Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

Воробьев, Александр Николаевич

Диссертации по фармакологии → Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Воробьев, Александр Николаевич Курск 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.01

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

На правах рукописи

1 з АВГ 2009

ВОРОБЬЕВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

РАЗРАБОТКА И ФАРМАКОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТАБЛЕТОК ЦИННАРИЗИНА С КИСЛОТОЙ ЯНТАРНОЙ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискаиие учёной степени кандидата фармацевтических наук

Курск - 2009

003475173

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Степанова Элеонора Федоровна Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Панкрушева Татьяна Алексеевна доктор фармацевтических наук, профессор Сливкин Алексей Иванович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

на заседании диссертацисн г , при Государственном обра-

зовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Автореферат разослан «а?) » (ЛЛ&л^Л 2009 г.

Защита состоится

2009 г. в

часов

Учёный секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого генеза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, инвалидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани мозга приводит к нарушениям соотношения между кровоснабжением и потребностями мозга в кислороде и энергетическому некрозу нервных клеток. При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагре-гантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - антигипоксанты и антиоксиданты. Наиболее часты такие сочетания с янтарной кислотой, которая является внутриклеточным метаболитом, способным обеспечить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. К таким лекарственным препаратам относятся, например Цитофлавин и Мексидол. Однако таких композиций не так много, поэтому поиски по разработке состава и технологии комплексных лекарственных средств по-прежнему актуальны.

Поэтому было решено использовать композицию циннаризин-килота янтарная в общепринятых дозировках в расчете, что это должно оказать положительное влияние на фармакотерапевтический эффект, поскольку в этом случае потенцируются основные направления действия циннаризина и янтарной кислоты. Тем более, что такого сочетания в практике фармации пока не было.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного средства.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

- провести фармакологический скрининг композиции циннаризин- кислота янтарная;

- изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой;

- изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции;

- экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ;

- разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;

- разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;

- определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;

- на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенное таблетированное лекарственное средство.

Научная новизна исследований

Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетированного лекарственного средства, предложена оптимальная технологическая схема на основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственное средство, определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнораствори-

мой оболочкой. Установлены необходимые нормы качества и проведены сравнительные фармакологические исследования с целью выяснения эффективности собственно композиции и лекарственной формы.

С учетом данных проведенного ВЭЖХ-анализа при хранении смеси установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранного сочетания.

Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Практическая значимость

Предложена технология кишечнорастворимых таблеток и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнораствори-мой оболочкой. Разработаны нормы качества для полученного лекарственного средства.

В результате проведенных исследований создана стабильная при хранении таблетированная лекарственная форма. Составлен и принят к рассмотрению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Апробация работы

Результаты выполненной диссертационной работы доложены на 65-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2007 г.), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы фармации» (Владикавказ 2007 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2008 г.), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (г. Белгород,

20-21 ноября 2008 г.), ежегодной научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск , 20-23 января 2009 г.)

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200312721.

Положения выдвигаемые на защиту

- результаты скрининговых фармакологических исследований сочетания циннаризин- кислота янтарная;

- результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;

- методика качественного и количественного анализа компонентов комбинированного лекарственного средства;

- результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 132 литературных источника, в том числе 24 на иностранных языках. Работа изложена на 126 страницах текста компьютерного набора (без приложений), содержит 17 таблиц и 24 рисунка.

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, изложены цели, задачи и этапы исследования, показано научное, социальное и практическое значение диссертации.

В первой главе представлен аналитический обзор, который содержит анализ литературных сведений, касающихся современного состояния исследо-

ваний в области таблетирования, покрытия таблеток оболочками, основных направлений использования циннаризина и кислоты янтарной и перспективы их применения.

Во второй главе охарактеризованы объекты и методы исследования.

Третья глава содержит экспериментальное обоснование целесообразности выбранного сочетания циннаризин-кислота янтарная, скрининговые фармакологические исследования и физико-химическую совместимость выбранных компонентов прихранении с помощью предложенной методики на основе метода ВЭЖХ.

Четвёртая глава посвящена технологическим исследованиям по разработке состава таблеток-ядер, содержащих композицию циннаризин- кислота янтарная и выбору способа и режима нанесения покрытия.

В пятой главе изложена разработка норм качества полученных таблеток. Предложен качественный и количественный анализ компонентов таблеток по содержанию циннаризина и кислоты янтарной.Проведенные исследования позволили разработать проект ФСП на препарат «Янциннакс», таблетки покрытые оболочкой для предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обоснование целесообразности использования композиции циннаризин - кислота янтарная

Для доказательства целесообразности создания комбинированной лекарственной формы циннаризина и кислоты янтарной нами были проведены скри-ниннговые исследования противогипоксической активности изучаемой смеси в общепринятых дозировках.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобарической, гипоксической и гемической гипоксии. Для исследования противогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг

для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Таблица 1

Время выживания животных, при воздействии различных видов гипоксий, после введения циннаризина, кислоты янтарной и смеси циннаризина с кислотой янтарной

Исследуемые объекты Гипобарическая гипоксия 1, сек Гипоксическая гипоксия 1, мин Гемическая гипоксия 1, мин

Контрольная группа 21,3±0,Э 28,6±1,0 14,2±0,5

Циннаризин 28,4±0,7* 35,4±0,7* 15,4±0,5

Кислота янтарная 33,9±0,4* 37,8±1,1* 15,6±0,5

Смесь циннаризина и кислоты янтарной 39,4±0,7* 46,8±0,9* 18,2±0,5*

* - изменения показателей статистически значимы (Р>0,005) относительно контрольной группы.

В результате проведенного исследования антигипоксического эффекта смеси циннаризина и янтарной кислоты при моделировании гипоксической гипоксии выявлено увеличение времени жизни животных на 23,7 % при отдельном применении циннаризина и на 32,2% после введения янтарной кислоты, а на 63,6% относительно контрольной группы при использовании смеси действующих веществ. При проведении подобного исследования на примере гипоба-рической гипоксии было установлено увеличение времени нахождения мышей на высоте 11000 м на 59,2% при применении янтарной кислоты и на 33,3% после введения циннаризина, а при использовании смеси этих веществ на 84,9% по отношению к контролю. Увеличение времени выживания животных при введении смеси циннаризина и янтарной кислоты наблюдалось также после введения метгемоглобинобразователя на 8% при использовании янтарной кислоты и на 9,9% после введения циннаризина, а при использовании смеси на 28,1% по отношению к контрольной группе животных. Из проведенной скрининг-оценки антигипоксической активности смеси циннаризина и кислоты янтарной видно, что при пероральном введении в общепринятых дозировках по 8

сравнению с применением указанных веществ по отдельности наблюдается значительное увеличение эффективности по сравнению с контрольной группой, поэтому становится целесообразно проводить дальнейшие исследования по созданию комбинированной лекарственной формы.

Определение физико-химической совместимости компонентов смеси циннаризин - янтарная кислота

При создании двухкомпонентной лекарственной формы необходимо, прежде всего, учитывать физико-химическую совместимость активных компонентов. Для определения возможного взаимодействия компонентов между собой нами была использована методика ускоренного старения смеси.

Для анализа была приготовлена смесь кислоты янтарной и циннаризина 4:1 (содержание янтарной кислоты 0,799 мг/г, циннаризина-0,201 мг/г). Часть смеси поставлена на ускоренное старение при температуре 40°С. По истечении времени, соответствующего естественному хранению 0,5 года, обе части смеси были проанализированы по предложенной методике.

Навеску препарата, соответствующую 20 мг циннаризина и 80 мг кислоты янтарной, помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляли 40 мл спирта метилового и растворяли на ультразвуковой бане в течение 5 мин. Доводили объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивали. 5 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем раствора подвижной фазой А до метки, перемешивали и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,2-0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.

Содержание кислоты янтарной и циннаризина в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

x_S-m0-P-50-5Ö-b S„ -m-lOO-lOO

» где

Шо - навеска кислоты янтарной (циннаризина) в растворе PCO, г; m - навеска препарата, г;

Р - содержание основного вещества в PCO кислоты янтарной (циннаризина), %; S - площадь пика кислоты янтарной (циннаризина) на хроматограмме испытуемого раствора;

So - площадь пика кислоты янтарной (циннаризина) на хроматограмме раствора PCO.

Результаты хроматографического анализа приведены в таблице 2.

Таблица 2

Определение совместимости циннаризина и кислоты янтарной

Кислоты янтарной, г/мл Циннаризина, г/мл Посторонние примеси, % S

Найдено при количественном определении 0,796 (99,62%)* 0,202 (100,5%)* 0,04%

Найдено при количественном определении по истечении срока хранения 0,5 года 0,813 (101,8%)* 0,200 (99,5%)* 0,03%

* - процент от загруженного количества в смеси.

Примечание: при хранении раствора PCO в метаноле на свету в течение 1 месяца содержание посторонних примесей не превышало 0,07 %, что свидетельствует о совместимости данных компонентов и в растворенном виде.

Из представленных данных можно сделать предварительный вывод о том, что циннаризин и кислота янтарная при совместном присутствии в твердой лекарственной форме (таблетки, капсулы) стабильны. В процессе хранения роста посторонних примесей не обнаружено, и количественное содержание основных компонентов циннаризина и кислоты янтарной не снижается.

Разработка состава таблеток, содержащих композицию циннаризин - кислота янтарная

Таблеточная смесь циннаризина с янтарной кислотой представляет собой порошок белого цвета, кислого вкуса.

Способ приготовления таблеточной смеси: все компоненты отвешивали в необходимом количестве, в ступку вносили кислоту янтарную для предотвращения потерь циннаризина, доля которого меньше, а затем засыпали циннаризин и растирали смесь. Экспериментально установленные технологические свойства смеси приведены в таблице.

Таблица 3

Технологические и физико-химические характеристики субстанций и их смеси

Характеристики

Наименование показателя Циннаризин Кислота янтарная Смесь циннаризина и янтарной кислоты 1:4

Насыпная масса, г/см1 0,42 0,64 0,58

Прессуемость, Н 42 53 48

Сыпучесть, г/см 10,3 12,3 11,8

Угол естественного откоса, (градусы) 32 31 28

Остаточная влажность, % 5 3 5

При таблетировании нерастворимых и плохо растворимых в воде кристаллических веществ (циннаризин) в качестве разрыхлителей часто используют различные виды крахмала (картофельный, кукурузный и т.д.), поскольку он достаточно гигроскопичен, имеет свойство микропористости, что обеспечивает хорошую смачиваемость и быструю распадаемость таблеток. Наиболее часто в промышленности используют картофельный крахмал с остаточной влажностью 2-3%. Сухой крахмал вводили в таблеточную массу на стадии опудривания вместе со скользящими (стериновая кислота, ее соли, тальк и т.д.).

Для отработки технологии таблеток-ядер циннаризина (0,025 г) и янтарной кислоты (0,1 г) нами были созданы модельные смеси при использовании

различных комбинаций вспомогательных веществ. Было получено 6 модельных смесей следующего состава (таблица 4).

Таблица 4

Составы модельных прописей таблеток циннаризина с кислотой янтарной

№ Наименование Количество компонентов в различных составах на одну таблетку (г)

компонентов 1 2 3 4 5 6

Лекарственные средства

1 Циннаризин 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025

2 Кислота янтарная 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Вспомогательные вещества

Наполнители

3 Крахмал картофельный 0,07 0,03

4 Примоджель 0,07 0,03

5 Лактоза 0,07 0,04 0,04

6 Маннит 0,07

Связывающие вещества

7 Коллидон25* (10% водный) 0,001 0,0025 0,003

8 Крахмал* (5% клейстер) 0,0013 0,001 0,00065

Лубриканты

9 Аэросил 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004

10 Стеариновая кислота 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002

ИТОГО 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Примечание: - * в пересчете на сухое вещество

Указанные составы смешивали с увлажнителями до получения гомогенных масс. В качестве увлажнителя в составах 1,2,3 использовали 10% водный раствор коллидона 25, а в составах 4,5,6 - 5%-ный крахмальный клейстер. Затем массы гранулировали, протирая сквозь сито из нержавеющей стали с размером отверстий 3 мм, сушили в вакуум-сушильном шкафу при температуре 35-40°С до остаточной влажности не более 3%. Далее сухую массу протирали сквозь сито 1,5 мм, затем опудривали указанными в таблице 4 лубрикантами.

Полученные грануляты оценивались с позиции обеспечения оптимальных технологических характеристик.

Прессование модельных таблеток проводили на ручном прессе при давлении 120 Мн/м2. Определение технологических характеристик гранулятов и модельных таблеток проводили по методикам, приведенным в литературе. Результаты опытов приведены в таблице 5.

Таблица 5

Технологические характеристики модельных гранулятов и таблеток циннаризина и кислоты янтарной (х~,п=6)

№ п/п Наименование показателя Размерность № состава

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6

Модельные грануляты

1 Насыпная масса г/см3 0,62 0,55 0,65 0,76 0,57 0,68

2 Сыпучесть г/с 7,6 7,0 8,6 7,8 9,4 8,3

3 Угол естественного откоса о 37 31 33 36 32 33

4 Прессуемость Н 42 1 83 107 103 115 75

Модельные таблетки

5 Распадаемость мин 3,5 3,0 >15,0 >15,0 2,5 13

6 Истинная плотность г/см3 1,78 1,42 1,45 ¡,34 1,57 1,51

7 Прочность на истирание, % 99,6 99,7 99,5 99,4 99,9 99,6

8 Давление выталкивания МН/м2 2,4 2,5 4,4 3,8 2,6 2,8

9 Степень сжатия - 4,8 4,13 3,12 2,79 4,08 4,33

Комментируя вышеуказанную таблицу, следует отметить, что крахмал (состав №1) не обеспечивает достаточной прочности таблеток (прессуемость 42 Н), гранулы его также непрочны (отсев 28%) и легко распадаются. Оптимальными технологическими характеристиками обладает состав №5, так как дает наименьшее количество отсева, обладает хорошей сыпучестью (9,4 г/с) и наименьшим временем распадаемости при наибольшей прочности модельных таблеток.

В связи с этим в дальнейших наших исследованиях мы использовали таблетки следующего состава, указанного в таблице б.

Таблица б

Состав таблеток - ядер композиции циннаризин - янтарная кислота

Наименование компонентов Состав

г/таб %

Циннаризин 0,025 12,29

Кислота янтарная 0,1 49,14

Примогель 0,03 14,74

Лактоза 0,04 19,66

Коллидон 25*(10% водный) 0,0025 1,23

Аэросил 0,004 1,96

Кислота стеариновая 0,002 0,98

ИТОГО 0,2035 100,00

Средняя масса таблеток-ядер 0,200 г. На лабораторном прессе были получены двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, таблетки имели белую окраску, блестящую поверхность, прочность таблеток 5-6 кг, распадаемость 3-5 мин.

Исследования по выбору покрытия

Таблетки-ядра помещали в перфорированный барабан, вращающийся со скоростью 60-80 об/мин, имеющий в нижней части поддув теплого воздуха (1 80-90°С) и отвод паров растворителя в верхней части. Внутрь барабана вносилась форсунка, распыляющая раствор пленкообразователя под давлением воздуха, создаваемого компрессором (давление 2 кгс/см2).

При работе установки имели значение:

1. Месторасположение форсунки и качество распыления.

2. Скорость вращения барабана.

3. Величина загрузки барабана.

4. Скорость и периодичность напыления раствора-суспензии.

5. Температура и кратность воздухообмена.

6. Реологические свойства раствора-суспензии.

Последний показатель зависел от содержания пленкообразователя, пластификатора и твердой фазы в растворе-суспензии, титана диоксида, используемо-14

го дл" обеспечения непрозрачности оболочки. Поэтому первым этапом исследования явился выбор состава, обеспечивающего равномерность, прочность и красивый внешний вид получаемого покрытия. С этой целью мы использовали спиртовые растворы колликута МАЕ 100 Р различной концентрации, в которые добавляли пластификаторы (полипропилен, твин-80), фотопротектор титана диоксид (препятствующее действию солнечного света на лекарственное вещество за счет создания светонепроницаемого слоя) и пищевой краситель («Киви», «Метиловый красный», «Солнечный закат» и др.). Исследуемые составы приведены в таблице 3. После приготовления растворов-суспензий для характеристики их реологических свойств определяли относительную вязкость (г|01Н) на капиллярном вискозиметре серии ВНЖ по методике ГФ XI изд. (Вып.1 стр.89). Раствор сравнения - спирт этиловый. Результаты также приведены в таблице 7.

Таблица 7

Составы растворов-суспензий для нанесения пленочных оболочек __и их вязкость _

Наименование ингредиентов Содержание, %

Состав № 1 Состав № 2 Состав № 3 Состав № 4

КолликутМАЕ 100Р 10,0 7,5 5,0 5,0

Титана диоксид 1,0 1,0 1,0 2,5

Аэросил 1,0

Пласдон К-25 2,5

Пропиленгликоль 1,5 1,0

Твин-80 1,0 1,5

Краситель «Метиловый красный» 0,0025

Краситель «Киви» 0,005 0,005

Краситель «Солнечный закат» 0,005 0,0025

Спирт этиловый до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0

Отн. вязкость раствора-суспензии (т|отн, ед.) 3,40 2,82 1,96 2,06

Работа установки проходила при следующих параметрах, которые были отработаны на модельных таблетках-ядрах смеси лактозы и кислоты янтарной 1:1 (таблетки двояковыпуклые диаметром 8 мм, средней массой 0,2 г):

1. Скорость вращения барабана - 75 об/мин.

2. Величина загрузки барабана - 30%.

3. Скорость подачи раствора-суспензии - 20 мл/мин.

4. Периодичность напыления раствора-суспензии - 2 мл через 3 мин.

5. Температура входящего воздуха - 80°С

6. Давление подачи раствора - 2 кгс/см2.

При нанесении состава № 1 возникала проблема появления неравномерности покрытия, а также трещин и сколов на наружной поверхности таблеток ядер вследствие большой вязкости раствора. При нанесении состава № 2 таблетки в процессе покрытия слипались вследствие наличия в составе покрытия пласдона К-25, увеличивающего адгезивность оболочки. При нанесении состава № 3 отмечалось появление пор и неравномерности оболочки. Только состав № 4 позволил получить приемлемые результаты по качеству покрытия: оболочка была равномерной, гладкой и по массе составила 8,5% по отношению к таблеткам-ядрам.

Таким образом в результате пересчета состава ингредиентов на массу покрытия определился конечный состав таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, приведенный в таблице 8.

Таблица 8

Состав таблеток циннаризина с кислотой янтарной,

покрытых кишечнорастворимой оболочкой_

Наименование компонентов Количество

на 1 таблетку | %

Состав таблеток-ядер

Циннаризин 0,025 12,29

Кислота янтарная 0,1 49,14

Примоджель 0,03 14,74

Лактоза 0,04 19,66

Коллидон 25 0,0025 1,23

Аэросил 0,004 1,96

Кислота стеариновая 0,002 0,98

Масса таблетки без покрытия 0,2035 100,00

Состав оболочки

КолликутМАЕ 100Р 0,01 4,53

Титана диоксид 0,005 2,27

Пропиленгликоль 0,002 0,91

Краситель «Киви» 0,00001 0,004

Масса покрытия 0,017 7,71

Итого 0,2205

Масса таблеток покрытых оболочкой составила 0,2205 г. Полученные таблетки подвергнуты испытаниям, согласно требованиям ГФ XI изд. (Вып. 2, ст. «Таблетки», стр. 154).

На основании проведенных исследований была составлена технологическая схема производства таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (рисунок 1).

„„ . Сонитармич авработкз оСюрудивомия ъ прсмтмыдоственнык помешан**»

Подготовка персонала

Си ни тарная подготовка техно логической одождь>

Подготовка воздуха

ор 2.1. Отвешивание ингредиентов

Йзмольчоино и прооеиеаиио |

ингредиентов

Сушка ингредиентов

Подготовка упложиитслей

Влажная грануляция

Сушка граиулята ф-

Сухая грануляция «-

Смешивание

ТаСлотировонме и обвел ы л иаание

Отбраковка таблеток и рвгожэрацмя брака

Наносеимо пленом ной _оболочки__

ОтОраковка таБ леток, покрытых оболочкой

Фасовка готовой продукци и

Упаковки и оформлено

ГК

©Р 1 Кт, К*

Санитврная подготовка производства

ВР2 Кг, Кх

Подготовка сырья

тпз

Кт, Кх

Получение гранупята

ТП 4 Получение

Кт, Кх тиблетеж

ТП 5

Получение таблеток покрытых оболочкой

Готоавя продукция

Карантинное жряи^ни*

Потери механич.

Потери

«9X841«.

Потери' межп**ич.

Логер« меха1«мЧ1.

Погеди мехами,

УМ о в Фасовка и упаковка пэтоеюй продукции

Пат-прн мехянмч,

Рис. 1- Технологическая схема производства таблеток, покрытых оболочкой.

В выбранных условиях наработаны 6 серий. В процессе получения таблеток контролировались основные параметры. Результаты анализа представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты анализа таблеток циннаризина с янтарной кислотой,

Наименование показателя Требования НД Результат анализа

Тест устойчивости к искусственному желудочному соку (ИЖС) не менее 1 часа Соответствует

Распадаемость в искусственном кишечном соке (ИКС), мин не более 60 4±0,5

Растворение в ИКС, % не менее 70 99±2

Количественное содержание циннаризин, г от 0,023 до 0,03 0,027±0,002

янтарная кислота, г от 0,096 до 0,14 0,12±0,03

Общее количество оболочки, % - 8,5

Средняя масса таблеток, мг от 210 до 240

Таблетки соответствуют требованиям ГФ XI и ФСП «Янциннакс» таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Завершающим этапом исследований явились сравнительные фармакологические исследования таблеток циннаризина с янтарной кислотой, покрытых оболочкой, (рисунок 2)

Г и г 1 о 6а[н1 ч ее кая гипоксия

Гипоксическая гипоксия

Гемическая гипоксия

1 - контроль; 2 - циннаризин; 3 - кислота янтарная; 4 - смесь циннаризина и янтарной кислоты; 5 - таблетки циннаризина с кислотой янтарной;

Рис. 2. Оценка антигипоксической активности таблеток циннаризина с янтарной кислотой.

При этом наиболее выраженное действие наблюдали в отношении модели гипоксической гипоксии, а наименьшее проявление действия было при гемиче-ской гипоксии, что соответствует эффекту проявленному в опыте на смеси субстанций активных компонентов.

Таким образом результаты, полученные в отношении таблеток были синхронны результатам, полученным для смеси соответствующих субстанций, а значит, подобранный состав вспомогательных веществ не уменьшает антиги-поксический эффект исследуемой композиции.

ВЫВОДЫ

1. Проведены фармакологические скрининговые исследования сочетания циннаризин-кислота янтарная, показавшие, что антигипоксическая активность в предлагаемом сочетании исследуемых веществ выше, чем после введения препаратов по отдельности. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался в опыте гипоксической гипоксии, а наименее выраженный в опыте при создании гемической гипоксии.

2. Предложена методика качественного и количественного определения циннаризина и кислоты янтарной при нахождении в смеси с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии методом градиентного элюирования.

3. Проведен выбор вспомогательных веществ, изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 6 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость. Установлено, что по сочетанию показателей наиболее приемлемыми характеристиками обладали таблетки состава, включающего помимо действующих веществ примоджель, лактозу, аэросил, кислоту стеариновую, который был взят за основу в дальнейших исследованиях.

4. Разработан состав и режим нанесения пленочного покрытия таблеток-ядер, содержащих Колликут 100Р, титана диоксид, пропиленгликоль, краситель «Киви». Проведена оценка качества полученного покрытия с помощью теста растворения для кишечно-растворимых таблеток. Таблетки растворялись за 4 мин, что укладывалось в нормы.

5. Проведены сравнительные фармакологические исследования полученных таблеток, которые показали их высокую антигипоксическую активность на моделях гипоксической, гипобарической и гемической гипоксий.

6. Разработана технологическая схема полупромышленного производства таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

7. Определены нормы качества полученных таблеток, установлены их качественный и количественный состав по содержанию циннаризина и кислоты янтарной. По результатам валидации методики определения циннаризина в исследуемой лекарственной форме установлено, что предложенная методика характеризуется корректной точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции для кислоты янтарной Я = 0,9999, для циннаризина Я = 0,9999) в аналитической области 50% по отношению к заявленному содержанию циннаризина и кислоты янтарной в препарате, что позволяет использовать ее для достоверной оценки качества препарата.

8. Установлен срок стабильного хранения для таблеток, составивший 2 года, показано, что их следует хранить в сухом и защищенном от света месте при комнатной температуре.

9. Разработан проект ФСП на препарат «Янциннакс», таблетки, покрытые оболочкой, для предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьёв, А.Н. Исследование возможности применения циннаризина в сочетании с янтарной кислотой / А.Н. Воробьёв // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: сб. 65-ой открытой науч.-практ. конф. молодых учёных с междунар. участием (25-27 апр. 2007; Волгоград). - Волгоград: ВолГМУ, 2007. - С. 195-196.

2. Воробьёв, А.Н. Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с янтарной кислотой / А.Н. Воробьёв //Актуальные проблемы фармации: сб. статей межрегион, науч. конф. 26-27 апр. 2007 г. - Владикавказ: СОГУ, 2007. - С. 68-69.

3. Воробьёв, А.Н. Изучение возможности сочетания циннаризина с янтарной кислотой в таблетированной форме / А.Н. Воробьёв // Аптека-2007: материалы междунар. фармац. выставки (14; 23-26 окт. 2007; г. Москва). -М, 2007.-С. 145-146

4. Воробьёв, А.Н. Разработка и технологические исследования таблеток состава циннаризин-кислота янтарная / А.Н. Воробьёв // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: сб. 66-ой открытой науч.-практ. конф. молодых учёных с междунар. участием (23-25 апр. 2008, Волгоград) -Волгоград: ВолГМУ, 2008. - С. 266-267.

5. Воробьёв, А.Н. Изучение физико-химической совместимости кислоты янтарной и циннаризина в твердой лекарственной форме / А.Н. Воробьёв // Сб. междунар. науч.-практ. конф. «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании». - Белгород, 2008. - С. 167-169.

6. Воробьёв, А.Н. Использование метода ВЭЖХ для количественного определения циннаризина и кислоты янтарной при совместном присутствии / А.Н. Воробьёв, А.Ю. Петров // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье» - 2009. - № 2. - С. 130-133.

7. Скрининговые исследования фармакологического действия фармакологического действия смеси циннаризина с янтарной кислотой / А.Н. Воробьёв, Э.Ф. Степанова, В.Е. Погорелый, О.Н. Олейникова // Вестн. новых мед. технологий. - 2009. - № 2. - С. 36-37.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 22.07.2009 г. Подписано в печать 23.07.2009 г. Формат 30х42'/8, Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 89А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Воробьев, Александр Николаевич :: 2009 :: Курск

Введение

Глава 1. Современное состояние исследований в области таб-летированных лекарственных форм (обзор литературы) 1.1 .Характеристика фармакологических свойств циннаризина и янтарной кислоты. Ю

1.2.Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии.

1.3. Значение вспомогательных веществ, используемых при производстве таблеток. 25 1.3.1. Современные способы покрытия таблеток оболочками. Экспериментальная часть

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Обоснование целесообразности использования композиции: циннаризин - кислота янтарная.

3.1. Скрининговые фармакологические исследования сочетания циннаризина и кислоты янтарной при совместном применении.

3.2. Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ).

3.3. Определение физико-химической совместимости компонентов смеси циннаризин- кислота янтарная. 54 Выводы по главе

Глава 4. Разработка состава таблеток, содержащих композицию циннаризин - кислота янтарная.

4.1. Исследования по созданию таблеток, покрытых оболочкой двух-компонентной смеси 57 4.1.1 Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и их смеси 57 4.1.2. Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия.

4.2. Разработка технологической схемы получения таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

4.3. Изучение кинетики растворения таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

4.4. Исследование гигроскопичности таблеточной смеси, таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочкой

4.5. Сравнительные фармакологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых оболочкой. 83 Выводы по главе

Глава 5. Разработка норм качества для полученных таблеток

5.1. Определение показателей качества.

5.2. Качественные реакции.

5.3. Количественное определение циннаризина и кислоты янтарной.

5.4.Микробиологические исследования. 98 5.4.1. Определение микробиологической чистоты

5.5. Разработка фармакопейной статьи предприятия на полученные таблетки покрытые оболочкой.

5.6. Определение срока годности разработанных таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

Выводы по главе

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Воробьев, Александр Николаевич, автореферат

Актуальность темы.

Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого ге-неза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, ин-валидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани мозга приводит к нарушениям соотношения между кровоснабжением и потребностями мозга в кислороде и энергетическому некрозу нервных клеток. При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагрегантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - антигипоксанты и антиоксиданты. Наиболее часты такие сочетания с янтарной кислотой, которая является внутриклеточным метаболитом, способным обеспечить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. К таким лекарственным препаратам относятся, например Цитофлавин и Мексидол. Однако таких композиций не так много, поэтому поиски по разработке состава и технологии комплексных лекарственных средств по-прежнему актуальны.

Поэтому было решено использовать композицию циннаризин-кислота янтарная в общепринятых дозировках в расчете, что это должно оказать положительное влияние на фармакотерапевтический эффект, поскольку в этом случае потенцируются основные направления действия циннаризина и янтарной кислоты. Тем более, что такого сочетания в практике фармации пока не было.

Цель и задачи исследования.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

• провести фармакологический скрининг композиции циннаризин- кислота янтарная;

• изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой;

• изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции;

• экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ;

• разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;

• разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;

• определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;

• на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенное таблетированное лекарственное средство.

Научная новизна. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетиро-ванного лекарственного средства, предложена оптимальная технологическая схема на основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственное средство, определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой. Установлены необходимые нормы качества и проведены сравнительные фармакологические исследования с целью выяснения эффективности собственно композиции и лекарственной формы.

Практическая значимость результатов исследования.

Предложена технология кишечнорастворимых таблеток и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Разработаны нормы качества для полученного лекарственного средства.

Апробация работы

Результаты выполненной диссертационной работы доложены на 65-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2007 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2008 г.), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (г. Белгород, 20-21 ноября 2008 г.), ежегодной научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск, 20-23 января 2009 г.)

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200312721.

Положения выдвигаемые на защиту

- результаты скрининговых фармакологических исследований сочетания циннаризин- кислота янтарная;

- результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток, покрытых кишечнораство-римой оболочкой;

- методика качественного и количественного анализа компонентов комбинированного лекарственного средства;

- результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной."

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Предложен оригинальный состав для коррекции мозгового кровообращения на базе циннаризина и кислоты янтарной. При помощи предварительного фармакологического скрининга установлено, что антигипоксическая активность в предлагаемом сочетании исследуемых веществ выше, чем после введения препаратов по отдельности. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался в опыте гипоксической гипоксии.

3. Проведен и научно обоснован выбор вспомогательных веществ, изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 6 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость. Установлено, что по сочетанию показателей наиболее приемлемыми характеристиками обладали таблетки состава, включающего помимо действующих веществ при-моджель, лактозу, аэросил, кислоту стеариновую, который был взят за основу в дальнейших исследованиях.

6. Разработана технологическая схема полупромышленного производства таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнора-створимой оболочкой.

7. Определены нормы качества полученных таблеток, установлены их качественный и количественный состав по содержанию циннаризина и кислоты янтарной. По результатам валидации методики определения циннаризина в исследуемой лекарственной форме установлено, что предложенная методика характеризуется корректной точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции для кислоты янтарной R = 0,9999, для циннаризина R = 0,9993) в аналитической области 50% по отношению к заявленному содержанию циннаризина и кислоты янтарной в препарате, что позволяет использовать ее для достоверной оценки качества препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

Обобщая данные обзора литературы, можно сделать вывод о том, что циннаризин является достаточно эффективным и надежным корректором мозгового кровообращения, который в свою очередь необходимо немного улучшить засчет добавления янтарной кислоты, которая широко используется при различных видах ише-мических состояний организма.

В области таблетирования основой многих работ как отечественных, так и зарубежных авторов является обоснование выбора рациональной технологической схемы, обеспечивающей создание высокоэффективных таблеток. Для этого изучаются физико-химические и технологические свойства лекарственных веществ, влияние на них вспомогательных компонентов и параметров прессования. В тоже время исследования по обоснованию выбора вспомогательных веществ имеют частный характер, так как посвящены разработке состава и технологии таблеток конкретных лекарственных веществ. В некоторых случаях возникает необходимость покрытия таблеток оболочкой для скрытия нежелательного раздражающего действия на желудок.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

При проведении исследований по разработке технологии таблеток циннаризина с кислотой янтарной использовались лекарственные компоненты и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ X, XI, XII и отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ).

В экспериментальных исследованиях были использованы следующие субстанции лекарственных препаратов, вспомогательных веществ и плен-кообразователей:

Циннаризин Кислота янтарная Кислота стеариновая Стеарат кальция

Лактоза

Вода очищенная Крахмал кукурузный Аэросил Тальк

Магния стеарат

Крахмал прежелатинизированный Starch 1500

КолликутМАЕ 100Р (в виде 10% спиртового р-ра)

42-00331426-01

42-02754517-03

ГОСТ 6484-96

ТУ 2232-002-57149839-07

ОСТ 49-63-97 или ТУ 9229-128-04610209-2003

ФС 42-2619-97; ГОСТ Р 51985-2002 ГОСТ 14922-77 ФС 42-0066-01

ТУ 6-09-16-1533-90 «ч»

USP XXVIII импортный

Метилцеллюлеза водорастворимая ТУ 6-05-1857-78

2.2.МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Технологические методы.

Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблетпрессе РТМ-12 .

Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам.

Влажность порошков определяли весовым методом в соответствии с методикой ГФ XI изд. Т.1, с.175.[29]

Сыпучесть и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12а по стандартным методикам.

Количественная оценка сыпучести может быть следующей: отличная 8,6-12 г/с ;хорошая 6,6-8,5 г/с; удовлетворительная 3-6,5 г/с; допустимая 2-3 г/с; плохая 1-2 г/с; очень плохая 0,3-1 г/с.

Для большинства лекарственных веществ количественная оценка насыпной массы может лежать в следующих пределах: л малая насыпная масса — менее 0,4 г/см ; средняя насыпная масса — в пределах 0,4 — 0,7 г/см ;

•2 большая насыпная масса - более 0,7 г/см

Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО»

Прибор состоит из барабана, разделенного на 11 секторов перегородками, плунжера с датчиком усилия. Плунжер барабана прижимает таблетку до механического разрушения, усилие необходимое для этого фиксируется прибором. В 10 секторов барабана укладывается по 1 таблетке. Прочность «на ребро» определяется путем автоматического повышения давления, одновременно прибор фиксирует высоту и диаметр таблеток. Результаты определений статистически обрабатывались в автоматическом режиме. За результат принимается среднее значение из 10.

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности пуансонов.

Для определения давления выталкивания пользуются следующей формулой: р .с р .26 4

Рв = Гм °п -9,8-104 = ——-1—• 9,8 • 104 =Ри -4,07 ЛО6Н/м2 = Рм -4,07МН/м2

SfaC, 0>636

Где: Рм - показания манометра гидропресса (кг/см2);

Sn - площадь поршня гидропресса (26,4 см");

Sxag - площадь поверхности таблетки (для таблетки диаметром 9 мм она равна 0,636 см ).

Сила выталкивания может быть определена по формуле:

Fr = ———;

InRh где Р - давление выталкивания таблеток (МН/м2); R и h - соответственно радиус и высота таблетки (м)

Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли по стандартным методикам ГФ XI изд. [29]

Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением. Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО».

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности матриц.

Физико-химические методы.

Количественное определение веществ в субстанциях определяли титриметрическими методами. Количественное определение основного вещества в таблетках при помощи и метода ВЭЖХ.

Посторонние примеси определяли так же при помощи и метода ВЭЖХ. Анализ проводился на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1100 в градиентном режиме с использованием спектрофото-метрического детектора с переменной длиной волны. Разделение проводилось на хроматографической колонке Zorbax SB-Aq, производства фирмы Agilent, размером 150 х 4,6 мм, размером частиц 3,5 мкм. Длина волны детектирования 210 нм.Температура анализа 40°С. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин.

Определение сроков годности препаратов и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Отсутствие продуктов деструкции или их наличие определяли по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом i вэжх.

Фармакологические методы.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования проти-вогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем поднятия белых мышей в условиях специальной герметичной барокамеры на высоту 11 ООО м над уровнем моря со скоростью подъема 150-200 м/с. Предварительно у животных определяли устойчивость к гипоксии (исходный уровень). Переносимость оценивали по времени пребывания животных на заданной высоте до наступления судорог: при появления второго атонального вдоха производили отсчет времени выживания и давление под колоколом постепенно нормализовали.

Острую гемическую гипоксию вызывали путем внутрибрюшинного введения наиболее часто использующегося для'этой цели метгемоглоби-нобразователя - нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Отсчет времени жизни животных начинали непосредственно сразу после введения маркера до гибели животного.

Острую гипоксическую гипоксию вызывали с помощью размещения лабораторных животных в банки, равного объема, с плотно закрывающимися крышками. Отсчет времени производили с момента закрытия крышки.

Для исключения случайных влияний все животные содержались в стандартных условиях и поступали на опыт в одно и то же время.

Микробиологические методы.

Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с методикой ГФ XII изд., ОФС 42-0067-07.

Методы статистической обработки данных.

Статистическую обработку осуществляли согласно требованиям ГФ XI на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМПОЗИЦИИ: ЦИННАРИЗИН - КИСЛОТА ЯНТАРНАЯ.

3.1. СКРИНИННГОВЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СОЧЕТАНИЯ ЦИННАРИЗИНА И КИСЛОТЫ ЯНТАРНОЙ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Данная часть работы выполнена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» под руководством и при непосредственном участии проф. В.Е Погорелого.

Для того чтобы убедиться в целесообразности создания комбинированной лекарственной формы циннаризина и кислоты янтарной нами были проведены скрининнговые исследования противогипоксической активности изучаемой смеси в общепринятых дозировках.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования противогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Воробьев, Александр Николаевич

1. Адлер, Ю.П. Введение в планирование эксперимента / Ю.П. Адлер М.: Металлургия, 1969. - 159 с.

2. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, E.JI. Маркова, Ю.В. Грановский. М.: Наука, 1971. - 282 с.

3. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик. / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. -2008. -№7.-С.9-13. 5

4. Андрианов, Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е.И. Андрианов. М.: Химия, 1982.-255 с.

5. Анисимов, В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В.Н.Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - №4. -С.275-277.

6. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / под ред. Н.С.Сапронова. СПб., Терра, 1994. - 132с.

7. Арабханова, М. А. Фезам в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения / М. А. Арабханова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - Т. 108, № 2. - С. 24-26.

8. Ахназарова, C.JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: учеб. пособие для хим-технол. спец. вузов 2-е изд. доп. и перераб. / C.JL Ахназарова, В.В. Кафаров. - М.: Высш. школа, 1985. - С.277.

9. Бадалян, О. Л Возможности применения комбинации пирацетам+циннаризин в лечении хронической недостаточности мозговою кровообращения / О. Л. Бадалян // Рус. мед. журн. 2007. - Т. 15, № 24. - С.1805-1808.

10. Белоусов, В.А. Влияние на насыпной вес и текучесть порошков их грану-метрического состава / В.А. Белоусов, Э.Э. Кольман-Иванов, Н.П. Подцубная // Хим.-фарм. журн. 1972. - № 2. - С.37-42.

11. Белоусов, В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. Харьков, 1989.-42 с.

12. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. М.: Медицина, 1980. -С.216.

13. Белоусов, В А Проблемы прямого прессования. Текучесть порошковых материалов / В А Белоусов // Хим-фарм. журн. -1987. -№ 8. С.972-979. 12

14. Береговых, В. В. Валидация в производстве лекарственных средств /

15. B. В. Береговых, Ж. И. Аладышева, И. А. Самылина // Фармация. 2008. - № 3.1. C.10-12.

16. Бойко, А. Н. Эффективность фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения / А. Н. Бойко, А. А. Кабанов, Т. А. Есыда-на и др // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. - № 1. - С. 36-41.

17. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: автореф. дис. .д-ра фар-мац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. - 41 с.

18. Борисочкина, JI.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина. — М.: Пищ. промышленность, 1976. 182с.

19. Булатов, В.П. Опыт использования сукцината кальция у новорожденных с целью коррекции постгипоксических осложнений / В.П.Булатов, Л.Ф. Вахитова // Вопр. детской диетологии. 2004. - Т. 2, №1. - С. 28.

20. Бурчинский, С. Г. Комбинированные нейротропные средства и проблема оптимизации фармакотерапии в неврологии / С. Г. Бурчинский // Жури, неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - Т. 108, № 8. - С. 71-74.

21. Вальтер, М.Б. Точность дозирования роторных таблеточных машин / М.Б. Вальтер, Э.Э. Кольман-Иванов // Хим.-фарм. журн. 1979. - №11. - С. 129135.

22. Васильев, К. Ю. Влияние церебронорма на энергетический обмен и пере-кисное окисление липидов в головном мозге крыс при гипоксии / К. Ю. Васильев, В. А. Хазанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, №11.-С. 538-541.

23. Влияние циннаризина и алвитила на мозговой кровоток и высшую нервную деятельность на модели хронической церебральной ишемии / О.А. Громова, Т.Р. Гришина, А.В. Садин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - № 1. - С.52-53.

24. Галенко-Ярошевский, В. П. Эффективность сочетанного применения СОД и реамберина при ишемии кожи / В.П. Галенко-Ярошевский. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - № 12. - С. 663-665.

25. Гаршев, А.В. Получение и исследования таблеток аронии черноплодной / Гаршев А.В., Девякина И.А., Хренов Г.А. // Научн.тр. НИИФ МЗРФ.-1998.-Т.37Д1.- С.205-210.

26. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственной гранулятов при таблетировании / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим.-фарм. журн. 1978. - №7. - С.38-42.

27. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. - 398с.

28. Грошовый, Т.А. Изучение процесса покрытия таблеток натрий-ацетилфталилцеллюлозой в псевдоожиженном слое / Т.А. Грошовый, Ю.Б. Бори-сенко, С.Н. Гуреева // Хим. фарм. журн. - 1990. - №4. - С.62-65.

29. Гуреева, С.Н. Оптимизация промышленного производства таблеток с полимерной оболочкой, содержащих труднорастворимые и окрашенные вещества: автореф. дис. .канд. фармац. наук / С.Н. Гуреева. Харьков, 1991. - 21 с.

30. Гурин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С.Гурин. -Л:ЦБНТИ, минмедпром., 1982. -130 с.

31. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А.Г. Дараган // Химико-фармацевтическая промышленность: обзор, информ. /ЦБНТИ Минмедпром. 1983. - Вып. 10. - 25с.

32. Демченко, Е. Ю. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга / Е. Ю. Демченко // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т. 71, № 6. - С.13-15.

33. Евдокимова, О.В. Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы / О.В Евдокимова // Фармация. -2008. №7. - С. 14-17.

34. Езерский, М.Л. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу / М.Л. Езерский, Ю.Г. Тракман, Т.Г. Солодовник // Всесоюз. съезд фармацевтов (март, 1980г., г. Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980. — С. 98.

35. Езерский, М. Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М.Л. Езерский // Хим.-фарм. журн. -1977.-№8.- С. 98-114.

36. Езерский, M.JI. Стабилизация аэросилом лекарственных смесей / M.JI. Езерский, М.М. Астраханова // Фармация. 1980. - №3. - С. 21 -24.

37. Емшанова, С. В. Использование теста "Растворение" для оценки фармацевтической эквивалентности таблетированных лекарственных форм феназепама / С. В. Емшанова //Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 1. - С.50-52.

38. Емшанова, С. В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ д ля получения таблетированных препаратов методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 2. - С. 38-43.

39. Емшанова, С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2006. - № 8. - С.41-44.

40. Емшанова, С.В. Разработка таблетированной лекарственной формы ди-хлортиазида / С.В. Емшанова, С.А. Минина, Э.И. Кирпичева // Хим-фарм. журн. -1991.-№9-С. 70-73.

41. Ерлыкина, Е.Д. Гипоксия и окислительные процессы / Е.Д. Ерлыкина. Н. Новгород, 1992. - 44 с.

42. Задорожная, Н.А. Исследования пенетрационных свойств порошков для разработки лекарственных препаратов в твёрдых капсулах / Н.А. Задорожная //Фармаком. 2001. - №4. - С.52-55.

43. Ивницкий, Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю.Ивницкий, А.И. Головко, Г.А. Софронов. — СПб.,: Лань, 1998. -82 с.

44. Камчатнов, П. Р. Вертебрально-базилярная недостаточность: возможности лечения / П. Р. Камчатнов, А. В. Чугунов, Б. Б. Радыш // CONSILIUM medicum. 2008. - Т. 10, № 7. - С.49-52.

45. Коваленко, А.В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы / А.В. Коваленко, Н.В. Белякова // Фармация. 2000. -№5-6.-С. 40-43.

46. Ковязина Н. А. Разработка состава и технологии желудочно-резистентных таблеток "Секстафаг" / Н. А. Ковязина // Фармация. 2008. -№ 7. - С.36-39.

47. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976 - 197с.

48. Кондрашева, М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н.Кондрашева // Вопр. биолог., мед. и фарм. химии. 2002. - № 1. - С. 712.

49. Коржавых, Э. А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. - № 12. - С. 16-20.

50. Крайичек, М. Таблетки, покрытые оболочкой. Техника и технологии / М.Крайичек // Ремедиум. 2006. - № 5. - С.64.

51. Лавинский, А. Д. Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999-2005г.): рефераты опубликованных в периодической печати научных статей / А. Д. Лавлинский. СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2005. - 144с.

52. Ланкин В. 3. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004.- № 2. С.72-81.

53. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1989.-448с.

54. Маевский. Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский Пущино: ИТЭБФ РАН, 2001.- 155 с.

55. Мартынов, М. Ю. Терапия хронической мозговой недостаточности / М. Ю. Мартынов // Справочник поликлинического врача: журн. 2006. - № 8.- С.71-75.

56. Махкамов, С. М. Основы таблеточного производства: монография / С. М. Махкамов. 2-е изд. - Ташкент: Фан, 2004. - 146 с.

57. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. -14-е изд. перераб., испр. и доп. Т.2. - М.: Новая волна, 2002.

58. Медведев, Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В. Медведев, А.Д. Толстой -М.:000 "Терра Календер и Промоушн", 2000. - 232с.

59. Метаболические эффекты мексидола при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением / Р. Н. Короткина, А. Н. Коросте-лев, А. В. Ситников и др. // Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 3.-С. 21-23 .

60. Мешковский А.П. Валидация аналитических методов // Сб. «Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий». — М., 2002. С.26-30.

61. Мешковский, А. П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А. П. Мешковский // Фармация. - 2008. - № 8. - С.6-11.

62. Минина, С.А. Разработка кишечнорасгворимого покрытия на основе водного раствора шеллака / С.А. Минина, JI.C. Ефимова, Н.В. Абрамова // Хим.-фарм. журн. 1978. -№12. - С.120-125.

63. Минина, С.А. Разработка технологии защитного покрытия витаминов Bi В2 С / С.А. Минина, JT.C. Ефимова, А.А. Наркарорян // Хим.-фарм. журн. -1987-№3-С. 362-366.

64. Муравьев, И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств / И.А. Муравьев //Всерос. съезд фармацевтов: материалы (апрель, 1981г., г. Воронеж). Воронеж, 1981. - С.224-226.

65. Носовицкая, С.А. Производство таблеток / С.А. Носовицкая, Е.Б. Борзунов, P.M. Сафулин. М.: Медицина, 1969. -136 с.

66. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: материалы Междунар. Симп. (11 февраля 1972г.). -М., 1972. С.56-65.

67. Пат. 2129540 Российская Федерация, МКИ С07С55/10. Способ получения янтарной кислоты или ее солей / В.И. Хейфец и др.. -№97105019/04;заявл. 01.04.1997; опубл. 27.04.1999.

68. Пат. 2237056 Российская Федерация, МПК7 С07 С55/10. Способ получения янтарной кислоты / Кондрашова М.Н. и др.— №2003107415/04; заявл. 18.03.2003; опубл. 27.09.2004.

69. Песков, А.Б. Плацебо-контролируемое исследование симпатикотониче-ских эффектов биологически активных добавок на основе солей янтарной кислоты / А.Б.Песков // Рос. биомед. журн. 2005 (Апрель). - Т.6.- С. 508514.

70. Петерсоне, Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Э.Ю. Петерсоне, М.Б. Галда / Изыскания в области фармации: сб. науч. сг. Рига, 1977.- С.41-68.

71. Петров, А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. .д-ра. фармац. наук/А.Ю. Петров. Пятигорск, 2001 .-42с.

72. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г.А. Ливанов,

73. B.В. Мороз, Б.В. Батоцеренов и др // Анестезиология и реаниматология. -2003. № 2. - С.51-54.

74. Рощин, Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова, С.А. Минина //Хим.-фарм. журя. -1990. №24.-С.161-163.

75. Руководство ICH "Валидация аналитических методик. Содержание и методология" Q2(R1): рук-тво // Фармация. 2008. - № 4. - С.3-10 .

76. Румянцева, С. А. Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта / С. А. Румянцева//Вестн. интенсив, терапии. 2005. - № 3. - С. 23-26.

77. Румянцева, С. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза / С. Румянцева, А. Коваленко, М. Романцов // Врач. 2004. - № 11.1. C. 59-60.

78. Сизяков, С. А. Разработка состава таблеток афобазола / С. А. Сизяков // Фармация. 2009. - № 1. - С.38-41.

79. Сизяков, С. А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор / С. А. Сизяков // Фармация. 2008. - № 4. - С.52-56.

80. Силина, Е. В. Коррекция оксидантнош стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебропротекгором цитофлавином / Е. В. Силина, С. А. Румянцева // Вестн. интенсив, терапии. 2006. - № 2. - С. 82-88.

81. Султанов, Г. А. Антиоксид анты и их применение в медицинской практике/ Г.А. Султанов, Э.Х. Азимов, К.Г. Ибишов // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. -2004. № 4. - С.94-96.

82. Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. М.Н.Кондрашовой. Пущино: Ин-т Биофизики АН СССР, 1976. - 234с.

83. Технология лекарственных форм: в 2 т. / Бобылев Г.В., Грядунова Т.П., Иванова JI.A. и др. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - 544 с.

84. Федин, А. И. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтро-лируемое рандомизированное исследование) / А. И. Федин // Врач. 2006. -№ 13. - С. 52-58.

85. Федин, А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А.И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. - №1. -С.15-18.

86. Хазанов, В. А. Влияние силимарина, янтарной кислоты и их комбинации на биоэнергетику головного мозга при экспериментальной энцефалопатии / В. А. Хазанов, А. И. Венгеровский; НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск);

87. Сибирский мед. ун-т (Томск) // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, №12.-С. 657-660.

88. Церебропротективный эффект нового производного таурина при ишемии головного мозга / Н. С. Сапронов, В. В. Бульон, И. Б. Крылова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - № 1. - С. 49-52.

89. Чижова, Д. А. Высвобождение веществ из твердых дозированных лекарственных форм / Д. А. Чижова, Н. Д. Бунятян, Г. Ф. Василенко // Фармация. 2008. - № 2. - С. 52.

90. Чуешев, В.И. Промышленная технология лекарств: в 2 т. / В.И. Чуешев, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова. Харьков: УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.

91. Шевченко, СМ. Принципы разработки технологии таблетированния лекарственных гидрофобных препаратов: автореф. дис. канд. фарм. наук / С.М. Шевченко. Харьков, 1971. - 23 с.

92. Шевчук, А.П. Объемные питатели и возможности их использования в химико-фармацевтической промышленности / А.П. Шевчук // Хим.-фарм. промышленность: обзор, информ. 1980. - №3. - С. 3-32.

93. Шилов, А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / A.M. Шилов // Рус. мед. журн. 2004. - № 2. - С. 112-114.

94. Эпштейн, Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н.А. Эпштейн // Хим.-фарм. журн.-1995. №5.- С51-53.

95. Юденкова, О. А. Опыт применения цитофлавина при лечении больных в первые часы острой цереброваскулярной ишемии в практике скорой медицинской помощи Санкт-Петербурга / О. А. Юденкова // Вестн. интенсив. терапии. 2006. - № 1. - С. 13-16.

96. Юденкова, О. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии / О. Юденкова, В. Жуков // Врач. 2006. -№ 5. - С. 67-70.

97. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевско-го. Пущино: ИТЭБФ РАН, 1997. - 300с.

98. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. -М.: УБНТИМедпром, 1987. 27с.

99. Alderbom, G. Granule properties of importance to tableting / Alderborn G. // Acta pharm, suec. 1988. - Vol.25, №4-5. -P.229-238.

100. Appel L.E. Formulation and optimization of a modified microporous cellulose acetate latex coating for osmotic pumps / L. Appel, J.H. Clair, G.M. Zentner // Pharm Res. 1992. - Vol.9, № 12 - P. 1664.

101. Asker, A.F. Investigation of some materials as diy binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties / AP. Asker, KJVL Sited, MM Abdel-Khalek // Pharmazie. -1975. Vol30,№4.-P. 236-238.

102. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.

103. Khattab, I. Effect of mode of incorporation of disintegrate on me characteris-tics of fluid-bed wet-granulated tablets /1. Khattab, A. Menon, A. Sakr // Pharm Pharmacol. -1993. Vol.45, N° 8. - P. 687-691.

104. Kolter, K. A queous Enteric Coating of aspirin with Kollicoat MAE 30 DP/ K. Kolter, H.B. Reich, C. Dangel // Ex. Act 2001. - № 6. - P.2-4.

105. Kolter, К. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / K. Kolter, D. Flick // Drug Dev. bid. Pharm. 2000. - Vol.26, №11.-P.l 159-1165.

106. Lehmann, K. Coating of tablets and small particales with acrylic resins by fluid bed technology / K. Lehmann, D.Dreher // Bit J, Pharm. Technol. Prod -1981. -Vol.4. P.31-43.

107. MacDonald, MJ. Effect of esters of succinic acid and other citric acid cyc-leintermediates on insulin release and inositol phosphate formation by pancrea-ticislets / MJ. MacDonald // Arch. Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 269. -P. 400-406.

108. Madsen, J.L. Effect of Nonabsorbed Amounts of a Fructose-Sorbitol Mix-tureon Small Intestinal Transit in Healthy Volunteers / J.L. Madsen, J. Linnet, J.J.Rumessen //Dig. Dis. Sci. 2006(Jan). - Vol. 51, №1. - P. 147-153.

109. Maevsky, E.I. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? / E.I. Maevsky // II Europ. Bioenerg. Conf. Lyon, 1982. - P. 589590.

110. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. - Vol. 5, №3. - P.347-353.

111. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. 679 p.

112. Pulisic, A. Direct compression-procedure of tablet production / A. Pulisic, R. Senjkovic // Farm. Glas. 1993. - Vol. 49, № 6. - P. 167-176.

113. Rouge, N. Buoyancy and drug release patterns of floating mini tablets containing piretanide and atenolol as model drags / N. Rouge, E.T. Cole, E. Doelker, P. Bun // Pharm. Dev. and Technol. 1998. -Vol.3, № 1. - P. 73-84.

114. Rowe, R.C. Computerized approaches to tablet formulation: Pap. 136 Brit.Pharam. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / R.S. Rowe // J. pharm. and Pharmacol. 1999. -№51.- P.4.

115. Saletu, В. Memory dysfunction and vigilance: neurophysiologies and psycho-pharmacological aspects / B. Saletu, J. Gruenberger // Ann NY Acad Sci. 1985. - Vol. 444.-P. 406-27.

116. Scheiffele, S. Studies comparing Kollicoat MAE 30 D with commercial cellulose derivatives for enteric coating on caffeine cores / S. Scheiffele, K. Kolter, G. Schepky // Drug Dev Ind Pharm. 1998. - Vol.24, № 9. - P.807-818.

117. Tariska, P. Cognitive enhancement effect of piracetam in patients with mild cognitive impainnent and dementia / P. Tariska, A. Paksy // Orv Hetil. 2000. - Vol.28, N 141.-P. 1189-1193.

118. The role of intra- and extragranular microciystalline cellulose in tablet dissolution / J.Z. Li, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, R.F. Shangraw // Pharm Dev Technol. 1996. — Vol.l, №4.-.P.343-355.

119. Volker, B. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry / Volk-erBuhler Ludwigshafen, 1993. -287c.

120. Watano, S. Scale-up of agitation fluidized bed granulation. Preliminary experimental approach for optimization of process variables / S. Watano, Y. Sato, K. Miyanami // Chem. and .pharm. Bull. 1995.- Vol. 43, № 7. - С. 1212-1216.

121. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / KY Weon., S.H. Lee Seo // Arch. Pharm. Res. -2000. Vol.23, № 5. - P.507-512.bfr