"Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода"

Грушко, Александр Семенович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:"Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода"

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Грушко, Александр Семенович Ростов-на-Дону 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему "Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода"

На права^рукопис

ГРУШКО Александр Семенович

АДЪЮВАНТНАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003474518

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

А.Ю. Максимов

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Л.Н. Ващенко

- доктор медицинских наук, профессор М.Ф. Черкасов

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « с^» СР у- 2009 г. в_часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Рак пищевода является высоко агрессивной злокачественной опухолью, имеющей крайне неблагоприятный прогноз. Рак пищевода (РП) входит в пятерку наиболее частых причин смерти среди онкологических больных и у 900 тыс. умерших он является основной причиной (Peto R., 1999). По данным Koshy М. и соавторов, в 2001 году соотношение числа больных умерших от рака пищевода к числу больных с впервые установленным диагнозом составило 0,95. Этот показатель отражает не только недостатки в диагностике рака пищевода, но и эффективность применяющихся на сегодняшний день методов лечения.

В 2006 г. в России зарегистрировано 7067 новых случаев РП (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008.). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями доля РП составляет 2,4% у мужчин и 0,7% у женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости РП в России составили 6,6 на 100 000 мужчин и 1,1 на 100 000 женщин. В структуре смертности мужского населения России РП в 2006 г. составил 3,3%, женского - 1,1% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). Стандартизованные показатели смертности практически не отличаются от показателей заболеваемости, что является индикатором неблагоприятного прогноза течения заболевания. Эти показатели для больных РП в России на 2006 г. составили 6,2 на 100 000 мужчин и 0,92 на 100 000 женщин.

Хирургическое лечение по-прежнему является основным при РП. Его совершенствование в последние годы позволило увеличить резектабельность до 50% (Моисеенко В.М., 2003г.), по другим данным до 70-80% (В Л. Ганул, B.JI. Киркилевский, 2003г.), послеоперационная летальность значительно снизилась. Тем не менее, его результаты не могут удовлетворять, так как даже в специализированных клиниках показатели 5-летней выживаемости не превышают 20%.0днако на настоящем этапе развития онкологии рассчитывать на достижение высоких результатов возможно лишь с применением комбинированного лечения с неоадъювантной либо адъювантной химио- или лучевой терапией.

С внедрением современных цитостатических препаратов плоскоклеточный рак пищевода перешел из категории химиорезистентных в разряд химио-чувствительных опухолей. Эффективность лекарственных комбинаций, включающих препараты платины при раке пищевода составляет от 40 до 70%. Однако, опыт проведения адъювантной химиотерапии после радикальных (условно-радикальных) операций при раке пищевода невелик и не вышел за рамки клинических исследований (Моисеенко В.М., 2003).

В онкологии чрезвычайно важен комплексный подход к лечению, т.е. сочетание местного и общесистемного лечебного воздействия основная цель которого способствовать организму собственными силами победить опухоль. Акти-вационная терапия, разработанная учеными Ростовского научно-исследовательского онкологического института, наиболее в полной мере соответствует этой цели. Стандартная полихимиотерапия преследует системное воздействие на опухолевую болезнь, но несмотря на кажущуюся привлекательность такого определения она, как правило, приводит к подавлению защитных сил организма за счет того, что вызывает и отягощает реакцию стресса у онкологических больных. Разработанные и успешно применяемые в РНИОИ методы введения химиопрепаратов на естественных жидких средах организма не только более эффективны по ближайшим и отдаленным результатам в сравнении со стандартной химиотерапией, но, главное, обладают важнейшей особенностью - они, при полном сохранении курсовых доз препаратов, не отягощают хронический стресс у онкобольных, даже более того, способствуют развитию антистрессорных неспецифических адаптационных реакций (Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 2007; Гаркави Л.Х. и соавт., 2007; Шихлярова А.И., 2007). '

Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии, который впервые был предложен к применению в клинике академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в 1980г. ( Авторское свидетельство № 940379000231А от 15.05.1980г. «Способ лечения рака»). Метод по сравнению с системной химиотерапией более эффективный, менее токсичный, при этом прост в применении и не требует сложного оборудования (Долматова O.K., 1995; Попова И.Л., 1999;

Семилеткин О.М., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Горошинская И.А. и соавт., 1999; 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 1999; 2000; Горло Е.И., 2000; Владимирова Л.Ю., 2000; Ровда Т.А., 2001; Салатов Р.Н. и соавт., 2007; Карташов С.З., 2007).

В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Qualify of Life - QL) в процессе химиотерапии (Переводчикова Н.И., 2005). Главная цель всей системы медицинской помощи в онкологии - это восстановление и/или сохранение качества жизни. В рамках этого определения выживаемость, т.е. сама жизнь - первая цель. Другие биологические исходы болезни и процесса лечения - ответ опухоли на лечение, длительность эффекта, токсичность и т.д. - вторичны (Osoba D., 1997).

Учитывая актуальность проблемы комплексного лечения рака грудного отдела пищевода, мы решили исследовать результаты применения аутогемохи-миотерапии в адъювантном режиме с оценкой качества жизни больных в процессе проводимой терапии и динамику изменения неспецифических адаптационных реакций у больных раком пищевода, что определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода с помощью применения адъювантной аутогемохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Применить комплексный метод лечения рака грудного отдела пищевода с использованием аутогемохимиотерапии и изучить ближайшие результаты применения адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой.

2. Изучить характер и выраженность побочных токсических реакций, качество жизни в процессе проведения адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой.

3. Изучить изменения неспецифических адаптационных реакций у больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой на этапах лечения.

Научная новизна работы

• Впервые разработан метод комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой, с применением адъювантной ауто-гемохимиотерапии.

• Впервые изучены характер и выраженность побочных токсических реакций при применении адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой.

• Впервые прослежены ближайшие результаты и исследовано качество жизни в процессе проведения адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой.

• Впервые исследовано состояние неспецифических адаптационных реакций у больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой, на различных этапах лечения.

Практическая значимость работы

Разработанный в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте метод аутогемохимиотерапии позволяет улучшить результаты химиотерапии, снизить ее токсичность, способствует восстановлению клеточного иммунитета, причем качество жизни больных не страдает. Имеются работы показывающие преимущество аутогемохимиотерапии перед системной внутривенной химиотерапией. Применение аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой, позволяет улучшить однолетнюю и двухлетнюю выживаемость, и

отодвинуть сроки развития рецидивов или метастазов, способствует развитию антистрессорных неспецифических адаптационных реакций.

Внедрение результатов исследования

Метод аутогемохимиотерапии в лечении рака грудного отдела пищевода внедрен и применяется в хирургических отделениях клиники Ростовского научно-исследовательского института и может быть рекомендован для применения в специализированных онкологических стационарах.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода, которым была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой.

Апробация диссертации состоялась 14 мая 2009 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт».

Публикации: по материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала, методов исследования и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы включающего 72 отечественных и 68 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 25 рисунками.

Содержание работы Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу исследования лег анализ работы торако-абдоминального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института в лечении рака средне- и нижнегрудного отделов пищевода в период с 2002 по 2009 год.

Основную группу исследования составили 25 больных, которым было выполнено оперативное вмешательство по поводу рака пищевода в объеме операции Льюиса или резекции средне- и нижнегрудного отделов пищевода в сочетании с проксимальной резекцией желудка. В одном случае была выполнена шейно-абдоминальная экстирпация пищевода с предгрудинной пластикой цельным желудком. В дальнейшем всем больным проводилось адъювантное химио-терапевтическое лечение.

Контрольную группу исследования составили 25 больных, которым были выполнены операции аналогичного объема и в дальнейшем им не проводили специального противоопухолевого лечения.

Наибольшее количество больных в обеих группах пришлось на возрастную группу 51-60 лет (40% - в основной группе и 44% в контрольной).

По половому признаку распределение больных в основной группе составило 96% мужчин (24) и 4% женщин (1), а в контрольной 88% мужчин (22)и 12% женщин (3).

У всех пациентов основной и контрольной групп опухоль была представлена плоскоклеточной карциномой различной степени дифференцировки. У 76% (19) больных в основной и 80% (20) пациентов контрольной группы определялся умереннодифференцированный рак.

Распределение больных согласно классификации злокачественных опухолей Международного противоракового союза (издание 6) было следующим:

В основной группе больные с метастазами в лимфатических узлах (Т2№М0, ТЗШМО, ТЗШМО, Т4ШМ0) - составили 52% (13 пациентов), без метастазов в лимфатические узлы (Т2Ы0М0, ТЗШМО, Т4М0М0) - 48% (12 пациентов).

В контрольной группе больные с метастазами в лимфатических узлах (Т2ШМ0, ТЗШМО) - составили 28% (7 пациентов), без метастазов в лимфатические узлы (Т2Ы0М0, ТЗШМО) - 72% (18 пациентов).

Больные со II и III стадией заболевания в основной группе распределялись примерно поровну (48% против 52%), в то время как больные контрольной группы со II стадией значительно преобладали (92% против 8%).

У большинства больных исходно до операции имелись сопутствующие заболевания. Наиболее часто встречались хронические заболевания легких (у 36% больных в основной группе и 36% в контрольной), гипертоническая болезнь (у 32% пациентов в основной и 24% в контрольной), ишемическая болезнь сердца (24% в основной и 20% в контрольной), мочекаменная болезнь (24% в основной и 16% в контрольной), сахарный диабет (8% в основной и 12% в контрольной), вирусный гепатит В или С (12% в основной и 12% в контрольной).

Исследование предусматривало проведение 6 курсов ПХТ с введением препаратов на аутокрови по схеме: цисплатин (60 мг/м2 в 1-й день), 5-фторурацил (750 мг/м2 с 1-го по 5-й день). Интервал между курсами 1 месяц.

В основной группе был проведен 141 курс аутогемохимиотерапии: 22 чел. - 6 курсов, 1 человек - 4 курса, 1 человек - 3 курса, 1 человек-2 курса

Отмена курсов химиотерапии была связана с прогрессированием основного процесса

Оценку степени токсичности проводимой химиотерапии выполняли по шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ.

Методика проведения аутогемохимиотерапии заключалась в следующем: в первый день лечения в 2 стандартных флакона с глюгициром осуществляли забор из локтевой вены больного 150 мл и 100 мл крови соответственно. В первый флакон вводили цисплатин из расчета 60 мг/м2, инкубировали 30 мин. при температуре 37° с последующей внутривенной инфузией (с соблюдением правил трансфузиологии с частотой 30-40 капель в минуту) на фоне стандартной схемы гипергидратации с форсированным диурезом. Во второй флакон вводили 5-фторурацил из расчета 750 мг/м2, инкубировали 30 мин. при температуре 37° и реинфузировали больному внутривенно капельно. В последующие 4 дня ежедневно осуществляли забор 150 мл крови во флакон с глюгициром, инкубиро-

вали с 5-фторурацилом из расчета 750 мг/м2 в течение 30 мин. при температуре 37° и также реинфузировали больному внутривенно капельно.

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили по данным общего анализа крови общепринятыми методами (Кост Е.А., 1975; Мельников В.В., 1987) включающими определение следующих параметров: концентрация гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, количество клеточных элементов (лейкоцитов, эритроцитов) в единице объема крови, количество тромбоцитов, количество ретикулоцитов, лейкоцитарная формула. Исследование клинических анализов крови осуществляли до начала лечения и в динамике проводимой химиотерапии.

Контрольное обследование пациентов проводилось до начала лечения, перед каждым курсом XT, а также каждые 3 месяца после окончания лечения в течение 1 года и на втором году наблюдения - 1 раз в 6 месяцев. Во время контрольного осмотра у каждого пациента проводили физикальное обследование, контроль общепринятых лабораторных обследований. Для точной регистрации побочных токсических реакций проводили клинико-лабораторное обследование всех пациентов, включающее общий анализ крови (не менее 3 раз в неделю) до лечения, в середине курса и после его окончания, общий анализ мочи, определение уровня биохимических показателей крови, билирубина, аминотрансфераз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, креатинина; электрокардиографическое исследование. Рентгенография грудной клетки, компьютерная томография, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастроскопия осуществлялись после 3-х и 6-ти курсов химиотерапии.

Для оценки качества жизни пациентов в процессе проведения адъювант-ной аутогемохимиотерапии пользовались анкетой EORTC QLQ-C30, содержащей 30 базовых вопросов и модулем EORTC QLQ-OES18, состоящим из 18 дополнительных вопросов для больных РП.

Тип адаптационной реакции (Гаркави Л.Х. и соавт., 1990; 2002; Шихляро-ва А.И., 2007) устанавливался по содержанию лимфоцитов в специально подсчитанной на 200 клеток лейкоцитарной формуле крови в мазках окрашенных по

Романовскому-Гимза. Идентификация адаптационных реакций осуществлялась по относительному числу лимфоцитов в соответствии с установленными параметрами: стресс - менее 20%, тренировка - 21-27%, спокойная активация - 2833%, повышенная активация - 34-40%, переактивация - выше 40%. Уровень реактивности определялся по выраженности элементов напряженности - отклонению в сторону значительного увеличения или уменьшения вплоть до полного отсутствия, прежде всего, таких элементов как эозинофилы и моноциты с учетом абсолютного числа лейкоцитов. При стрессе относительное число лимфоцитов мало: стресс очень тяжелый (очень низкий уровень реактивности) - 11-15%, стресс средней тяжести (средних уровней реактивности) - 16-17% и, наконец, стресс высоких уровней реактивности - 18-19%. В качестве важного информативного показателя динамики адаптивных процессов был использован синтетический показатель коэффициент антистресс/стресс (К АС/С), представляющий собой числовой коэффициент соотношения суммы антистрессорных реакций к стрессу.

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 электронных таблиц Excel 2002. Для определения значимости статистических различий количественных показателей применялся t-критерий Стьюдента, а также непараметрические методы - критерий Манна-Уитни. Данные по выживаемости больных (общей и бессобытийной) были обработаны на персональном компьютере с помощью Kaplan-Meier life table (Боровиков В., 2003; Crowley J., Ни М., 1997). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью log-rank теста. Применялись общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01; р<0,001.

Результаты исследования

Нами была проведена оценка гематологической и негематологической токсичности выбранной схемы аутогемохимиотерапии (рис. 1).

Гематологическая токсичность была умеренной и не требовала какой-либо коррекции и увеличения интервала между курсами для восстановления показате-

лей крови. Лейкопения в среднем проявилась в 16,3% случаев, при этом лейкопения I ст. составила 91,3%, II ст. - 8,7%, III, IV ст. - не встречалась.

60,0%-г

Ш55,3%

ВЛейкопения

20,0%-

40,0%-

10,0%-

30,0%-

50,0%-

0,0%

В Нефротоксичность

□ Тошнота/рвота

ЕЭ Стоматит

НДиарея

ЕЗНейротоксичность

0 Гипертермия

Рис. I. Оценка гематологической и негематологической токсичности у больных основной груп-

Среди проявлений негематологической токсичности чаще всего встречалась гастроинтестинальная. Диспептические явления проявлялись от умеренной тошноты до рвоты 3-4 раз в сутки (55,3%). Явления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в 6,4% и проявлялись в виде неустойчивого стула (до 4-6 раз в сутки). Эти осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта купировались самостоятельно и ни в одном случае не потребовалась парентеральная или другая медикаментозная коррекция. Стоматиты встречались в 6,4% случаев, купировались обычными средствами и не вызывали нарушения питания. Проявления нефротоксичности соответствовали I степени и не требовали назначения коррегирующей терапии. Повышенный уровень креатинина зафиксирован в 7,8%, у части этих больных отмечалась микрогематурия, преходящая протеинурия и отеки на лице по утрам. Со стороны нервной системы возникали сенсорные нарушения в виде парестезий, нарушения сна (4,2%). Также довольно часто встречались температурные реакции (7,1%), как правило не выше 38°С и быстро проходящие. Следует особо отметить, что при использовании аутокрови для внутривенного введения химиопрепаратов, побочных токсических реакций ПНУ степени мы не наблюдали, что не требовало

пы

коррекции доз или прекращения химиотерапии. Еще одним позитивным моментом для больных явилась возможность амбулаторного лечения, когда, благодаря умеренной токсичности, не страдает привычный образ жизни.

Нами было изучено качество жизни больных раком грудного отдела отдела пищевода в процессе проведения адъювантной АГХТ. С этой целью мы пользовались анкетой ЕОЯТС (ЗИ^-СЗО, содержащей 30 базовых вопросов и модулем ЕОЯТС С2И2-ОЕ818, состоящим из 18 дополнительных вопросов для больных РП. Опросник заполнялся больными до начала проведения адъювантной АГХТ, по истечении 3-х и 6-ти курсов. Выявлено, что на фоне проведения адъювантной АГХТ качество жизни больных РП не только не страдает, но даже улучшается после проведения 3-х курсов, оставаясь впоследствии на прежнем уровне.

Одной из задач нашего исследования стало изучение структуры интегральных адаптационных реакций у больных раком грудного отдела пищевода после оперативного вмешательства и адъювантной аутогемохимиотерапии.

Идентификация адаптационных реакций осуществлялась до начала лечения и после операции, а также после 1-го, 3-го и 6-го курса химиотерапии. В аналогичные сроки исследовались сигнальные показатели адаптационных реакций у больных, перенесших только хирургическое лечение (без химиотерапии) - до операции, через 1,5, 3,5 и 7 месяцев после. Интегративный показатель, учитывающий соотношение антистрессорных реакций и стресса, четко отражал складывающуюся на каждом этапе наблюдений динамику адаптивных перестроек (рис. 2).

Так, величина К АС/С после 3-го курса АГХТ превышает контрольные значения на этот же период времени в 3,3 раза. После 6-го курса лечения соотношение несколько уменьшается (в 2 раза), однако по-прежнему остается высоким (в основной К АС/С=10,0, в контроле К АС/С=5,0).

Как показывает анализ структуры антистрессорных реакций, за разными цифровыми значениями К АС/С скрывается еще и качественно различная картина. Если в контрольной группе доминирует реакция тренировки, то в основ-

ной — спокойная и, особенно, повышенная активация. Их сумма составляет 77,18%, что на 35,58% превышает число идентичных реакций в контроле.

10 н---

8 6 4 2 0

до операции после операции после 1 после 3 курса после 6 курса курса(через 1,5 (через 3,5 мес.) (через 6 мес.) мес.)

Рис. 2. Динамика показателя К А С/С на различных этапах наблюдений

■ контрольная

■ ■ основная

/ >

■Г 2.125

ДЛ8 Т.4Г ' — -г-Ш- 2,125

Таким образом, значительное увеличение доли реакции активации в основной группе является убедительным аргументом биоадаптивного влияния используемой лекарственной терапии на аутосреде. Роль биомо-дифицированной химиотерапии в инициировании более эффективных и значимых для повышения противоопухолевой резистентности реакций очевидна. Она заключается во влиянии на регуляторные и защитные системы гомеостаза организма как сложной самоорганизующейся системы, реализуя принципы его индивидуальности и целостности, а также стратегию повышения качества жизни онкологических больных.

В обеих группах были проанализированы частота возникновения рецидивов и метастазов, причины смерти, показатели однолетней и двухлетней выживаемости.

В контрольной группе у больных, не получивших адьювантную аутогемохи-миотерапию, рецидив в зоне анастомоза развился у 3-х пациентов, что составило 12%, причем в 1 случае имело место сочетание рецидива с другими признаками прогрессирования (генерализации) процесса (рис.3). В основной группе рецидив в зоне анастомоза констатирован у 2-х пациентов, что составило 8%. Как и в кон-

трольной группе, в 1 случае имело место сочетание рецидива с другими признаками генерализации процесса. Изолированные гематогенные метастазы, как проявление генерализации процесса, в обеих группах встретились в 1 случае (4% в контроле и 4% в основной группе). У пациентов контрольной группы изолированное поражение отдаленных лимфоузлов, как проявление генерализации основного процесса, отмечено в 4-х случаях (16%), в то время как изолированное поражение отдаленных лимфоузлов в основной группе отмечено лишь в 1-м случае (4%). Рецидив заболевания в виде отдаленных метастазов в контрольной группе, в частности сочетания лимфо-гематогенного метастазирования, зарегистрирован у 3-х пациентов, что составило 12%. В основной группе таких пациентов было 5 (20%).

Рецидив

Гематогенные мтс

Лифогенные мтс

Лимфо- гематогенные

□ Основная группа

I Контрольная группа

Рис. 3. Варианты прогрессирования заболевания у больных основной и контрольной группы

В сроки до одного года в обеих группах было зарегистрировано по одному случаю рецидива в зоне анастомоза, причем в контрольной группе пациентов имело место сочетание рецидива с другими признаками прогрессирования (генерализации) процесса - метастазы в легкие, лимфоузлы средостения, забрюшинные лимфоузлы. На втором году наблюдения в контрольной группе таких случаев было два, в то время как в основной - один.

Отдаленные метастазы, как прогрессирование основного процесса, в контрольной группе в сроки до одного года были отмечены у 6 пациентов. В основной

группе отдаленные метастазы в те же сроки выявлены у 3-х пациентов, что было в 2 раза меньше чем в контроле. На втором году наблюдения ситуация несколько изменилась: в контрольной группе отдаленные метастазы встретились у двух пациентов, в основной - у четырех.

Основной причиной смерти в обеих группах явилось прогрессирование раковой кахексии с развитием полиорганной недостаточности (12% в основной и 24% в контрольной), на втором месте - метастатическое поражение печени с развитием смешанной желтухи и нарастающей печеночной недостаточности (8% в основной и 8% в контрольной) (рис.4). Несколько реже причиной смерти явилось развитие пневмонии на фоне метастатического поражения легких, сниженной толерантности к инфекциям, вследствии угнетения иммунитета и анемии (4% в основной и 4% в основной), а также кишечная непроходимость, вызванная распространением опухоли по брюшной полости (4% и 4% соответственно). %

30 -25 -20 -15 -10 -5 -0 -

Нами была проанализирована выживаемость больных на этапах двухлетнего наблюдения. Оценивалась одногодичная и двухгодичная общая выживаемость, а также бессобытийная выживаемость.

При сравнении основной группы, получавшей адъювантную аутогемохи-миотерапию, с контрольной, которой такого лечения не проводилось, выявлена

□ Основная группа ■ Контрольная группа

ги , пи ,

Кахексия Печеночная Пневмония Кишечная кровотечение

недостаточность непроходимость

Рис. 4. Причины смерти больных в основной и контрольной группах

достоверно лучшая выживаемость на этапах одногодичного и 2-летнего наблюдения в пользу первой. В основной группе выживаемость в течение года составила 88%, двух лет - 72% и была выше (в 1,2 и 2 раза), чем в контрольной, которой такого лечения не проводилось (72% и 36% соответственно) (р<0,05). В контрольной группе медиана выживаемости была равна 15 месяцам, в то время как в основной группе, получавшей адьювантную АГХТ - более 24 месяцев (р<0,05) (рис. 5).

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (Kaplan-Meier) о Complete ■'-■ Censored

Время or начала лечения, мес.

Рис. 5. Сравнение общей выживаемости больных в основной и контрольной группах. Медиана выживаемости в контрольной группе равна 15 месяцев. Статистическая значимость различий рассчитана с помощью Log-Rank test: р=0,0069 - различия достоверны

Нами была изучена бессобытийная выживаемость. В контрольной группе медиана бессобытийной выживаемости была 13,5 месяцев. В основной группе, получавшей адъювантную АГХТ, время до развития события было более 24 месяцев (р<0,05) (рис. 6).

Таким образом, можно констатировать, что применение аутогемохимио-терапии в адъювантном режиме позволяет не только уменьшить число, но и отодвинуть сроки развития рецидива заболевания.

БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (Kaplan-Meier) (Событие - рецидив или смерть) о Complete Censored

1,0

— основная

— контрольная Log-Rank test: р=0,0437

0,3

;

0,2

Время от начала лечения, мес.

Рис. 6. Сравнение бессобытийной выживаемости больных в основной и контрольной группах. Медиана бессобытийной выживаемости в контрольной группе равна 13,5 месяцев. Статистическая значимость различий рассчитана с помощью Log-Rank test: р=0,0437 - различия

достоверны

1. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных раком грудного отдела пищевода после выполнения хирургического вмешательства в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой целесообразно, так как увеличивает одногодичную выживаемость (88% - в основной группе, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию и 72% - в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию - р<0,05), увеличивает двухлетнюю выживаемость (72% - в основной и 36% - в контрольной, р<0,05), повышает медиану выживаемости (более 24 месяцев в основной группе против 15 месяцев в контрольной - р<0,05), повышает медиану бессобытийной выживаемости (более 24 месяцев в основной группе против 13,5 месяцев в контрольной - р<0,05).

2. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных раком грудного отдела пищевода после выполнения хирургиче-

выводы

ского вмешательства в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой сопровождается умеренной гематологической и негематологической токсичностью, удовлетворительно переносится больными, не ухудшая качества жизни и не требует использования дополнительного дорогостоящего лечения.

3. Процесс комплексного лечения рака пищевода, включающий адью-вантную аутогемохимиотерапию, сопровождается значительным изменением структуры интегральных адаптационных реакций с доминированием спокойной и повышенной активации и превышением их уровня в сравнении с контрольной группой на 35,58%. Такое биотропное влияние обусловлено снижением частоты выявления реакции тренировки в основной группе по отношению к контрольной в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод комплексного лечения рака грудного отдела пищевода с использованием аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме у больных, которым была выполнена резекция пищевода с одномоментной пластикой, улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения, обладает низкой гематологической и негематологической токсичностью, не нарушает привычный образ жизни и рекомендуется к использованию в клинике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Грушко A.C. Рак пищевода: Учебно-методическое пособие / Ю.С.Сидоренко, В.Ф. Касаткин, С.А Грушко, Э.А. Шурыгина, Л.Д. Сем, A.C. Грушко // ГОУ ВПО РостГМУ - Ростов-на-Дону, 2008 - 99с.

2. Грушко A.C. Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода / Ю.С. Сидоренко, В.Ф. Касаткин, A.C. Грушко // Паллиативная медицина и реабилитация. - М., 2009. - №2. -С. 29-31.

3. Грушко A.C. Результаты комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода с применением адъювантной аутогемохимиотерапии / A.C. Грушко, В.Ф. Касаткин // Сибирский онкологический журнал. - Томск, 2009.-№!.-С. 53-54.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1320. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Грушко, Александр Семенович :: 2009 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

РАКА ПИЩЕВОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Особенности строения лимфатической системы пищевода и значение лимфогенного метастазирования при раке пищевода.

1.2. Современные подходы к лечению рака пищевода.

1.3. Причины неудовлетворительных результатов лечения рака пищевода и возможные пути их улучшения.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ,

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Характеристика больных основной группы.

2.2. Характеристика больных контрольной групы.

2.3. Методика проведения аутогемохимиотерапии.

ГЛАВА 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И БЛИЖАЙШИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПИЩЕВОДА.

3.1. Результаты проведения аутогемохимиотерапии в основной группе.

3.2. Оценка качества жизни больных основной группы при проведении аутогемохимиотерапии.

3.3. Анализ вариантов рецидивирования и метастазирования в исследуемых группах.

3.4. Анализ выживаемости больных.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ИНТЕГРАЛЬНЫХ

АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА ПРИ ОПЕРАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ И АДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ.

4.1. Структура общих адаптационных реакций в группе больных раком пищевода после хирургического лечения без проведения адъювантной аутогемохимиотерапии (контроль).

4.2. Структура общих адаптационных реакций в группе больных раком пищевода после хирургического лечения и проведения адъювантной аутогемохимиотерапии (основная группа).

Введение диссертации по теме "Онкология", Грушко, Александр Семенович, автореферат

Актуальность работы. Рак пищевода (РП) — наиболее часто встречающееся заболевание пищевода и одно из самых тяжелых его заболеваний. За последние два десятилетия тенденции к снижению заболеваемости не отмечено. Злокачественные опухоли пищевода принято считать одними из наиболее прогностически неблагоприятных заболеваний пищеварительного тракта. Согласно статистике, рак пищевода занимает 14-е место в структуре заболеваемости и 7-е место в структуре смертности среди злокачественных новообразований в России (Двойрин В.В. и др., 1996). В мире РП входит в пятерку наиболее частых причин смерти среди онкологических больных, и у 900 тыс. умерших он является основной причиной смерти (Peto R., 1999).

Многообразие подходов в лечении РП определяет повышенный интерес к этому сложнейшему разделу медицины. Главной стратегической целью хирургов-онкологов является увеличение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов (И.С. Стилиди и др., 2003).

Хирургическое лечение по-прежнему является основным при РП. Его совершенствование в последние годы позволило увеличить резектабельность до 50% (Моисеенко В.М., 2003), по другим данным до 70-80% (B.JI. Ганул, B.JI. Киркилевский, 2003), послеоперационная летальность значительно снизилась. Тем не менее, эти результаты не могут удовлетворять, так как даже в специализированных клиниках показатели 5-летней выживаемости не превышают 20%. Однако на настоящем этапе развития онкологии рассчитывать на достижение высоких результатов возможно лишь с применением комбинированного лечения с неоадъювантной либо адъювантной химио- или лучевой терапией.

К сожалению, недостаточно широко в нашей стране используется адъ-ювантная химиотерапия - вспомогательное, дополняющее хирургический и лучевой методы лечения. Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной химиотерапии (XT) является эрадикация или длительное подавление микрометастазов рака после удаления первичной опухоли, которые у многих больных РП уже имеются во время постановки первичного диагноза и проведения оперативного лечения. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения первичного опухолевого очага.

Химиотерапевтическое лечение больных РП до последнего времени занимает скромное место. При РП оно может использоваться: 1-е целью повышения эффективности JIT; 2-е неоадъювантной целью; 3-е адъювантной целью; 4-е паллиативной при местно-распространенных и метастатических формах. Для осуществления адъювантной химиотерапии используют противоопухолевые агенты, высокоактивные при данном виде опухоли. Наиболее активны при РП цисплатин, паклитаксел, 5-фторурацил (5-ФУ), метатрексат. В основном к этим цитостатикам, кроме паклитаксела чувствителен плоскоклеточный РП. Паклитаксел одинаково эффективен при железистом и плоскоклеточном РП. Несомненный клшшческий интерес представляют также комбинации новых цитостатиков, которые в случае подтверждения их эффективности могут быть использованы в режимах неоадъювантной и адъювантной XT: паклитаксел + гемцитабин; СРТ11 + доцетаксел (Tria Tirana М, Jatoi A, Cha S, et al., 2002). Другим перспективным направлением XT у больных РП считается применение нового (последнего) поколения препаратов, которые относятся к группе ингибиторов сигнальной транедукции. Эти препараты в настоящее время активно изучаются в клинических исследованиях (Моисеенко В.М., 2003).

Попытки клинической оценки эффективности сочетания хирургического лечения с XT при операбельном РП предпринимались в середине 90-х годов прошлого столетия, однако они не выявили преимуществ этого метода по сравнению с чисто хирургическим лечением (Ando N. et aL., 1997 , (5-летняя выживаемость - 48,1 и 44,9% соответственно)), (Pouliquen X. et al., 1996 (медиана выживаемости в обеих группах была 14 месяцев)). Кроме того, традиционная системная XT дает большое количество осложнений со стороны крови, желудочно-кишечного тракта, иммунной системы, чем удовлетворительных результатов (отсутствие рецидивов). Тем не менее, согласно последним данным (Малькевич В.Т., Жарков В.В., Оситрова Л.И., Баранов А.Ю., Коробач С.С., 2005), применение адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по предварительным результатам позволило повысить 1-летнюю и 3-летнюю выживаемость у больных раком пищевода до 75,3 и 46,2% соответственно, в то время как в группе больных, получивших только хирургическое лечение, 1-летняя выживаемость составила 70,2%, а 3-летняя - 37,4%. Это позволяет надеяться, что прогноз лечения данных больных после одномоментных операций при РП все же может быть улучшен благодаря применению адъювантной XT. Несомненно и то, что новые комбинации ХП, а также методики их введения в послеоперационном периоде также будут этому способствовать. Таким образом, адъювантная химиотерапия больных операбельным РП, в настоящее время, хотя и не является стандартным методом лечения и проводится только в условиях клинического исследования (Мои-сеенко В.М.„ 2003), разработка и изучение щадящих методов XT представляется нам весьма актуальным.

В онкологии чрезвычайно важен комплексный подход к лечению, т.е. сочетание местного и общесистемного лечебного воздействия, основная цель которого - способствовать организму собственными силами победить опухоль. Активационная терапия, разработанная учеными Ростовского НИИ онкологии, в наиболее полной мере соответствует этой цели. Стандартная полихимиотерапия оказывает системное воздействие на опухолевую болезнь, но несмотря на кажущуюся привлекательность такого подхода, она, как правило, приводит к подавлению защитных сил организма за счет того, что вызывает и отягощает реакцию стресса у онкологических больных (Гаркави JI.X и соавт., 1990; Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 1996; Гаркави JI.X. и соавт., 1998). Разработанные и успешно применяемые в Ростовском НИИ онкологии методы введения химиопрепаратов на естественных жидких средах организма - аутоге-мохимиотерапия (АГХТ), аутолимфохимиотерапия (AJIXT), эндолимфатиче-ская химиотерапия, введение препаратов на донорской плазме и лейкомассе

Панков А.К., Сидоренко Ю.С., 1980, 1983, 1990, 1995, Верховцева А.И., Миндлин С.С., Косинская T.JL, Бордюшков Ю.Н., 1990, Долматова O.K., 1995, Лазутин Ю.Н., 1996 и др.) не только более эффективны по ближайшим и отдаленным результатам в сравнении со стандартной XT, но, главное, обладают важнейшей особенностью - они, при полном сохранении курсовых доз препаратов, не отягощают хронический стресс у онкобольных, даже более того, способствуют развитию антистрессорных неспецифических адаптационных реакций (Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 1996; Гаркави Л.Х. и со-авт., 1998; Солдаткина Н.В., 2000).

Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии, который впервые был предложен к применению в клинике академиком РАН и РАМН проф. Ю.С. Сидоренко в 1980 г. (А.с. №940379000231А от 15.05.1980 г. «Способ лечения рака»). Этот метод по сравнению с системной химиотерапией более эффективный, менее токсичный, при этом прост в применении и не требует сложного оборудования (Долматова O.K., 1995; Попова И.Л., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Горошинская И.А. и соавт., 1999; 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 1999; 2000; Горло Е.И., 2000; Ровда Т.А., 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2007; Карташов С.З., 2007).

В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Quality of Life - QL) в процессе химиотерапии (Переводчикова Н.И., 2005). Главная цель всей системы медицинской помощи в онкологии - это восстановление и/или сохранение качества жизни. В рамках этого определения выживаемость, т.е. сама жизнь - первая цель. Другие биологические исходы болезни и процесса лечения - ответ опухоли на лечение, длительность эффекта, токсичность и т.д. - вторичны. Понимание недостаточности оценки только биологических последствий воздействия злокачественного процесса на пациента выделило улучшение качества жизни как новую цель лечения (Osoba D., 1997).

Учитывая актуальность проблемы комплексного лечения рака грудного отдела пищевода, мы решили исследовать результаты применения аутогемо-химиотерапии в адъювантном режиме с оценкой качества жизни больных в процессе проводимой терапии и динамики изменения неспецифических адаптационных реакций у больных раком пищевода, что определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода с помощью применения адъю-вантной аутогемохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

Научная новизна работы

• Впервые изучены характер и выраженность побочных токсических реакций при применении адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных раком грудного отдела пищевода^ которым была выполнена операция в объеме резекции пищеводах одномоментной пластикой.

• Впервые прослежены ближайшие результаты и исследовано качество жизни в-процессе проведения: адъювантной аутогемохимиотерапии;в лечении больных раком грудного; отдела пищевода, которым, была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой. .

•г Впервые исследовано состояние неспецифических адаптационных реакций у больныхраком грудного отдел а пищевода, которым была выполнена операция в объеме:резекции пищевода с одномоментной пластикой, на различных этапах лечения.

Практическая значимость работы

Разработанный; в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте метод, аутогемохимиотерапии - позволяет улучшить .результа- -ты химиотерапии,, снизить ее: токсичность, способствует восстановлению; клеточного иммунитета; причем? качество жизни, больных не страдает. Имеются: работы показывающие преимущество аутогемохимиотерапии перед системной внутривенной химиотерапией. Применений аутогемохимиотера-пии в адъювантном режиме в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода, которым; была выполнена операция в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой, позволяет улучшить однолетнюю и двухлетнюю выживаемость, отодвинуть сроки развития рецидивов или метастазов, способствует развитию; антистрессорных неспецифических адаптационных реакций. . '

Внедрение результатов исследования Метод аутогемохимиотерапии в лечении рака грудного отдела пищевода внедрен и применяетсяв хирургических отделениях клиники Ростовского научно-исследовательского института и может быть рекомендован для применения в специализированных онкологических стационарах.

Основное положение, выносимое на защиту

Публикации: по материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала, методов исследования, и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 72 отечественных и 68 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 25 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему ""Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком грудного отдела пищевода""

ВЫВОДЫ

1. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных раком грудного отдела пищевода после выполнения хирургического вмешательства в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой целесообразно, так как увеличивает одногодичную выживаемость (88% - в основной группе, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию и 72% - в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию — р<0,05), увеличивает двухлетнюю выживаемость (72% - в основной и 36% -в контрольной, р<0,05), повышает медиану выживаемости (более 24 месяцев в основной группе против 15 месяцев в контрольной - р<0,05), повышает медиану бессобытийной выживаемости (более 24 месяцев в основной группе против 13,5 месяцев в контрольной - р<0,05).

2. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных раком грудного отдела пищевода после выполнения хирургического вмешательства в объеме резекции пищевода с одномоментной пластикой сопровождается умеренной гематологической и негематологической токсичностью, удовлетворительно переносится больными, не ухудшая качества жизни и не требует использования дополнительного дорогостоящего лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод комплексного лечения рака грудного отдела пищевода с использованием аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме, у больных которым была выполнена резекция пищевода с одномоментной пластикой, улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения, обладает низкой гематологической и негемотологической токсичностью, не нарушает привычный образ жизни и рекомендуется к использованию в клинике.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Грушко, Александр Семенович

1. Алиев Б.М., Хадыров Х.Б., Кондратьева Н.Ф. Сравнительная оценка лучевого и химиолучевого лечения рака пищевода // Мед. радиология. 1990. -№4. - С.24-27.

2. Березов Ю.Е. Рак пищевода. М.: Медицина, 1979 - 190с.

3. Березов Ю.Е., Григорьев М.С. Хирургия пищевода. — М.: Медицина, 1965.-364 с.

4. Блинов Н.Н., Комяков И.П., Лазо В.В. и др. Пути повышения качества жизни онкологических больных. — Пособие для врачей онкологов и научных работников. СПб, 1996. - 18 с.

5. Блинов Н.Н., Комяков И.П., Чулкова В.А. и др. Комплексное лечение — путь к улучшению качества жизни онкологических больных // Вопр. Онкологии. № 1. - С. 67-71.

6. Борейшо Г.К. Лимфатическая система пищевода. Сборник «Материалы к анатомии лимфатической системы внутренних органов.», Тр. ЛСГМИ, 83-102,1953.

7. Велигоцкий Н.Н., Винниченко И.А. Хирургическое лечение рака грудного отдела пищевода. //Междунар. мед. журн., 1998. — 4. №3. - С. 85-88

8. Ганул В.Л. Хирургическое и комбинированное лечение больных раком пищевода и кардиоэзофагеальным раком: Автореф. дисс. д.м.н. — Киев. 1982. -35 с.

9. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О принципе периодичности в раз витии адаптационных реакций и реактивности //Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону, 1990. — С. 64-100.

10. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С, Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Екатеринбург, 2003 -336 с.

11. Гаркави Л.Х. Использование антистрессорных реакций как вспомогательный метод лечения онкологических больных. //Международная конференция «Актуальные вопросы онкологии», Крым, 1-6 окт., 1998. -С. 32-33. '

12. Гершанович M.JL Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. — Москва, 1982. — 224 с.

13. Гершанович M.JL, Борисов В.И., Сидоренко Ю.С., Тюлядин С.А., Горбунова В.А. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Вопр. Онк. 1995. - Т.41. - №2. - С. 116-124.

14. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб:СОТИС, 1999. — 152 с.

15. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода. Автореф. дисс. д.м.н. Москва, 1988. — 36 с.

16. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН 2008. Т. 19. -№2- (прил.1). -С. 52-90.

17. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГот злокачественных новообразований в 2006 г.// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2008. Т.19. - №2 (прил.1). - С. 91-119.

18. Давыдов М.И., Рындин В.Д., Тулеулов Д.Е. и др. Хирургическое и комбинированное лечение рака пищевода //Хирургия 1990 -№4. - С. 32-35.

19. Давыдов М.И., Стилиди И.С., Нормантович В.А. и др. Современные принципы хирургического лечения рака пищевода //Материалы I съезда онкологов стран СНГ М., 1996. - С. 287.

20. Давыдов М.И., Стилиди И.С., Тер-Ованесов М.Д., Полоцкий Б.Е. Рак пищевода: современные подходы к диагностике и лечению. Русский медицинский Журнал 2006. Т.14. - №14. - С. 1006-1015.

21. Демин Д.И., Мироненко Н.А., Уразов Н.Е., Ветохин Ю.Ф., Мазур JT.M. Оптимизация непосредственных результатов хирургического и комбинированного лечения рака пищевода //Российский онкологический журнал. 1997. - №1. - С. 52-54.

22. Демин Д.И., Тарасевич А.Д., Уразов Н.Е., Гафаров Р.Ф., Возлюбленный М.С. Лечение рака грудного отдела пищевода // Высокие технологии в онкологии. Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов. — Т.1. — М., 2005-С. 197.

23. Демин Д.И., Уразов Н.Е., Гафаров Р.Ф., Володин И.А., Возлюбленный М.С. Оптимизация хирургического лечения больных раком пищевода в пожилом возрасте // Высокие технологии в онкологии. Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов. Т. 1. — М., 2005 С. 198.

24. Джуманазаров М.С. О метастазировании рака нижней трети пищевода //Вопросы экспериментальной и клинической онкологии. М. 1980. — С. 106-108.

25. Иванов С.М. Химиолучевая терапия рака пищевода. Практическая онкология 2008. Т.9. - №1. - С.21-26.

26. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Качество жизни онкологических больных. // Вопросы онкологии. 1998. Т. 44. - № 6.-С.749-752.

27. Киселева Е.С., Зимина Е.С. Рак пищевода. Лучевая терапия злокачественных опухолей. // Руководство для врачей. Под редакцией Е.С.Киселевой. М., Медицина. 1996. С.193-208

28. Комарова В.П. Качество жизни как один из критериев оценки эффективности лечения // Материалы V Ежегодной Российской Онкологической Конференции, М., 27-29 ноября 2001. С. 114.

29. Кондрацкий Ю.Н. Паллиативное и радикальное лечение больных раком пищевода: результаты и прогноз. // Онкология 2004. — Т.6. - №3. -С.236-240.

30. Кролевец И.П., Демин Д.И. Заднемедиастинальная эзофагопластика в хирургии пищевода //Хирургия. — 1996. №6. — С. 9-12.

31. Кухаренко В.М. Сравнительная оценка хирургического и комбинированного лечения рака грудного отдела пищевода //Дисс. д.м.н. М. — 1989. -309 с.

32. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. Москва. 1962.- 464 с.

33. Лурье А.С. О лечении рака грудного отдела пищевода //Вопросы онкологии, 1965. -№11. -С. 8-13.

34. Лысов А.И., Марченко В.К., Повелица Э.А. Непосредственные результаты лечения рака пищевода. // Клиническая онкология: Сб. науч. работ.-Минск,1999. С. 120-125.

35. Лысов А.И., Марченко В.К., Повелица Э.А. Хирургическое лечение рака пищевода. // Здравоохранение Минск, 1999. - №12. -С. 11-13.

36. Мамонтов А.С., Бойко А.В., Верещагин В.Г., Трофимова А.А., Смирнов А.К. Оптимизация комбинированного и комплексного лечения больных местно-распространенным раком пищевода. // Пособие для врачей. Под редакцией В.В. Старинского. М. 2001. — 22 с.

37. Мамонтов А.С., Бойко А.В., Верещагин В.Г., Трофименко Ю.Г. Лечебная тактика при паллиативных резекциях пищевода по поводу рака. // Пособие для врачей. Под редакцией В.В. Старинского. М. 2002. — 16 с.

38. Мамонтов А.С., Борисов В.И., Верещагин В.Г. Комбинированное лечение рака пищевода с адъювантной полихимиотерапией. // Пособие для врачей. Под редакцией В.В. Старинского. М. 1998. 12 с.

39. Мамонтов А.С. , Иванов Д.А., Кухаренко В.М. и др. Принципы этапности при комбинированном лечении рака грудного отдела пищевода //Метод. Рекомендации — М., 1986. 16 с.

40. Мамонтов А.С., Симанчев В.Н. Хирургическое, лучевое и комбинированное лечение местно-распространенного рака пищевода // Хирургия — 1983 -№9.-С. 40-43.

41. Мамонтов А.С., Кухаренко В.М., Рындин В.Д. и др. Комбинированное лечение рака грудного отдела пищевода // Вопросы онкологии. 1987. -№2.-С. 54-57.

42. Моисеенко В.М. Возможности современного лекарственного лечения больных раком пищевода. // Практическая онкология 2003; 4 (2): - С. 83-90.

43. Петерсон Б.Е. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. М., 1976.- 368 с.

44. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Москва. 1986.-208 с.

45. Пирогов А.И., Рындин B.JL, Давыдов М.И. и др. Хирургическое и комбинированное лечение рака средней и нижней трети пищевода // Грудная хир.- 1983. №5.-С. 65-68.

46. Рогачева B.C. Рак пищевода и его хирургическое лечение. М., 1968. -328 с.

47. Розанов Б.С., Рудерман А.И. К вопросу о хирургическом и лучевом лечении рака грудного отдела пищевода //Хирургия. 1995. - №10. — С. 13-19.

48. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. — 704 с.

49. Русанов А.А. Рак пищевода. JL, 1974. - 248 с.

50. Савельев А.В., Важенин А.В., Лукин А.А., Гладков О.А., Кондакова Е.Ю. Опыт применения химиолучевой терапии при раке пищевода // Высокие технологии в онкологии. Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов. Т. 1. М., 2005 - С. 226-227.

51. Селье Г. Стресс без дистресса. Москва, 1979. — 123 с.

52. Сигал Е.И., Чернышев В.А. Хирургическое и комбинированное лечение рака пищевода. Избранные вопросы онкологии: Материалы междунар. науч.-практ. конф., 20-21 июля. Барнаул. 1999. С. 321-323.

53. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака. А.С. №940379, СССР. 1982.

54. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д.: РГМУ, 2002-304с.

55. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Дисс. канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2000. — 143 с.

56. Стилиди И.С. «Стратегия хирургии рака пищевода» Дисс. на соиск. доктора мед. наук. Москва, 2002.

57. Стилиди И.С., Бохян В.Ю., Тер-Ованесов М.Д. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода. Практическая онкология 2003. Т.4. - №2. - С.70-75.

58. Тер-Ованесов М.Д. «Расширенная двух— и трехзональная лимфо-диссекция в хирургическом лечении рака внутригрудного отдела пищевода» Дисс. нахоиск. кандидата медицинских наук; Москва, 1999^

59. Тюляндин С.А. Рациональная тактика лечения операбельного рака пищевода.// Материалы X Российской Онкологической конференции. Москва. 23-24 ноября 2006. С.85-87.

60. Филин В.И., Попов В.И. Восстановительная хирургия пищевода. -JL. 1973.-304 с.

61. Филов В.А., Гершанович M.JI., Акимов М.А., Акимов А.А. Проблемы онкологической фармакологии // Вопросы онкологии* 1998. — Т. 44. -№6. С. 651-661. V

62. Чернышев В.В. Хирургическое и комбинированное лечение рака грудного от дела пищевода. Автореф.'дисс.к.мш. Казань; 1998:. С. 127

63. Чпссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал. — 1999. — №4. — С. 50-54.

64. Чубенко В .А., Орлова Р.В. Адъювантная терапия: злокачественных новообразований желудочно-кишечного, тракта. // Практическая онкология 2007. Т.8. - №3. - С. 127-134.

65. Aaronson N.K., Bullinger M., Ahmedzia S.A. A modular approach to quality-of-life assessment in cancer clinical trials // Recent Results Cancer Res.— 1988.—Vol. 11.-P. 231-241.

66. Aaronson N.K., Cull A., Kaasa S., Sprangers M. The European Organisation (or Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology // Int. J. Ment. Health.— 1994.—Vol. 23.-P. 7596.

67. Abo S., Kitamura M. et al. Analysis of results of surgery performed over a 20-year period on 500 patients with cancer of the thoracic esophagus //Surg. Today. 1996. Vol. 26. - № 2. - P. 77-82.

68. Adelstein D.J., Rice T.W., Teffl M., Taylor M.E. Preliminary experience with aggressive concurrent chemoradiotherapy for proximal esophagus squamous cell carcinoma // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1993. - №12. - 603 A

69. Agha Z., Whitehouse W. Carcinoma of the esophagus: its varied radiological features // Mt. Sinai J. Med. 1984. - Vol. 51. - P. 430-440.

70. Ajani J., Fairweather J., Pisters P. et al. U.T.M.D. Anderson Center: pha-sell study of CPT-11 plus cisplatin in patients with advanced gastric and GE junction carcinomas // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 18. - P.241a.

71. Akiyama H., Tsurumaru M., Udagawa H. — Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus. Ann Surg. -1994. -Vol. 220.- P. 364373.

72. A1-Sarraf M., Martz K., And Herskovic A. et al. Progres report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer // An intergroup study. J.ClinOncol. 1997. - Vol.15. - P277-284.

73. Altorki N.K., Girardi L, Skinner D.B. En bloc esophagectomy improves survival for stage III esophageal cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1997. -Vol. 114. -P. 948-956.

74. Ando N., Iizuka Т., Ide И. et al. Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: a Japan

75. Clinical Oncology Group Study- ICOG92041I J.Clin. Oncol. 2003. -Vol.21. - P.4592-4596.

76. Bedenne L., Michel P., Bouche O., et al. Randomized phase HI trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgeiy versus ra-diochemotherapy alone (FFCD 9102) // Proc Amer Soc Clin Oncol 2002. Abstr. 519.

77. Bhogaraju A., HannaN., Brooks J., et al. Survival and disease recurrence for esophageal cancer patients achieving pathologic-complete response (pCR) at surgery after neoadjuvant chemoradiation. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002. — Abstr 582.

78. Bleiberg H., Conroy Т., Paillot B. et al. Randomised phase II study of cis-platin and 5-fluorouracil (5-FU) versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer // Europ. j. Cancer. 1997. - Vol. 33(8). - P. 1216-1220.

79. Blot W.J. Me Laughlin J. K., The chanching epidemiology of esophageal cancer // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26 (5 suppl. 15). - P. 2-8.

80. Bosset J.F., Gignoux M., Triboulet J.P. et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337 (3). - P. 161-167.

81. Burmeister В., Smithers В., Fitzgerald L., et al. A randomized phase III trial of preoperativechemoradiation followed bysurgery (CRS) versus surgery alone (S) for localized resectable cancer of the esophagus. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002.-Abstr. 518.

82. Cella D.F. Quality of life outcomes: measurement and validation // Oncology.-1996.-Vol. 11.-P. 233—246.

83. Christophe Mariette, Guillaume Piessen Jean-Pierre Triboulet. Therapeutic strategies in oesophageal carcinoma: role of surgery and other modalities // Lancet. Oncol. 2007. - Vol.8. - P.545-553.

84. Clark P. Neoadjuvant chemotherapy in oesophageal cancer // EJC. 2001. Vol. 37 (suppl. 6). S. 140. Abstr. 518.

85. Coia L.R. Long term results of infusional 5-FU, mitomycin С and radiation US primary managament of esophageal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 20. - P. 29-36.

86. Coia L.R., Minsky B.D. and John M.J. et al. The evaluation and treatment of patients receiving radiation therapy for carcinoma of the esophagus: Results of the 1992 1994 Patterns of Care Study //Cancer. - 1999- - Vol.85. - P.2499-2505.'

87. Cooper J.S., Guo M.B. and Herksovic A. et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: Long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01)//JAMA. 1999. -Vol.281. - P. 1623-1627.

88. De Leyn P., Flamen P., Van Raemdonck D., Lerut T. Improvement in tumor staging // ECCO. 2001. Vol. 514. - SI39.

89. Denk W. Uber die Radikaloperation des Cardia und Oesophaguskarci-nomas. Wien. klin. 30/81-91.

90. Dson D.IT., Bains M., Kelsen D.P. et al. Phase I trial of escalating- dose irinotecan given weekly with cisplatin and concurrent radiotherapy in locally advanced esophageal cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol.21. - P. 2926-2932.

91. Earlam R., Cunha-Melo J. Oesophageal squamous cell carcinoma. IA. Critical review of surgery // Brit. Surg. 1980. Vol. 67. - P. 381-384.

92. Francis V., Pierro D., Thomas W., Rice et al. Blackstone. Esophagec-tom and staged reconstruction // Europ. J. Cardio- thoracic. Surg. 2000. Vol. 17. -P. 702-709.

93. Fujita H., Kakegawa Т., Tanaka H. et al. Prognostic factors in esophageal cancer: retrospective evaluation of extended radical lymphadenectomy and adjuvant therapy // Diseases of the Esophagus, 1995.

94. Furst H., Hartl W.H., Lobe F., Schildberg F.W., Colon interposition for esophageal replacement: an alternative technique based on the use of the right colon //Ann. Surg. 2000. Vol. 231/2. - P. 173-178.

95. Grehange G., Bosset M., Lorchel F. et al. Tumor volume as predictive determinant on survival in esophageal cancer treatedchemoradiotherapy // Radiothcr. Oncol. 2004. - Vol.73, Suppl. 1. - P. 168.

96. Haagensen CD, Fiend CR, Herter FP The Lymphatics in Cancer. Philadelphia, WB Saunders, 1972.

97. Hishikawa Y., Kamikonya N., Tanaka S., et al. Radiotherapy of esophageal carcinoma: Role of highdose rate intracavitary irradiation // Radiother. Oncol. 1987. Vol. 9. - P. 13-20.

98. Hishikawa Y., Kurisu K., Taniguchi M. et al. High dose rate intraluminal brachytherapy for esophageal cancer: 10 years experi ence in Hyogo College ofMedicine//Radiother. Oncol. 1991. Vol. 21.-P. 107-114.

99. Iizuka Т.A. A comparison of chemotherapy and radiotherapy as adjuvant treatment to surgery for esophageal carcinoma // Chest, 1993. - Vol.104. - P.203-207.

100. Ilson D.B., Ajani J., Bballa K. et al. Phase II trial of paclitaxel, fluorou-racil, and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus //J. Clin. Oncol. 1998.-Vol. 16.-P. 1826.

101. Ilson D.B., Bains M., Kelsen D.P., et al. Phase I trial of escalating-dose irino-tecan given weekly with cisplatin and concurrent radiotherapy in locally advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2926—32.

102. Kato H. Lymph Node Dissection for Thoracic Esophageal Carcinoma. Two- and Three-field Lymph Node Dissection. Annales Chirurgiae et Gynae-cologiae, 1995, Vol.84.- P. 193-199.

103. Kelsen D.P., Ginsberg R, Pajak T.F. et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageai cancer //N.Englj.Med. -1998.-Vol.339.-P.1979-1980.

104. Lewis Ivor The surgical treatment of carcinoma of the esophagus with special reference to a new operation for growth of the middle third. Br J. Surg.-1946.-Vol.34.-P. 18-31.

105. Malthaner R., Fenlon D. Preoperative chemotherapy for respectable thoracic esophageal cancer (Cochrane Review) //The Cochrane Library, Issue 3,2004. Oxford: Update Software.

106. Minsky B.D., Pajak T.F., Ginsberg R.J. et al. INT 0123 (RTOG 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standart-dose radiation therapy //J. Clinical Oncol. 2002. - Mar.20. — P. 1167-1174.

107. Nemoto K., Matsumto Y.,Yamakawa M. et al. Treatment of superficial esophageal cancer by external radiotherapy alone: results of a multi-institutional experience // Int. J. Radiat. Oncol. BioL, Phys. 2000. - Vol.46(4). - P.921 -925.

108. Nihei K., Ishikura S., Ohtsu A., et al. Longterm survival and toxicity after definitive chemoradiotherapy (CRT) for squamous- cell carcinoma (SCC) of the thoracic esophagus. Proc Amer Soc Clin. Oncol. 2002. — Abstr. 573.

109. Osoba D. Current applications to health-related quality-of-life assessment in oncology. Supp. Care of Cancer, 1997, 5, 100-104.

110. Osoba D., Zee В., Pater J. et al. Determinants of post-chemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer // J. Clin. Oncol.-1997. Vol. 15. — P. 116-123.

111. Parkin D.M. et al. Cancer incidence, in five continents Vol.7, LARK, Sci.Pabl.№143. Lion, 1997.

112. Peto R.The causes of cancer// ECCO. 1999. Vol.446. - S125.

113. Rouviere H. Anatomie des Lymphatiques de l'homme. Paris, 1932,189p.

114. Sakata K. Uber Die Lymphagefasse des Oesophagus und uber seine re-gionaren Lymphdrussen mit Berucksichtigung der Verbreitung der Carcinoms. Mitteilungen aus den Grenzgebieten Der Med. u Chir., Bd. 11, S. 634-656, 1903.

115. Sato Т., Lizuka T. Color Atlas of Surgical Anatomy for Esophageal Cancer. Springer-Verlag, 1992.

116. Smith Т., Ryan L., Douglass H., et al. Combined chemotherapy vs radiotherapy alone for early stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study ofthe Eastern Cooperative Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 269-76.

117. Sugahara S., Ohara K., Okumura T. et al. Patterns of initial failure of esophageal cancer following radiotherapy// Nippon Igaki Hoshasen Gakkai Zasshi. 1999. -Vol.59 (13). —P.754-759.

118. Sykes A.J., Burt PA.,. Slevin N.J. et al. Radical radiotherapy for carcinoma of the esophagus; an effective alternative to surgery//Radiother. Oncol. 1998. -Vol.48. -P.15

119. Torek F. The first successful case of resection of the thoracic portion of the esophagus for carcinoma. Surg.Gyn.and Obst.; 16: 614-617, 1913.

120. Tria Tirana M., Jatoi A., Cha S, et al. A phase II trial of CPT11 and do-cetaxel in patients with metaslatic esophageal can-cer: preliminary toxicity data from the North Central Cancer Treatment Group. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002. -Abstr. 605.

121. Webb A., Cunningham D., Scarffe J.H. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer//j. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15(1). -P. 261-267.

122. Wodinsky I, Swiniarski J, Kensler C, et al. Combination radiotherapy and chemotherapy for P388 lymphocytic leukemia in vivo. Cancer Chemother Rep 1974; 4;-7397.

123. Xiao Z.J., Yang Z.Y., Liang J. et al. Value of radiotherapy after radical surgery for esophageal carcinoma: a report of 495 patients // Ann. Thorac. Surg. -2003.-Vol.75.-R331-336.