма действия и фарма-кодинамики планируемых для лечения препаратов В этой связи перспективным может быть подбор препаратов на основании определения индивидуальной чувствительности опухолей m vitro до начала лечения Несмотря на то, что подобная тактика была с успехом апробирована при лечении лейкозов (Cline M, Rosenbaum Е , 1968; Burns P, 1972), a так же при лечении злокачественных опухолей головного мозга (Апшкалне Д Л, и соавт, 1979, Ромоданов А П и соавт ,

1976, КруминяГ А, 1981; Орлов Ю А и соавт, 2004, Yung К W et al, 1982, Salmon SE et al, 1983, Alonso К, 1984, Kimmel D W. et al, 1987, Iwadate Y et al, 2003), мнения об эффективности индивидуального подбора цитостатических препаратов противоречивы Так, в работах D Schräg и соавт (2004) и A R Hanauske и соавт (2003) было показано, что результаты исследования ш vitro не достоверны, так как рост культуры в пробирке не отражает роста опухоли в естественных условиях, а полученная во время биопсии ткань не определяет гистологического полиморфизма опухоли. Кроме того, индивидуальный подбор химиопрепаратов является трудоемким и дорогостоящим методом (Fine Н А, 1994), в связи с чем практическое применение его ограничено (Kimmel D W et al, 1987).

В связи с неоднозначностью мнений об эффективности индивидуального подбора цитотоксических препаратов для адьювантной химиотерапии злокачественных глиом проведение подобных клинических исследований является актуальным Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цель исследования- Улучшение результатов комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами головного мозга супратенториальной локализации на основе создания более эффективных схем противоопухолевой химиотерапии с учетом индивидуального подбора цитотоксического препарата в тесте in vitro

Задачи исследования1

1 Выявить различия в клинических проявлениях анапластической астроци-томы и глиобластомы полушарий большого мозга

2 Разработать и апробировать метод определения индивидуальной чувствительности опухолевых культур к цитостатическим препаратам in vitro для применения в комплексном лечении пациентов со злокачественными глиомами

3 Сравнить эффективность комплексного лечения пациентов с супратенто-риальными злокачественными глиомами при индивидуальном и эмпирическом подборе цитостатического препарата.

5 Выявить прогностически значимые факторы неблагоприятного течения злокачественных глиом головного мозга супратенториальной локализации

Научная новизна

Впервые на основании комплексного анализа клинического материала доказана эффективность нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии у пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой, основанного на чувствительности и химиорезистентности индивидуальной опухолевой культуры к химиопрепаратам in vitro (Патент Российской Федерации на изобретение № 2313786 от 27 12 2007)

Показано, что химиотерапия на основе индивидуального подбора противоопухолевых препаратов может быть более эффективной в комплексном лечении злокачественных глиом полушарий большого мозга При этом выявление в ре-

зультате тестирования опухолевой культуры чувствительных и резистентных форм злокачественных глиом является достаточно информативным при определении прогноза заболевания и ответа на противоопухолевую терапию

Представлен анализ клинических проявлений анапластических астроцитом и глиобластом до операции, а также в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде в зависимости от локализации новообразования, степени радикальности оперативного вмешательства и полноты проведенного комплексного лечения который отражает сроки безрецидивного периода и медиану продолжительности жизни.

Проанализированы факторы, неблагоприятно влияющие на продолжительность жизни больных после проведенного комплексного лечения и определяющие прогноз заболевания, гистологический диагноз, длительность анамнеза, распространение патологического процесса, выраженность гипертензионного синдрома

Практическая значимость

Предложенные рекомендации по использованию нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии дают возможность выделить группы пациентов чувствительных и резистентных к проводимому противоопухолевому лечению, а также прогнозировать клинический ответ на проводимую адыовантную терапию

Применяемое комплексное лечение пациентов с анапластическими астроци-томами и глиобластомами, включающее хирургическое вмешательство, лучевую терапию и адьювантную химиотерапию, позволяет добиться лучших показателей продолжительности жизни и социально- бытовой адаптации

Положения, выносимые на защиту

1 Клинические проявления анапластической астрощггомы и глиобластомы различны при глиобластоме наиболее характерна манифестация заболевания по сосудистому типу, тогда как при анапластической астроцитоме — эпилептический дебют заболевания, эпилептический синдром более характерен для пациентов с анапластической астроцитомой, пирамидная симптоматика — для пациентов с глиобластомой

2 При проведении адьювантной химиотерапии пациентам со злокачественными глиомами больших полушарий мозга подбор цитостатических препаратов желательно осуществлять с учетом индивидуальной чувствительности кулыуры опухолевой ткани. Для пациентов, в комплексном лечении которых применяется индивидуальный подбор цитостатических препаратов, характерны полная ремиссия заболевания, более высокий индекс Карновского при последующих курсах химиотерапии, большая медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода.

3 Длительность анамнеза, гистологический диагноз, число долей вовлеченных в патологический процесс, выраженность внутричерепной гипертензии перед оперативным вмешательством и радикальность удаления опухоли являются прогностическими факторами течения злокачественных глиом полушарий большого мозга

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им проф А Л Поленова» и нейрохирургического отделения №1 Института мозга человека РАН, в учебный процесс кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агенте гва по здравоохранению и социальному развитию»

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ 2 журнальные статьи, из них одна напечатана в журнале, рекомендованном списком ВАК, 4 публикации, представленные в материалах научно-практических конференций В работах изложены особенности клинического течения анапластических астроцитом и глиобластом, освещены иммуногистохимические особенности и химиотерапия олигодендроглиальных опухолей, приведены результаты комплексного лечения пациентов с индивидуальным подбором противоопухолевых препаратов

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 157 страницах, содержит 7 таблиц, 54 рисунка Указатель литературы содержит 237 источника, из них 28 — отечественных, 209 — иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Нами было обследовано 112 пациентов со злокачественными глиомами головного мозга супратенториальной локализации, находившихся на лечении в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им проф А Л Поленова в период с 2002 по 2005 г.г. Группу исследования как среди пациентов с анапластической астроцитомой, так и с глиобластомой составили преимущественно мужчины (60,4 % и 60,9 %, соответственно) Средний возраст пациентов в общей группе составил 46,35±1,02 лет (от 18 до 71 лет) При этом, средний возраст пациентов с глиобластомой составил 49,9±1,5 лет (от 18 до 71 года), тогда как у пациентов с анапластической астроцитомой средний возраст оказался меньше—44,2±1,7 года (от 21 до 63 лет)

Гистологическое исследование было проведено в патоморфологаческой лаборатории РНХИ им. проф А Л Поленова При этом применялась морфологическая классификация ВОЗ (2000) В исследование включали только пациентов со злокачественными глиомами супратенториальной локализации (анашгастическая астроцитома и глиобластома) Глиобласгома была диагностирована в 64 случаях (57,1 %), анапластическая астроцитома — в 48 случаях (42,8 %)

Локализация патологического очага была определена по данным предоперационных МРТ и КТ, а также непосредственно во время оперативного вмеша-

тельства Патологический процесс чаще был локализован в височной и лобной долях (11,6 % и 10,7 % соответственно) В случаях поражения двух долей чаще всего в патологический процесс были вовлечены лобная и височная доли (13,4 % наблюдений), а также теменная и височная доли (8,9 %) Поражение медиальных отделов обеих лобных долей с распространением патологического процесса на передние отделы мозолистого тела было выявлено у 11,6 % пациентов Распространение патологического процесса в область подкорковых ганглиев было диагностировано в 10,7 % случаев

Индивидуальный подбор цитостатических препаратов для химиотерапии осуществлялся на основании цитотоксического теста ш vitro, разработанного по оригинальной методике в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ РНХИ им проф А Л Поленова совместно с сотрудниками лаборатории клеточной биологии Санкт-Петербургского института ядерной физики им академика Б И Константинова (Патент на изобретение № 2313786 от 27 12 2007 года).

Методику осуществляли следующим образом биопсийный материал, взятый из различных участков новообразования во время оперативного вмешательства, диспергировали на клеточные составляющие путем стандартно принятой процедуры получения клеточных культур (использование механического воздействия в сочетании с ферментативной обработкой 0,2 % трипсином и 0,05 % ЭД-ТА) Полученную суспензию клеток помещали в пластиковые флаконы для культивирования клеток, содержащие культуральную среду с добавлением 10 % эмбриональной телячьей сыворотки Культуральная среда — смесь стандартных сред «ДМЕМ» и «F12», с добавлением инсулина (5 мкг/мл), трансферина (20 мкграмм/мл), эпидермального ростового фактора (0,1 нанограмм/мл), основного фактора роста фибробластов (0,1 нанограмм/мл), путресцина (1 мк/моль), прогестерона (5 мкграмм/мл), бета меркаптоэтанола (50 мк/моль)

В питательной среде клетки культивировали в течение одной недели, чтобы произошло эффективное их прикрепление к поверхности флакона и возникли очаги роста клеток — колонии Полученную культуру выращивали и пересевали несколько раз с тем, чтобы убедиться, что получилась устойчивая культура опухолевых клеток без примеси нормальных клеток Затем ее рассевали в стандартные 24-х луночные планшеты для культур клеток по 20-50 тысяч клеток на лунку Через сутки в среду добавляли тестируемые химиопрепараты в терапевтических концентрациях (1/10 пиковой плазменной концентрации от клинически рекомендованных доз) После экспозиции в течении 30 минут цитотоксические препараты удаляли путем тщательного промывания клеток питательной средой и клеткам позволяли расти в полной питательной среде в течение 1,5-2 недель После этого количество клеток в обработанных и необработанных лунках подсчитывали и сопоставляли с количеством изначально посеянных клеток.

Таким образом, определяли способность исследуемого цитостатического препарата убивать клетки данной конкретной опухоли и подавлять их способность к пролиферации Если количество клеток не возрастало или уменьшалось в обработанных вариантах, в то время как в необработанных устойчиво росло, то считали, что цитостатический препарат эффективен и использовали его для хи-

миотерапии В случаях отсутствия чувствительности культуры опухолевой ткани к цитостатическим препаратам химиотерапия проводилась на основе наиболее часто применяемой эмпирической схемы «винкристин + ломустин»

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5 Лиц №AXXR402C29502 3FA) Статистическую обработку результатов проводили на IBM PC Pentium при помощи пакета программ для статистической обработки данных — "Statgrafics-З 0" Для оценки статистической значимости различий между выборками применяли t-критерий Стьюдента (в случае если была доказана принадлежность выборок к нормальным распределениям) и непараметрический ф-критерий Фишера Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов с поправкой Йетса (для малых групп). Построение кривых выживаемости осуществляли по методу Каплана-Мейера Различия и корреляции считали достоверными при р<0,05, р<0,01 и р<0,001

Клиническая характеристика пациентов

Анализ клинической картины выявил достоверные различия в группах пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой Так у пациентов с глиобластомой наиболее характерной оказалась манифестация заболевания по сосудистому типу (33,3 %), тогда как при анапластической астроцитоме чаще определялся эпилептический тип манифестации (55,8 %)

При глиобластоме достоверно чаще, по сравнению с анапластической астроцитомой, была выявлена пирамидная симптоматика в 71,4 % и 58,1 % случаев соответственно. При детальном анализе пирамидная недостаточность в виде повышения глубоких рефлексов, повышения тонуса мышц по пирамидному типу, снижения брюшных рефлексов на стороне, противоположной опухоли, выявлена у пациентов с гиобластомой в 53,1 % наблюдений, у пациентов с анапластической астроцитомой — в 49,1 % Снижение мышечной силы в виде умеренного гемипа-реза до 3—4 баллов диагностировано в 11,4 % наблюдений у пациентов с глиобластомой и у 7,2 % обследованных с анапластической астроцитомой. Выраженный парез (сила мышц 1-2 балла) выявлен у 6,9 % обследованных с глиобластомой, тогда как с анапластической астроцитомой обнаружен лишь у 1,8 %

Нами получены достоверные различия в выраженности гипертензионного синдрома при анапластической астроцитоме и глиобластоме Отмечено, что у пациентов с глиобластомой чаще был выявлен умеренно выраженный гипертензи-онный синдром (55,7 %), тогда как выраженный и резко выраженный гапертензи-онный синдром диагностирован заметно реже (9,6 % и 7,8 % соответственно) У пациентов с анапластической астроцитомой чаще выявлен выраженный гипертен-зионный синдром (29,2 %), а умеренный и резко выраженный гипертензионный синдром обнаружен, примерно, с одинаковой частотой (20,9 % и 16,6 % соответственно)

Эпилептический синдром в нашем исследовании был выявлен у 40,8 % обследованных При этом достоверно чаще он был обнаружен у пациентов с анапластической астроцитомой, чем с глиобластомой (57,5 % и 42,5 % соответственно)

При анализе эпилептических припадков согласно Международной классификации (ВОЗ, 1981), достоверных различий по типу приступов у пациентов с анапласти-ческой астроцитомой и глиобластомой в нашем исследовании не было выявлено Простые парциальные припадки были диагностированы примерно с равной частотой у пациентов с анапластической астроцитомой и у пациентов с глиобластомой (45,4 % и 41,2 % соответственно), комплексные парциальные приступы были установлены только у пациентов с анапластической астроцитомой (9 %) Среди простых парциальных припадков у пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой преобладали соматомоторные приступы (19,5 % и 18,1 % соответственно), реже возникали припадки с вегетативно-висцеральными проявлениями (11,3 % и 9,4 % соответственно), сенсорные припадки (7,5 % и 6,2 % соответственно) и приладки с нарушением психических функций (7,1 % и 7,5 % соответственно) Парциальные припадки с вторичной генерализацией были диагностированы лишь у пациентов с глиобластомой (17,6 %), тогда как первично генерализованные судорожные припадки обнаружены примерно с равной частотой у пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой (45,4 % и 35,3 % соответственно).

Методы лечения

Костно-пластическая трепанация в проекции опухоли была выполнена у 104 (92,8 %) пациентов, у 8 (7,2 %) больных была произведена резекционная трепанация черепа Все операции проводили под эндотрахеальным наркозом У обследованных больных нами были выявлены различия во времени от первого проявления заболевания до проведения оперативного вмешательства Так, у пациентов с анапластической астроцитомой оно составило 3,5±0,28 мес, у пациентов с глиобластомой—1,8±0,09 мес (р<0 05)

При анализе данных оперативного вмешательства была выявлена достоверная разница по степени радикальности удаления опухоли в зависимости от гистологического диагноза и локализации патологического процесса Так у пациентов с глиобластомой чаще осуществляли тотальное удаление опухоли (50 %). Субтотальное удаление опухоли при глиобластоме было произведено в 37,5 % наблюдений, частичное — в 12,5 %. У пациентов с анапластической астроцитомой достоверно чаще производили частичное удаление опухоли (40,6%), реже субтотальное (28,1 %) и тотальное (31,2 %) По нашему мнению, степень радикальности удаления глиомы зависит от ее локализации и характера роста Так, при локализации патологического процесса в одной или двух долях мозга преимущественно осуществлено тотальное удаление опухоли (58,3 % и 59,5 % соответственно), тогда как при распространении патологического процесса на три доли чаще, выполняли субтотальное удаление (70,8 %) Кроме того, характер роста новообразования также влияет на степень радикальности удаления опухоли. Так, при узловом характере роста глиобластомы, выявленном в 60,3 % случаев, преимущественно выполняли тотальное удаление опухоли (50,0 %), а при диффузном характере роста анапластической астроцитомы, диагностированном в 62,5 % случаев, чаще производили частичное удаление новообразования (40,6 %)

В послеоперационном периоде регресс гипертензионного синдрома был выявлен преимущественно у пациентов с тотальным удалением опухоли (65,0 % пациентов с анапластической астроцитомой и 76% пациентов с глиобластомой) Нарастание гипертензионного синдрома наблюдали у всех пациентов при частичном удалении опухоли, независимо от гистологического диагноза

Повторно по поводу продолженного роста новообразования в нашем исследовании было прооперировано 39 (34,8 %) больных, трижды реоперировано 6 (5,3 %) обследованных. При этом временной интервал между повторными операциями в обеих гистологических группах колебался в больших пределах (от 0,25 мес. до 50 мес) При анапластической астроцитоме средний интервал между первой и второй операциями составил 16,4±3,5 мес, между второй и третьей операциями — 11 ±4 мес При глиобластоме интервал между первой и второй операциями составил 7,7±1,25 мес, между второй и третьей операциями — 2,3±0,3 мес. Как в группе пациентов с глиобластомой, так и с анапластической астроцитомой было установлено уменьшение временного интервала между последующими операциями, но при глиобластоме средний интервал между операциями оказался меньше

Лучевая терапия была осуществлена 108 пациентам В 91,6 % случаев был проведен один курс лучевой терапии, в 8,3 % — два курса Четырем пациентам было отказано в проведении лучевой терапии в связи с тяжелым состоянием в послеоперационном периоде (по шкале Карновского 40 баллов) Облучение проводили 5 раз в неделю, при этом режим фракционирования составлял 80 % изодозы (1,8-2,0 Гр за сеанс) с интервалом 22-24 часа Суммарная очаговая доза колебалась от 38,7 до 60,0 Гр в зависимости от возраста пациента, объёма оставшейся части опухоли и ее локализации В связи с отсутствием контрольной группы не представляется возможным провести анализ результатов лучевой терапии

Химиотерапию в нашем исследовании проводили всем пациентам При этом 108 (96,4 %) обследованных она была применена в качестве адьювантного метода лечения после хирургического лечения и лучевой терапии В 4 (3,6 %) случаях химиотерапия была единственным дополнительным методом лечения после операции, т к. лучевую терапию не проводили в связи с тяжелым состоянием пациентов в послеоперационном периоде При этом ни в одном из этих наблюдений не отмечено положительной динамики на лечение, то есть продолженный рост опухоли определялся уже на фоне первых двух курсов химиотерапии

В 19 (16,9 %) случаях было осуществлено индивидуальное тестирование культуры опухолевой ткани к противоопухолевым препаратам по методике, описанной в главе «Материалы и методы» При этом 10 пациентам проведена химиотерапия препаратами, к которым культура опухолевой ткани была максимально чувствительна (чувствительная группа) Среди них в 5 случаях диагностирована анапластическая астроцитома, у 5 пациентов — глиобластома. У 9 обследованных (5 — с анапластической астроцитомой, 4 — с глиобластомой) культура опухолевой ткани была резистентной ко всем тестируемым противоопухолевым препаратам (резистентная группа)

Для адьювантной химиотерапии с учетом результатов цитотоксического теста применяли следующие схемы химиотерапии

1) комбинацию JIB проводили 1 (0,9 %) пациенту ломустин (CCNU, белу-стин) - 100мг/м2 -день 1, винкристин 1,4мг/м2 - дни 1 и 8, такие курсы возобновлялись каждые 6 недель, пять курсов химиотерапии,

2) монотерапию нидраном (ACNU, нимустин) применяли 2 (1,8 %) пациентам. в дозе 2-Змг/кг в/в болюсно на 20 мл воды для инъекций, такие курсы возобновляли каждые 6 недель, общее количество курсов химиотерапии колебалось от 6 до 10, в среднем - 8 курса,

3) комбинацию PCV проводили 2 (1,8 %) пациентам- Ломустин (CCNU, бе-лустин) - 100мг/м2 - день 1, прокарбазин (натулан) - 60 мг/м2 - дни 1-14, винкристин 1,4мг/м2 - дни 1 и 8, такие курсы возобновлялись каждые 6 недель, общее количество курсов химиотерапии колебалось от 6 до 8, в среднем - 7 курсов,

4). комбинацию Цитозар + Гидреа применяли 3 (2,6 %) пациентам Гидреа в дозе по 500 мг 50 капсул (80 мг/кг, внутрь (6000 мг, т е 12 капсул в сутки, по 2 капсулы - 500 мг через каждые 2 часа) Цитозар (фирмы "Upjohn" США, 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов), общее количество курсов химиотерапии колебалось от 5 до 10, в среднем - 8 курсов;

5). комбинация НВ проводили 2 (1,8 %) пациентам нидран (ACNU, нимустин) в дозе 2-3 мг/кг в/в болюсно на 20 мл воды для инъекций - день 1, винкристин - 1,4мг/м2 - дни 1 и 8, такие курсы возобновляли каждые 6 недель, общее количество курсов химиотерапии колебалось от 5 до 10, в среднем - 7,5 курсов

Остальным 93 (83,1 %) пациентам химиотерапию подбирали эмпирическим путем, т е противоопухолевые препараты были назначены на основании анализа научной литературы по эффективности цитостатиков в лечении злокачественных глиом Среди этих пациентов в 55 (59Д %) случаях диагностирована глиобласто-ма, в 38 (40,9 %) наблюдениях — анапластическая астроцитома

Большинству пациентов с глиобластомами проводили полихимиотерапию по схеме «винкристин + ломустин» (67,3 %), «винкристин + нидран» (5,4 %) и ионотерапию нидраном (10,9 %) Химиотерапия цисплатиной и темодалом была проведена лишь в 3,6 % и 5,4 % случаев соответственно (рис. 1)

Рис. 1. Схемы противоопухолевой терапии у пациентов с глиобластомой (эмпирическая группа) (в %).

При анапластической астроцитоме также в большинстве случаев проводили химиотерапию по схеме «винкристин + ломустин» (52,6 % случаев). Монотерапия нидраном, ломустином, мюстофораном была применена у одинакового числа пациентов (по 10,5 % случаев). Монотерапия цисплатиной и темодалом была осуществлена лишь в 5,2 % и 2,6 % случаев соответственно (рис. 2).

эмпирическая группа

ЕЗ вйнкристин+ломустин □ нидран

И винкристин+нидран В темодал

0 виякристин+ломустин+

прокарбазин Ш цисплатина

Н мюстофоран

11 ломустин

Рис. 2. Схемы противоопухолевой терапии у пациентов с анапластической астро-цитомой (эмпирическая группа) (в %).

0 винкристин+ломусгин

Шнидран

Ш ломустин

0 мюстофоран

Я винкристин+нидран

В цисплатина

¡2 винкристин+ломустин+

прокарбазин Ш темодал

эмпирическая группа

При анализе эффективности комплексного лечения в зависимости от морфологического диагноза и чувствительности к противоопухолевой терапии было выявлено, что при анапластической астроцитоме в чувствительной группе полная ремиссия достигнута в 100 % случаев У пациентов эмпирической группы полная ремиссия достигнута лишь в 42,8 % наблюдений Прогрессирование процесса было отмечено только в эмпирической группе (4,7 %) У всех пациентов резистентной группы выявлена лишь стабилизация процесса. При глиобластоме частичная ремиссия была достигнута у большинства пациентов эмпирической и чувствительной групп (63,6 % и 60 % соответственно) Полную ремиссию наблюдали в эмпирической группе и чувствительной группе (13,6 % и 40,0%, соответственно) Прогрессирование процесса было выявлено только в эмпирической группе пациентов (4,5 %) При резистентной культуре опухоли наблюдали лишь стабилизацию процесса

Таким образом, при наличии чувствительности опухолевых культур к цито-статическим препаратам не выявлено прогрессирования заболевания, тогда как в эмпирической группе наряду с полной и частичной ремиссией выявлено прогрессирование процесса Неоднозначные результаты эффективности противоопухолевых препаратов при их эмпирическом подборе свидетельствуют о наличии в этой группе как чувствительных, так и резистентных форм злокачественных глиом (табл. 1)

Таблица 1

Результаты эффективности комплексного лечения пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой в зависимости от морфологического диагноза и чувствительности к противоопухолевой терапии (в абсолютных числах и в %) (п=62) ____

Морфологический диагноз Группа химиотерапии Полная ремиссия Частичная ремиссия Стабилизация заболевания Прогрессирование заболевания Всего по группам

п(%) п(%) п(%) п(%) п(%)

Анапластиче-скаяастроци-тома Чувствительная 5(100) - - - 5(100)

Резистентная - - 5(100) - 5(100)

эмпирическая 9(42,8) 8(38,1) 3(14,3) 1(4,7) 21(100)

1 <я Чувствительная 2(40,0) 3(60,0) - - 5(100)

ё 2 о о Резистентная - - 4(100) - 4(100)

й ° эмпирическая 3(13,6) 14(63,6) 4(18 2) 1(4,5) 22(100)

Общая эффективность химиотерапии (полная ремиссия + частичная ремиссия) в чувствительной группе была достигнута у всех пациентов с анапластической астроцитомой и глиобластомой Обращает внимание, что наибольшая эффективность была получена при лечении анапластической астроцитомы комбинацией препаратов «цитозар + гадреа» и нидраном (по 40 % случаев), при лечении

глиобластомы комбинацией препаратов «винкристин + нидран» и «винкристин + ломустин + прокарбазин» (по 40 %).

В эмпирической группе общая эффективность достигнута у 80,9 % пациентов с анапластической астроцитомой, у 77,2 % больных — с глиобластомой. Наиболее эффективной схемой химиотерапии как для пациентов с анапластической астроцитомой, так и для пациентов с глиобластомой явилась комбинация препаратов «винкристин + ломустин» (47,6 % и 50 % соответственно). Менее эффективными в нашем исследовании были препараты, используемые в качестве монотерапии — мюстофоран, ломустин, цисплатина (по 4,7 %), пидран (4,5 %). Темо-дал в сочетании с лучевой терапией был эффективен в 13,6 % случаев.

В резистентной группе общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) не были достигнуты ни у одного пациента как с глиобластомой, так и с анапластической астроцитомой, что побуждает к поиску новых методов лечения и преодолению резистентности к противоопухолевым препаратам у данной катего- ! рии пациентов.

Нами было выявлено, что медиана продолжительности жизни пациентов, получавших комплексное лечение в чувствительной, резистентной и эмпирической группах, достоверно различалась. Так, наибольшая медиана продолжительности жизни была установлена у пациентов чувствительной группы с индивидуальным подбором химиопрепаратов (21,9+2,3 мес., от 13 до 31 мес.). Медиана продолжительности жизни в группе пациентов, опухолевая культура которых была резистентна ко всем противоопухолевым препаратам составила лишь 9,1+0,6 мес. (от 7 до 12 мес.), в группе пациентов с эмпирическим подбором противоопухолевых препаратов — 15,9+2,6 мес. (от 0,5 до 51 мес.) (рис. 3).

о Умершие + Цензурированные

1,0 0,9 0,8 2 0.7

! 0,6 I 0,5

I 0'4

1 0.3

I °'2 0,1

0,0

-0,1

10 20 30 40 50 60

Время наблюдения (месяцы)

Чувствительные резистентные Эмпирич. подбор

Рис. 3. Медиана продолжительности жизни пациентов с индивидуальным и эмпирическим подбором противоопухолевых препаратов.

При анализе медианы безрецидивного периода также выявлены достоверные различия в чувствительной, резистентной и эмпирической группах. Паи-, большая медиана безрецидивного периода выявлена в чувствительной группе (15,2±3,7 мес., от 8 до 28 мес.). В резистентной группе она составила 3,5±1,7мес. (от 0,25 до 8 мес.), в группе пациентов с эмпирическим подбором препаратов — 14,2±2,7 мес. (от 0,25 до 50 мес.) (р<0.05) (рис. 4). Выявлено, что в эмпирической группе максимальные и минимальные значения, как в медиане продолжительности жизни, так и в медиане безрецидивного периода колебались в больших пределах (от 0,5 до 51 мес. и от 0,25 до 50 мес., соответственно), что, по нашему мнению, связано с наличием в этой группе пациентов, как с чувствительными, гак и резистентными формами злокачественных глиом.

Рис. 4. Медиана безрецидивного периода у пациентов с индивидуальным и эмпирическим подбором противоопухолевых препаратов.

В ходе нашего исследования было выявлено, что определяющими факторами в прогнозе течения злокачественных глиом головного мозга являлись гистологический диагноз, длительность анамнеза, распространение патологического процесса и также степень радикальности удаления опухоли. Так при анапластической астроцитоме медиана продолжительности жизни оказалась больше и составила 20,5±2,8 месяцев (от 1 до 51 мес.), тогда как при глиобластоме она была лишь 10±1,2 месяцев (от 0,5 до 21 мес.) (р<0.05) (рис. 5). Медиана безрецидивного периода у пациентов с анапластической астроцитомой составила 18,7±3,7месяцев (от 0,25 до 50 мес.), у пациентов с глиобластомой — 7,7±1,2 месяцев (от 1до 20 мес.) (р<0.05) (рис. 6).

о Умершие + Цензурированные

10 20 30 40

Время наблюдения (месяцы)

Ан. астроцит. Глиоблзстома

Рис. 5. Медиана продолжительности жизни у пациентов с анаплаетической астро-цитомой и глиобластомой.

§

я о.

о г

вд

§

к и

и ю ев

К «

40

35

30

25

20

15

10

анапл астроцитома глиобластома гистологический диагноз

Л_ *вКХ Dev.

СИ] ±31С1. Егг.

■ Меап

Рис. б. Медиана безрецидивного периода у пациентов с анаплаетической астроци-томой и глиобластомой.

Нами была выявлена сильная ранговая корреляция "Spearman" (р=0 75) между медианой продолжительности жизни и временем от первого проявления заболевания до проведения оперативного вмешательства Установлено, что при коротком интервале между манифестацией заболевания и проведением оперативного вмешательства продолжительность жизни пациентов меньше Так, медиана продолжительности жизни у пациентов с интервалом менее 3 мес составила 12,5 мес, а с интервалом более 3 мес — 17,5 мес (рис 7)

Рис 7 Зависимость медианы продолжительности жизни от времени между первым проявлением заболевания до проведения оперативного вмешательства

Кроме того, одним из прогностических факторов в нашем исследовании явилась распространенность патологического процесса Например, при локализации опухолевого очага в одной или двух долях головного мозга медиана продолжительности жизни примерно равны и составляют 20,2+3,2 месяцев (от 1 до 51 мес) и 16,45±2,5 месяцев (от 1 до 43 мес ), соответственно, тогда как при вовлечении в патологический процесс трех или двух долей и/или подкорковых образований медиана продолжительности жизни составляет лишь 5,95±1,4 месяцев(от 0,5 до 13 мес.) (р<0,05) (рис 8)

о Умершие Цензурирование

1,0

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

<4

о- X--- у--¡-

10 20 30 40

Время наблюдения (месяцы)

50

60

— Одна доля -- Две доли

— Три доли

Рис. 8. Медиана продолжительности жизни пациентов со злокачественными глиомами больших полушарий в зависимости от количества вовлеченных в патологический процесс долей головного мозга (мес.).

Нами была обнаружена достоверная взаимосвязь между степенью радикальности удаления опухоли и медианой продолжительности жизни, а также медианой безрецидивного периода. При тотальном удалении новообразования медиана продолжительности жизни составила 26,2±2,5 мес. (от 10 до 51 мес.), тогда как при субтотальном — 12,1+0,8 мес. (от 8 до 17 мес.), при частичном удалении опухоли — 3,7±1,3 мес. (от 0, 5 до 8 мес.) (рис.9) (р<0,001). Медиана безрецидивного периода при тотальном удалении новообразования составила 18,8+3,2 мес. (от 5 до 42 мес.), при субтотальном и частичном удалении новообразования — 5,1±1,4 мес. (от 1 до 11 мес.) и 0,5+0,75 мес. (от 0,25 до 3 мес.) соответственно (р<0,001) (рис. 10).

Рис. 9. Медиана продолжительности жизни у пациентов со злокачественными глиомами больших полушарий в зависимости от степени радикальности удаления опухоли (мес.).

о Умершие + Цензурированные

- тотальное

— субтотальное ------ частичное

О 10 20 30 40 50 60

Время наблюдения (месяцы)

о Рецидив + Цензурированные

1,0 0,9 0,8 03 1 0'7 I 0,6 ю 0,5 1 0,4 <и § 0,3 ей 4 0,1 0,0 -0,1 -4- - тотальное — субтотальное

! ! ;

0

; О 6— I

1

|с ; о

1 1.....: ....... .....Ь___________.1..........

1 : 1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ...... частичное Время наблюдения (месяцы)

Рис. 10. Медиана безрецидивного периода у пациентов со злокачественными глиомами больших полушарий в зависимости от степени радикальности удаления опухоли (мес.).

Таким образом, подход к лечению пациентов со злокачественными супра-тенториальными глиомами должен быть комплексным с дифференцированным выбором плана лечения, учетом расположения и распространенности опухоли, ее гистологической структуры, общего состояния пациента, выраженности симптомов внутричерепной гипертензии, давности анамнеза заболевания и возраста пациента Принимая во внимание, что опухолевые клетки злокачественных глиом наследственно не постоянны и в результате роста опухоли генотип клеток меняется, то также не остается неизменным и их чувствительность к проводимой терапии Поэтому индивидуальное тестирование культуры опухолевой ткани к противоопухолевым препаратам может использоваться в клинических исследованиях, чтобы предсказать клиническую реакцию на проводимое лечение, а химиотерапия с учетом индивидуального подбора цитотоксических препаратов при лечении злокачественных опухолей головного мозга располагает значительным лечебным потенциалом

Выводы

1 Выявлены достоверные различия в клинических проявлениях анапласти-ческой астроцитомы и глиобластомы При глиобластоме наиболее характерна манифестация заболевания по сосудистому типу (33,3 %), тогда как при анапласти-ческой астроцитоме — эпилептический дебют заболевания (55,8 %) Эпилептический синдром более характерен для пациентов с анапластической астроцитомой (57,5 %), пирамидная симптоматика — для пациентов с гаиобластомой (71,4 %)

2 Разработанный оригинальный способ индивидуального подбора цитоста-тических препаратов для лечения злокачественных глиом головного мозга позволяет выявлять чувствительные и резистентные к химиопрепаратам формы опухолей, тем самым прогнозировать клинический ответ на проводимую противоопухолевую терапию

3 При химиотерапии с индивидуальным подбором цитостатических препаратов, в отличие от эмпирической химиотерапии, достоверно чаще наблюдается ремиссия заболевания Так, при индивидуальном подборе противоопухолевых препаратов ремиссия была достигнута у всех пациентов при анапластической астроцитоме и в 40 % случаев при глиобластоме, тогда как при эмпирическом подборе — в 42,8 % и 13,6 % соответственно

4 При назначении химиотерапии с учетом индивидуального подбора хими-опрепаратов, по сравнению с эмпирической, характерна большая медиана продолжительности жизни (21,9+2,3 мес и 15,9+2,6 мес. соответственно) и медиана безрецидивного периода (15,2+3,7 мес, и 14,2±2,7 мес соответственно (р<0.05)

5 Определяющими факторами в прогнозе течения злокачественных глиом головного мозга являются

давность анамнеза (т е время от первого клинического проявления до оперативного вмешательства) при интервале более 3 мес медиана продолжительности жизни равна 17,5+2,8 мес., менее 3 мес — 12,5±1,3мес (р<0 05),

число долей вовлеченных в патологический процесс при поражении одной или двух долей головного мозга медиана продолжительности жизни составляет 20,2±3,2 мес и 16,45±2,5 мес соответственно, при вовлечении в патологический процесс трех или двух долей и/или подкорковых образований — лишь 5,95±1,4 мес (р<0 05),

выраженность внутричерепной гипертензии перед оперативным вмешательством при умеренно выраженном гипертензионном синдроме медиана продолжительности жизни составляет 17,5±2,6 мес, при выраженном — 16,8±2,б мес, при резко выраженном — 8,3±2,8 мес (р<0 05),

степень резекции новообразования при тотальной резекции опухоли медиана продолжительности жизни составляет 26,2±2,5 мес, при частичной резекции —12,1+0,8 мес (р<0,001),

гистологический диагноз при анапластической астроцитоме медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода составляют 20,5±2,8мес и 18,7±3,7мес соответственно, при глиобластоме— 10±1,2 мес и 7,7+1,2 мес соответственно (р<0 05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика злокачественных глиом полушарий большого мозга во всех случаях обязательно остается комплексной и должна включать современные методы нейровизуализации (компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, позитронно-эмиссионую томографию) Лечение таких пациентов также должно быть комплексным и представлять дифференцированное хирургическое вмешательство с последующим проведением оптимальной лучевой и химиотерапии

Во время выполнения операции по удалению злокачественных глиом полушарий большого мозга следует придерживаться принципа разумной максимальной резекции новообразования, с обязательным применением микрохирургической техники, нейронавигацш и интраоперационного электрофизиологического контроля

Всем пациентам со злокачественными глиомами полушарий большого мозга в качестве адьюваятного метода лечения должна проводиться химиотерапия в ранние сроки после операции При этом оптимальным вариантом является проведения химиотерапии с учетом индивидуальной чувствительности опухолевой культуры к противоопухолевым препаратам При выявлении резистентных форм злокачественных глиом оправдано назначение дополнительных способов лечения, таких как иммуноспецифическая терапия и фотодинамическая терапия

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Петров, А. А. Индивидуальный подбор цитотаксического препарата для химиотерапии при лечении злокачественных опухолей головного мозга / А

А Петров, В Е Олюшин, М. В Филатов //Мат Науч-практ. Конф «Поленовсие чтения» -СПб,2006 С -218.

2 Петров, А А Результаты комбинированного лечения больных глиомами и метастазами в головной мозг с использованием специфической противоопухолевой терапии /В Олюшин, М Филатов, А Улитин, Л Маслова, Б Сафа-ров, А Петров, Т Фадеева Материалы IY съезда нейрохирургов России Москва 18 - 22 июня 2006г С - 204

3 Петров, А А Специфическая противоопухолевая терапия у больных со злокачественными глиомами больших полушарий головного мозга / В. Е Олюшин, А. Ю. Улитин, Б. И Сафаров, А А Петров Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейрохирургии и неврологии», г Тамбов, 29 - 30 мая 2006 г, С. - 87

4 Петров, А А Результаты клинического применения методики индивидуального подбора цитотоксического препарата для химиотерапии при лечении злокачественных опухолей головного мозга / В Е.Олюшин, А. А Петров, М В Филатов, // Вестник ТГУ, - т -12, вып 5,2007 - С - 599 - 601

5 Петров, А А Способ подбора цитотоксического препарата для химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга / В Е Олюшин, М В Филатов, А А Петров // «Изобретения Полезные модели» Москва 2007 г Бюллетень № 36 (IY ч) - С - 976 - 977.

6 Петров, А А. Олигодендроглиальные опухоли иммуногисто-химитические особенности и химиотерапия (краткий обзор литературы) / В Е Олюшин, А А Скоромец, Ван Юньпэн, А А Петров // Неврологический вестник им акад Бехтерева - Казань -т-XL,вып 1,2008 - С -77-80.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АА - анапластическая астроцитома АТФ - аденозинтрифосфорная кислота ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГБ - глиобластома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

И Б - история болезни

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МБП - медиана безрецидивного периода

МПЖ - медиана продолжительности жизни

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

X - хирургическое вмешательство

XT - химиотерапия

ЭЭГ - электроэнцефалография

АТР - АТФ билюминисцентная проба

CCS - система клонирования капилляров

DiSC - цитотоксичность контрастной окраски

EDR - экстремальная проба устойчивости к лекарственному средству GST - глутатион-Б-трансфераза

НТСА - исследование, клонирующее человеческую опухоль MGMT - o-6-метшпуанин-метилтрансфераза МТТ - проба с метилтиазолил - дифенилтетразолин бромидом SRCA - подпочечное краткосрочное исследование

Формат 60x84 1/16 Объем уел печ. л 1,0 Тираж 120 экз. Заказ 02-04 Бесплатно

Подписано в печать22 04 08 Отпечатано с готового оригинал-макета Издательство «Система»

Актуальность проблемы. Среди причин смертности от онкологических заболеваний мужчин 15 — 54 лет и женщин 15 — 34 лет первичные опухоли головного мозга занимают четвертое место (Олюшин В.Е. и соавт., 2002; Ries L.A. et al., 2005).

По данным многих авторов частота выявления злокачественных опухолей головного мозга постоянно увеличивается (Modan В. et al., 1992; Legler J. M. et al., 1999; McKinley B. P. et al., 2000; Johannesen Т. B. et al., 2004; Sundeep Deorah, M. A. et al., 2006). По их мнению, заболеваемость злокачественными глиомами головного мозга в 1973 году составляла 6.1 случаев на 100 000 населения, тогда как в 2001 году 14,1 на 100 000 населения. Частота выявления мультиформной глиобластомы составляет 2.8 случаев на 100 000 населения, анапластической астроцитомы 3,0 на 100 000 населения. Пятилетняя выживаемость для пациентов со злокачественными опухолями головного мозга за последние два десятилетия увеличилась незначительно (23 % в 1970, 4,3 % в 1980, и 5 % в 1990 гг.). Однолетняя выживаемость для пациентов с мультиформной глиобластомой с 1970 года по 1980 год так же выросла не существенно (28 % по сравнению с 32 %) (Paoletti Р., 1984; Modan В. et al., 1992; Legler J. M. et al., 1999; McKinley B. P. et al., 2000; Johannesen Т. B. et al., 2004; Sundeep Deorah, M. A. et al., 2006).

Несмотря на значительное развитие нейрохирургии в последние десятилетия, инфильтративный характер роста злокачественных глиом не позволяет радикально удалить новообразование при хирургическом вмешательстве (Lacroix М. et al., 2001; Pang В. С. et al., 2007). Поэтому наряду с оперативным лечением, важнейшим компонентом терапии пациентов злокачественными глиомами являются лучевая терапия и химиотерапия (Кобяков Г. Л., и соавт. 2004; Do V. et al., 2000; Bredel M., et al., 2002). Общей идеей химиотерапевтического воздействия является уничтожение злокачественных опухолевых клеток с возможно меньшим повреждением здоровых тканей (Van den Bent М. J. et al., 2003). Однако эффективность химиотерапии часто низкая из-за химиорезистентности опухолевых клеток к применяемым цитостатическим препаратам. Данный факт, по мнению рада авторов можно объяснить свойственными и приобретенными механизмами устойчивости неопластических клеток к действию химиопрепаратов (Nutt С. L. et al., 2003; Golub Т. R., 1999; Scherf U. et al., 2000). Господствующий в этой области эмпирический подход не приносит желаемых результатов. Это заставляет исследователей заниматься разработкой рациональных режимов химиотерапии, основанных на знании параметров клеточных циклов* в опухоли, механизма действия и 2 фармакодинамики планируемого препарата. Одним из слагаемых рациональной химиотерапии может явиться подбор препаратов на основании определения индивидуальной чувствительности опухолей in vitro до начала лечения. Однако мнения об эффективности индивидуального подбора цитостатических препаратов противоречивы и имеют целый ряд недостатков, по сравнению со стандартизованной терапией. По мнению D. Schrag и соавт. (2004) и A. R. Hanauske и соавт. (2003) результаты исследования in vitro не достоверны, так как рост культуры в пробирке не отражает роста опухоли в естественных условиях, кроме того, полученная во время биопсии ткань, не отражает гистологического полиморфизма опухоли. Индивидуальный подбор химиопрепаратов является трудоемким и дорогостоящим методом (МСАС, 1999), в связи с чем используется в небольшом количестве клинических исследований (Kimmel D. W. etal., 1987).

С другой стороны, подобная тактика была с успехом апробирована при лечении лейкозов (Cline М., Rosenbaum Е., 1968; Burns Р., 1972), а так же при лечении злокачественных опухолей головного мозга (Апшкалне Д. Д., и*, соавт. 1979; Ромоданов А. П: и соавт. 1976; Круминя Г. А., 1981; Yung К. W. et al., 1982; Salmon S. E. et al., 1983; Alonso K. 1984; Kimmel D. W., et al. 1987; Iwadate Y. et al., 2003; Орлов Ю. А. и соавт. 2004). В связи с неоднозначностью мнений эффективности индивидуального подбора цитотоксических препаратов для адьювантной химиотерапии злокачественных глиом проведение подобных клинических исследований является актуальным. Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами головного мозга супратенториальной локализации на основе создания более эффективных схем противоопухолевой химиотерапии с учетом индивидуального подбора цитотоксическош препаратам тесте in vitro.

Задачи исследования:

1. Выявить различия в~ клинических проявлениях анапластической! астроцитомы и глиобластомы полушарий большого мозга.

2. Разработать и апробировать метод определения индивидуальной чувствительности опухолевых культур к цитостатическим препаратам in vitro для применения в комплексном лечении пациентов со злокачественными глиомами.

3. Сравнить эффективность комплексного лечения пациентов, с супратенториальными злокачественными глиомами при индивидуальном и эмпирическом подборе цитостатического препарата.

4. Выявить прогностически значимые факторы неблагоприятного течения злокачественных глиом головного мозга супратенториальной локализации.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного анализа клинического материала доказана эффективность нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии у пациентов. с анапластической астроцитомой и глиобластомой, основанного на чувствительности и химиорезистентности индивидуальной опухолевой культуры к химиопрепаратам in vitro (Патент Российской Федерации на изобретение № 2313786 от 27.12.2007).

Показано, что химиотерапия на основе индивидуального подбора противоопухолевых препаратов может быть более эффективной в комплексном лечении злокачественных глиом полушарии большого мозга. При этом выявление в результате тестирования опухолевой культуры чувствительных и резистентных форм злокачественных глиом является достаточно информативным-при определении прогноза заболевания и ответа на противоопухолевую терапию.

Представлен анализ клинических проявлений анапластических астроцитом и глиобластом до операции, а также в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде в зависимости от локализации новообразования; степени радикальности, оперативного вмешательства и полноты проведенного комплексного лечения который отражает сроки, безрецидивного периода и медиану продолжительности жизни.

Проанализированы факторы, неблагоприятно влияющие на, продолжительность жизни больных после проведенного комплексного лечения и определяющие прогноз заболевания: гистологический диагноз, длительность анамнеза, распространение патологического процесса, выраженность гипертензионного синдрома.

Практическая значимость

Предложенные рекомендации по использованию нового способа индивидуального подбора цитостатических препаратов для химиотерапии дают возможность выделить группы пациентов чувствительных и резистентных к проводимому противоопухолевому лечению, а также прогнозировать клинический ответ на проводимую адьювантную терапию:

Применяемое комплексное лечение пациентов с анапластическими астроцитомами и глиобластомами, включающее хирургическое вмешательство, лучевую терапию и адьювантную химиотерапию, позволяет добиться лучших показателей продолжительности жизни и социально-бытовой адаптации.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления анапластической астроцитомы и глиобластомы различны: при глиобластоме наиболее характерна манифестация заболевания по сосудистому типу, тогда как при анапластической астроцитоме —■ эпилептический дебют заболевания; эпилептический синдром более характерен для пациентов с анапластической астроцитомой, пирамидная симптоматика — для пациентов с глиобластомой.

2. При проведении адьювантной химиотерапии пациентам со злокачественными глиомами больших полушарий мозга подбор цитостатических препаратов» желательно осуществлять с учетом индивидуальной чувствительности культуры опухолевой ткани. Для пациентов, в комплексном лечении которых применяется индивидуальный подбор цитостатических препаратов, характерны полная ремиссия заболевания, более высокий индекс Карновского при* последующих курсах химиотерапии, большая медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода.

3. Длительность анамнеза, гистологический диагноз, число долей вовлеченных в патологический процесс, выраженность внутричерепной гипертензии перед оперативным вмешательством и радикальность удаления опухоли являются прогностическими факторами течения злокачественных глиом полушарий большого мозга.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. A. JI. Поленова» и нейрохирургического отделения №1 Института мозга человека РАН, в учебный процесс кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикация

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ: 2 журнальные статьи, из них одна напечатана в журнале, рекомендованном списком ВАК, 4 публикации, представленные в материалах научно-практических конференций. В работах изложены особенности клинического течения анапластических астроцитом и глиобластом, освещены иммуногистохимические особенности и химиотерапия олигодендроглиальных опухолей, приведены результаты комплексного лечения пациентов с индивидуальным подбором противоопухолевых препаратов.

Апробация работы

Результаты работы доложены на всероссийской научно-практической конференции - Поленовские чтения (Санкт-Петербург, 2006, 2007). На проблемной комиссии по нейроонкологии РНХИ им. проф. А.Л.Поленова (2008).

-Структура и объём работы

Диссертация изложена на 155 страницах: содержит 7 таблиц, 54 рисунка; состоит из введения, 5 глав, выводов и указателя литературы, который содержит 237 источников: из них 28 - отечественных авторов, 209 — иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены достоверные различия в клинических проявлениях анапластической астроцитомы и глиобластомы. При глиобластоме наиболее характерна манифестация заболевания по сосудистому типу (33,3 %), тогда как при анапластической астроцитоме — эпилептический дебют заболевания (55,8 %). Эпилептический синдром более характерен для пациентов с анапластической астроцитомой (57,5 %), пирамидная симптоматика — для пациентов с глиобластомой (71,4 %).

2. Разработанный оригинальный способ индивидуального подбора цитостатических препаратов для лечения злокачественных глиом головного мозга позволяет выявлять чувствительные и резистентные к химиопрепаратам формы опухолей, тем самым прогнозировать клинический ответ на проводимую противоопухолевую терапию.

3. При химиотерапии с индивидуальным подбором цитостатических препаратов, в отличие от эмпирической химиотерапии, достоверно чаще наблюдается ремиссия заболевания. Так, при индивидуальном подборе противоопухолевых препаратов ремиссия была достигнута у всех пациентов при анапластической астроцитоме и в 40 % случаев при глиобластоме, тогда как при эмпирическом подборе — в 42,8 % и 13,6 % соответственно.

4. При назначении химиотерапии с учетом индивидуального подбора химиопрепаратов, по сравнению с эмпирической, характерна большая медиана продолжительности жизни (21,9±2,3 мес. и 15,9±2,6 мес. соответственно) и медиана безрецидивного периода (15,2±3,7 мес., и 14,2±2,7 мес. соответственно (р<0.05).

5. Определяющими факторами в прогнозе течения злокачественных глиом головного мозга являются:

• давность анамнеза (т.е время от первого клинического проявления до оперативного вмешательства): при интервале более 3 мес. медиана продолжительности жизни равна 17,5±2,8 мес., менее 3 мес. — 12,5±1,3мес. (р<0.05); число долей вовлеченных в патологический процесс: при поражении одной или двух долей головного мозга медиана продолжительности жизни составляет 20,2±3,2 мес. и 16,45±2,5 мес. соответственно, при вовлечении в патологический процесс трех или двух долей и/или подкорковых образований — лишь 5,95±1,4 мес. (р<0.05); выраженность внутричерепной гипертензии перед оперативным вмешательством: при умеренно выраженном гипертензионном синдроме медиана продолжительности жизни составляет 17,5±2,6 мес., при выраженном — 16,8±2,6 мес., при резко выраженном — 8,3±2,8 мес. (р<0.05); степень резекции новообразования: при тотальной резекции опухоли медиана продолжительности жизни составляет 26,2±2,5 мес., при частичной резекции — 12,1 ±0,8 мес. (р<0,001); гистологический диагноз: при анапластической астроцитоме медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода составляют 20,5±2,8 мес. и 18,7±3,7 мес. соответственно, при глиобластоме — 10±1,2 мес. и 7,7±1,2 мес. соответственно (р<0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика злокачественных глиом полушарий большого мозга1 во всех, случаях обязательно остается комплексной и должна включать современные методы нейровизуализации (компьютерную томографию^ магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением^ позитронно-эмиссионую томографию): Лечение таких пациентов также должно быть комплексным и представлять дифференцированное хирургическое вмешательство с последующим проведением оптимальной лучевой и химиотерапии.

Во время выполнения операции по удалению- злокачественных глиом полушарий большого мозга следует придерживаться принципа разумной максимальной резекции новообразования, с обязательным применением микрохирургической техники, нейронавигации и интраоперационного электрофизиологического контроля.

Всем пациентам со злокачественными глиомами: полушарий большого мозга в качестве адьювантного метода лечения должна проводиться химиотерапия в ранние сроки после операции. При этом оптимальным вариантом является проведения химиотерапии: с учетом индивидуальной чувствительности опухолевой культуры к противоопухолевым препаратам. При выявлении резистентных форм злокачественных глиом оправдано назначение дополнительных способов лечения, таких как иммуноспецифическая терапия и фотодинамическая терапия.

124