Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка лекарственных форм ферамида для детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК 615.45:616.41-053.2

АГЗАМОВА Шахира Хикматовна

РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЕРАМИДА ДЛЯ ДЕТЕЙ

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

МОСКВА — 1991

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент И.А.Девяткина

Научный консультант: доктор фармацевтических наук С.А.Листов

Официальные оппоненты:доктор фармацевтических наук, профессор Т.С.Ковдратьева, кандидат фармацевтических наук, с.н.с. Ю.Г.Тракман

Ведущая организация: Харьковский государственный фармацевтический институт

Защита состоится "_"_1991 г. в_часов на

заседании Специализированного совета Д.074.05.Об при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова ( 121019, Москва, Суворовский бульвар, д. 13 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Автореферат разослан " "_ 1991 г.

Ученый секретарь

Специализированного совета Д.074.05.06 ,

канд.фарм.наук, доцент Н.П.Садчикова

Актуальность темы. Недостаток специальных лекарственных рм для детей в отечественном здравоохранении выдвигает в чис-первоочередных задачу разработки и всестороннего изучения лекарственных средств для педиатрической практики.

В сеязи с широким распространением железодефицктной анемии, особенно среди детей (более 50 % детского населения страдают ею), а также учитывая ограниченность номенклатуры препаратов для лечения данной патологии, создание антианемкческих лекарственных средств является весьма важным.

В настоящее время одним из наиболее эффективных препаратов железа отечественного производства является ферамид. Хорошая переносимость и высокая биологическая доступность препарата обусловили возможность его применения в лекарственной терапии железодефицитных анемий. С учетом рациональности перораль-ного введения железосодержащих антианемических препаратов, а также отсутствия специальных лекарственных форм для детей задача создания эффективных и стабильных лекарственных форм данного препарата для применения в детской практике является актуальной.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось создание лекарственных форм ферамида для детей в виде таблеток и гранул, обеспечивающих биологическую эффективность и стабильность.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические и технологические характеристики субстанции ферамида;

- разработать лекарственные формы ферамида для детей (таблетки и гранулы в однодозовых упаковках);

- разработать методики количественного определения препа-

шгсп&м

-I

«и I тдел ^«ртацид ]

рата в субстанции и лекарственных формах;

- изучить биологическую доступность препаратов в опытах

in vivo и in vitro ;

- провести исследование качества полученных препаратов в процессе хранения и установить сроки их годности;

- составить нормативно-техническую документацию на предлагаемые лекарственные формы ферамида;

- разработать и апробировать в промышленных условиях лабораторные регламенты на производство таблеток ферамида по 0,1 г и гранул ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках.

Научная новизна. На основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанции ферамида разработань рациональные составы и технологии лекарственных форм препарата для детей. С целью применения у детей младшего возраста разработаны гранулы ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках из полимерных материалов, а для детей средней и старшей возрастных групп - таблетки по 0,1 г методом прямого прессования. Показана возможность получения таблеток и гранул ферамида, покрытых пленочной и суспензионной оболочками. Изучена кинетика высвобождения лекарственного вещества иь лекарственных форм и разработаны тесты "Растворение".

Разработаны чувствительные и воспроизводимые методики количественного анализа ферамида в субстанции и лекарственных фо; мах, позволяющие селективно определять железо (II), никотинамид и примеси железа (III) в препаратах.

Практическая значимость. Созданы таблетки и гранулы ферамида по 0,1 г, удовлетворяющие требованиям Г0 XI и обеспечивающие биологическую доступность препарата. Используя метод прог нозирования и экспериментальной проверки показателей качества

лекарственных форм при хранении, установлены сроки годности препаратов. Составлены НТД на два препарата: проект ВФС на гранулы ферамида для детей по 0,1 г в однодозовых упакоЕках, проект ВФС на таблетки ферамида по 0,1 г.

Разработаны лабораторные регламенты на производство предлагаемых лекарственных форм. Технология гранул ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках и таблеток ферамида по 0,1 г методом прямого прессования воспроизводились полностью и не вызвали затруднений при апробации в заводских условиях. Имеются положительные заключения.

Таблетки ферамида по 0,1 г проходят клинические испытания согласно решению Фармакологического комитета МЗ СССР (протокол № 10 от 30 мая 1990 года).

Документация на гранулы ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках находится на рассмотрении Фармакологического комитета МЗ СССР.

Связь аадач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова и Ташкентского фармацевтического института, соответствует проблеме Научного Совета АМН СССР № 48 "Фармация", частной проблеме 48.02 "Технология и биофармация".

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции "Совершенствование технологии лекарств" (Ташкент, 1989), III коференции научно-методического центра УДН имени П.Лумумбы (Москва,1990), научных конференциях кафедры технологии ГЛС Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (1989—1991), Меадаафедралъной конференции кафедр технологии ГЛС, технологии лекарственных форм, лаборатории простаглан-динов ММА имени И.М.Сеченова (¡991).

Публикации. По т»ме диссертации опубликовано II работ.

На защиту выносятся результаты исследования свойств субстанции ферамида; разработка состава и технологии таблеток ф»-рамида по 0,1 г и гранул ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках, результаты оценки стабильности предлагаемых лекарственных форм ферамида для детей, фармацевтической и биологической доступности.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком, 16 таблицами и состоит из введения, обзора литературы (I глава), четырех глав экспериментальной части, общих выводов. Библиографический указатель включает 207 источников литературы, из которых 47 на иностранных языках.

Во введении отражены актуальность, научная новизна и практическая значимость, определены ц»ль и задачи исследования.

В первой глав° работы представлен обзор литературы, освещающий Современное СОСТОЯНйе'ЛрКарсТВеННОЙ ТераПИИ ЖедеЗОДефИ-ЦИТНЫХ анемий в педиатрической практике и вопросы создания Лекарственных средств для детой.

Во второй главе описаны объекты и методы исследования, использованные В работе.

Третья глава содержит экспериментальные данные по физико-химическим и технологическим исследованиям субстанции ферамида, разработке состава и технологии таблетирования ферамида методом прямого прессования. Показана возможность получения таблеток ферамида для детей, покрытых оболочками. Приведены результаты определения качества таблеток ферамида. Установлены сроки годности предлагаемых таблеток.

Четвертая глава посвящена разработке состава и технологии гранул ферамида улучшенного вкуса для детей. Приведены результаты анализа полученных гранул, установлены сроки годности и рациональная упаковка е виде однодозовых пакетов из полимерных материалов.

В пятой главе приведены результаты изучения фармацевтической и биологической доступности ферамида из разработанных лекарственных форм, представлены результаты определения специфической активности препаратов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

В качестве объектов исследования использовались промышленные серии порошка субстанции ферамида, выпускаемые Ташкентским химико-фармацевтическим заводом к отвечающие требованиям 1С 421502-80.

При разработке лекарственных форм ферамида использовались вспомогательные вещества, разрешенные к применению в медицинской практике и отвечающие требованиям соответствующей нормативно-технической документации.

Для количественного анализа ферамида в субстанции, полуфабрикатах и лекарственных формах нами разработаны методики ( сп°к-трофотометрическая, атомио-абсорбционной и рентгено-флюоресцент-ной спектроскопия, фотометрическая ), основанные на селективном определении содержания железа разновалентных форм и никотинами-да в препаратах. Применение предлагаемых методик позволило получить статистически сопоставимые результаты.

Процесс растворения ферамида из лекарственных форм изучали на приборе " Охзэ^и^ез! " фирмы " Рго1<зЪо" (Франция), соединенном

со спектрофотометром СЕ-599 фирмы "Cecil " (Англия) и компьютером " Apple-2Е".

Биофармацевтические исследования, определение специфической активности созданных препаратов проводили на кроликах, белых мышах И крысах.

Результаты экспериментальных данных подвергали статистической обработке.

Разработка состава и технологии таблеток ферамида для детей методом прямого прессования

Для разработки рационального состава и оптимальной технологии лекарственных форм ферамида были исследованы физико-химичес-кип и объемно-технологические свойства порошка субстанции ферамида, представленные в таблице I.

Таблица I

Физико-химические и объемно-технологические свойства порошка субстанции ферамида

Показатели, ед.измерения Значения показателей

Благосодержание, % 0,4 + 0,07

Сыпучесть, г/с 9,5 + 0,7

Насыпная масса, г/см3 0,59 ч 0,01

о

Коэффициент водопроницаемости, Дарси 0,03 • 10

Сила выталкивания, Ш/м^ 9,55 + 0,06

Пористость, % 59,6 + 0,6

Удельная поверхность, см^/г 2367 + 49

Плотность, г/см3 1,647 + 0,045

Прессуемость, Н 54,1 + 2,5

Субстанция ферамида. пррдставляет собой однородный мелкий порошок и характеризуется, как видно из таблицы I, относительно высоким значением насыпной массы, хорошими сыпучестью и пр«с~ суемостью, что позволило рассмотреть возможность применения в технологии таблеток метода прямого прессования.

Одной из важных характеристик таблетируемых порошков, по значению которой можно предсказать распадаемость получаемых из них таблеток, является водопроницаемость. Низкое значение коэф-

о

фициента водопроницаемости ферамида ( 0,03 •10 Дарси ) указывало на необходимость введения в таблегируемую массу максимального количества разрыхлителей, допустимых фармакопеей, то есть 19 % ( 20 % в сумме с антифрикционными веществами ). В качеств" разрыхлителей изучали возможность использования крахмала картофельного и аэросила ( марки А-380 ), как широко используемых и наиболее доступных. В связи с тем, что таблетки с азросилом в составе проявляют неравномерность окрашивания при хранении, а таблетки с крахмалом сохраняют при этом удовлетворительны.? внешний вид и хорошую распадаемость, в дальнейших исследованиях в качестве разрыхлителя был использован крахмал картофельный. При введении 19 % его в состав таблетируемой массы значение коэффициента водопроницаемости резко увеличивается и распадаемость таблеток улучшается.

Прессование ферамида характеризуется значительной силой сцепления порошка со стенками пресс-инструмента ( отмечается прилипание к стенкам матрицы ). Сила выталкивания таблеток, полученных прессованием ферамида без добавления вспомогательных

о

веществ, оказалась велика и составила 9,Ь5 + 0,06 МН/м , что требовало введения смазывающих веществ в состав таблетируемой массы. Экспериментальное изучение влияния КИСЛОТЫ стеариновой,

ее кальциевой и магниевой солей в различных количествах на силу выталкивания таблеток из матрицы позволило установить, что наиболее эффективным антифрикционным веществом для получения таблеток ферамида является кальция стеарат. В количестве I % он заметно улучшает выталкиЕаемость таблеток ( сникает ее почти в 5 раз ), не вызывая изменения внешнего вида последних. Это количество кальция стеарата и было выбрано нами как наиболее оптимальное в составе таблеток ферамида.

Таким образом, на основе проведенных исследований и исходя из того, что доза ферамида в одной таблетке должна быть ( в соответствии с рекомендацией фармакологического комитета ) 0,1 г, была получена таблетируемая масса, состоящая из: ферамида - 0,1000 г

крахмала картофельного - 0,0188 г

кальция стеарата т 0,0012 г

средняя масса таблетки - 0,12 г

В таблице 2 представлены объемно-технологические свойства массы для таблетирования.

Таблица 2

Объемно-технологические свойства массы для таблетирования и показатели качества таблеток ферамида

Показатели, ед.измерения Значения показателей

1 г

Влагосодержание 2,3 + 0,35

Сыпучесть, г/с 11,5 + 0,5

Насыпная масса, г/см3 0,69 + 0,08

Коэффициент водопроницаемости, Дарси 0,45 • КГ8-

Т

р

Сила выталкивания, Ш/м Истираемость таблеток, %

0,56 + 0,03 0,85 1 0,05 45 7 2,5

55 + 15

Прочность таблеток на излом, Н Распадаемость таблеток, с

Анализируя изменения значений некоторых показателей, массы для таблетирования, представленных в таблице 2, по сравнению с характеристиками субстанции ферамида ( таблица I ), можно заключить, что при введении крахмала картофельного и кальция ст^а-рата наблюдается увеличение значений насыпной массы и сыпучести. Заметно облегчается и выталкиваемость таблеток из матрицы. Улучшение этих свойств сыпучего материала весьма существенно для получения качественных таблеток методом прямого прессования.

Таблетки из предлагаемой таблетируемой массы получали на ручном гидравлическом прессе в матрице с диаметром отверстий 7 мм при давлениях прессования от 27,8 до 139,0 МПа. Установлено, что при прессовании во всем диапазоне исследуемых значений давления прессования из данной массы получаются таблетки, соответствующие требованиям ГФ XI. Таблетки для дальнейшего исследования получали по рекомендуемой технологии на лабораторной таблеточной машине ударного типа "КоГСсЬ" фирмы "Егигека" в матрице с диаметром отверстий 7 мм. Свойства полученных таблеток приведены в таблице 2, из которой видно, что при удовлетворительном внешнем виде они имеют достаточную прочность ( 45 Н - на калом, 0,85 % - истираемость ) и выдерживают испытания на распадаемость и растворение.

На основе результатов проведенных исследований разработан лабораторный регламент на производстве таблеток ферамида по

0,1 г методом прямого прессования. Технология последних, апробированная. в заводских условиях, воспроизводилась полностью и не вызывала затруднений. Полученные при этом таблетки по всем показателям отвечают требованиям нормативно-технической документации. Имеются положительные заключения.

Получение и исследование гранул ферамида для детей

Исходя из того, что наиболее рациональными для детей младшего возраста являются жидкие лекарственные формы, включая и гранулы для растворения перед употреблением, нами была разработана гранулированная форма ферамида для детей. В целях обеспечения стабильности и удобства приема больными гранулы упаковывались в однодозовые пакеты из полимерных материалов. Учитывая необходимость точности дозирования лекарственного средства для детей, обусловленной ритмичной работой автомата по фасовке и упаковке порошкообразных и сыпучих материалов в однодозовые пакеты, состав гранул подбирался из такого расчета, чтобы 1,5 г массы гранулируемого материала были эквивалентны количеству ферамида на прием { 0,1 г ). Для корригирования вкуса в гранулируемый состав были введены сахара ( глюкоза, сахароза, лактоза), являющиеся одновременно разбавителями. Распадаемость гранул обеспечивалась введением в состав массы картофельного крахмала. Для дальнейших исследований были отобраны следующие составы гранул:

состав I: ферамида - В, 10 г

глюкозы - 0,70 г

лактозы - 0,40 г

крахмала картофельного - 0,30 г

1,50 г

состав 2: ферамида - 0,10 г

глюкозы - 0,70 г

сахарозы - 0,40 г

крахмала картофельного - 0,30 г

1,50 г

Из ферамида со вспомогательными веществами готовили однородную порошкообразную смесь, которую увлажняли 5 % крахмальным клейстером и протирали полученную массу через перфорированную пластину с диаметром отверстий 3 мм. Влажные гранулы высушивали до остаточной влажности 4-6 % при температуре не боле» 40°С,после чего подвергали повторному протиранию через перфорированную пластину с диаметром отверстий 2 мм. Отсеянные от пыли гранулы ферамида анализировали согласно требованиям ГФ XI. Результаты исследования показателей качества, представленные на рисунках I, 2 и в таблице 3, показывают, что полученные гранулы по всем исследованным параметрам соответствуют требованиям НТД.

Содержание гранил во фракциях,

30

20 .

10

Ж

а.

+3000 -3000 -2000 -1000 -500 -200 +■2000 +1000 +500 +200

Фракции,мкм

Рис.1 Фракционный состав гранул ферамида (I)

20 -

ТО

Сод°ржани° гранул во фракциях, %

40 '

30

ш

2:

П

1

+3000 -3000 -2000 -1000 -500 -200

+2000 +1000 +500 +200 Фракции,ю

Рис.2 Фракционный сослав гранул ферамида (2)

Таблица 3

Объемно-технологические свойства гранул ферамида

Показ атели, рд.измерения

Значения^показателей для гранул состава 1 состава 'I

Сыпучесть, г/с 11,0 + 0,2 10,5 + 0,3

Насыпная масса, г/см3 0,655 + 0,012 0,642 + 0,023

Истираемость, % 0,80 + 0,05 1,00 + 0,06

Влагосодеряание, % 1,7 + 0,2 2,1 + 0,3

Распадаемость, с 557 + 68 659 + 65

На основании проведенных исследований разработан и апробирован в промышленных условиях лабораторный регламент на производство гранул ферамида .по 0,1 г в однсдозовых упаковках и нара-

ботамы их опытные серии.

Покрытие таблеток и гранул ферамида оболочками

Учитывая, что все железосодержащие препараты в той или иной степени обладает раздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта, мы сочли целесообразным снизить это влияние ферамида путем нанесения защитных оболочек на лекарственные формы. Кроме того, покрытие оболочками снижает процессы окисления активного двухвалентного железа в препарате в менее активное трехвалентоное. Вместе с тем, покрытием оболочками значительно облегчается прием лекарственного средства детьми.

Самым доступным и широко используемым до настоящего Ер^мо-ни в отечественной химико-фармацевтической промышленности является суспензионный метод дражирования. Несмотря на трудоемкость и длительность, метод имеет такие преимущества,как исключение применения органических растворителей и связанных с этим трудностей.

Таблетки ферамида были покрыты суспензионной оболочкой, нанесенной в дражировочном котле. Состав оболочки привядрн в %:

сахара - 58,00 поливинилпирролидона - 0,75 Титана двуокиси - 1,00 аэросила (марки А-380) - 1,00 магния карбоната основного - 13,37 тропеолина 0 - 0,10 талька - I,00 воды - 24,78 -1ГО7ОТ

Кроме этого, нами рекомендована технология плрночного покрытия таблеток ферамида. Основным местом всасывания ферамида,

как известно, является начальный отдел тонкого кишечника. Для локализации действия ферамида в зоне его всасывания таблетки и гранулы были'покрыты пленочной кишечнорастворимой оболочкой в аппарате псевдоожиженного слоя "£{геа-1" фирмы "ЛеготпаНс " (Швейцария) путем поочередного напыления пленкообразующих систем следующих составов {%):

бесцветный слой - ацетилфталлилцеллюлозы - 2,5

ацетона - до 100,0

окрашенный слой - ацетилфталлилцеллюлозы - 2,5 поливинилпирролидона - 0,5 тропеолина 0 - 0,05

титана двуокиси - 0,1

смеси ацетон-спирт (7:3) - до 100,0 При весьма незначительном увеличении массы таблеток и сохранении их геометрических параметров данный способ дает возможность за сравнительно короткое время (1-2 часа) нанести покрытие, не подвергая таблетки воздействию влаги. Однако, ввиду

недостатка установок псевдоожиженного слоя применение данного метода покрытия в промышленных масштабах нашей страны ограничено.

Исследования покрытых двумя различными видами оболочек таблеток, результаты которых представлены в таблице 4, показали, что полученные лекарственные формы соответствуют требованиям ГФ XI; при этом масса таблеток с суспензионной оболочкой увеличилась на 52,5 %, а с пленочным покрытием - на 3 %.

Гранулы ферамида, покрытые оболочкой, также удовлетворяют всем требованиям НТД.

Для более полной характеристики разработанных лекарственных форм были проведены дальнейшие биофармацевтические и фармакологические исследования.

Таблица 4

Характеристика свойств таблеток и гранул ферамида, покрытых оболочками

Показатели качества Значения показателей

с суспензионной оболочкой_

с пленочным покрытием

Внешний вид

Подлинность Средняя масса, г Распадаемость, мин

Растворение, % ( за 45 минут )

Внешний вид

Подлинность

Распадаемость, мин

Влагосодержание, %

Растворение, мин ( 75 % вещества )

таблетки, покрытые таблетки, покры-оболочкой,желтого тые оболочкой,

оранжевого цвета

цвета

положительная 0,183 + 0,006 14 + 1,2

83 + 2,5

положительная

0,123 + 0,002

, 23+1,8 (в щелоч. среде)

, 70+3,1 (в фосфатном буферном растворе с рН 6,8 )

Гранулы

спленочным покрытием

гранулы неправильной формы оранжевого цвета

положительная

17,0 + 1,5 (в щелочной среде)

1,9 + 0,2

3,67 + 0.94 (в фосфатном буферном растворе с рНб;8)

Биофармацевтические и фармакологические исследования таблеток и гранул ферамида

Биофармацевтические исследования проводились в опытах in vilro и in vivo . Первые позволяют экспресс-методом определить скорость и полноту высвобождения лекарственного вещества из лекарственных форм. Кинетику растворения ферамида из разработанных таблеток и гранул изучали на приборе "Dissoluíesi" фирмы "ProlaW" (Франция) . Кривые растворения ферамида из лекарственных форм представлены на рисунках 3 и 4.

Рис.3 Кривые растворения ферамида из гранул

1 - не покрытых оболочкой ( среда - вода )

2 - покрытых пленочной кишечнорастворимой

оболочкой ( среда - фосфатный буферный раствор с рН 6,8 )

Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высокой скорости растворения ферамида из гранул. Причем, гранулы ферамида, как покрытые, гак и не покрытые оболочкой, как видно на

рисунке 3, в равной пере Полно высвобождают действующее вещество в соответствующих средах за довольно короткий промежуток времени ( 8-9 минут ). Кривые высвобождения ферамида из обоих видов гранул совпадают.

Рис.4 Кривые растворения ферамида из таблеток

1 - не покрытых оболочкой ( среда - вода )

2 - покрытых суспензионной оболочкой

( среда - вода )

3-е пленочным кишечнорастворимым покрытием

( среда - фосфатный буферный раствор с рН 6,8 )

Картина растворения ферамида из таблеток енглядиг несколько иначе. Ферамид из таблеток, не покрытых оболочкой, высвобождается полностью за регламентируеиое время, растворение же его из таблеток, покрытых оболочками, происходит значительно медленнее ( рисунок 4 ).

Оценку биологической доступности ферамида из лекарственных форм проводили на кроликах путем определения концентрации железа в сыворотке крови животных во времени после введения препа-

ратов. Максимальная концентрация препарата в крови животных наблюдалась через один час после введения гранул и таблеток.

Установлена тесная корреляционная связь между опытами in vivo и in vilrc ( коэффициенты корреляции: для таблеток - 0,96, для гранул - 0,93 ), что да«т возможность рекомендовать использование методов исследования invitrc для контроля промышленных серий рекомендуемых лекарственных форм при их производстве.

На основании результатов проведенных исследований разработаны тесты "Растворение" для предлагаемых таблеток и гранул ферамида. Определения проводятся согласно требованиям ГФ XI. Из гранул (не покрытых оболочкой) в воду за 30 минут при режиме перемешивания ТОО об/мин в среднем должно растворяться не менее 75 % ферамида.

Таблетки (не покрытые оболочкой) в воду за 30 минут при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем должны высвобождать не менее 75 % действующего вещества от содержания его в лекарственной форме.

Фармакологические исследования по изучению специфической активности созданных лекарственных форм ферамида подтвердили эффективность препаратов при лечении ■ постгеморрагической, желе-зодефицитной анемии.

Одной из важных характеристик качества разрабатываемых лекарственных препаратов является стабильность. В процессе хранения таблеток и гранул ферамида в естественных условиях и по методу "ускоренного старения" периодически проводился контроль их качества по следующим показателям: внешний вид, подлинность, средняя масса, распадаемость и содержание ферамида. Количество ферамида в лекарственных формах определяли титриметрическим и разработанными спектро- и фотометрическим методиками. Стабильность показателей качества исследуемых таблеток и гранул в те-

чение всего срока исследования позволили установить срок их годности, равнь:Я трем годам (срок исследования).

Результаты проведенных исследований легли в основу разработки НТД на таблетки и гранулы ферамида для внедрения их в практику.

Таблетки ферамида по 0,1 г проходят клинические испытания согласно решению Фармакологического комитета МЗ СССР ( протокол № 10 от 30 мая 1990 года ).

Документация на гранулы ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках для детей находится на рассмотрении Фармакологического комитета МЗ СССР.

ВЫВОДЫ

^. Изучены физико-химические И ТеХНОЛОГИЧесКИе СВОЙСТВа П0-рошка субстанции ферамида. Разработаны составы и технологии таблеток и Гранул В ОДНОДОЗОВЫХ упаковках ПО 0,1 Г для детей. Относительно высокое значение насыпной массы (0,59 + 0,01 г/см3), хорошие сыпучесть (9,49 + 0,7 г/с) И прессуемость (54,7 + 2,5 Н) ферамида позволили применить метод прямого прессования в технологии таблеток.

2. Получены таблетки и гранулы ферамида, покрытые оболочками. Рекомендовано нанесение суспензионной оболочки - в дражировочном котле, пленочной - в аппарате псевдоожиженного слоя. По всем показателям эти лекарственные формы соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

3. В результате исследования процессов растворения ферамида из предлагаемых лекарственных форм установлена их высокая фармацевтическая доступность. 90 % лекарственного вещества высвобождается из таблеток за 35 минут, из гранул - за 8 минут.

4. Исследования биологической доступности ферамида из раз-

работанных гранул и таблеток в опытах ш що показали, что наибольшая интенсивность всасывания ферамида ( Смакс< 7,1 и 7,6 мкг/мл соответственно ) наблюдается через 60 минут после введения препаратов. Установлено наличие корреляционной связи между результатами исследований высвобождения и всасывания ферамида из лекарственных форм, коэффициенты корреляции составили: 0,96 -для таблеток и 0,93 - для гранул, что дает основания рекомендовать условия проведения теста "Растворение" для контроля промышленных серий лекарственных средств. Из гранул и таблеток за 30 минут в среду растворения должно переходить не менее 75 % ферамида от содержания его в лекарственной форме.

5. Исследована стабильность полученных лекарственных форм препарата. В процессе хранения они отвечали по всем показателям требованиям нормативно-технической документации. Установлен сро1 их годности, равный трем годам (срок наблюдения).

6. Результаты фармакологических исследований по определению специфической активности и острой токсичности предлагаемых лекарственных средств подтвердили высокое антианемическое действие препаратов, отсутствие токсического влияния на организм животных, верамид в обеих лекарственных формах ( гранулы и таблетки ) выраженно стимулирует процессы кроветворения и восстанавливает количество .гемоглобина и эритроцитов при постгеморрагической, хелезодефицитной анемии.

7. С целью количественного определения и оценки качества ферамида в субстанции и лекарственных формах предложен комплекс аналитических методов, позволяющий всесторонне охарактеризовать свойства препаратов и включающий:

- бихромагометрию,

- фотометрию по реакции с батофенантролином,

- атомно-абсорбционную спектроскопию,

- рентгено-флюоресцентную спектроскопию,

- спектрофотометр™.

Относительная погрешность определений ( Р = 0,95; П = 5 ) не превышает 2,0 %. Методики позволяют определить разновалент-ные формы железа и содержание никотинамида в ферамиде.

8. Составлены НТД на разработанные лекарственные средства. Таблетки ферамида по 0,1 г проходят клинические испытания. Документация на гранулы ферамида по 0,1 г в однодозовых упаковках находится на рассмотрении Фармакологического комитета МЗ СССР.

Основные положения диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Агзамова Ш.Х., Усуббаев М.У., Махкамов С.М-. Фотометрическое количественное определение ферамида в таблетках // Фармация. -1989.-№ I.- С. 72-73.

2. Агзамова Ш.Х., Усуббаев М.У., Махкамов С.М. Изучение кинетики высвобождения ферамида из таблеток // Ред. Хим.-фарм.журн СССР.- N.,1989.- 5 с. ( Деп. в ВИНИТИ 20.01.89, № 469-Б89 ).

3. Агзамова Ш.Х., Усуббаев М.У., Махкамов С.М. Разработка теста "Растворение" на таблетки ферамида // Фармация.-1989. 2.- С. 62-63.

4. Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А. К вопросу создания лекар-ствешшх форм ферамида для детей.- В кн.: Ш съезд фармацевтов Туркменской ССР (тезисы докладов). Ашхабад, 1989.- С. НО.

5. Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А., Усуббаев М.У. Лекарственные формы ферамида для детей.-В кн.: Новое в гематологии и тран-сфузиолОгии: Тезисы докладов Ш съезда гематологов и трансфуэио-логов Узбекистана. Ташкент,1990.- С. 131-132.

6. Агзамова Ш.Х. Создание гранул ферамида для детей.-Б кн.: Тезисы докладов'Ш научной конференции молодых ученых и сп«циа-

листов Ташкентского фармацевтического института. Ташкент,1990.-

7. Листов С.А, Чуппин A.B., Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А. Определение железа в лекарственных средствах физическими методами на примере анализа ферамида.-В кн.: Применение физико-химических методов исследования в науке и технике: Тезисы докладов Ш конференции научно-учебного центра УДН им. П.Лумуыбы. М., 1990.- С. 74.

8. Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А., Ыаршалко H.H. Создание твердых дозированных лекарственных форм с фераыидом для детей.-В кн.: Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: Тезисы докладов Всесоюзной научно-техн.конф. Харьков,1990.- С. 71-72.

9. Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А. Гранулы ферамида для лечения железодефицитных анемий у детей.-В кн.: Молодежь - практическому здравоохранению: Тезисы докладов Всес.науч.конф. молодых ученых. М.,1990.- С. 36.

10. Агзамова Ш.Х., Девяткина И.А. Исследование высвобождения ферамида из гранул.-В кн.: Тезисы докладов науч.-практ.конф."Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР"и пленума Всерос.науч.общества фармацевтов. Владимир,I991.-С. 49-50.

II. Агзамова Ш.Х., Листов С.А., Девяткина И.А., Маршалко Н., Чуппин A.B. Анализ ферамида // Фармация.-I991.-* 3.- С. 64-66.

С. 14.