Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого

На правах рукописи

ЗИНЬКОВИЧ Сергей Анатольевич

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКОГО

(КЛИНИКО - ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2005

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИСТИТУТЕ МЗиСР РФ ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель: - академик РАМН, засл. деятель науки,

доктор медицинских наук, профессор Ю.С. Сидоренко

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Б.Д. Чирвина

доктор медицинских наук, профессор Н.А. Огнерубов

- доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шатохин

Ведущая организация: - Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «24 -ЫМ'Щ2005 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я, линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Автореферат разослан «26 1МЩ72005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

tQOL-Ч 92. ЬЧ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Лечение рака легкого остается сегодня одной из наиболее важных медицинских и социально-экономических задач. В России рак легкого занимает первое место в структуре онкозаболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Аксель Е.М., 2003; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003).

В нашей стране, как и в большинстве стран мира, оперативное лечение по-прежнему является основным - в 2000 г. оно проведено 38,1% больных, получавших специальное лечение (Аксель Е.М., 2003). Вместе с тем, тот факт, что 50-80% больных умирают в первые два года после операции, свидетельствует о паллиативном характере хирургического лечения (Жарков В.В. и соавт., 2004). По мнению A.C. Карпицкого и соавт. (2004), объем операции не оказывает решающего влияния на отдаленные результаты лечения, которые определяются скрытым метастазированием.

Исследование методом проточной цитометрии клеток моноцитарной фракции периферической крови 165 больных раком легкого обнаружило у 50 из них раковые клетки. Из 150 больных немелкоклеточным раком эти клетки выявлены у 45, а при мелкоклеточном раке легкого - у 5 из 15 пациентов (Huifang S. et al., 2001). При этом установлена достоверная корреляция между наличием раковых клеток в периферической крови и стадией заболевания, что целесообразно учитывать в прогнозе заболевания и при разработке вариантов профилактической терапии.

Известно, что операции по поводу рака легкого сопровождаются значительным увеличением циркулирующих в системном кровотоке опухолевых клеток, способных к имплантации и развитию гематогенных метастазов. Хирургические методики профилактики этого сугубо механичны и заключаются в различных способах как можно более ранней перевязки легочных вен (Давыдов М.И., 2003).

Ю.Н. Левашов и соавт. (2003) пришли к выводу, что единственный фактор, достоверно влияющий на прогноз - инвазия кровеносных сосудов и наличие

опухолевых клеток в их просвете, что подтверждает необходимость интраопера-ционной профилактики метастазирования.

Отмечаемое многими исследователями улучшение результатов хирургического лечения при использовании предоперационной химиотерапии и отсутствие такового при адъювантном воздействии (Бычков М.Б., 2003; Гарин A.M., 2003; Переводчикова Н.И., 2003; Belani С.Р., 2000; Bunn P.A., Kelly К., 2000) может быть объяснено только влиянием на процесс интраоперационного лим-фогенного и гематогенного метастазирования путем дооперационного повреждения части опухолевых клеток. Наиболее вероятно, что аналогичное действие вызывается однократным предоперационным облучением в дозе 7,5-10 Гр., также улучшающим результаты оперативного лечения (Харченко В.П. и соавт., 2004). В тоже время токсические проявления, возникающие у больных при проведении неоадъювантной химиотерапии зачастую не позволяют оперировать их на пике клинического эффекта, что препятствует более эффективному использованию этой методики для профилактики гематогенного метастазирования.

В доступной литературе сведения о разработке или применении методов интраоперационной химиотерапевтической профилактики гематогенного метастазирования отсутствуют.

Таким образом, поиск новых подходов, позволяющих уменьшить количество отдаленных метастазов путем профилактики гематогенного метастазирования во время хирургического вмешательства и тем самым повысить выживаемость столь тяжелой категории больных, является актуальным.

Цель исследования. Улучшить результаты хирургического лечения больных раком легкого, путем использования интраоперационной аутогемохимио-терапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить в сравнительном аспекте непосредственные и отдаленные результаты неоадъювантной аутогемохимиотерапии, в том числе с аутогемомагни-тотерапией, и системной полихимиотерапии в лечении больных раком легкого.

2. Изучить иммунологические и гемореологические изменения возникающие при применении аутогемохимиотерапии, а также лечебный патоморфоз в опухолях легких.

3. Обосновать в эксперименте на животных эффективность аутогемохимиотерапии в профилактике гематогенного метастазирования.

4. Разработать способ лечения рака легкого, включающий интраопераци-онную аутогемохимиотерапию и применить его в клинике.

5. Оценить влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на частоту и характер послеоперационных осложнений, а также ее эффективность в сравнении с результатами только оперативного лечения.

6. Изучить особенности адаптационных реакций организма, биохимических, гормональных и иммунологических сдвигов, вызываемых проведением интраоперационной аутогемохимиотерапии.

7. Разработать и применить в клинике способы лечения рака легкого, включающие локо-регионарную химиотерапию.

8. Разработать показания и противопоказания к неоадъювантной и интраоперационной аутогемохимиотерапии.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые:

• разработаны и применены в клинических условиях способы: неоадъювантной химиотерапии, включающий аутогемохимиотерапию с дополнительной аутогемомагнитотерапией (патент № 2184555. Бюл. №19. от 10.07.2002 г.), интраоперационной аутогемохимиотерапии (патент №2242998. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.), селективной фракционной аутогемохимиотерапии (заявка на изобретение №2004112127/14 (012976) приоритет от 20.04.2004 г.);

• разработан и внедрен в клинику новый метод интраоперационной локо-регионарной химиотерапии (патент №2245112. Бюл. №3 от 27.01.2005 г.);

• разработан и внедрен в практику метод интрамедиастинальной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией у больных раком легкого после оперативного лечения или в качестве консервативного пособия (патент №2242936. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.; патент №2243012. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.);

• разработан и применен способ эффективного контроля пневмостаза при хирургическом лечении рака легкого (патент №2238681. Бюл. №30 от 27.10.2004 г.).

• разработан в эксперименте способ профилактики опухолевой болезни (заявка на изобретение №2004109972/14 (010654) приоритет от 01.04.2004 г.);

• исследована эффективность сочетания при лечении больных раком легкого аутогемохимиотерапии и аутогемомагнитотерапии;

• на большом клиническом материале оценено влияние интраоперацион-ной аутогемохимиотерапии на характер и частоту послеоперационных осложнений, а также выживаемость больных раком легкого;

• установлено интегративное биоадаптивное влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии при раке легкого. Выявлена возможность ограничения стрессогенного эффекта оперативного вмешательства, нормализации корковой активности мозга;

• изучены изменения в комплексе показателей иммунной системы организма и установлено, что интраоперационная аутогемохимиотерапия не вызывает иммунодепрессивного эффекта;

• изучены изменения в системе биологически активных аминов под воздействием интраоперационной аутогемохимиотерапии, а также ее влияние на состояние симпатоадреналовой системы, тиреоидной и глюкокортикоидной функций у больных раком легкого.

Практическая значимость работы:

• Применение интраоперационной аутогемохимиотерапии эффективно предотвращает гематогенное метастазирование во время манипуляций на пораженном опухолью органе. Разработанная на модели рака легкого методика интраоперационной аутогемохимиотерапии может быть с успехом применена при операциях по поводу рака молочной железы, меланомы и других новообразований.

• Внедрение в повседневную клиническую практику интраоперационной аутогемохимиотерапии позволит отказаться от проведения предоперационных

курсов полихимиотерапии или лучевой терапии, за исключением случаев пер-вично-нерезектабельного рака, что значительно сократит время лечения и принесет существенную экономическую выгоду.

• Относительная простота и высокая эффективность метода интраопера-ционной аутогемохимиотерапии позволяют использовать его в любом специализированном онкологическом учреждении.

• Разработанные нами методы локо-регионарной химиотерапии могут быть с успехом применены в торакальных клиниках онкодиспансеров, а методика контроля пневмостаза - в торакальных отделениях общелечебной сети.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод интраоперационной аутогемохимиотерапии внедрен в практическую работу торакального и торакально-пластического отделений, а также отделения общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, используется в работе кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, онкологических диспансеров городов Ростова-на-Дону, Таганрога, Новочеркасска. Методике интраоперационной аутогемохимиотерапии обучено 5 специалистов на рабочем месте, 3 человека обучены методике локо-регионарной химиотерапии.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Применение метода интраоперационной аутогемохимиотерапии, основанное на данных экспериментального исследования, является целесообразным для профилактики гематогенного метастазирования в клинике.

2. Интраоперационная аутогемохимиотерапия не вызывает увеличения интра- и послеоперационных осложнений.

3. Интраоперационная аутогемохимиотерапия является высокоэффективным методом лечения рака легкого и способствует повышению 2-летней выживаемости больных раком легкого по сравнению с результатами только хирургического лечения.

Апробация диссертации состоялась 31 марта 2005 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Результаты исследований доложены на Пленуме Всероссийского научного медицинского общества онкологов (г. Ростов-на-Дону, 2001), III Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Минск, 2004).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 44 научных работах. По материалам работы получено 7 патентов РФ на изобретения, на 2 заявки получены приоритетные справки.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 338 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, семи глав результатов собственных методов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 315 отечественных и 190 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

В настоящей работе подвергнуты анализу данные о 698 больных раком легкого, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском институте с 1996 по 2004 г., в том числе в исследовании по оценке неоадъювант-ной химиотерапии было включено 156 больных, по оценке интраоперационной аутогемохимиотерапии - 368. Остальным больным проводилось лечение с использованием различных локо-регионарных воздействий. Все пациенты были мужского пола.

Первым этапом нашей работы стало обоснование выбора метода химиотерапии наиболее эффективного и пригодного для интраоперационного применения при раке легкого. Для этого было решено подвергнуть анализу неоадъювант-ные методы химиотерапии с последующим оперативным вмешательством. Это дало наглядное представление об эффективности использования аутогемохимиотерапии при раке легкого в клиническом и морфологическом аспекте (при изучении удаленных опухолей легкого).

Для реализации поставленной задачи в исследование были включены больные местно-распространенным раком легкого (ПВ-Ш стадии). 91 пациенту проведена неоадъювантная аутогемохимиотерапия (основная группа), а 65 - системная полихимиотерапия (контрольная группа). С целью изучения возможности повышения терапевтической эффективности аутогемохимиотера-пии и ее лучшей переносимости, части больных основной группы между введениями на аутокрови цитостатиков проводилась аутогемотерапия с экстракорпоральным омагничиванием. Таким образом, основная группа состояла из двух подгрупп, соответственно без дополнительной аутогемомагнито-терапии (1-я подгруппа) - 70 больных и 21 человек с воздействием переменного магнитного поля на аутокровь (2-я подгруппа).

По возрастному составу, клинико-анатомической форме и гистологической структуре опухоли, включенные в исследование группы больных представлены в табл. 1-4.

Таблица 1

Распределение больных основной и контрольной групп по возрасту, абс. ч. (%)

Возраст, Основная группа Контрольная группа

лет АГХТ АГХТ+АГМТ Всего СПХТ

40-49 5 (7,1413,08) 2 (9,52±6,4) 7 (7,6912,79) 5 (7,6913,3)

50-59 36 (51,43±5,97) 10 (47,62±10,9) 46 (50,5515,24) 31 (47,6916,2)

60-69 27 (38,57±5,82) 8 (38,1110,6) 35 (38,4615,1) 29(44,6216,17)

Старше 70 2(2,86±1,99) I (4,7614,65) 3 (3,311,87) -

Итого 70(100) 21 (100) 91 (100) 65(100)

Таблица 2 Распределение больных основной н контрольной групп по клинико-анатомической форме рака

Форма рака Основная группа Контрольная группа

АГХТ АГХТ+АГМТ Всего СПХТ

Центральный 48 (68,5715,55) 16(76,1919,29) 64 (70,3314,79) 45 (69,3315,73)

Периферический 22 (31,43±5,55) 5 (23,8119,29) 27 (29,6714,79) 20 (30,7715,73)

Итого 70(100) 21 (100) 91 (100) 65 (100)

Распределение больных основной и контрольной групп в зависимости от стадии процесса, абс. ч. (%)

Группа, стадия Основная группа Контрольная группа

АГХТ АГХТ+МТ Всего СПХТ

IIB (T2N1M0, T3NOMO) 16 (22,86±5,02) 4 (19,05±8,57) 20 (21,98+4,34) 21 (32,30±5,8)

IIIA (T1-2N2M0 T3N1-2M0) 49 (70,0±5,48) 15 (71,43+9,86) 64 (70,33+4,79) 41 (63,08+5,99)

IIIB (T4N03M0) 5 (7,14±3,08) 2 (9,52±6,4) 7 (7,69±2,79) 3 (4,62±2,6)

Итого 70(100) 21(100) 91 (100) 65 (100)

Таблица 4 Распределение больных основной и контрольной групп в зависимости от гистологической формы рака, абс. ч. (%)

Тип опухоли Основная группа Контрольная группа

АГХТ АГХТ+АГМТ Всего СПХТ

Плоскоклеточный 37 (52,8б±5,97) 11 (52,38±10,9) 48 (52,75+5,23) 32 (49,23+6,2)

Железистый 9 (12,86±4,0) 4 (19,05±8,57) 13 (17,29±3,67) 12(18,46+4,81)

Мелкоклеточный 10 (14,29±4.18) 4 (10,05±8,57) 14 (15,38±3,78) 12 (18,46±4,81)

Биморфный 1 (1,43+1,42) - 1 (1,1±1,09) -

Крупноклеточный 1 (1,43±1,42) - 1 (1,1±1,09) 1 (1,54+1,53)

Не уточнена 12 (17,14±4,5) 2 (9,52±6,4) 14 (15,38±3,78) 8 (12,31±4,07)

Итого: 70(100) 21(100) 91(100) 65(100)

По возрастному составу, клинико-анатомической форме и гистологической структуре опухоли, включенные в исследование группы больных существенно не отличались, что позволило нам провести сравнительный анализ результатов лечения.

В клиническое исследование по оценке интраоперацион-ной аутогемохимиотерапии включены 368 больных раком легкого. Основную группу составили 110 пациентов, которым во время операции проводили химиотерапию на аутокрови. Контролем послужили данные о 258 больных, оперированных по стандартным методикам без ИОАГХТ.

По возрастному составу, клинико-анатомической форме и гистологической структуре опухоли, включенные в исследование группы больных представлены в табл. 5-8.

Распределение больных основной н контрольной групп по возрасту, абс. ч. (%)

Возраст, лет Основная группа Контрольная группа

30-39 4 (3,64±1,79) 11 (4,26±1,25)

40-49 15 (13,6413.27) 38(14,7312,21)

50-59 35 (31,82±4,44) 92 (35,6612,98)

60-69 46(41,8114,70) 102 (39,5313,04)

70-79 10 (9,0912,74) 15(5,8111,46)

Итого: 110(100,0) 258 (100,0)

Таблица 6

Распределение больных основной и контрольной групп по объему выполненных операций

Объем операции Основная группа Контрольная группа

абс. ч. % абс. ч. %

Пневмонэктомия 53 48,1814,76 122 47,2913,11

Лобэктомия 35 31,8214,44 79 30,6212,87

Атипичная резекция 9 8,1812,61 25 9,6911,84

Пробная торакотомия 13 11,8213.08 32 12,4012.05

Итого 110 100,0 258 100,0

Таблица 7

Распределение больных основной и контрольной групп по системе ТТ4М

Стадия Основная группа Контрольная группа

абс. ч. % абс. ч. %

Т|ЫоМо 18 16,3613,53 49 18,9912,44

Т2>)оМо 44 40,014,67 94 36,4313,0

Т,Ы,М0 5 4,5511,97 28 10,8511,94*

Т2Ы|Мо 5 4,5511,97 20 7,711,66

ТзЫоМо 4 3,6411,79 9 3,4911,14

Т,№М0 4 3,6411,79 14 5,4311,41

ТгЫгМо И 10,012.86 19 7,3611,63

ТзЫ|Мо 3 2,7311,55 1 0,3910,39'

ТзИгМо 3 2,7311,55 И 4,2611,25

Т^о-гМо 11 10,012,86 9 3,4911,14*

ТОМ, 2 1,8211,28 4 1,5510,77

Итого: 110 100,0 258 100,0

Примечание. * - достоверность различий (р<0,05).

Распределение больных основной и контрольной групп по гистологическому строению рака

Тип опухоли Основная группа Контрольная группа

абс. ч. % абс. ч. %

Плоскоклеточный 49 44,55±4.74 141 54,6513,10*

Железистый 31 28,1814,29 92 35,66+2,98*

Мелкоклеточный 9 8,18±2,61 11 4,26+1,26"

Биморфный 9 8,18±2,61 5 1,9410,86'

Крупноклеточный 1 0,91±0,91 5 1,9410,86

Нейроэндокринно-клеточный 3 2,73±1,55 - -

Без уточнения варианта 8 7,2712,48 4 1,5510,77*

Итого 110 100,0 258 100,0

Примечание. ♦ - достоверность различий (р<0,05).

Таким образом, проведенный анализ показал, что обе группы были достаточно однородны по основным прогностическим признакам.

Методика проведения неоадъювантной АГХТ заключалась в заборе 150-200 мл аутокрови больного непосредственно перед лечением в стерильный флакон с 50 мл стабилизатора («Глюгицир»). В этот флакон вводились химиопрепараты и после инкубации в течение 30-40 мин. в термостате при температуре человеческого тела (36,5-37,0°С), проводилась внутривенная капельная реинфузия аутокрови с цитостатиками (рис. 1).

Рис. 1. Методика аутогемохнмнотерапни

Применялись следующие разовые дозы химиопрепаратов: циклофосфан - 500 мг/м2, доксорубицин -10-25 мг/м2, производные платины (платидиам, цисплатин) -по 50 мг/м2; вепезид - 50-100 мг/м2, а при железистом раке - 5-фтор-урацил - 500 мг/м2. Введение химиопрепаратов осуществлялась с интервалами в 2-3 дня. Чаще всего применяли комбинацию препаратов платины (суммарная доза - 200 мг) с доксорубицином - 100-120 мг, или с циклофосфаном и 5-фторурацилом - по 5000 мг, или с 3-5-кратным введением вепезида (500-800 мг).

Экстракорпоральная аутогемомагнитотерапия проводилась следующим образом: после забора 150-200 мл аутокрови во флаконы с раствором «Глюги-цира» осуществлялось ее омагничивание на отечественном аппарате «Спектр-2» импульсным переменным магнитным полем (ИПеМП) с чередованием импульсов 1 сек: 1 сек; частота - 3 Гц или 50 Гц, величина магнитной индукции - 10 мТл, время воздействия - 30 мин. Введение омагниченной аутокрови производилось в дни, промежуточные между сеансами АГХТ, обычно 3-4 введения на курс лечения.

При проведении неоадъювантной системной полихимиотерапии введение цитостатических средств производилось в тех же разовых и суммарных дозах на официнальных растворах.

Для интраоперационного противоопухолевого воздействия у пациентов основной группы использована адаптированная к задачам исследования методика аутогемохимиотерапии, являющаяся одновременно щадящей и высокоэффективной.

Методика интраоперационной аутогемохимиотерапии: непосредственно перед операцией, в том числе на операционном столе до введения в наркоз у больного раком легкого производили забор крови в количестве 150-200 мл в стерильный флакон с раствором «Глюгицира» и вводили в него противоопухолевые препараты. Во время введения больного в наркоз и выполнения торакотомии (30-40 мин) производили инкубирование химиопрепаратов с аутокровью по стандартной методике. В момент открытия грудной полости (торакоцентез), еще до начала манипуляций на пораженном опухолью легком, больному начинали реинфузию аутокрови с химиопрепаратами, которую продолжали на про-

тяжении 1-1,5 часов при выполнении основных этапов операции - пневмолиза, ревизии, выделении и обработке легочных сосудов и бронха. Завершалась операция стандартно.

Так как методика АГХТ предполагает больше разовые дозы цитостатиков, мы использовали одномоментное введение на аутокрови больного 1000 мг цик-лофосфана и 1000 мг 5-фторурацила у 94 пациентов (85,4±3,36%). На первоначальном этапе, а также у наиболее ослабленных больных и лиц с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки план ИОАГХТ мы несколько изменяли: 9 больным (8,18±2,61%) интраоперационно вводился только циклофосфан -1000 мг, а 7 (6,36±2.33%) - 1000 мг циклофосфана и 500 мг 5-фторурацила.

Дополнительное противоопухолевое лечение получили в основной группе 31 больной (28,714,35%), а в контрольной - 81 (32,27±2,95%) (р>0,05).

Экспериментальное исследование. Не имея возможности наглядно продемонстрировать механизм действия интраоперационной химиотерапии в клинике, мы решили воспользоваться для этого экспериментальной моделью. При этом перевивку опухоли считали условно тождественной массивному выбросу опухолевых клеток в системный кровоток во время операции, а последующее введение цитостатиков - аналогом интраоперационного.

Объектом исследования послужили 165 белых беспородных крыс-самцов массой 220-250 г. 60 животным в подкожную жировую клетчатку вводили гомо-генат саркомы 45 в количестве 0,5 мл (2 млн. опухолевых клеток). Другим 60 животным такая же опухоль и в том же количестве была перевита в легкие путем введения ее в подключичную вену, а еще 45 крысам подобным же способом введен гомогенат саркомы Плисса, опухоли практически не чувствительной к хи-миотерапевтическому воздействию (рис. 2).

Каждая из групп была разделена на три равные по количеству животных подгруппы в которых: 1) опухоли росли без каких-либо противоопухолевых воздействий; 2) животным через 1 час после перевивки опухоли внутривенно вводили 40 мг циклофосфана, разведенного на физиологическом растворе; 3) животным через 1 час после введения опухолевых клеток внутривенно вводили 40 мг

циклофосфана, в течение 30 мин инкубированного с аутокровью данной крысы.

Рис. 2. Структура экспериментального этапа исследования.

Влияние экспериментальной химиотерапии оценивали с помощью хронометрирования латентного периода развития опухоли, продолжительности жизни крыс, данных морфологического изучения органов и тканей.

Нами был изучен иммунный статус подвергнутых АГХТ больных и ее влияние на гемостатические и реологические свойства крови. Последние факторы играли немаловажную роль при принятии решения о проведении интраоперационной аутогемохимиотерапии.

С целью объяснения некоторых эффектов ИОАГХТ и более углубленного анализа вызываемых ею изменений, нами был предпринят ряд лабораторных методов исследования. Так, нами были оценены активность аланинаминотрансфе-разы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), у-глута-милтрансферазы (ГТТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), определяли значения Тимоловой пробы, содержание билирубина и его фракций, общего белка, мочевины и мочевой кислоты, ряд по-

казателей, характеризующих структурное состояние мембран клеток крови, интенсивность хемилюминесценции, позволяющую судить об уровне свободных радикалов кислорода, и активность компонентов антиоксидантной системы - ка-талазы в эритроцитах и плазме и церулоплазмина, являющегося основным белковым антиоксидантом жидкой составляющей крови. Для оценки эндогенной интоксикации использовали определение веществ средней молекулярной массы (МСМ), позволяющее судить о гидрофильном компоненте токсичности, а также величин общей и эффективной концентрации альбумина (соответственно ОКА и ЭКА), характеризующих гидрофобный компонент токсичности.

Были изучены также влияние ИОАПХТ на активность аминоксидаз в опухолевой и нормальной ткани легкого, на состояние симпато-адреналовой системы, тиреоидной и глюкокортикоидной функций у больных раком легкого.

Проведен электроэнцефалографический мониторинг, оценены с помощью электроаккупунктурного метода по Р. Фоллю и определения архетипов общих адаптационных реакций по Л.Х. Гаркави характер и структура интегральных реакций организма на проведение интраоперационной аутогемохимиотерапии, а также изменения иммунного статуса больных.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Статистика 5.5.А» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (I). Анализ выживаемости осуществлялся с помощью актуариарного метода (при неоадъю-вантной химиотерапии) и метода Каплана Мейера (при ИОАГХТ).

Результаты исследований и их обсуждение

Сравнительный анализ эффективности аутогемохимиотерапии и системной полихимиотерапии. Наше исследование продемонстрировало достоверное (р<0,05) снижение частоты возникновения миелосу-прессии при аутогемохимиотерапии (АГХТ) (76,92±4,42%) по сравнению со стандартной методикой системной полихимиотерапии (СПХТ) (92,31 ±3,3%). Применение дополнительной аутогемомагнитотерапии способствовало меньшей

частоте миелосупрессий (71,43±9,86%), чем при аутогемохимиотерапии без омагничивания крови (78,57±4,9%), но разница оказалась недостоверной (р>0,05). При этом в обеих подгруппах основной группы абсолютно преобладали токсические реакции 0-1 степени. В целом в группе получавшей цитостатики на аутокрови, отсутствие или минимальная выраженность побочных реакций встречалась втрое чаще, чем в контроле. Соответствующие показатели составили 71,43+4,74 и 24,62±5,34% (р<0,01). Так же достоверным (р<0,05) оказалось большее число миелотоксических реакций Ш-1У степени при системной химиотерапии - 27,69±5,55% по сравнению с аналогичным показателем в основной группе - 12,09±3,42% (рис. 3).

«г Основная группа ■ Контрольная группа

Рис. 3. Частота миелосуирессии при проведении неоадъювантной химиотерапии.

При проведении аутогемохимиотерапии менее выраженными были и другие токсические реакции. В частности гастроэнтестинальный синдром. Из-за различных токсических реакций курс химиотерапии пришлось прервать в основной группе у 8,79±2,97% больных, а в контрольной - у 16,92+4,65% (р<0,05). Среди больных, которым дополнительно проводили аутогемомагнитотерапию не было ни одного случая прерывания курса. Таким образом, полученные нами в ходе исследования результаты убедительно свидетельствуют о лучшей переносимости больными курса аутогемохимиотерапии.

Другим существенным преимуществом введения цитостатиков на аутокро-ви явилась большая частота достижения полных и частичных регрессий. Так в основной группе объективный эффект был достигнут у 46,15+5,23%, в то время как после системной химиотерапии только у 30,77+5,72% больных (р<0,05). В основной группе каждая из подгрупп также значимо отличалась от контроля, но между собой они оказались сравнимы, несмотря на тенденцию к росту объективного эффекта при дополнительной аутогемомагнитотерапии: 42,86+5,91 и 57,14±10,8% (р>0,05).

Случаев прогрессирования процесса на фоне проводимого лечения в основной группе не было, тогда как в контрольной они наблюдались у 6,15±2,98% больных. Объективный эффект проводимой аутогемохимиотерапии при II стадии рака отмечен у 70,0+10,25% пациентов, а при III стадии - у 39,44%. В то же время после системного воздействия аналогичные показатели составили 42,86+10,8 и 25,0+6,52%. В обоих случаях разница достоверна (р<0,05) (рис. 4).

о Основная группа о Контрольная группа

Полная регрессия Частичная Стабилизация Прогрессирование регрессия

Рис. 4. Непосредственные результаты при проведении неоадъювантной химиотерапии.

При плоскоклеточном раке легкого аутогемохимиотерапия оказалась эффективнее стандартного курса полихимиотерапии. Частота наблюдения объективного эффекта в основной группе - 35,42±6,9% достоверно превосходила соответствующий показатель в контроле - 18,75±6,9% (р<0,05). При железистом

раке эти показатели оказались равны 69,23±12,8% и 50,0114,43%, а при мелкоклеточном - 85,71±9,35% и 66,67+13,61% (р>0,05).

Проведенный анализ показал, что аутогемохимиотерапия в качестве нео-адъювантного воздействия оказалась значительно эффективней системной полихимиотерапии при немелкоклеточном раке легкого. Частота объективного эффекта составила соответственно 42,62+6,33 и 27,27±6,71%. Разница достоверна (р<0,05).

Реализация полученного эффекта нашла свое отражение в увеличении числа подвергнутых оперативному лечению больных. Так, в основной группе операция была проведена более чем половине пациентов (56,04+5,2%) и оказалась радикальной у каждого третьего (32,97±4,93%), в то время как после системной полихимиотерапии хирургическому лечению подвергнуто чуть более трети пациентов (35,38±5,93%), а радикальность достигнута лишь у каждого пятого (18,46+4,81%). Разница достоверна (р<0,05) (рис. 5).

56

Выполнено Пневмоиэктомия Пробная

операций торакотомия

Рис. 5. Количество больных, подвергнутых оперативному вмешательству.

При оценке выживаемости больных после неоадъювантной химиотерапии и только оперативного лечения установлено, что предоперационное применение цитостатических средств способствует увеличению 5-летней выживаемости с 16,87±4,22 до 28,57+6,97% (р<0,05). Анализируя результаты лечения в сравниваемых группах, нам удалось показать достоверное повышение 4- и 5-летней

выживаемости больных только при проведении им аутогемохимиотерапии, в то время как при системной полихимиотерапии получена лишь тенденция к улучшению выживаемости в сравнении с хирургическим лечением (рис. 6).

Оценивая в целом результаты первого этапа исследования, мы пришли к заключению, что аутогемохимиотерапия представляет собой более щадящее и эффективное воздействие, чем системная полихимиотерапия.

Дополнительная аутогемомагнитотерапия способствовала несколько лучшей переносимости аутогемохимиотерапии и появлению тенденции к увеличению выживаемости больных (р>0,05).

Различия результатов морфологического исследования опухолей легких после введения цитостатиков на аутокрови с дополнительным экстракорпоральным омагничиванием и без него оказались недостоверными. Однако обе эти группы выгодно отличались от контрольной, в которой проводилась системная полихимиотерапия.

Так при гистологическом исследовании опухолей легких после аутогемохимиотерапии наблюдались более выраженные некробиотические и дистрофические изменения, более значительное уменьшение паренхиматозного компонента при одновременном увеличении стромального, чем после системной полихимиотерапии. Во всех гистотипах раковых опухолей легких под действием АГХТ

%

5

а агхт

Рис. 6. Выживаемость больных после неоадъюваитной химиотерапии в сравнении с результатами только оперативного лечения.

снижалась митотическая активность и нарастала степень некробиотических и дистрофических процессов.

При плоскоклеточном раке легкого введение цитостатиков на аутокрови способствовало выраженным некробиотическим и дистрофическим процессам в опухоли, отчетливому увеличению площадей ороговения и фиброзирования, что редко наблюдается при стандартном системном воздействии.

При гистологическом исследовании мелкоклеточного рака легкого при неоадъювантной АГХТ были выявлены признаки регресса опухоли различной степени выраженности. В паренхиматозном компоненте имелись отчетливые признаки некробиотических и дистрофических процессов. Опухолевые пласты располагались среди полей плотной волокнистой соединительной ткани. Лим-фоплазмоцитарная инфильтрация была незначительной, как в периферических отделах опухоли, так и на границе опухоли с окружающей тканью.

В аденокарциномах легких происходили процессы аналогичные вышеназванным. Они выражались в некробиотических и дистрофических изменениях. Отмечались кариопикноз кариолизис, выраженная вакуолизация цитоплазмы. Имели место очаги некроза. В опухолевых клетках определялись крупные многоядерные «монстроподобные» клетки. В некоторых из них наблюдались признаки апоптоза: маргинация хроматина, апоптозные тельца, лейкоцитарная инфильтрация отсутствовала.

Качественные параметры повреждающего воздействия СПХТ на раковые опухоли легких были однотипны. Однако степень выраженности морфологических изменений в раковых опухолях различных гистологических типов, наступающих под действием СПХТ по сравнению с таковыми после АГХТ были меньше.

Оценка иммунного статуса больных подвергнутых неоадъювантной АГХТ выявило отсутствие угнетения рассматриваемых показателей, в том числе и реакции бласттрансформации лимфоцитов.

Рассмотрение нами показателей иммунитета не в конце лечения, а на его этапах, т.е. непосредственно после введения химиопрепаратов на аутокрови, выявило умеренное подавление функциональной активности Т-клеток. В этой связи интересно, что применение по предложению академика РАМН Ю.С. Си-

Доренко дополнительной аутогемомагнитотерапии не вызывало при последующих введениях АГХТ даже временного угнетения функциональной активности Т-лимфоцитов и способствовало более выраженному иммунокоррегирующему действию, чем при АГХТ без омагничивания крови.

Таким образом, данные об отсутствии у аутогемохимиотерапии выраженного иммунодепрессивного действия, а по ряду показателей даже стимулирующее ее воздействие на иммунный статус больных, свидетельствовали в пользу возможности ее применения во время оперативного вмешательства.

Для исключения возможного негативного влияния ИОАГХТ на свертывающую систему крови больных, мы изучили влияние АГХТ на гемостатические и ге-мореологические показатели. При этом не отмечено негативного влияния на основные показатели коагулограммы. После АГХТ отмечена даже тенденция к нормализации показателей в I и II фазах и увеличению фибринолитической активности. Дополнительная реинфузия экстракорпорально омагниченной аутокрови не изменяла показателей гемостаза, но способствовало нормализации вязкости крови.

Результаты экспериментального исследования. При подкожной перевивке С-45 появление гистологически подтвержденных опухолевых узелков наблюдалось через 14±3 дней, в то время как во второй, с введением цикло-фосфана на физиологическом растворе, этот срок был в 2,2 раза больше - 30±5 дней. Однако продолжительность жизни в обеих группах оказалась одинаковой -75±10 и 70±15 дней (рис. 7).

Дни 15

30

25

20

10

0

5

1-я подгруппа

3-я подгруппа

Рис. 7. Величина латентного периода в развитии экспериментальной опухоли. В 3-й подгруппе опухоль не развилась

В группе крыс, которым проводилась аутогемохимиотерапия на 30 сут. после перевивки в месте введения С-45 возникало образование размером 0,2-0,3 см, которое в течение 5 дней полностью резорбировалось. Животные жили до 200 дней без признаков развития опухолевого процесса, а затем были декапитирова-ны. Последующее изучение также не выявило наличия у них опухоли (рис. 8).

1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа

Рис. 8. Продолжительность жизни экспериментальных животных.

Результаты исследования свидетельствовали о возможности полного торможения роста опухоли в эксперименте при предлагаемом способе аутогемохи-миотерапии.

При перевивке саркомы 45 в легкие без каких-либо химиотерапевтических воздействий во всех случаях был обнаружен многофокусный рост опухоли, являющийся по сути аналогом метастатического поражения (рис. 9).

Животные этой группы погибали в течение 26—40 дней. При морфологическом исследовании опухолевые узлы в легких погибших животных представляли собой типичную для саркомы 45 клеточную гистоструктуру (рис. 10).

Рис. 10. Контроль. В легком крысы крупный пласт веретенообразных клеток С-45. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.

Введение через 1 час после перевивки циклофосфана по стандартной методике увеличивало продолжительность жизни экспериментальных животных на 60%. Это свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте, т. е. о возможности торможения роста гематогенных метастазов при системном цито-статическом воздействии. При вскрытии нескольких животных этой группы, на момент когда все крысы контрольной группы уже погибли, макроскопически опухоль в легких не определялась, но при микроскопии были обнаружены опухолевые узелки с наличием патологических фигур митозов. В целом опухоль имела аналогичное контролю строение (рис. 11).

Что же касается основной группы животных, которым циклофосфан вводили на аутокрови, то у 13 крыс из 20 (65%) опухоли в легких не развились, что было подтверждено гистологически при выведении их из опыта через 5 месяцев (рис. 12). Треть животных в этой группе имела микроскопические признаки наличия опухолевых узелков с признаками дегенеративных изменений и участками

фиброзирования. Продолжительность их жизни вдвое превышала аналогичный показатель в контрольной группе и на 35% в группе получившей профилактическое введение циклофосфана на физиологическом растворе.

Рис. 11. Легкое крысы с опухолевым узлом в центре после перевивки С-45 с одномоментным введением 40 мг циклофосфана. Окраска гематоксилином

и эозином, х 100.

40 мг циклофосфана на аутокрови. Опухолевый узел не выявлен. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.

Перевивка в легкие особо агрессивной и малочувствительной к действию цитостатиков лимфосаркомы Плисса приводило к гибели животных уже спустя 5-14 дней. При проведении химиотерапии циклофосфаном по стандартной методике добиться торможения роста опухоли и соответственно увеличения продолжительности жизни экспериментальных животных не удалось. Внутривенное введение циклофосфана преинкубированного с аутокровью животного увеличивало время жизни в 2,5 раза по сравнению с контролем, что свидетельствует о частичном преодолении резистентности опухоли к цитостатику путем его биотрансформации при контакте с аутокровью.

Проведенное экспериментальное исследование наглядно подтвердило предполагаемую возможность профилактики гематогенного метастазирования путем воздействия преинкубированных с аутокровью цитостатиков на циркулирующие в крови опухолевые клетки и их комплексы.

Одновременно были изучены морфологические особенности внутренних органов подвергнутых экспериментальной химиотерапии животных. При исследовании селезенки крыс подвергнутых химиотерапии циклофосфаном, выявлены изменения свидетельствующие о значительном угнетении лимфоидной ткани органа. В то же время введение этого же цитостатика на аутокрови наряду с признаками угнетения В-зависимых зон лимфоидной ткани селезенки, вызывало повышение функцинальной активности Т-зависимых зон.

Морфологическое исследование тимуса крыс после аутогемохимитерапии свидетельствовало о некотором повышении функциональной активности этого органа, тогда как после стандартной химиотерапии были обнаружены признаки его инволюции.

При проведении экспериментальной химиотерапии на аутокрови дистрофические и дисциркуляторные изменения в печени подопытных животных были менее выраженными, чем при введении циклофосфана на физиологическом растворе.

Все это свидетельствовало о снижении токсического влияния вводимых цитостатиков на органы ответственные за поддержание иммунного статуса, регуляцию гомеостаза и дезинтоксикацию организма при инкубировании противоопухолевых средств с аутокровью.

Таким образом, аутогемохимиотерапия, как высокоэффективный и относительно малотоксичный метод цитостатического воздействия, что подтвердили клинические и экспериментальные исследования, была избрана нами для проведения интраоперационной химиотерапии при лечении рака легкого.

Результаты клинического применения интраоперационной аутогемохимиотерапии. Проведение во время операции аутогемо-химиотерапии не повлияло на течение анестезии и ближайшего послеоперационного периода. Ни у одного пациента план анестезии не был изменен. Длительность наркоза и время экстубации определялись видом и травматичтостью самой операции. На частоту и характер интраоперационных осложнений ИОАГХТ существенно не повлияла, так как они достоверно не отличались от таковых в контрольной группе.

Общее количество осложнений возникших в основной группе составило 24,59±4,11%, в то время как в контрольной оно равнялось 34,5±2,96% (р<0,05). Среди всех осложнений послеоперационные составили соответственно 21,82±3,94 и 32,9512,93% (р<0,05), т.е. проведение аутогемохимиотерапии не только не увеличило, а напротив, даже уменьшило количество наблюдаемых осложнений (рис. 13).

Рис. 13. Частота наблюдаемых осложнений в обеих группах: 1 - холецисто-панкреатит; 2 - язвенная болезнь; 3 - пневмония; 4 - сердечно-легочная недостаточность; 5 - бронхиальный свищ; 6 - коллабирование легкого; 7 - кровотечение; 8 — нагноение послеоперационной раны; 9 — эмпиема плевры.

В основном это коснулось осложнений, связанных с нарушением репара-тивных процессов и иммунного статуса, а именно развития послеоперационной эмпиемы плевры без бронхиального свища, негерметичности легочной ткани и несостоятельности культи бронха. Следует отметить, что в обеих группах удалось несколько снизить число несостоятельностей легочной ткани или культи бронха путем применения методики визуализации микрофедектов с помощью использования 1% раствора йодоната.

На частоту возникновения послеоперационных кровотечений интраопера-ционная химиотерапия не повлияла. Несколько реже в основной группе, чем в контрольной наблюдались послеоперационные пневмонии, случаи легочно-сер-дечной недостаточности. В тоже время чаще наблюдались случаи обострения хронического холецисто-панкреатита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Последний факт мы можем объяснить только негативным побочным эффектом цитостатиков.

Следует отметить, что наблюдаемые в основной группе осложнения удалось купировать с большим клиническим эффектом. Как следствие этого летальности в основной группе не было, в то время как в контрольной она составила 2,71±1,01%. Однако, тот факт, что в течение 2-х недель после выписки скоропостижно скончались двое больных из числа подвергнутых интраоперационной химиотерапии не позволил нам говорить о снижении послеоперационной летальности в основной группе, так как их гибель не может быть связана с про-грессированием рака в столь ранние сроки и, скорее всего, связана с предшествующим лечением.

Особый интерес представляло изучение специфических для противоопухолевых средств осложнений. При оценке токсичности интраоперационной ауто-гемохимиотерапии был получен достаточно неожиданный результат - она или отсутствовала или была слабо выражена.

В первую очередь обратило на себя внимание полное отсутствие при проведении ИОАГХТ признаков гематологической токсичности. Мы считаем, что миелосупрессорный эффект на введение цитостатиков был полностью нивелиро-

ван за счет послеоперационного лейкоцитоза, который наблюдался в обеих группах, но был более выражен в контроле. Нормализация формулы крови происходила быстрее именно в основной группе. По частоте и выраженности тошноты, рвоты, пареза кишечника, развития стоматита и других осложнений достоверно значимых различий между сравниваемыми группами мы не получили.

Интересно, что интраоперационная химиотерапия вызвала гораздо меньшее число осложнений, чем обычная аутогемохимиотерапия, при этом разница достигала 5-8-кратных величин. Конечно, суммарные дозы при проведении АГХТ были значительно выше, но и уже при первом, т.е. однократном введении химиопрепара-тов их непосредственные и ближайшие токсические реакции были более выражены.

По нашему мнению, возможно, что ослабление побочного действия цито-статиков связано с наркозом, во время которого блокируются многие центральные механизмы, ответственные за проявление токсических реакций на химиоте-рапевтическое воздействие. Кроме того, искусственная вентиляция легких с повышенным содержанием кислорода в дыхательной смеси, а, следовательно, и в крови больного, а так же проводимая инфузионная терапия также могли оказаться причастными к снижению количества токсических проявлений.

Дополнительным положительным моментом при проведении интраопера-ционной аутогемохимиотерапии явился факт достоверного уменьшения числа проведенных гемотрансфузий: в основной группе 35,45+4,56 против 43,75±3,1% в контрольной (р<0,05), за счет реинфузии аутокрови самих пациентов.

Таким образом, было выявлено, что интраоперационная аутогемохимиотерапия легко переносится больными, не влияет на частоту интраоперационных осложнений и даже сокращает число послеоперационных, а также позволяет в ряде случаев отказаться от показанной в данной ситуации гемотрансфузии.

Основным критерием оценки любого применяемого в онкологии метода по-прежнему служит продолжительность жизни больных. Несмотря на то, что сроки наблюдения за больными в основной группе не превышали 26 месяцев, мы посчитали возможным оценить в сравнительном аспекте выживаемость пациентов за первые два года наблюдения. При этом мы основывались на том факте,

что именно в эти сроки наблюдается наибольшая гибель больных от генерализации процесса вследствие скрытого метастазирования.

В анализ были включены 108 (98,18+1,27%) больных основной и 251 (97,29+1,01%) контрольной группы.

Оценивая общую выживаемость в обеих группах, мы установили, что среди пациентов, получавших интраоперационную аутогемохимиотерапию одногодичный показатель составил 81,09±3,77, в то время как в контрольной группе 78,46±2,59 (р>0,1). Однако уже ко второму году наблюдения была отмечена достоверно более высокая выживаемость больных основной группы. В ней 2-летний срок прожили 75,7514,12% пациентов, а среди тех, кому во время операции химиотерапия не проводилась - 60,7113,08% (р=0,012). Поскольку обе группы не отличались по основным прогностическим признакам, мы считаем, что повышение выживаемости на втором году наблюдения связано с интраоперационным воздействием, которое привело к уменьшению или торможению гематогенного метастазирования (рис. 14).

КУМУЛЯТИВНАЯ ДОЛЯ ВЫЖИВШИХ(Кар1ап-Ме1ег)

о Complet« Cwuorcd

ВРЕМЯ ОТ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ, MEO

Рис. 14. Сравнение функции общей выживаемости основной и контрольной групп больных.

При I стадии рака риск наличия до операции скрытых отдаленных метастазов был ниже, чем при более запущенных стадиях. Это вызывало наш особый интерес к данной категории пациентов.

Проведенный анализ выявил тенденцию к повышению выживаемости в основной группе уже к первому году наблюдения. Соответствующие показатели для обеих групп составили 91,38+3,59 и 87,85±2,74% (р>0,05). Двухлетняя выживаемость, подвергнутых ИОАГХТ больных, находилась на уровне одногодичной для контрольной группы - 86,16+4,42% и достоверно превышала 2-годичную, которая оказалась равна 76,43±3,56% (р<0,05). Таким образом, проведенная во время операции химиотерапия позволила практически на год увеличить продолжительность жизни больных I стадии. Уже это одно может служить оправданием целесообразности применения разрабатываемого нами метода. Однако, анализ кривых выживаемости за все время наблюдения с помощью Ьопд-гапЫев! выявил только тенденцию к увеличению выживаемости (р=0,078) (рис. 15).

о Complete Censored

ВРЕМЯ ОТ НАЧАЛА ПЕЧЕНИЯ. МЕС

Рис. 15. Сравнение функций общей выживаемости основной и контрольной групп

больных I стадии.

Анализ выживаемости больных IA и IB стадиями рака в обеих группах также не выявил достоверных различий, однако была отмечена отчетливая тенденция к повышению для пациентов основной группы 2-летней выживаемости при IA, а также одно- и 2-летней при IB стадии рака.

Проведение интраоперационной аутогемохимиотерапии при II и III стадиях рака легкого выявило выраженную тенденцию к повышению 2-летней выживае-

мости, но достоверно значимых различий не получено. Тем не менее, заслуживает внимания факт сокращения летальности именно на втором году наблюдения.

Наиболее интересные данные получены при сравнительном анализе выживаемости больных основной и контрольной группы не имеющих метастазов рака в регионарные лимфатические узлы.

Так уже к первому году наблюдения выявлена отчетливо выраженная тенденция к увеличению продолжительности жизни получивших во время операции АГХТ больных. Соответствующие показатели составили 91,8±3,43 и 86,24+2,8% (р>0,05) Ко второму году эта разница становится достоверно значимой: 85,9714,34 и 60,3613,98% (р=0,035) (рис. 16).

ю

| 0,9

! 0,8 О €

0 о.

1 °7 ?

€

I 0,8

а О

0,5

0.4

0 1 0 20 30 40 50 80 70

ВРЕМЯ ОТ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ, МЕС

Рис. 16. Сравнение функций общей выживаемости основной и контрольной групп больных без метастазов в лимфоузлы (N0).

Следовательно, при отсутствии столь важного фактора прогноза как наличие регионарных метастазов, интраоперационная химиотерапия способствует повышению выживаемости больных раком легкого.

При сравнении продолжительности жизни в обеих группах у больных с метастазами в лимфатические узлы N1 и N2 выявлена тенденция к увеличению 2-летней выживаемости: 59,9517,39 и 48,2515,0% (р>0,05). Мы считаем, что именно тяжесть прогноза не позволила отчетливо реализоваться эффекту ИОАГХТ в наблюдаемые сроки.

о Complete Censored

— ИО АГХТ

— операция Ьод-гапк^ез! р=0,035 без метастазов в л/у

6- ..V .

Анализ выживаемости больных различными гистологическими вариантами рака легкого выявил достоверное (р=0,038) повышение 2-годичной выживаемости только при мелкоклеточном его гистотипе. Соответствующие показатели в обеих группах составили 76,47+14,14 и 18,18±11,63%. Не исключено, что особо агрессивное течение этой формы рака связано, в том числе, с интраоперацион-ным метастазированием и именно воздействием на этот механизм можно объяснить выраженный эффект ИОАГХТ (рис. 17).

1_____

Ц

I

4--

I I

4--

ИОАГХТ --- операция мелкоклеточный рак, Ьод-гапМезЬ р=0,<)38

15 2025 30 35 40 45 50 59 ВРЕМЯ ОТ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ МЕС

Рис. 17. Сравнение функций общей выживаемости основной и контрольной групп больных с мелкоклеточным гистотипом опухоли.

При железистом и плоскоклеточном раке отмечена только тенденция к повышению выживаемости больных подвергнутых интраоперационной химиотерапии.

Анализ кривых общей и бессобытийной выживаемости больных основной группы выявил их схожесть. Косвенно это может свидетельствовать о гибели больных от генерализации процесса вследствие прогрессирования уже имевшихся скрытых очагов рака, а не формирования новых. В последнем случае выявленная разница должна была бы быть гораздо более выраженной. В то же время на развитие рецидивов рака легкого в средостении наша методика влияния не оказала.

Проведенная в обеих изучаемых группах в послеоперационном периоде по общим показаниям дополнительная химиотерапия или лучевая терапия существенного влияния на показатели выживаемости также не имела.

*ОС НАЦИОНАЛЬНОЙ

»и&лиотсм 1

С№п||||| г I О» Ш «гт Г

Так, в основной группе среди пациентов которым дополнительное лечение не проводилось и среди тех, кому оно было проведено выживаемость к 1-му году наблюдения составила соответственно 81,43±4,43 и 80,33±7,14%, а ко 2-му -76,18±4,85 и 74,79±7,8% (р>0,1). Учитывая, что в сравниваемых подгруппах было практически равное количество больных с III стадией рака и по одному больному с IV стадией, можно считать дополнительную противоопухолевую терапию достаточно малоэффективным воздействием.

Таким образом, проведенное нами клиническое исследование продемонстрировало возможность повышения общей 2-летней выживаемости больных раком легкого при проведении интраоперационной аутогемохимиотерапии. При этом наиболее выраженный эффект отмечается при мелкоклеточном раке легкого и при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов метастазами рака.

Результаты лабораторных методов исследования при И О АГХТ. Стресс, как наиболее часто встречаемая реакция после оперативного лечения больных раком легкого, сопровождается комплексом изменений, охватывающих ЦНС, эндокринную и иммунную систему, энергетический статус организма коррелирующих между собой и с изменениями в морфологическом составе крови. Идентификация стресса и других адаптационных реакций по сигнальному тесту формулы крови позволила провести параллели с другими интегральными показателями деятельности организма.

Анализируя данные об уровне эргизации организма в свете развивающихся адаптационных реакций можно отметить следующее. При интраоперационной АГХТ основной результат адаптивной деятельности организма заключался в угнетении стрессогенного и индукции антистрессорного влияния.

При этом нормализация физиологических механизмов регуляции гомеостаза сопровождалась достоверным снижением уровня асимметрии в парных точках гипоталамуса - высшем интегративном центре регуляции внутренней среды. В рамки физиологических реакций организма после интраоперационной АГХТ укладывались значения интегральных показателей общей эргизации организма в отведении «рука-рука», свидетельствующие о нормализации соотношения симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (рис. 18).

Рис. 18. Выраженность асимметрий на измерительных точках гипоталамуса у больных до (фон) и после операции (контрольная и основная группы); а - в процентах от общего числа асимметрий, б - разница (А) на измерительных точках гипоталамуса в усл. ед.

Рис. 19. Выраженность резких асимметрий у больных до (фон) и после операции (контрольная и основная группы); а - общий измерительный профиль, б - контрольная измерительная точка легких.

Наконец, информация, подтверждающая достоверность коррекции резко выраженной асимметрии в локальном звене патологических изменений измерительных точках меридиана легких, свидетельствовали о позитивном характере взаимосвязи местных и общих реакций организма (рис. 19).

Устойчивый характер общих антистрессорных реакций после проведения интраоперационной АГХТ обеспечивал возможность не только поддержания

нормоэргического состояния управляющих подкорковых структур мозга, но и эффективного влияния на его корковую электрическую активность. Результаты компьютерного анализа ЭЭГ больных раком легкого в фоновом исследовании и спустя 14 дней после проведения лечения в основной группе свидетельствовали об увеличении числа ЭЭГ с доминирующим альфа-ритмом. Наблюдаемое при этом достоверное снижение альфа-индекса (р<0,05), отражая нарастающую диз-ритмию, по сути характеризовало адекватное адаптивное реагирование корковых структур на изменения внутренней среды.

Антистрессорное влияние интраоперационной АГХТ проявилось и на уровне зональных различий (проекция альфа-ритма в кору мозга), из которых процент нормальных увеличился в 3,2 раза относительно фоновых записей ЭЭГ и составил соотношение с процентом сниженных зональных различий, равные 1,8, в то время как в контрольной группе оно равнялось 0,28 (рис. 20).

Основная группа Контрольная группа

Рис. 20. Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на основной ритм ЭЭГ (по оценке сохранности и нарушений зональных различий)

Стабилизации нормальной электрической активности коры мозга в результате антистрессорного влияния ИОАГХТ способствовало усиление активности альфа-ритма, отражающего включение компенсаторных механизмов при легочной недостаточности. Кроме того, сочетание оперативного лечения с АГХТ в рамках её нормализующего влияния на структуру адаптационных реакций спо-

собствовало восстановлению кислородного обеспечения ЦНС, о чем свидетельствовала стабилизация амплитудных характеристик дельта-активности и возрастание процента записей ЭЭГ с нулевым индексом в 2,6 раза.

Можно констатировать, что совокупность признаков, характеризующих электрическую активность коры мозга при ЭЭГ-мониторинге больных раком легкого, оценка функционального состояния глубинных регуляторных структур - гипоталамуса, соотношения симпатической и парасимпатической нервной системы и общей эргизации организма в численном выражении измерительного профиля для ЭАФ, свидетельствовали об интегративном биоадаптивном влиянии интраоперационной АГХТ.

Идентификация адаптивных состояний проведенная в соответствии с архетипами общих неспецифических реакций организма, выявила стресслимити-рующее влияние ИОАГХТ, восстановление симптомокомплексов антистрессор-ных реакций тренировки, спокойной и повышенной активации, мобилизующих защитный потенциал и повышающих неспецифическую резистентность организма (рис. 21).

— ♦ - Контрольная группа Ш Основная группа

Рис. 21. Динамика перестроек интегральных адаптационных реакций у больных раком легкого после проведения интраоперационной аутогемохимиотерапии.

Анализ динамики большинства изученных при биохимическом исследовании сывороточных показателей свидетельствовал об отсутствии выраженной реакции печени на проведение оперативного вмешательства с интраоперационной аутогемохимиотерапией.

Достоверное увеличение активности ACT на вторые сутки после операции имевшее место как в основной, так и в контрольной группах, а также повышение активности AJIT, наблюдавшееся у части больных обеих групп в послеоперационном периоде, были обратимы, о чем свидетельствовало достоверное снижение активности ACT и коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) к 14-м суткам. Это указывает на отсутствие выраженных деструктивных изменений печеночных клеток.

Умеренное повышение уровня мочевины и мочевой кислоты, наблюдавшееся так же в обеих группах после операции, вероятно, является следствием наркоза. Интересно, что на 14-е сутки после операции нормализация этих показателей произошла только в основной группе.

Характерная для больных раком легкого эндогенная интоксикация усугублялась в результате оперативного вмешательства. На вторые сутки послеоперационного периода в основной группе больных наблюдалось увеличение МСМ254 на 34% и МСМ28о на 44% по сравнению с показателями до операции. В контрольной группы эти показатели были увеличены соответственно на 53 и 22%. В эти же сроки у пациентов подвергнутых операции с ИОАГХТ эффективная концентрация альбумина была ниже нормы на 39%, а коэффициент ЭКА/ОКА - на 33%, а в контрольной группе - на 58 и 45%, соответственно(рис. 22 а-в).

Коэффициент интоксикации оказался превышен по сравнению с фоном в основной группе на 38%, в контрольной в 4,4 раза. Наблюдавшаяся к 14 суткам нормализация указанных показателей была более выраженной в основной группе.

Уровень хемилюминесценции у больных до операции и в основной группе на вторые сутки после операции достоверно не отличался от нормы В контрольной группе в это время имело место снижение данного показателя на 25%. На 14 сутки у большинства обследованных больных интенсивность хемилюминесценции была в пределах нормы и лишь у отдельных больных в обеих группах имело место ее 4-5-кратное повышение.

Это свидетельствовало об увеличении уровня свободных радикалов и наблюдалась после пробных торакотомий или у пациентов со скрытыми метастазами (проявившимися через несколько месяцев). Это позволяет предполагать возможность исследования данного показателя в прогностических целях.

Содержание молекул средней массы

Норма Фон Оси Гр. Контр Гр. Осн. Гр Контр. Гр.

2 сут. 2 сут. 2 не д. 2 иед.

Эффективная концентрация альбумина

2 сут. 2 сут. 2 нед. 2 нед.

Коэффициент интоксикации

2 сут. 2 сут. 2 нед. 2 нед.

Рис. 22 (а-в). Некоторые биохимические показатели, полученные при проведении интраоперационной аутогемохнмнотерапии.

Активность церулоплазмина была выше нормы у больных обеих групп, в среднем на 88%, и достоверно не изменялась в послеоперационном периоде.

Анализ, полученных при проведении биохимических исследований данных, позволяет прийти к заключению, что предложенный нами способ интра-операцинной химиотерапии не только не вызывает усугубления эндогенной интоксикации, но и способствует более успешной нормализации изученных показателей в послеоперационном периоде.

Известно, что хирургическая травма и цитотоксическое воздействие оказывает выраженное влияние на функциональное состояние эндокринной и сим-патико-адреналовой системы. Это вызывало наш повышенный интерес к данного рода исследованиям, так как в разрабатываемой нами методике оба эти фактора действовали одновременно.

Полученные нами результаты свидетельствовали о снижении у больных контрольной группы сразу после операции уровня экскретируемого норадрена-лина в 2,7 раза по сравнению с нормой и в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Количество выделяемого с мочой ДОФА оставалось на том же сниженном уровне, что и до оперативного вмешательства. Содержание дофамина при этом уменьшилось.

Через две недели после операции у этих же больных динамика выведена ДОФА, дофамина и норадреналина была такой же, как и в ближайшие сроки. Уровень адреналина при этом снизился на 31,2% ниже нормы, но существенно не отличался от определяемого на вторые сутки послеоперационного периода.

Оценка статуса симпатико-адреналовой системы у больных основной группы на следующие сутки после операции показала, что интраоперационная инфу-зия химиопрепаратов не изменила содержания в моче ДОФА, дофамина и адреналина по сравнению с больными контрольной группы в те же сроки наблюдения. Между тем, количество экскретируемого норадреналина было статистически достоверно вдвое выше, чем в контроле (рис. 23 а-г).

Через две недели после лечения показатели симпатико-адреналовой системы не отличались от соответствующих показателей в контрольной группе за ис-

ключением уровня норадреналина, уровень которого даже повысился и в 2,5 раза превысил аналогичный показатель в контроле.

Диоксифенилаланин

Норма фон Контр, гр. Осн. гр.

Дофамин

□ Через 2 сут а Через 2 Нед

Норма фон Контр гр. о,.,,

Норадреналин

Адреналин

Норма Фон Контр гр. Оси гр.

Рис. 23 (а-г). Показатели симпатоадреналовой системы, полученные при интраоперационной аутогемохимиотерапии.

Увеличение количества норадреналина, по-видимому, носило компенсаторный характер, так как уровень адреналина предшественником которого является норадреналин, был понижен по сравнению с нормой.

Совокупность полученных нами данных свидетельствовала о том, что ИО-АГХТ не только не усугубляет имеющиеся у больных раком легкого нарушения функциональной активности симпатико-адреналовой системы, но и способствуют стабилизации ее медиаторного звена.

Успех лечения больных раком легкого во многом зависит от состояния общей сопротивляемости организма, в которой немаловажную роль играет ами-нергическая система и ее ключевые ферменты - аминоксидазы, нарушение функций которых представляет собой значимое звено в механизме расстройств гомео-стаза при патологических состояниях.

Наше исследование продемонстрировало, что у больных контрольной группы каталитическая активность моноаминооксидазы в опухоли была снижена в 2,5 раза по сравнению с нормальной тканью легкого, а ферментативный уровень диаминооксидазы в нормальной и опухолевой ткани был одинаков. Содержание серотонина в опухоли было повышено на 40% по сравнению с нормальной тканью легкого.

Инфузия аутокрови с химиопрепаратами во время операции значительно повлияла на баланс аминоксидаз в опухоли: активность моноаминоксидазы повысилась и достоверно не отличалась от ее уровня в нормальной ткани у больных контрольной группы. Это повлекло за собой снижение избыточного содержания серотонина опухоли и его уровень сравнялся с аналогичными показателями для нормальной ткани легкого у больных обеих групп. Ферментативный уровень диаминоксидазы под влиянием ИОАГХТ снизился вдвое по сравнению с контролем и нормальной тканью больных основной группы.

Полученные данные свидетельствуют о том, что интраоперационная ауто-гемохимиотерапия модифицирует каталитические свойства аминоксидаз в опухоли легкого, не влияя на активность моно- и диаминоксидаз в нормальной ткани легкого, что позволяет нормально функционировать не удаленной части органа.

В нашем исследовании для изучения и сравнительной оценки эффектов ИОАГХТ были выбраны два звена эндокринной системы, ответственные за механизмы формирования защитно-приспособительных реакций организма - щитовидная железа и кора надпочечников.

Оперативное вмешательство как в сочетании с интраоперационной химиотерапией, так и без нее сопровождалось развитием ряда эндокринных реакций. Со стороны щитовидной железы они были однотипными в отношении Тз в обеих группах и проявлялись снижением его уровня на вторые и нормализацией на 14-е сутки после операции (р<0,05).

Динамика содержания общего Т4 имела несколько иную направленность. На 2-е сутки после операции у 58,8% обследованных больных основной группы уровень содержания гормона не отличался от до операционного, а у 41,2% - имело место его незначительное повышение. К 14 суткам концентрация Т4 не изменилась.

В контрольной группе у трети больных (33%) выявило достоверное снижение в 1,3 раза уровня исследуемого гормона по сравнению с дооперационным. У остальных пациентов динамики не отмечено (рис. 24 а-в).

Исследование Т4 представлялось наиболее важным, так как именно тироксин является основным продуцируемым щитовидной железой гормоном и отражает ее функциональное состояние.

ТЗ общ

Норма Фон Осн. Гр. Контр. Гр

Т4 общ.

Норма фон Осн. Гр. Контр. Гр

Норма фон осн. Гр.

Контр. Гр

Рис. 24 (а-в). Показатели тиреоидной функции при проведении интраоперационной аутогемохимиотерапии.

Что касается секреции гипофизом тиреотропина, то у 81,2% больных основной группы и у всех пациентов контрольной к 14 суткам после операции произошла ее полная нормализация. Однако, у 18,8 больных получивших интраопе-рационную АГХТ, возрастание к 14 суткам уровня ТТГ не достигло физиологической нормы.

Реакция глюкокортикоидной функции надпочечников на хирургическое вмешательство и операцию с АГХТ имела двойственный характер, что отразилось в разнонаправленной динамике содержания кортизола на 2-е сутки после операции. У 61,1% больных основной и у 77,8% контрольной групп отмечено значительное его повышение, а у 38,9 и 22,2% пациентов соответственно для обеих групп - резкое понижение, более выраженное в контроле. На 14-е сутки послеоперационного периода нормализация уровня кортизола в сравниваемых группах больных не произошло. И в одной и в другой группе выявлена тенденция к снижению высокого уровня кортизола и повышение его там, где он был снижен (рис. 25)

0сн- ГР- Коитр. Гр

Рис. 25. Уровень кортизола при проведении интраоперационной аутогемохимиотерапии.

Таким образом, отсутствие достоверных различий между гормональными показателями в обеих группах позволяет заключить, что ИОАГХТ в подавляющем большинстве случаев не вызывает принципиально иных эндокринных ре-

акций со стороны рассматриваемых звеньев систем адаптации по сравнению с возникающими после хирургического вмешательства без дополнительной химиотерапии.

Проведенное нами исследование иммунного статуса больных после операции с интраоперационной АГХТ и без нее продемонстрировало, что введение химиопрепаратов на аутокрови во время хирургического вмешательства не только не вызывает иммунодепрессии, но и способствует благоприятной динамике ряда количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета. Так, нами было отмечено статистически достоверное повышение процентного содержания Т- и В-лимфоцитов, а так же их функциональной активности, оцениваемой по митогенному ответу в реакции бласттрансформации на ФГА и ЛПС (рис. 26).

Тобщ

Рис. 26. Сравнительная характеристика некоторых показателей иммунного статуса больных раком легкого основной и контрольной групп (% от исходного фона).

Наиболее благоприятные иммунные изменения возникали у больных после лобэктомии, что наиболее вероятно, обусловлено наименьшим объемом удаляемых тканей, наихудщие - при пробной торакотомии.

Какой-либо зависимости от гистологической формы рака мы не отметили.

ВЫВОДЫ

1. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия по сравнению с системной по? лихимиотерапией отличается лучшей переносимостью (токсичность 0-1 степени

наблюдается в 71,43±4,74 и 24,62±5,34%, соответственно), большей частотой 1 объективного эффекта (46,15±5,23% против 30,77±5,72%) и приводит к достовер-

ному увеличению 5-летней выживаемости больных раком легкого по сравнению с результатами только оперативного лечения - 30,0±8,37 и 16,87±4,22% (р<0,05).

2. Аутогемохимиотерапия в качестве неоадъювантного воздействия приводит к более выраженным морфологическим изменениям в опухоли легкого по сравнению с системной полихимиотерапией: площадь паренхимы составляет 38,1 ±2,1 и 50,2±2,5%, а стромального компонента - 48,4±2,4 и 30,7±2,3%, соответственно (р<0,05). Анализ результатов морфологического исследования опухолей легких различных гистотипов выявил идентичность изменений, вызываемых аутогемохимиотерапией и аутогемохимиотерапией в сочетании с аутогемо-магнитотерапией (р>0,05).

3. Проведение аутогемохимиотерапии через 1 час после подкожной перевивки саркомы 45 экспериментальным животным полностью предотвращает рост опухоли, при внутрилегочной перевивке С-45 подобный эффект отмечен в 65% наблюдений, а при внутрилегочной перевивке саркомы Плисса аутогемохимиотерапия обеспечивает в 2,5 раза большую продолжительность жизни по сравнению с системной химиотерапией.

4. Разработанная методика интраоперационной аутогемохимиотерапии при клиническом применении продемонстрировала хорошую ее переносимость пациентами и достоверное снижение частоты осложнений с 34,5±2,96% при хи-

, рургическом лечении до 24,59±4,11% (р<0,05), в том числе послеоперационных с

32,95±2,93 до 21,82±3,94%, соответственно (р<0,05).

5. Использование интраоперационной аутогемохимиотерапии привело к увеличению 2-летней выживаемости по сравнению с группой не получавшей во время операции химиотерапию: 75,75±4,12 против 60,71±3,08% (р=0,012).

6. Достоверное увеличение 2-летней выживаемости при проведении ин-траоперационной аутогемохимиотерапии отмечено при мелкоклеточном раке легкого (р=0,038) и при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов (р=0,035). Тенденция к повышению выживаемости отмечена при всех стадиях, но наиболее выраженной она оказалась при I стадии рака (р=0,078).

7. Установлено интегративное биоадаптивное влияние интраоперацион-ной аутогемохимиотерапии: выявлено ограничение стрессогенного эффекта оперативного вмешательства и возможность формирования структуры физиологических реакций организма в 75% случаев; отмечена нормализация корковой активности мозга - снижение частоты депрессии альфа-ритма и повышение в 3,2 раза процента нормальных зональных значений; определена возможность коррекции нарушений измерительного профиля (по методу Фолля) с достоверным (р<0,05) снижением уровня асимметрий.

8. Проведение интраоперационной аутогемохимиотерапии не вызывает выраженных изменений функции печени и почек, на что указывает отсутствие существенных изменений большинства сывороточных биохимических тестов и не усиливает эндогенную интоксикацию, обусловленную оперативным вмешательством.

9. Интраоперационная аутогемохимиотерапия модифицируя каталитическую активность моно- и диаминооксидаз в опухоли, не влияет на их активность в нормальной ткани легкого, восстанавливает нарушенный тонус медиаторного звена симпатико-адреналовой системы, не изменяет направленность нейроэндок-ринных реакций у больных раком легкого.

10. Интраоперационная аутогемохимиотерапия не вызывает иммуносу-прессии и способствует более благоприятной динамике ряда количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета в послеоперационном периоде: статистически достоверно повышается процентное содержание Т- и В-лимфоцитов, а также их функциональная активность, оцениваемая по митоген-ному ответу в реакции бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагтлютинин и липополисахариды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным раком легкого с сомнительной резектабельностью и нерезек-табельным процессом рекомендовано проведение курса неоадъювантной аутоге-мохимиотерапии.

2. Дополнительным компонентом лечения может быть аутогемомагнито-терапия с экстракорпоральным омагничиванием аутокрови переменным импульсным магнитным полем с параметрами 50 Гц 10 мТл, 20 мин., способствующая лучшей переносимости химиотерапии и улучшению результатов лечения. Переливание омагниченной аутокрови производят между сеансами АГХТ.

3. Резектабельным больным раком легкого и больным переведенным в ре-зектабельное состояние после проведения неоадъювантной химиотерапии рекомендуется проведение интраоперационной аутогемохимиотерапии для предотвращения гематогенного метастазирования во время операции.

4. Больным раком легкого после пробных торакотомий и неоперабельным больным рекомендовано проведение локо-регионарной химиотерапии с установлением интрамедиастинального катетера, введением через него радиосенсибили-зирующих цитостатиков и дистанционной гамма-терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Минимальные резекции легкого в лечении периферического рака II Актуальные проблемы хирургии / научн. тр. Всерос. научн. конф./ Ростов н/Д, 1998. С.161 (соавт.: Е.Д. Чирвина).

2. Опыт применения магнитотерапии при хирургическом лечении рака легкого // Пути повышения качества жизни онкологических больных. М., 1999. С.46-54 (соавт.: С.Г. Чилингарянц).

3. Клинико-экспериментальная оценка статуса биогенных аминов при опухолевом росте II Пути повышения качества жизни онкологических больных. М., 1999. С.287-294 (соавт.: М.Б. Козлова, С.Г. Чилингарянц, Т.И. Кучерова).

4. Хирургическое лечение рака легкого с использованием низкочастотного ультразвука: Метод, рекомендации. Ростов н/Д 1999. 8 с. (соавт.: С.З. Карташов).

5. Применение метода аутогемохимиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака легкого // Высокие технологии в онкологии. Мат. V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. Т.З. С.351-352 (соавт.: С.Г. Чилингарянц, С.З. Карташов, Е.М. Непомнящая).

6. Перспективы использования экономных резекций при периферическом раке // Высокие технологии в онкологии. Мат. V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. Т.2. С.23-25 (соавт.: Е.Д. Чирвина, С.Г. Чилингарянц).

7. Применение местного воздействия импульсного переменного магнитного поля при хирургическом лечении рака легкого // Высокие технологии в онкологии. Мат. V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000 Т.2. С.46-47. (соавт.: С.Г. Чилингарянц, Е.Д. Чирвина, Е.М. Непомнящая).

8. Выбор объема хирургического вмешательства при периферическом раке 1А стадии (ТШ0М0) // Онкология 2000. Тез. II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г. Разд. Экспериментальная онкология. Киев, 2000. Т.22. С.512.

9. Рак и симпатоадреналовая активность: зависимость от локализации процесса // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 163-168. (соавт.: М.Б. Козлова, Т.И. Кучерова, С.Г. Чилингарянц).

10. Аутогемохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака легкого // 10-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1-4 ноября 2000 г. СПб., 2000. №888. С.242 (соавт.: С.Г. Чилингарянц, Е.М. Непомнящая).

11. Магнитотерапия при хирургическом лечении рака легкого //1 съезд онкологов республики Молдова. 19-23 окт. 2000 г. Кишенев., 2000. С.48-49 (соавт. С.Г. Чилингарянц).

12. Возможности применения местной магнитотерапии при раке легкого // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. М., 2000. С.32-41 (соавт. С.З. Карташов, С.Г. Чилингарянц).

13.. Аутогемохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака легкого // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. М., 2000. С.26-31 (соавт. С.Г. Чилингарянц, С.З. Карташов).

14. Минимальные резекции легких при периферическом раке (проблемы и перспективы) // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. М., 2000. С.116-122. (соавт. Е.Д. Чирвина, С.Г. Чилингарянц, С.З. Кар-ташов).

15. Экстракорпоральное омагничивание аутокрови при аутогемохимиоте-рапии у больных раком легкого // Материалы I Международного конгресса «Новые медицинские технологии»». 8-12 июля 2001 г. СПб., 2001. С.111 (соавт. С.Г. Чилингарянц, С.З. Карташов).

16. Аутогемохимиотерапия с экстракорпоральным омагничиванием аутокрови // Отечественная онкология - основные пути развития (к 70-летию РНИ-ОИ МЗ РФ). М., 2001. С.169-178 (соавт. С.З. Карташов, Е.Д. Чирвина, С.Г. Чилингарянц).

17. Выбор объема оперативного вмешательства при периферическом раке // Отечественная онкология - основные пути развития (к 70-летию РНИОИ МЗ РФ). М., 2001. С.49-55 (соавт. С.З. Карташов, Е.Д. Чирвина).

18. Хирургическое лечение рака легкого // Системный подход к реабилитации онкобольных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С.397-404 (соавт. С.З. Карташов, Г.З. Сергостьянц).

19. Гемостатические и гемореологические изменения при проведении АГХТ и экстракорпоральном омагничивании крови у больных раком легкого // Системный подход к реабилитации онкобольных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С.410-414 (соавт. С.Г. Чилингарянц, Н.К. Гуськова, М.И. Баг-ринцева).

20. Локорегионарная химиотерапия при раке легкого // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.291-294 (соавт. Ю.С. Сидоренко, В.Р. Рубцов).

21. К вопросу о профилактике интраоперационного гематогенного метаста-зирования при хирургическом лечении рака легкого // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.295-303 (соавт. Ю.С. Сидоренко, Г.З. Сергостьянц).

22. Лимфогенное метастазирование рака легкого (анализ собственных наблюдений) // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.281-286 (соавт. С.З. Карташов, Е.Д. Чирви-на, С.Г. Чилингарянц).

23.Непосредственные результаты хирургического лечения рака легкого после расширенных пневмонэктомий // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С. 287-291 (соавт. С.З. Карташов, Е.Д. Чирвина, С.Г. Чилингарянц).

24. Первый опыт проведения фракционной аутогемохимиотерапии при раке легкого // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.З 11-316 (соавт. С.Г. Чилингарянц, С.З. Карташов, Г.З. Сергостьянц и др.).

25. Иммунный статус больного раком легкого при проведении аутогемо-химиотерапия с экстракорпоральным омагничиванием аутокрови // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.З 16-325 (соавт. Е.Ю. Златник, С.Г.Чилингарянц, Г.И. Закора).

26. Интраоперационная химиотерапия в лечении рака легкого И Пульмонология (приложение) «13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания». СПб., 2003. С. 174. T.XXXI. №9 (соавт. Е.М. Непомнящая).

27. Новое в лечении рака легкого // Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. 4.2. Минск., 2004. С.94.

28. Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на каталитическую активность аминоксидаз // Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. 4.2. Минск., 2004. С.98-99 (соавт. Т.И. Кучерова, H.H. Смолова).

29. Пути повышения эффективности лечения рака легкого // Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. 4.2. Минск., 2004. С.94.

30. Изменение активности аминоксидаз у больных раком легкого под влиянием интраоперационной аутогемохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2004. №4. С.78-81 (соавт. Т.И. Кучерова).

31. Некоторые биохимические показатели у больных раком легкого после интраоперационной химиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2004. №6. С.66-72 (соавт. И.А. Горошинская, Е.В. Шалашная, И.В. Нескубина, П.С. Качесова).

32. Состояние симпатико-адреналовой системы у больных раком легкого: влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2004.№б. С.72-75 (соавт. Т.И. Кучерова, И.И. Зехцер, М.Б. Козлова, О.С. Лукашова).

33. Оценка функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ-обсле-дования у больных раком легкого на разных этапах лечения // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). Спецвыпуск. 2004. С.39-43 (соавт. Е.П. Коробейникова, Т.П. Протасова).

34. Непосредственные результаты комплексного лечения местно-распространенного нерезектабельного рака легкого с использованием аутоплаз-мо- и аутомиелохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки (приложение). Спецвыпуск. 2004. С.63-66 (соавт. В.Р. Рубцов, Е.А. Карнаухова, Ф.Р. Джабаров).

35. Влияние переливания донорской крови и реинфузии аутокрови при хирургическом лечении рака легкого на формирование адаптационных реакций // Прогностические факторы в онкологии. М. 2004. С. 245-251. (соавт. Г.З. Серго-стьянц, А.И. Шихлярова).

36. Особенности структуры адаптационных реакций у больных раком легкого на различных этапах хирургического лечения и аутогемотрансфузионной терапии // Прогностические факторы в онкологии. М. 2004. С. 251-264. (соавт. Г.З. Сергостьянц, А.И. Шихлярова).

37. Роль методик лучевого лечения в ближайшем прогнозе нерезектабельного рака легкого // Прогностические факторы в онкологии. М. 2004. С. 332-337. (соавт. Е.М. Франциянц, Е.А. Карнаухова).

38 Особенности клинического течения и прогноз хирургического лечения аденокарциномы легкого (по материалам торакального отделения РНИОИ) //

Прогностические факторы в онкологии. М. 2004. С. 337-345. (соавт. С.Г. Чилин-гарянц, С.З. Карташов, Е.Д. Чирвина и др.).

39. Влияние интраоперационной аутогемохимиотерапии на некоторые биохимические показатели у больных раком легкого // Обмен веществ при адаптации и повреждении. Тр. междун. конф. Ростов н/Д, 2005. С.57-60 (соавт. И.А. Горошинская, П.С. Качесова, Е.В. Шалашная).

40. Морфологические изменения в раковых опухолях легких под действием неоадъювантной аутогемохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2005. №2. С.72-75 (соавт. Е.М. Непомнящая, Т.Н. Гудцкова).

41. Результаты лечения больных раком легкого с использованием интраоперационной аутогемохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2005. №3.

42. Опыт использования интраоперационной аутогемохимиотерапии в лечении больных раком легкого // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки (приложение). 2005. №4.

43. Возможность применения интраоперационной аутогемохимиотерапии в клинике рака легкого // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2005. №3. С.77-82.

44. Результаты лечения больных раком легкого с использованием интраоперационной аутогемохимиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки (приложение). 2005. №4. С.67-72.

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ хирургического лечения рака легкого. Патент № 2072870. Бюл. №4 от 10.02.97 г. Соавт. С.З. Карташов.

2. Способ лечения рака легкого. Патент №2184555. Бюл. №19 от 10.07.02 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко, С.Г. Чилингарянц, И.А. Горошинская, Е.Ю. Златник.

3. Способ контроля пневмостаза в торакальной хирургии. Патент №2238681. Бюл. №30 от 27.10.04 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко.

4. Способ лечения рака легкого. Патент №2242936. Бюл. №36 от 27.12.04 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко, Л.Я. Розенко, В.Р. Рубцов, Е.А. Карнаухова.

5. Способ лечения рака легкого. Патент №2242998. Бюл. №36 от 27.12.04 г.. Соавт. Ю.С. Сидоренко.

6. Способ лечения рака легкого. Патент №2243012. Бюл. №36 от 27.12.04г. Соавт. Ю.С. Сидоренко, В.Р. Рубцов, Е.М. Франциянц, Е.А. Карнаухова, П.Н. Мещеряков.

7. Способ лечения рака легкого. Патент №2245112. Бюл. №3 от 27.01.05 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко.

8. Способ профилактики опухолевой болезни в эксперименте. Заявка №2004109972/14 (010654) приоритет от 01.04.04 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко, Е.М.Франциянц, Л.Д. Ткаля.

9. Способ лечения рака легкого. Заявка №2004112127/14 (012976) приоритет от 20.04.04 г. Соавт. Ю.С. Сидоренко, С.Г. Чилингагянц, ЕЛО. Златник, И.А. Горошинская, Г.А. Неродо.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГМТ - аутогемомагнитотерапия АГХТ - аутогемохимиотерапия АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ДОФА - диоксифенилаланин

ИОАГХТ - интраоперационная аутогемохимиотерапия

ЛПС - липополисахарид

МСМ - молекулы средней массы

ОКА - общая концентрация альбумина

СПХТ - системная полихимиотерапия

ФГА - фитогемагглютинин

ЭАФ - электроакупунктура по Р.Фоллю

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

г

»

Печать цифровая Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16 Объем 2,3 уч -изд -л.

Заказ № 554 . Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

m 27 в

РНБ Русский фонд

2006-4 9234