Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технология и биофармация таблеток аскорутина и аскофитина

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

"?ГБ 0Д ^ ЛГ^'^*

1 + СЕН 1033 На правах рукописи

УДК: 615.014:615.07:615.322:582.738(043.3)

ХАЙДАРОВ Восилжон Расулович

ТЕХНОЛОГИЯ И БИОФАРМАЦИЯ ТАБЛЕТОК АСКОРУТИИА И АСКОФИТИНА

Специальность: 15.00.01 — Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Ташкент—1999

Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом институте Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент М. У. УСУББАЕВ Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук X. К. ДЖАЛИЛОВ, кандидат фармацевтических наук, доцент Г. М. ТУРЕЕВА

Ведущая организация: Институт химии растительных веществ АН РУз.

Защита состоится «/^ » ФУИЛ^^Я, 199 # г. в « А' » часов на заседании Специализированного совета Д.087.12.01 прг Ташкентском фармацевтическом институте (700015, Ташкент, про спект Айбека, 45).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкенте кого фармацевтического института.

Автореферат разослан « -/3 » .¿¿¿¿¿^гЛ?^. 199 г.

Ученый секретарь

Специализированного совета Д.087.12.01

доктор фармацевтических наук 3. А. НАЗАРОВ;

Ьвеъ.збо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Полное удовлетворение потребности населения в лекарственных средствах во многом зависит от развития фармацевтической промышленности. Исходя из этого, актуальным является создание и правильная организация промышленного выпуска высокоэффективных- отечественных лекарственных средств с рациональным использованием внутренних возможностей.

Трудно представить нормальную жизнедеятельность организма без витаминных препаратов.- . Потребность населения в них, учитывая современные условия рыночной экономики, должна, в основном, удовлетворяться за счет препаратов, выпускаемых в нашей республике.

Производство некоторых витаминных препаратов, осуществляемое в республике, не является достаточным. Поэтому, создание высокоэффективных и стабильных лекарственных средств из местных витаминосодержащих сырьевых ресурсов является злободневным вопросом, решение которого может быть осуществлено путем создания новых комбинированных витаминных препаратов с использованием фитина, производство которого в достаточном количестве налажено в республике. Фитин является кальциевой и магниевой солью гексаинозитфос-форной кислоты. Он активно участвует в обменных процессах человеческого организма. Фармакологические исследования, проведенные в отделе фармакологии Центральной научно-исследовательской лаборатории Ташкентского фармацевтического института, показали высокую терапевтическую эффективность смеси аскорбиновой кислоты с фитином (аскофитин).

Немаловажное значение имеет также совершенствование технологии выпускаемых витаминных препаратов, например аскорутина, путем замены пищевых наполнителей на местные, а также уменьшения средней массы таблеток.

В связи с этим исследования по созданию нового комбинированного препарата аскофитина в форме таблеток, а также совершенствование технологии таблеток аскорутина являются актуальными и своевременными. .......

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являются подбор научно-обоснованного состава и разработка технологии таблеток аскорутина и аскофитГша, обеспечивающие качество, высокую биологическую доступность и стабильность при хранении.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические и технологические свойства субстанции;

- с помощью математических методов планирования эксперимента подобрать необходимые ! вспомогательные вещества, обеспечивающие качество, стабильность и высокую биодоступность готового продукта; ''.■"•''

- установить оптимальный состав и разработать рациональную технологию таблеток;

- изучить технологические свойства прессуемых масс;

- изучить качественные показатели рекомендуемых таблеток;

- разработать методики количественного определения рутина, фитина и аскорбиновой кислоты в таблетках;

- изучить влияние остаточной влажности и давления пресссова-ния на качественные показатели таблеток;

- изучить биологическую доступность таблеток аскорутина и аскофитина в опытах in vitro и in vivo;

- изучить влияние окружающей среды и тароупаковочных материалов на стабильность таблеток при хранении;

- установить срок годности рекомендуемых таблеток;

- на основании полученных результатов подготовить и представить в Главное Управление по. контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз необходимую нормативно-техническую документацию (НТД) для получения разрешения на медицинское применение таблеток аскорутина и аскофитина.

Научная новизна. Впервые разработаны научно-обоснованные составы и оптимальная технология таблеток аскорутина и аскофитина. Экспериментально обоснована замена пищевого продукта сахара на местное сырье в таблетках аскорутина с. целью улучшения технологических свойств прессуемых масс и получения качественных таблеток. Разработаны новые методы количественного анализа таблеток и установлен срок их годности.

Практическая значимость работы. На (основании комплексных исследований разработаны оптимальные, научно-обоснованные составы и технологии таблеток аскорутина и аскофитина, обеспечивающие высокую биологическую доступность и достаточную стабильность при хранении.

На оба препарата разработана необходимая НТД. которая передана в Главное Управление по контролю качества лекарственных

средств и медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения на медицинское применение и производство таблеток.

Разработанная технология и методы контроля апробированы в промышленных условиях в АООТ "Узхимфарм".

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на II Республиканской научной конференции молодых ученых и студентов "Шу азиз Ватан барчамизники" (Ташкент, 25-26 апреля 1996 г.). научной конференции, посвященной 60-летию Ташкентского фармацевтического инотитута (Ташкент, 18-20 декабря

1997 г.), семинаре-совещании "Перспективы создания лекарственных препаратов на базе сырья Центральной Азии"(Ташкент, 21-23 октября

1998 г), а также на научных семинарах Ташкентского фармацевтического института (1.02.99 г. протокол N2), лабораторий N5 и N8 Уз НИХФЙ им. А.Султанова (15.02.99 г. протокол N1) и лаборатории опытно-промышленной, хлопковой целлюлозы и полифенольных соединений НИИ биоорганической химии им. акад. 0. С.Содакова АН РУз (протокол N57 ОТ 16.02.99 Г).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института (регистрационный номер 01910000744) по теме "Разработка и усовершенствование технологии, таблеток, исследование их качества и биофармация".

Положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся результаты исследований физико-химических и технологических свойств субстанций и прессуемых масс аскорутина и аскофитина; разработка оптимального состава и технологии таблеток аскорутина методом математического планирования эксперимента; предложены научно обоснованный состав и оптимальная технология таблеток аскофитина; результаты количественного определения рутина, фитина и аскорбиновой кислоты в таблетках; результаты биофармацевтической оценки рекомендуемых таблеток, а также установление срока годности таблеток методами естественного хранения и "ускоренного старения".

Публикации. По теме диссертации опубликовано восемь работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы. " трёх глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, приложений и содержит 119 страниц текстовой части, иллюстрирована 19 рисунками, 17 таб-

лицами. Библиографический указатель включает 147 источников, из которых 26 - зарубежных авторов.

Во введении отражены актуальность, научная новизна и практическая значимость, цель и задачи,исследований, связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук, сведения об апробации работы и положения, выносимые на защиту.

В обзоре литературы (глава I) рассмотрены вопросы, посвященные витаминным препаратам и их значению в медицине, современному состоянию технологии таблеток, обобщены факторы, влияющие на стабильность лекарственных веществ в таблетках. Показано влияние вспомогательных веществ на. технологические свойства прессуемых масс и качественные показатели таблеток; изучена связь между технологическими свойствами прессуемых масс, технологией и качественными показателями таблеток. Приводятся сведения о влиянии фармацевтических Факторов на биологическую доступность таблеток, о роли вспомогательных веществ, окружающей среды и тароупаковочных материалов на стабильность таблеток. '

Во второй главе описаны объекты и методы исследования, использованные в работе.. Приведены результаты разработки методов . качественного и количественного анализа кислоты аскорбиновой, рутина и фитина в таблетках, о /

В третьей главе; представлены результаты экспериментального исследования физико-химических и технологических свойств субстанции; приведены экспериментальные исследования по оптимизации состава и технологии таблеток., аскорутина . с : использованием методов математического планирования эксперимента.

Четвертая глава содержит данные сравнительного изучения скорости растворения и биодоступности исследуемых таблеток, здесь же приводятся результаты подбора рациональной упаковки и установления срока годности таблеток:

Каждая глава завершается заключением, а в конце работы даются общие выводы. ■

. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В качестве объектов исследования были использованы лекарственные вещества, отвечающие требованиям существующей НТД,- кислота аскорбиновая, рутин и фитин.

Для обеспечения позитивных технологических свойств прессуемых масс, а также удовлетворительных качественных показателей по-

лучаемых таблеток в экспериментах использованы вспомогательные вещества: наполнители, разрыхляющие, связывающие и антифрикционные, разрешенные Фармакологическим комитетом Республики Узбекистан к применению в технологии лекарств и' отвечающие требованиям соответствующей НТД. В работе использованы современные технологические, физико-химические и- биофармацевтические методы исследования с применением необходимой современной аппаратуры. Контроль качества препарата в лекарственной форме.осуществляли определением количественного содержания рутина, аскорбиновой кислоты и фитина по разработанным нами методикам.

Содержание рутина, аскорбиновой кислоты и фитина определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 354, 261 и 510 нм. соответственно. Разработанные методы количественного.определения характеризуются достаточной чувствительностью, специфичностью, низкой погрешностью и'позволяют оценивать количество высвободившихся и абсорбировавшихся действующих веществ в опытах In vitro и In vivó. Срок годности рекомендуемых таблеток определяли в естественных условиях, " а также методом "ускоренного старения". Результаты экспериментальных данных подвергали статистической обработке.

разработка технологии и исследование качества таблеток аско-• рутина и ■ аскофитина. Исследуемые нами лекарственные субстанции относятся к "трудным" порошкам с технологической точки зрения. Определение основных физико-химических и. объемно-технологических характеристик таблетируемых лекарственных веществ являлось первым этапом в оптимизации состава и технологии таблеток промышленного образца.' Это потребовало детального изучения таких структурно-механических характеристик; как форма и размеры частиц, фракционный состав, насыпная плотность, пористость, сыпуче.сть, угол естественного откоса, коэффициент уплотнения, а также остаточная влажность.:. которые имеют прогнозирующее значение при разработке технологии таблеток (табл. 1).

Кристаллографическими исследованиями, проведенными при помощи поляризационного микроскопа, установлено, что аскорутин имеет анизодиаметрические кристаллы в виде мелких призм (рутин) и четырехугольных пластинок (кислота аскорбиновая) длиной 3,30+0,11 мкм (рутин) и 25,11+0,61 мкм (кислота аскорбиновая), шириной 0,64+0, 09 мкм (рутин) и 10,10+0,45 мкм (кислота аскорбиновая).

Таблица 1

Результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций аскорутина и аскофитина

Единица Значение показателей

NN Показатели измере-

ния аскорутин аскофитин

i. Форма частиц мелкие приз мы и четырехугольные четырехугольные плас-тиноки и

2. Размер частиц: пластинки аморфный

мкм 10,10+0,45 порошок

к-та аскорбиновая - высота 10,10+0,45

- - ширина 25.11+0,61 25,11+0,61

рутин - высота 0,64+0.09 -

. - ширина 3,30+0.11

3. Фактор формы:

кислота аскорбиновая 2,48 2.48

рутин 5,15 ■ -

4. Фракционный состав: +1000 мкм, % 8,00+1,65 _

-1000 +500 84,00+0, 90 36,95+1,58

- 500 +250 1,72+1,40 32,40+2, 10

- 250 +200 3,60+1.35 18,16+1,12

- 200 + 150 2,00+2,20 • 10,40+1,78

- 150 +125 0,68+3,15 2.09+2,67

-125 ■ - — —

5. Сыпучесть 10"3кг/с — 3,10+2,45

6. Угол естественного откоса градус кг/м. 68,85+1,70 56,20+2.56

7. Насыпная плотность 335,07+3,65 320.00+3. 54

8. Пикнометрическая плотность кг/м3 1488,4+1,65 1562,2+1,92

9. Относительная плотность % 22, 5+2, 34 20,5+2.12

10. Пористость 77,50+2,44 79,50+2,16

И. Прессуемость Н 30,00+3.80 40.00+3,34

12. Коэффициент уплотнения■ 3.60+1,05 3, 35+1.67

13. Сила выталкивания ЫПа. %, 70 С . 8,94+1.15 7,45+1,22

14. Остаточная влажность . 8.00+1.30 10.20+1,45

По адгезионным свойствам исследуемые смеси - кислота аскорбиновая с рутином - относятся к высоко упругим, плохо прессуемым веществам, требующим применения прочно связывающих веществ (МЦ, ОПМЦ, натрия-КМЦ, крахмальный клейстер, сахарный сироп и др). При исследовании аскофитина установлено, что он. представляет собой аморфный порошок. Данные, приведенные в таблице 1. свидетельствуют о необходимости применения влажного метода гранулирования при разработке технологии таблетирования.

Для разработки оптимальной комбинации вспомогательных веществ таблеток аскорутина использовали метод математического планирования эксперимента - греко-латинский квадрат 4x4. Изучены следующие факторы, влияющие на свойства таблеток: А-наполнители (а,-сахарная пудра. аг-кальвдя .карбонат, а^-глюкоза, а4-микро-

кристаллическая целлюлоза); В-связывающие вещества (вывода очищенная, вг-5% крахмальный 'клейстер, в3-60"% сахарный сироп, в4-этилсвый спирт); С-разрыхлители (с 1-пшеничный крахмал, сг-кар-тофельный крахмал, с3-кукурузный крахмал,- с4-рисовый крахмал); Д-антифрикционные вещества (Д1-кислота стеариновая, дг-кальция стеарат, д3-магния стеарат, д4~высушенный крахмал). В качестве параметров оптимизации рассматривали: У1-прочность на излом, Уг-прочность на истирание, У3-распадаемость и У4-силу выталкивания таблеток из матричного канала. Оцейку значимости факторов проводили с помощью дисперсионного анализа, экспериментальных данных. Результаты математического планирования эксперимента (табл. 2) показали, что на распадаемость таблеток аскорутина оказывают влияние факторы А, В и С, а на прочность - факторы А, В и незначительное влияние - фактор С. На истираемость не оказ.ал влияния ни один из факторов.

Прочность таблеток находится в зависимости от разрыхлителей и, в некоторой степени, от связывающих веществ. Антифрикционные вещества почти не оказывают влияния на прочность, поэтому ими

можно пренебречь. .

• ' ' Таблица 2

. . Математическое планирование эксперимента

NN. А В с д у» Уг Уз У4 Д

1. а, В1 С1 Д1 30 2,20 240 2, 60 1,9428

2. а, в? с? д? 45 0,96 145 1,20 1,7468

3. а. Вз Сз Да 30 3.15 285 2,75 2,0154

4. 31 в4 с4 Д4 25 3,10 310 2,45 . 1,9866

130 9,41"'" 980' 9, 00

5, а? В1 С, Д| 25 3,40 270 3,15 2,0123

6. а? в? С? Др 40 . 1,10 160 1,45 1,7806

7. а? Вя С.Ч Дз 30 3.65 245 2, 90 2, 0215

8. аг в4 с4 Д4 30 3, 50 325 2.75 2, 0454

"125 " 11,65 1000 10, 25

9. а.ч В) С1 Д| 30 3,30 380 2. 60 2, 0507

10. ая Вг> С? Дг> 35 1,40 190 1,95 1,8458

11. аз Вз Ся Дз 30 2,70 410 3, 20 2,0613

12. . а3 в4 С4 Д4 30 2.85 430 3,05 2, 0683

13. 10.25 1410 10. 80

а4 В1 С1 Д1 25 3,05 450 3,30 2,0695

14. а4 Вг с? Дг 50 0.40 120 1,02 1,6285

15. а4 вя Ся Дз 30 2,45 335 2,90 2,0107

16. а4 в4 С4 Д4 30 3,70 340 ' ' 2, 85 2,0630

Г135 . 9,60 1245 Ю!О7 —

Общая сумма 515 40Г91 4635 40,12 5231,03

Приведенный анализ функции желательности по четырем параметрам качества таблеток показал, что на величину этих характеристик существенное влияние оказывают разбавители.. Среди них - микрокристаллическая целлюлоза, обладающая относительно большой насыпной плотностью и легкой прессуемостью, оказалась более ценной при прессовании таких объемистых смесей, как аскорутин. К тому же, применение этого разбавителя заменяет такие ценные пищевые продукты, как сахар, картофельный крахмал, и включение его в состав-таблеток упрощает технологический процесс, а также обеспечивает относительную микробную чистоту препарата.

На основании этих данных вспомогательные вещества можно расположить в следующий ряд последовательности: разбавители - микрокристаллическая целлюлоза>сахарная пудра>кальция ■карбонат>глюко-за; разрыхлители-крахмал картофельный>кукурузный>пщеничный>рисо-вый; связываюише-5% крахмальный клейстер>60% сахарный сироп> вода очишенная>этиловый спирт; антифрикционные-калыдая стеарат>магния стеарат>стеариновая.кислота>высушенный крахмал. .

Учитывая эффект взаимодействия между факторами и невозможность однозначно определить комбинацию вспомогательных веществ, окончательное определение состава таблеток аскорутина проводили с помощью функции желательности.

' По результатам математического планирования эксперимента и с помощью функции желательности для дальнейшего изучения выбраны следующие составы таблеток, (табл. 3).

.. . . Таблица 3

Рекомендуемые составы таблеток аскорутина

Лекарственные и вспомогательные вещества Составы, .г

I II . III И

Рутин Кислота аскорбиновая МКЦ Сахарная пудра Кальция карбонат Глюкозе Крахмал картофельный Кальция стеарат 0,0500 0. 0500 0.1200 0, 0275 0. 0025 0,0500 ■ 0. 0500 0,1200 0, 0275 0, 0025 0.0500 0, 0500 0,1200 0.0275 0,0025 0,0500 0, 0500 0,1200 .0, 0275 0,0025

Средняя масса таблеток 0,2500 0,2500 0,2500 0,2500

С целью оптимизаций состава и технологии таблеток аскофитина было изучено влияние природы 'связывающих веществ на качественные показатели таблеток, для чего были использованы различные связывающие вещества. Параметрами оптимизации служили внешний вид, прочность и распадаемость таблеток. Наиболее рациональным из использованных связывающих веществ оказалось применение 2%-ного геля метилцеллюлозы или 15% -ного крахмального клейстера. Исходя из экономических и технологических соображений в дальнейшем исполь-.зовали 2%-ный гель МЦ. При. этом отмечено улучшение технологических характеристик таблетируемых масс, физико-механических показателей приготовленных таблеток, а также их биодоступность.

Необходимое количество крахмала, входящего в состав таблетки, устанавливали путем изучения влияния различных количеств крахмала на качественные показатели таблеток: внешний вид, распадаемость, прочность и силу выталкивания таблеток из матричного канала. По результатам проведенных исследований рекомендован следующий' оптимальный состав таблеток аскофитина: Фитина - 0,2500 г

Кислоты аскорбиновой - 0,0500 г • Метил целлюлозы . - 0.0015 г Крахмала картофельного - 0,0945 г Кальция стеарата - 0,0040 г

Средняя масса . - 0,4000 г

Результаты изучения зависимости технологических свойств таблеточных масс, а также их физико-механических показателей от. остаточной влажности и величины давления прессования позволили определить рациональные/ технологические параметры таблетирования препаратов. Установлено; что прессуемые массы аскорутина с влажностью 1,5-2,5% становятся более упругими, вследствие чего ухудшается процесс формования и. соответственно, качество таблеток. Увеличение влажности до 10,5% ведет к ухудшению технологических свойств прессуемых масс и затруднению процесса прессования. Наиболее оптимальное содержание остаточной влажности для таблеточных масс аскорутина с МКЦ (состав1) находится в пределах 4,8-6,25%; с сахарной пудрой (составП)-з,6-4.7%; с кальция карбонатом (состав Ш)-3,2-5,8% и с глюкозой (составГГ)-3,0-5,9%.

Остаточная влажность, при которой прессуемая масса аскофитина приобретает позитивные технологические характеристики и обес-

печивает получение качественных таблеток, находится в пределах 8-10%.

С целью отработки режима таблетирования прессуемые массы с оптимальной остаточной влажностью прессовали на ручном гидропрессе в диапазоне давления 40-250 МПа. При этом было установлено, что таблетки аскорутина, полученные при 100-160 МПа, по качественным показателям вполне удовлетворяли требованиям ГФ XI, ' а для таблеток аскофитина оптимальное давление прессования, при котором обеспечивается нормальный акт прессования, должно быть в пределах 60-200 мпа.

Таким образом, остаточная влажность таблеточных масс - аскорутина в пределах 3,0-6,25% (в зависимости от вида наполнителей) и прессование их в интервале давлений 100-160 МПа; а для таблеток аскофитина соответственно 8-10,0% и 60-200 МПа, обеспечивают получение качественных' таблеток (табл.' 4).

На основании результатов проведенных исследований установлено, что наилучшими показателями обладают таблетки аскорутина, полученные с применением 5% - ного крахмального клейстера с добавлением 11% высушенного картофельного крахмала и 1% кальция стеа-рата. А для получения таблеток аскофитина наиболее рациональными оказались 2% - ный. гель МЦ с.добавлением 1% кальция стеарата и 24% картофельного крахмала. •' ._

Оптимальными геометрическими параметрами рекомендуемых таблеток являются: , для таблеток аскорутина-диаметр 9 мм. высота 3,2 мм, форма плоскоциллиндрическая с фаской и риской для деления, для таблеток аскофитина-диаметр-10' мм, высота 3,5 мм. форма плоскоциллиндрическая с фаской и риской'для деления.

Прессуемые массы аскорутина.и аскофитина.' приготовленные по рекомендованным составам, обладают положительными технологическими характеристиками, что обеспечивает проведение нормального акта прессования и получение доброкачественной продукции, соответствующей требованиям ГФ XI и подтвержденной апробацией разработанных технологий в условиях опытного производства на базе АООТ "Узхим-фарм" (табл. 4).

Таблица 4

Технологические свойства прессуемых масс и физико-механические показатели таблеток

аскорутина и аскофитина

NN Единица измерения Значение показателей

Показатели аскорутин аскофитин

' состав,I состав 11 состав Ш состав IY

1 2 3 4 5 6 7 8

1. г. з.. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Фракционный состав: . +1000 -1000 +500 - 500 +250 - 250, + 200 - 200 + 150 - 150 +125 -125 Сыпучесть Угол естественного откоса Насыпная плотность Прессуемость Коэффициент уплотнения Остаточная влажность , , Внешний вид таблеток Средняя масса и отклонение от средней массы Отнош. высоты к диаметру— Прочность на: -истирание -сжатие Распадаемость мкм,% 10_3кг/с градус . КГ/M • .H. Z,70°C Г, % X % S- 76,40 + 2,67 12,80 + 3,12 8,40 + 2,78 2,10 + 2,66 0,20 + 2,35 0,10 + 3,58 11,30 + 2,89 31,20 + 2,12 640,0 + 3,58 ' 90,00 * 2,34 2,72 + 3,31 4,80 + 2,45 Таблетки зеленовато далтого цвета с незначительными вкраплениями 0,250 + 3.5 34,50 + 1,25 99,39 + 0,65 35,00 + 4,80 375,0 + 3,45 0,50 + 2,56 82,40 + 2,34 10,20 + 3,42 3,15 + 3,22 ■2,20 + 3,12 1,00 7 2,90 0,55 + 2,78 12,50 + 2,57 32,40 + 2,46 777,0 + 3,45 40,00 + 2,77 1,76 + 2,45 3,60 ± 3,11 «1 0,250 + 2,7 33,00 + 1,45 98,70 +1,15 40,00 + 4.95 420,0 + 3,15 0,90 + 3,22 90,10 7 3,25 4,20 + 2,47 1,85 + 2,58 1,65 + 2,34 1,20 + 2,36 0,10 + 3,12 14,30 + 2,58 34,10 + 2,47 791,0 + 2,39 40,00 + 2,67 2,04 + 2,84 3,20 7 2.64 0.250 + 2,1 38,00 + 0,85 98,54 + 1,00 40,00 + 5,10 445,0 + 4,30 92,45 + '2,28 3,08 + 2,76 2,01 + 3,45 2,24 7 3,12 0,10 + 3,11 0,12 + 3,08 11,25 + 2,36 31.80+ 2,85 655,5 + 2,09 40,00 + 1,89 2,22 + 2,25 3,08 + 2,85 0,250 ± 3,1 35,75 + 1,40 98,85 + 0,15 35,СЮ + 2,60 360,0 + 3,10 78,64+2,50 12,10+2,34 6,35+3,12 2,00+3,23 0,91+2,89 14,85+2,78 42,4071,66 875,00+2,34 90,00+2,67 2,10+1,10 8,50+2,43 Таблетки белого цвета 0,40+3,52 36,40+2,61 98,96+0,51 80,00+5,02 185,00+3,25

Исследование биодоступности и сроков годности таблеток

Были изучены биофармацевтические характеристики рекомендуемых таблеток аскорутина, , по сравнению с промышленными образцами., Биофармацевтическое исследование таблеток проводили в опытах In vitro согласно методики ГФ XI на приборе "вращающаяся корзинка". В качестве среды растворения для таблеток аскорутина использована вода очищенная (рН 5,8), а для аскофитина - 0.1 моль/л раствор кислоты хлористоводородной (рН 1,2). Объем среды растворения 1000 мл для аскорутина, 200 мл - для. аскофитина," температура 37+2°С. . Скорость вращения корзинки прибора составляла 50, 100, 150 и 200 об/мин. Содержание действующих веществ в пробе определяли спект-, рофотометрическим методом по разработанной нами методике.

Результаты опытов показали,, что высвобождение действующих веществ из таблеток аскорутина и аскофитина может быть записано уравнением кинетики первого'порядка. Оно представляет собой прямую линию с координатами It; In(C0-Ct)]. Это означает, что между значениями концентрации аскорбиновой кислоты, рутина и фитина в растворе и временем растворения существует линейная зависимость. Такая зависимость наблюдается в случае перемешивания среды со скоростью 100 об/мин для аскорутина и 150 об/мин для аскофитина, . поэтому в дальнейших исследованиях мы придерживались этих условий.

Высвобождение аскорбиновой кислоты и рутина из таблеток аскорутина в течение 45 мин составляет, 98.33% и 85,32% соответственно. В этих же условиях из таблеток промышленного образца высвобождается 82,43 и 76,92%, , соответственно (рис.1). Высвобождение аскорбиновой кислоты и фитина из таблеток аскофитина в 0,1 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в течение 45 мин составляет, соответственно,. 96,65 и 84, 54%. .' . ■

Как показывают результаты изучения, высвобождение действующих веществ из исследуемых таблеток, , скорость высвобождения аскорбиновой кислоты, рутина и фитина зависят от скорости вращения корзинки и рН среды. Из рекомендуемых таблеткок аскорутина в течение 45 мин высвобождается действующих веществ на 9,40-1-3.29% больше, чем из таблеток промышленного образца (рис.1).

82.43

1 ■7 6, -CD-ip-

W77Z

iiii 85,32

98

■78. 73

33

ш

X. ) ¿ :í

•i L

ш

88,41

тггт

80.65

ШГ55

■84,54

т ш

Рис.1. Кинетика высвобождения рутина, фитина и кислоты аскорбиновой из таблеток, %

-рутин; 1-аскорутин (таблетки

заводского образца); 2-состав I; -кислота '3-состав II; аскорбиновая; 4-состав III;

5-состав IY; -фитин 6-аскофитин.

Для наиболее полной оценки эффективности таблеток аскорутина было проведено сравнительное изучение биодоступности рекомендуемых и промышленных препаратов в опытах на мышах. Биодоступность препарата в таблетках оценивали по способности к укреплению про- • водимости капилляров, которую .определяли по методу К. Н. Манаковой.

Таблица

Результаты изучения терапевтической эффективности таблеток аскорутина ■

NU Доза, Время на проводимость ■•

Изучаемые составы мг/кг капилляров, мин.

аОс. время процент

1. контрольная группа о.ьмл воды . 10,18+2,54 юо; оо

2. Рекомендуемые таблетки

Состав - I 100,00 20,70+2,34 ; 203,34

Состав - II — 20,05+2,46 196,95

Состав - III 14,65+2,87 • 143,91

Состав - IY _ м _ 16,45+2,66 161,60

3. Таблетки промышленного 100.00 . 17,30+2,44 169, 94

образца

Как показывают полученные данные (табл... 5), рекомендуемые таблетки по способности к укреплению проводимости капилляров на 27,01-33,40% превосходят таблетки промышленного образца.

Фитин практически нерастворим в воде и, , соответственно, об-

ладает низким терапевтическим индексом. С целью улучшения абсорбции препарата через желудочно-кишечный тракт были • рекомендованы таблетки аскофитина.

Биодоступность таблеток аскофитина изучена фармакодинамичес-ким и фармакокинетическим методами. Было проведено .сравнительное изучение биодоступности рекомендуемых таблеток и таблеток фитина. При фармакодинамическом способе биодоступности препарат оценивали по его способности увеличивать количество ретикулоцитов в периферической крови животных. ' • ! '

Полученные результаты (рис.2) показывают значительное увеличение количества ретикулоцитов ■ в периферической крови животных через 6 и 12 часов после введения препаратов, что свидетельствует о способности рекомендуемых таблеток.стимулировать процесс кроветворения.

Необходимо отметить, что у животных.получавших суспензии таблеток аскофитина. через .12 часов количество ретикулоцитов составляло 190,20 м.моль %, в то же время у животных, получавших

• - фитин;

# - контроль. . , . • ■ При Фармакокинетическом способе определения биодоступности

препарата в таблетках оценивали содержание его в крови животных (кроликов) в определенные промежутки времени после введения . таблеток аскофитина и фитина. Полученные данные свидетельствуют, • о -. том что применение аскофитина в виде таблеток обеспечивает .необходимую биологическую доступность препарата, по сравнению с Таблетками фитина (табл.6). ■ ■ -

Таблица 6

Кинетика всасывания исследуемых препаратов у кроликов

Период отбора пробы, час Концентрация фосфорного ангидрида, мг%

таблетки аскофитина таблетки фитина

0,5 . 40.12+2.44 27.97+3,39

1.0 60.80+3,36 48,76+2,28 '

2,0 54.65+3,25 45,87+3,23

3,0 50.24+3,48 30.52+3,76

4,0 36.96+2,28 22,26+2,82

5. 0 25,45+2,12 13,33+2,44

По результатом опытов In vitro и in vivo рассчитан корреляционный коэффициент, который составил 0,80+0.35.

Биофармацевтическими исследованиями, проведенными в условиях in vitro и In vivo, доказана.целесообразность подобранного состава и рациональность разработанной технологии таблеток аскорутина и аскофитина, которые обеспечивают высокую биологическую доступность активных веществ и, соответственно, терапевтическую эффективность препарата. "

Стабильность, качественных показателей лекарств зависит от факторов внешней среды, вида тароупаковочных материалов, а также от природы, количества используемых вспомогательных веществ и подобранной технологии.

Изучено влияние влажности окружающей среды на. качественные показатели таблеток в процессе хранения в естественных условиях в различной упаковке. Качество таблеток оценивали по изменению товарного вида, прочности, распадаемости и содержанию действующих веществ. Данные исследований позволяют утверждать, что при;отно- ' сительной влажности .58 " и 79% и при наличии плотной упаковки, в изученных тароупаковочных материалах качество таблеток не снижается в процессе хранения и полностью отвечает требованиям НТД.

Прогнозирование срока годности рекомендуемых таблеток проводили методом "ускоренного старения" при повышенных температурах согласно инструкции МЗ И-42-2-82, М.,1983. ■ .

Изучение проводилось при температуре 40°С (для таблеток аскорутина) и 30°С (для таблеток аскофитина), соответственно, в течение 365 и 548 суток, что соответствует 4 и 3 годам хранения в естественных условиях. В наших экспериментах полученные результаты подтверждают то, что исследуемые таблетки аскорутина оставались доброкачественными в течение 4 лет, . а таблетки аскофитина-3 лет, что хорошо коррелируется с данными хранения в естественных условиях.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены физико-химические свойства и технологические характеристики субстанций аскорутина и аскофитина, необходимые для обоснованного выбора вспомогательных веществ. Использование в качестве связывающих веществ 5%-ного раствора крахмального клейстера для таблеток аскорутина, а для таблеток аскофитина - 2% - ного геля метилцеллюлозы позволяет получить таблеточные массы с Позитивными объемно-технологическими свойствами. Установлены оптимальные пределы влагосодержания таблеточных масс и диапазоны величин давления прессования.

2. Научно обоснованы составы и технология таблеток, которые обеспечивают получение более качественной продукции, стабильной при хранении и имеющей относительно лучшую биологическую доступность. ' V 1

3. При разработке cocTáBa таблеток аскорутина был использован метод математического планирования эксперимента, при этом были подобраны необходимые наполнители, связывающие,.антифрикционные вещества и разрыхлители. ■ ■ , ■ ' ,. •*

4. Рекомендованы спектрофотометрические метода /количественного определения рутина, фитина и кислоты аскорбиновой в таблетках. отличающиеся достаточной чувствительностью и низкой погрешностью.

5. Изучен "Тест растворения" для исследуемых таблеток и рекомендовано его использование для оценки биодоступности в условиях производства. Изучением биологической доступности таблеток аскорутина и аскофитина в опытах In vivo по специфической активности и по количеству всосавшегося препарата в крови ; у - животных (таблетки аскофитина) доказана целесообразность разработанной технологии. По результатам опытов in vitro и in vivo рассчитывали корреляционный коэффициент для таблеток аскофитина. .

6. Методом "ускоренного старения" и в естественных условиях хранения установлены сроки годности для таблеток аскорутина-4 года и аскофитина-3 года. Рациональной упаковкой для предложенных таблеток определены банки оранжевого стекла с навинчивающимися пластмассовыми крышками и контурно-ячейковая упаковка из полимерной пленки и алюминиевой фольги. . ■

7. По материалам исследований составлены проекты ВФС и соответствующая НТД для таблеток аскорутина и аскофитина. Необходимая НТД для таблеток аскорутина передана в Главное Управление по

контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения на медицинское применение и производство.

По теме диссертации опубликованы следующие статьи:

1. Хайдаров В.Р.. Утенбаев А., Усуббаев М.У. "Аскорутин" таблеткасининг янги ; технологияси//£ш олимлар ва талабаларнинг Ii-Республика илмий конференция тезислар туплами (25-27 апрель). -Тошкент, 1996.-Б. 115.

2. Хайдаров В.Р.. Усуббоев М.У. "Аскорутин" таблеткасининг янги таркиби ва технологиям //Киме ва Фармация. - 1996. - N 4. -Б. 32-34.

3. Хайдаров В.Р.. Усуббоев М.У. Ердамчи моддаларни "Аскорутин" таблеткасини сифат курсаткичларига таьсири //Кимё ва фармация. - 1997. - N 1. - Б. 22-24.

4. "Аскофитин" таблеткасининг таркиби ва технологиясини яра-тиш/Хайдаров В.Р.. Асадов С.И;. Усуббоев М.У. ва бошк;. //Киме ва фармация.-1997.-N5/6.-Б. 34-35.

5. "Аскорутин" таблеткасининг мивд'орий тахдал усулини тако-миллаштириш/В. Р. Хайдаров, М. У. Усуббоев, А. К. Саидвалиев ва бош«.//Киме ва фармация.-1998.-N3.-Б. 3-5.

6. Рутин ва "Аскорутин" таблеткалари таркибидан биофаол мод-даларнинг ажралиб чикиш тезлигини урганиш/Тожиева O.S., Усуббоев М.У., Хайдаров В.Р. вабошк.//Кимб ва фармация.-1998.-N4.-Б.32-33:

7. Хайдаров В.Р.. Усуббоев И.У.Ибрагимова Г.С. "Аскофитин" таблеткасининг шкдорий та)ушли//марказий Осие хом-ашелари асоси-да доривор воситалар яратиш испщболлари (Халкаро-конференция маърузалари. матни туплами. 21-£3 октябр).-Тошкент, 1998.-Б. 56-57. : '' . :

8. Сравнительное' изучение специфической активности и острой токсичности таблеток аскорутина заводского и рекомендуемого составов/Х.У.Алиев, М.Д.Аллаева, В. Р. Хайдаров и др. //Киме ва фармация. -1998.-N5.-С.31-34. '

*****

Приношу свою глубокую благодарность доктору медицинских наук, профессору Хабибулле Убайдуллаевичу Алиеву за постоянную

консультативную помощь. *****

ХУЛОСА

В.Р.Хайдаров "Аскорутин" ва "Аскофитин" таблеткаларининг технологияси ва биофармацияси".

Махаллий хом ашелардан максадга мувофик. сифатли. юкори био-самарадор ва тургун дори турларини яратиш хамда мавжудларини та-комиллаштириш Фармацевтик технологиянинг асосий вазифаларидан хи-собланади.

Фитин - инозитгексафрсфор кислотасининг калыдайли ва магний-ли тузлари йигиндиси булиб. гуруч кепагидан олинади. У сувда эри-найди ва оищозон-ичак тармоги оркали ёмон сурилади. Шуларни xji-собга олиб. "Аскофитин" таблеткасини яратишни лозим деб топдик. "Аскорутин" таблеткаси "Узкимёфарм" ОТАЖ да уртача массаси 0,33 г дан ишлаб чикарилади. Таблетка таркиби ва технологиясини такомил-лаштириш. тайбр махсулот сифатига путур етказмасдан таблетканинг уртача массасини камайтириш ордали махсулотнинг сифати ва биоса-марадорлигини ошириш изланишнинг асосий•вазифалари килиб белги-ланди. Ёрдамчи моддалар тури ва мивдори хдмда технологик жараен-лар услубини танлаб олиш цаксадида "Аскорутин" ва "Аскофитин" , субстанцияларининг технологик хоссаларй урганилди. Хар томонлама урганилган технологик ва. биофармацевтик тадцик;отлар асосида "Аскорутин" ва "Аскофитин" таблеткалари учун муътадил таркиблар танлаб олиниб, максадга мувофик ишлаб чикариш шароитлари белгиланди. Тайбр махсулотнинг сифат ва микдор курсаткичларини назорат к^лиш усуллари ишлаб чикилди. Таблеткаларнинг сааданиш муддатлари урга-нилиб. "Аскофитин" учун 3 йил. "Аскорутин" учун эса 4 йил деб белгиланди.

Таблеткалар учун таклиф этилган технологиялар ва ' микдорий : тахлил усуллари "Узкимёфарм" ОТАЖ нинг марказий.: аналитик ва мик-робиологик лабораториялари хамда техник назорат булимида мувоффа-киятли синовдан утди, Олинган натижалар асосида тегишли меьерий техник хужжатлар тайерланиб, "Аскорутин" таблеткаси учун тайер-ланган MTX лар клиник синовларга рухсат олищ учун Узбекистан Рес-публикаси Согликни саклаш вазирлиги кошидаги Дори воситалари ва тиббибт техникаси сифатини назорат килиш Бош бошкармасига топши-■ рилди. "

S U MM A R Y

V.R.Khaidarov. "Creation of ascorutin and ascophytln tablets technology and their biopharmaceutical estimation"

The actual purpose of pharmaceutical technology Is development of the Industrial tablet production as well as creation of qualitative, biologically active and stable medicinal forms from the local raw materials.

Phytln 1s made of rice bram and it is a sum of lnosltehexap-hosphorlc acid calcic and magnesum salts. It is insoluble in water and badly absorbable by gastrointestinal tract. We have put the purpose to make up ascophytln tablets for improving phytin therapeutical activity. Ascorutin tablets are produced by Joint Stock Company "Uzchimpharm" and they have an average mass of 0,33 g on the sugar base. The sugar substitution for mlcrocrystalllne cellulose. Improvement of therapeutical activity of the ready-made production is the main task of our Investigation. For the selection of auxiliary substances, their amount and choice of technological processes we have studied technological properties of rutin, phytin and ascorbic acid mixture.

On- the base of comprehensive technological and biopharmaceutical investigations we have proposed the optimal composition and' technology for ascorutin and ascophytln tablets. In addition, quantitative and qualitative methods of assay were elaborated by us for the recommended tablets. The worked out technology anij methods of analysis for the mentioned tablets were approbated in the Joint Stock Company "Uzchimpharm" and Small Enterprise "Kha-' klm" of the Tashkent Pharmaceutical Institute.,

As a result we have made Scientific Technological Dosumenta-tion which then was presented to the Main Managing Department of Quality Control for Medicinal Agents and Medical technics under the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. '

Подписано к печати 1/. 03.39г. Формат 60Х84'/ц. Бумага типографская. Печать «РОТЛПРННТ» Объем ^¿ГТираж /РР экз. Заказ

Типография издательства »Фон» Республики Узбекистан. 700170. Ташкент, пр. академика X. Абдуллаеоа, 79.