Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Аберрации хромосом у больных первичным и волчаночным гломерулонефритами и их динамика при лечении препаратами цитотоксического действия

> Я V. Министерство здравоохранения УССР Харьковский медицинский институт

На правах рукописи

ЕфРЕНЕНКО Валентина Анатольевна

Аберрации хромосом у больных первичным и волчаночным гломерулонефритами и их динамика при лечении препаратами цитотоксического действия

14,00,05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание уче.гк степени кандидата медицинских наук

Харьков - 1991

Работа выполнена в Донецком Государственном медицинском институте им. М. Горького

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

А.ВДЯДЫК

А.А.СОХИН

К.Д.СЕЩЦОЦКАЯ

А.Н.ГОЛБЦЕВ

Ведущее учреждение - I Ленинградский медицинский институт им. И.П. Павлова

Защита состоится

в*___час на заседании специализированного совета

Д 088.23.01 при Харьковском медицинском институте

( 310022 г. Харьков, пр. Ленина, 4 )

Г диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Харьковского медицинского института

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Л.И.ОВЧАРЕНКО

. 3 ■

-Актуальность проблемы, i

__ 'Последние годы характеризуются интенсивным изучением цк э-

it j

- генетического профиля при заболеваниях, в генезе которых важное ^-'Н^ого отводится иммунным механизмам (Ильинских Н.Н., 1980; Kong-oo G. и соавт.,1986). Делаются попытки установления взаимосвязей между характером и выраженностью выявляешх цитогенети-ческих дефектов с особенностями клинических проявлений заболевания ( y/akawlk Н. И соавт. ,1981; Constantin M. ît соавт., 1987). Обсупдается вопрос о первичном или вторичном характере выявляемых цитогенетических дефектов (Акифьев Л.П. и соавт., 1983; vissent C-f Я соавт.,1986).

В ряде сообщений отмечается наличие повышенной частоты хромосомных поломок и перестроек у больных системной красной волчанкой (СЗШ), глоыерулонефритом (ГН), системной склеродермией, дернатоьшозитом, ревматоидным артритом, узелковым периартс-рнитом и др. Одни авторы отмечают существование связи меяду наличием и вираленностыэ выявляешх дефектов с активностью заболевания ( Emerit I. я соавт. ,1971; iTakswilc H. и соавт. ,1881). D то же время в других исследованиях но получено подтверждения присутствия такой связи ( sheruo Z. н соавт.,1981).

В.многочисленных работах показано развитие хромосомных повреждений под влиянием различшх лекарственных средств (Щеглова Е.Г., к соавт., 1984; Dilinassios J. и соавт.,1983; Bauch H. 1989) tt, в частности, препоратов цитотоксичсского действия (Селезнева Г.Г., 1983; nautrchor к. и есавт.,1983; Barbi G. 198-1). Кяастогенний аффект последних определяется видом, дозировкой и продолжительностью применения препарата, а такие особенностям! индивидуального ответа организма (Стулалов C.B. и соапт.,1905; Oebhart В. к асам.,1906),

Изучение аберраций хромосом (ЛХ) у болышх хроническим

глоыерулонефригоп (Ш1) и воячаночныа глоиерулонеЗ-уитои (БГ11) посвящены немногочисленные исследования, которые базируются на ограниченном числе наблюдений и характеризуются противоречивостью результатов. Остаются недостаточно изученными и требуют уточнения особенности хромосомных повреждений, развивающиеся при лечении препаратами цитотоксического действия у данного контингента больных.

Цели и задачи -работы:

1. Изучить уровень и спектр АХ у больных различными клиническими вариантами и морфологическими формами ХПЗ и ВГН.

2. Изучить динамику цитогенетичееккх показателей у больных ХГН и ВГН при лечении циклофосфаном и азатиоприноы.

3. Оценить характер изменений цитогенетических показателей после отмены цитостатиков.

Научная новизна:

1. Показано, что у больных ХГН и ВГН изученные цитогене-тические показатели характеризуются широкой индивидуальной вариабельностью, неспецифичноетыо и отсутствием количественных дефекте, хромосоы, Кариотипические дефекты имеют место статистически значимо чаще у больных с нефротическш вариантом ХГН по сравнению с латентным ХГН и у больных активным ВГН с нефротическим синдромом (НС) по сравнению с пациентами с неактивным ВГН и активным ВГН без НС.

2. Установлена широкая индивидуальная вариабельность, неспецифичность и отсутствие количественных дефектов хромоеои при лечений больных ХГН и ВГН циклофосфаном и азатиоприном.

Показано, что частота нарастания хромосомных нарушений при лечении больных ХГН и ВГН цитостатиками зависит от вида препарата, его дозировки и продолжительности применения.

4. Установлено, что развивающиеся при лечении препаратами дитотоксического действия цит.огенегичеекие изменения является эбратишми после отмены препарата у большинства больных.

■Практическая значимость работы:

1. Исследование уровней и спектра АХ у больных ХГН и ВГН может служить одним из критериев оценки активности заболеваний.

2. С целью уменьшения побочных эффектов цигостатической терапии у больных ХГН и ВГН наряду с другими методами контроля необходимо динамическое изучение цитогенэтических показателей,

Ос.новнчепполсиения, мюсинче нд.эадщту:

1. У больных нефротнческим вариантом ХГН по сравнению с латентным и у больных активным ВГН с НС по сравнению с пациента' с неактивным ВШ я активным ВГН без НС выявляется более высокая частота патологических хромосомных изменений.

2. Лечение больных ХГН и ВГН цшслофосфаном и азатиоприноц в дозировках соответственно 2,0-2,5 иг/кг/сут и 1,5-2,0 от/кг/ сут продолжительностью не менее 3-х месяцев приводит к нарастанию кариотипичесиях нарушений, частота и выраженность которых широко варьируют.

3. Частота нарастания выраженности хромосомных дефектов при лечении цкклофоефаном существенно выше таковой при применении азатиоприна.

4. Частота увеличения хромосомных изменений при лечении цкклофоефаном на протяжении б месяцев значимо выше таковой при трехмесячном его применении. При применении азатиоприна . не выявлено подобного увеличения при аналогичных сроках применения препарата.

5. Через 6 месяцев после отмены циклофосфана у подавляющего большинства больных уровни и спектр АХ возвращаются к исхода >м.

б. Лечение цнклофосфаном в дозировке 0,5-1,0 ыг/кг/сут на протяжении 3 месяцев из приводи» к заметному нарастали» хромосомных изменений.

Внедрение в практику:

Основные положения диссертации применяются для оценки активности ХГН и ВГН, а также в качестве контроля при леченш цитостатическими препаратами с цальо уменьшения их побочных аффектов в областных кефрологическом к ревматологическом, с. также городском нефрологическоы отделениях г.Донецка. Матери; диссертации иепользувгся при проведении практических занятий со студентами, субординаторами, врачами-интернами и курсанта» терапевтами на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней № 2, терапии факультета усовершенствовали врачей Донецкого медицинского института им.М.Горького.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на Европейском конгрессе ревматологов (Москва, 1983), на научных конференция "Молодые ученые-медики здравоохранении Донбасса" (Донецк; 198о,190Г 1950), республиканской научно-практической конферен Тломерулонефрит" (Донецк, 1990), нежкафедральном заседании сотрудников кафедр терапии факультета усовершенствования врач пропедевтики внутренних болезней, микробиологии к патодогкчес кой анатомии Донецкого медицинского института им.Ы.Горького {Донецк, ШО).

публикации результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура диссертации;:

Диссертация изложена на 97 атрашцах машинописного текст и состоит из введения, б глав, выводов и практических рекомен

■ЦПй. Приведено 8 таблиц, 12 рисунков, 4 клинических примера, блиогрэфический указатель включает 162 наименования, 72 .бота отечественных и 90 иностранных- авторов.

Материалы и методы исследования:

Под нашим наблюдением с 1981 по 1991г. находились 97 |Льных ХГН и 26 ВГН.

У всех пациентов по общепринятым методикам определяли точные потери белка с мочой, выраженность гематурии (проба З.Нечипоренко), уровни креатинина сыворотки крови, относитель->е и абсолютное количество Т-лимфоцитов, их теофиллинчувстви-!Льной и теофиллинрезистентной субпопуляций, В-лимфоцитов, также функциональную активность Т-клеток в реакции бласт-шсформации с фитогемагпготинином и конканавалином А, содер-1ние циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов клас-

1в и, а, л.

У 59 больных ХГН и 12 больных ВГН проведено прижизненное >рфологическое исследование почек. Почечную ткань изучали ютомикроскопически с применением гистолопгческих и гиотохими-:ских методов окраски препаратов (гематоясилином и эозином по ш Гиэону, по 1'лллори, серебрением по Дхинсу, ставили Шик-ре-;цию). В части случаев проведено' электронномикроскопическое .•следование. Морфологическая форма ЛИ и ВГН устанавливалась I основании общепринятых критериев.

Цитогенетические показатели изучали в лимфоцитах периферийной крови макрометодом по Р.МоогЪеа4 л соавт. (1960) с шсением в культуру фитогемагглвтинина в конечной концентрации ) тг/нл и последующей 72-часовой инкубацией при 37°С.

В кат?доы случае анализировали не менее 200 метефаэных гастинок. При выборе метафаз для анализа хромосом использовали

критерии, раэрабоганиыо Н.П.Бочковыи (1971). При этом полечить: вали общзе число хромосом, анализировали морфология каждой хромосомы и ез принадлежность к определенной группе по Денверской номенклатура с буквенные обозначением по IC.latau (1955). АХ анализировали с учетом классификаций А.Е.Немцовой (1970), А.Ф.Захарова и соавт. (1982).

У каждого больного определяли общий уровень и спектр АХ а 100 иотафазах» Основываясь на точке зрения T.Hsu (1983) и результата: обследования контрольной группы, патологнческнш цнтогепегнчеопнии изменениями считали наличие 5 и болоо ЛХ в ICO мзтафагах и/иян наличие обменных АХ.

Контрольную группу составили 35 доноров¡ возраст н пол которых пало отличались от т&кошх у больных.

Йс прспаратог, цататоксаческого действия применяя» цнкло-фосфзл или аэатиоирш!, дозировки которых соответственно состс-e,i£ü 2,0-2,5 мр/кг/сут и It5-2,0 ыг/кг/суг в сочетании с наши дозами нреднизолона (10-15 «г/сут). Болыше Ш с мшмкаЛЕ hu;í.¿ изменениями ползали циялофосфан в дозе 0,5-1,0 цр/кг/суз У больны? ВГН при активности СКВ П-Ш степени дота предлизогош б1'ла I ыг/кг/сут. Лечение проводилось но менео 3 месяцев; ерэ; нйс сроки терапии циклофосфалоц составили 4,€LI,2 месяца н азг гаоприно.ч - 4,2+0,6 мэсяца.

В ходе лечения цитостат'икаш спустя 3 и 6 месяцев изучай динамику оцениваемых цитогенетических показателей и сравнивал! с аналогичными до назначения препаратов. Нарастание выраженности цитогенетичаскнх изменений констатировали при уведичошп общего уровня АХ и/или повышении количества обменных АХ, Увел! чэнием общего уровня АХ считали удвоение их количества при исходных значениях более 2 АХ в 100 метафаэах или возрастание. Н! 2 АХ при меньших исходных величинах. Повышение количества г>бм<

о

них АХ устап&вя'зали в случаях увеличения их содержания на I АХ по сравнению с фоновыми значениями. Обратимость отмеченных изменений определяли при возвращении изучаешх показателей к исходным уровням в течение G месяцев после отмены цитотокскческих препаратов.

Обработка данных проводилась на основании созданного банка формализованных историй болезни. Использовался перзональ-re.'ii компьютер " Amntrad - 1640я, програмная среда " Clipper Статистический анализ осуществлялся традиционными методами параметрической и непараметрической статистики с применением программного пакета " Statgrafioa - 2,0". Графические изображения выполнялись с использованием программы " 3D (Boeing Graph) .

Результаты исследования и их обсуждение:

Латентный вариант ХГН был у 52 человек, нефротический -у 45. Минимальная протекнурия выявлялась у 29 больных, щеренная - у 23 и большая - у 45. Во всех наблюдениях была гематурия, вура-кенность которой широко варьировала. В 3 случаях латентного варианта ХГН и в 10 - нефротического имела место легкая артериальная'гипертония. Нарушение функции почек, по выраженности не превышавшее хроническую почечную недостаточность (ХШ!) I степени, было у 4 больных латентным и 12 - нефротичсскнм вариантами ХГН.

У больных латентным ХГН'не отмечено достоверных различий средних уровней изученных иммунологических показателей по сравнению с аналогичным! у здоровых. При нефротивдеком варианте абсолютное и относительное количество Т-лимфоцн?ов и концентрация иммуноглобулина G- сыворотки крови были существенно mir.", а уровни циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови -отчетливо выше аналогичных показателей в контрольной группе.

У 27 больных ХГН был мезангиальный пролиферативный ГН, 16 - мезангиокапиллярный ГН, у 5 - мембранозный ГН, у 3 - фо кально-сегментарный гломерулосклероз-гиалиноз и у 8 - ГН с и мальными изменениями.

У 4 больных ВГН выраженность экстраренальных проявлений соответствовала Ш степени активности СКВ, у 10 - П степени у 12 - I степени.

У 5 человек имел место неактивный ВГН, у 14 - активный без НС и у 7 - активный с НС.

Легкая артериальная гипертония наблюдалась у 4 больных активным ВГН без НС и у 3 - активным ВГН с НС, ХПН I степени констатирована у 3 больных активным ВГН без НС и у 3 - актив ВГН с НС.

Средние величины изученных показателей Т- и В- систем и ыунитета у больных неактивным ВГН существенно не отличались аналогичных в контрольной группе. При активном ВГН без НС и НС имело место статистически значимое (по сравнению с нормоЕ снижение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов и повышени уровней иммуноглобулина 0- и циркулирующих иммуннь комплексов.

У 4 больных ВГН был очаговый пролиферативный ГН и у 8 -диффузный пролиферативный ГН (Ш и 1У классы по классификации ВГН экспертов ВОЗ соответственно).

Патологические изменения кариотипа в целом отмечены у с (37,1%) больных ХГН и 12 (46,2%) - ВГН (табл.1).

Более 5 АХ отмечено у 30 (30,9%) больных ХГН; более 5 Л и наличие обменных АХ - у 8 (8,2%); наличие только обменных у 2 (2,0%).

При ВГН более 5 АХ было у 3 (11,5%) больных; более 5 А) наличие обменных АХ - у 0 (30,9%); наличие только обменных /

Таблица I

Частота патологического кариотипа у больных

различными клиническими вариантами и морфо-

логическими формами ХГН и ВГН

Группы больных Общее количество больных ■Количество больных с ¡патологическим кариоти- |П0М

t абс.

Л1 97 36 37,1

тонические варианты

нефротический 45 28 62,2-4--]

латентный 52 8

без ХПН 81 28 34,6

с ХПН 16 8 50,0

зрфологические формы:

мезангиопролиферативный ГН мезангиокапиллярный П1 27 16 - 8 8 29,6 50,0

мембранозный ГН 5 3 60,0

фокально-сегментарный

.гломерулосклероз-гиалиноз 3 2 66,7

ГН с минимальными изменениями - 8 I 12,5

И 26 12 46,15

тинические варианты:

неактивный 5 I 28,6-J

активный •14 ' 4

Акт, + НС 7 7 100,0—

бел ХПН 20 9 4L ,0

с ХПН 6 3 50,0

очаговый пролиферативный ГН 4 2 50,0

диффузный пролиферативный ГН 8 2 25,0

различия частоты патологического кариотипа в группах больных с нефротическим и латентным вариантами ХГН статистически достоверны (Р < 0,05).

различия частоты патологического кариотипа в группах больных активным и неактивным вариантами ВГН статистически достоверны (Р < 0,05).

у I (3,9%).

Ни у одного из лиц контрольной группы не выявлено обменных АХ, а общие уровни АХ не превышали 5.

Данные литературы, оценивающие кариотип при иммунообуслов-ленных заболеваниях, довольно противоречивы. Так, в исследованиях K.Waksvik (1981), S.Kcmg-oo (1986), M.Constantin (1987) отмечены цитогенетические нарушения, в то же время Н.Н.Ильинских (1980), K.Sherus (1981) не выявили повышения • частоты хромосомных дефектов.

В наших наблюдениях уровни изученных цитогеиетических показателей как при ХГН, так и при ВГН широко варьировали. Это согласуется с результатами многих исследователей, показавших значительную индивидуальную вариабельность уровней и спектра АХ при иммунообусловленных заболеваниях, что можно объяснить индивидуальными различиями чувствительности хромосомного аппарата клеток к воздействию эндо- и/или экзогенных мутагенных факторов, различиями степени нарушений клиренса клеток с измененным карио-типом, вариабельностью нарушений репараций ДНК ( Emerit I., 1980; Constantin M. и соавт.,1987; Golan D. 1988),

Как при ХГН, так и при ВГН специфических хромосомных нарушений наш не отмечено. Об отсутствии специфических цитогене-тичг1ких дефектов при иммунообусловленных заболеваниях сообщают и пугие авторы (Emerit I., 1973; s., 1975).

Неоднозначны сообщения о наличии количественных изменений кариотипа при различных заболеваниях. Так, при ревматических заболеваниях изменения количества хромосом, по данным м.Constant и соавт. (1987), выявляются с низкой частотой, а по данным D.Golan (1988), вообще не определяются.

В наших исследованиях у больных ХЛ1 и ВГН все АХ были

структурными. Ни в одном из наблюдений не выявлено количественных нарушений кариотипа.

Оценке хромосомных нарушений при различных клинических вариантах и морфологических формах ХГН и ВГН посвящены единичные работы, результаты которых довольно противоречивы. Некоторые исследователи сообщают о связи цитогенетических изменений с активностью СКВ в целом и ВГН в частности, другие - отрицаи? подобную связь.

Уровни и спектр АХ при различной степени активности ХГН и ВГН существенно различались (табл.1). Так, при нефротическом варианте ХГН патологические цитогенетические изменения были в 2В (62,2%) случаях, а при латентном варианте - в 8 (15,4$) (различил статистически достоверные,Р < 0,05).

Нами не выявлено значимых различий частоты АХ при различных морфологических формах ХГН.

При активном ВГН с НС патологические цитогенетические изменения били в 7 (IOO/S) наблюдениях, при активном ВГН без НС - в 4 (<8,65f), а при неактивном ВГН - лишь в I (20,0%) наблюдении. Различия между группой больных активным ВГН с НС и группами с неактивным ВГН и активным ВГН без НС оказались статистически достоверными, Р < 0,05).

Мы проанализировали уровни и спектр АХ npü различной активности СКВ. При I степени активности заболевания хромосомные дефекты определялись у 3 125,0%) человек, при П и Ш степени активности СКВ ~ у 9 (64,2%) пациентов (различия в сравниваемых группах оказались статистически достоверными, Р < 0,05).

Существенных различий частоты АХ при различных морфологических формах ВГН мы не установили.

с

Сообщения об особенностях цитогенетического профиля у больных ГН в стадии почечной недостаточности неоднозначны, но дан-

г.

ным одних авторов, частота патологических кариотипических нарушений значимо упеличивается при развитии ХПН. В то же время другие исследователи не выявляли существенных различий между уровнями хромосомных дефектов с группах больных с почечной недостаточностью и без таковой. В на них наблюдениях частота патологических цитогенетических изменений как при ХШ, так и ВГК значимо не отличалась в группах больных с сохранной функцией почек и с нарушенной функцией почек (табл.1).

У 50 больных ХГН и 20 - ВГН нами изучена динамика уровней и спектра АХ при лечении препаратами цитотоксического действия.

Распределение больных в зависимости от вида препарата и продолжительности его применения, а такие частота нарастания цитогенетических изменений при лечении представлены в табл.2.

В наших исследованиях при лечении циклофосфаном в течение 3 месяцев нарастание изменений кариотипа отмечено в 19 (46,4%) наблюдений ХГН и в 6 (50,0%). - ВГН, при лечении азатиопркном -в I (9,1%) - ХГН и в I (12,5%) - ВГН. При лечении циклофосфаном в течение б месяцев нарастание цитогенетических изменений отмечено б 14 (77,8%) наблюдений ХГН к в 4 (80,0%) - ВГН, при ле- . чении азатиопрнном - в 2 (22,2%) ХГН и в.,1 (16,6%) - ВГН.

Характер изменений уровней и спектра АХ при лечении препаратами цитотоксического действия по нашим данным, характеризовался "чрокой индивидуальной вариабельностью, что совпадает с результатами, полученными Р.Ф.Федорцевой и соавт. (1973), Г.Н. Красовским и соавт. (1977) и Р.Агг1еМ. (1962). м^аговоуа и соавт. (1988) считают значительную вариабельность характера нарушений кариотипа при лечении цитостатиками следствием как индивидуальных особенностей фарыакодинамики препаратов, ток и различиями в чувствительности хромосомного аппарата клеток к

Таблица 2

Ч&стога нарастания цитогенетических изменений у больных ХГН и ВГН при лечении препаратами цитотоксического действия

Т

Группы больных

Препараты

I Циклофос&ан 2.0-2,5 мг/кг/сут ! Азатиоприн 1.5-2,0 мг/кг/сут |__Длительность применения_

3 мес.

6 мес.

! 3 мес.

абс. ! %

абс. I %

абс. !

6 мес.

абс. !

ХГН

Обшее количество больных 39

Количество больных с патологическим карио-типом 19

100,0 18. 100,0 П_

1Г

46,4 14 77,8

100,0 9 100,0

1 } 9,1 2 22,2

I

вга

Общее количество больных 12 100,0 5 100,0 . 8 100,0 6 100,0

Количество больных с г-1 - а 1

патологическим карио- ■ Т * т '

типом 6 50,0 4 80,0 I 12,5 I 16,6

| ~} - различия частоты нарастания цитогенетических изменений между группами достоверны (Р <_0,05).

1С

{.гутагенному воздействию.

Приводимые в литературе сведения, касающиеся выявления количественных АХ, индуцируемых воздействием препаратов цитотоксического действия, неоднозначны. Рядом исследователей после экспозиции как алкилируедих цитостатиков (боЬов м. и соавт., 1974; ЧоеЪъ й. и соавт. ,1975; КагИ;аг13вп N. и соавт.,1987), так и антиметаболитов (Федорцева Р.Ф. и соавт.,1973; ¿агоаоуа Ы. и соавт., 1988), выявлены количественные АХ, другими авторами ( ¿егизеп И., 1967; Иаквч±к II. и соавт.,1981; УПск в., 1987) не отмечено дефектов количества хромосом. Нами при применении циклофосфана и азатиоярина ни ь одном из наблюдений не выявленс количественных АХ. Во всех исследованиях АХ носили структурный характер.

При применении обоих препаратов нами не выявлено специфических хромосомных нарушений, что находится в соответствии с результатами, полученными Ы.ВоЪов и соавт. (1974), Н.Иакв^^Ис и соавт. (1981), ¿Л1Лак (1987), З.ВепИатои И соавт. (1988),

При сравнительном анализе кяастогенных оффектов препаратов цитотоксического действия В.Ыта^ДЪи! , » соавт. (1978), Н.Яаквт»1к и соавт. (1961) показано, что алкилирующие препараты обладают существенно более выраженной мутагенной активность- по сравнению с антиметаболитами. По нашим данным, частота нарастания патологических изменений кариотипа при лечении цислофосфанол! отчетливо превосходила аналогичные значения при терапии азатиоприном (табл.2).

В ряде сообщений обсуждается вопрос о связи кластогенного

эффекта препаратов цитотоксического действия с длительностью

лечения. В одних работах ( БепЬатои 3. к соавт.,1988) укозиза-к

ется на зависимость степени нарушений кариотипа от длительност:

экспозиции цитостатнков, о других - ( Bauch Н. н соавт.,1909) эта результаты не получают подтверждения. В наших исследованиях (ia6a.2) частота нарастания цитогеиетических изменении спустя G месяцев лечения циняофосфаном отчетливо превосходила таковую, отмеченную спустя 3 месяца лечения. При лечении аза-тиоприном в течение 6 месяцев частота нарастания кариотипя-ческих нарушений существенно не отличалась от таковой, отмеченной при применении препарата и течение 3 месяцев. Р.Ф.Федорцевой с еоавт. (1973), Г.И.Крзсовскнм с coaov. £1977) и h.Jensen (IS67) называется на зависимость мутагенного действия цитостатиков от их дозировки. В начшх исследованиях частота нарастания хромосомных изменений при лечении цикло-фосфалоы в дозировке 2,0-2,5 мг/кг/сут и 0,5-1,0 мг/иг/сут существенно различались. Так, если при применении цнклофосфана в дозировке 2,0-2,5 мг/кг/сут в течение 3 месяцев нарастание хромосомных нарушений имело место у 19 (-16,4$) больных ХП1, то лечение в дозировке 0,5-1,0 мг/кг/сут на протяжении аналогичного срока ни в одном из 8 случаев не привело к нарастанию цитогенетических дефектов.

Сообщения, оценивающие обратимость цитогенетических изменений, индуцированных препаратами цитотолснческого действия,

> I

неоднозначны. Тан, в одних исследованиях показана порснстенция нг^усений кориотипа и после 6 месячного прзкгащэния лечения ( Waliovik Н, и соавт.,1981; Banhamou S. " и СОавТ. ,1988), в других работах ( Gebhard Е. „ соавт.,1980) получены дшнше об обратном развитии этих изменений. По нашим рмшпш, полученным при оценке кгриотипа у 8 больных ХГП и 4 - ВШ спустя 6 месяцев после отмены циклофосфана, а 8 из 1Я. наблидепий (Г6,Т?0) отмеченные в ходе терапии циклофосфалом изменения онязались обра-

тимыми, в остальных случаях имела место отчетливая тенденция к возвращению изучаемых цитогенетических показателей к исходному уровню.

ВЫВОДЫ

1. Патологические изменения хромосом у больных ХГН и ВГН выявлены соответственно в 37,1% и 45,2% наблюдений, причем их степень характеризовалась значительной индивидуальной вариабельностью. При обоих заболеваниях имели место неспецифические цито-генетические нар^июния, которые были представлены структурными АХ; количественные дефекты хромосом отсутствовали.

2. Кариотипические дефекты имели место статистически значимо чаще у больных нефротическим вариантом ХГН {62,2%) по сравнению с латентным ХГН (15,4$) и у больных активным ВГН с НС (100%) по сравнению с пациентами неактивным ВГН (20,0$) к активным ВГН без НС (28,6%).

3. Как при ХГН, так и при ВГН не отмечено отчетливых различий в степени патологических хромосомных изменений в зависимости от функционального состояния почек.

4. При различных морфологических формах ХГН и ВГН частота кариотипических нарушений существенно не отличалась.

5. При лечении больных ХГН и ВГН кал циклофосфаном, та« и азатиоприном нарастание неспецифических патологических изменений нариотипа характеризовалось широкой индивидуальной вариабельностью. Ни в одном из наблюдений при экспозиции этих препаратов не отмечено появления дефектов количества хромосом.

6. Частота нарастания кариотипических изменений, наблюдавшихся при лечениц циклофосфаном, статистически значимо превосходила таковую при терапии азатиоприном.

7. Выраженность мугагенного эффекта циклофосфана у больных ХГН и ВГН оказалась существенно выше при 6-месячной экспозиции препарата по сравнению с 3-месячной. Подобной зависимости при лечении азатиопрнном не выявлено.

8. Через б месяцев после отмены циклофосфана у 8 из 12 больных ХГН и ВГН уровни и спектр аберраций хромосом возвращались к исходным значениям.

9. Не выявлено существенного нарастания хромосомных нарушений у больных ХГН через 3 месяца после лечения циклофосфаном в дозировке 0,5-1,0 мг/кг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМИЩЩМ I. Для практического использования в работе специализированных нефрологических и ревматологических отделений рекомендуется изучение уровней и спектра АХ в качестве одного из критериев активности ХГН и БГН. С целью уменьшения частоты побочных эффектов цитостагической терапии у больных ХГН и ВГН наряду с общепринятая методами контроля целесообразно проводить динамическое исследование цитогенетических показателей.

Цитогенетическими критериями активности ХГН и ВГН являются наличие 5 и более АХ в 100 ывтЩазах и/или любого количества обменных АХ. 4 j

3. У больных как ХГН, tcuí и ВГН при увеличении общего уровня АХ или нарастании количества обменных АХ по сравнению о фоновыми значениям:* лечение прзпаратеми цитотокскчэсксго дейстгия следит прекратить или уменьши: . дозировку препарата. 1

СЛИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ I. Цитогенетические и иммунологические параллели у больные системной красной волчанкой,- Донецк, 1982.- 16с Деп, во ВНИИКЯ !.(3 СССР.- № 57'т-82 (соавт. Сииячоико В.В., Фролоп А.К., Синлченко О.В., Дядык А.И.).

2. Цитогенетические исследования при ревматоидном артрите

и системной красной волчанке // X Европ. конгресс ревматологов: Тез.докл.-М.,1983.-0.274 (соавт.Синяченко В.В., Фролов А.К., Синяченко О.В., Дядык А.И., Пономаренко Л.С.).

3. Изучение цитогенетических показателей на ранних этапах системной красной волчанки// Диспансеризация ревматических заболеваний. Диагностика и интенсивная терапия системней красной волчанки: Тез. докл.- Свердловск, 1984.- C.I04 (соавт.Фролов А.К., Агеев А.Н., Синяченко О.В., Николенко Ю.И., Баклан Н.И.).

4. Частота аберраций хромосом в лимфоцитах больных системной красной волчанкой и ее динамика под влиянием глюкокортикоидной терапии// Тез.докл.обл.науч.конф. "Молодые ученые-медики - здравоохранению Донбасса".- Донецк, 1986.- C.II5-II6.

5. Частота аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови у больных первичным и вЬлчаночным гломерулонефритами до и в процессе терапии препаратами дитотоксического действия// Тез. докл.обл. науч.конф. "Творчество молодых - здравоохранению Донецкой области".- Донецк, 1988,- С.43 (соавт.Артемова С.А.).

6. Иммунологический и цитогенетический контроль при проведении терапии .препаратами цитотоксического действия у больных первичным и волчаночным гломерулонефритом.- Информ. письмо.-

К.,1988 (соавт. Дядык А.И., Багрий А.Э.).

7. Им 'уноцитогенетические показатели у больных первичным и волчаночным гломерулонефритом// Тез. докл.обл.науч.конф. "Достижения молодых ученых-медиков.- в практику здравоохранения".-Донецк, 1990.- С.67.

8. Аберрации хромосом при афоническом и воячаночном гломе-рулонефритах// Врачей.дело.-1990,- №9.- С.47-49 (соавт. Дядык А.И., Сохин A.A.Синяченко 0fB,, Багрий А.Э., Николенко D.H., Яровая Н.Ф., Николенко В.Ю.).

9. Дкнашка уровней аберраций хроаосои в хода проведения цммтоксической терапии больны» первичным и волчаночкыы гяоыэ-рулонефритои// Тез.докл.науч.конф. молодых ученых и специалистов.- Донецк, 1990.- С,103-104.

10. Цитогенетические показатели у больных первичным и водгаакочным гломерудснефритамн и их динамика при лечении препаратами цитотоксического действия// Тез. докл.республ.научгпракт. конф. "Глоиерулонефрит".- Донецк, 1990,- С.102-104.

11. Глоиерулонефрит с минимальными изменения!® у взрсслтх// Терапевт, арх,- 1991,- £6,- С.110-115 (соавт. Дядык А.И., Василенко И.В., Синяченко О.В., Шпилевая Н.И., Яровая Н.&., Ксбец В.Г., Антонов A.A., Черных О.С., Хоменко Н.В., Багрий А.Э.).

12. Уровни аберраций хромосом и их динамика при лечении препаратами цитотоксичеекого действия у больных первичным и волчаночным гломерулонефритами// Терапевт, арх.- I99I.-J'8.-

С,84-89 (соавг.Дядык А.И., Сохин A.A., Синяченко О.В., Багрий А.Э.к Николенко Ю.Й., Яровая И.Ф., Ниноленко B.Ö.).

13. Аберрации хромосом и их динамика при лечении препаратами щтотокстеского действия у больных волчаночным гломерулонефрп-тс?'// Tss. дсклЛУ Всесоюз. съезда ревматологов.- Шнек, 1991.-G.202 (соавт. Багрий А.Э., Хоменко U.B., Шлов^чко ji.C.).

14. Диагностика, профилактика и лечение поражений почек прл ревматических заболеваниях. - Метод.рекомендации.- Донецк, 1991 (соавт. Дядык А.И., Синяченко О.В., Василенко И.В., Нико-лепко Ю.И., Яровая НЛ., Хоменко М.В., ЦыбаЙ.Н., Уаловичко Й.С.).