Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

На правах рукописи

Ганичева Людмила Михайловна

Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

15 00 01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пермь - 2007

003159178

Работа выполнена на базе ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и ЗАО «Медисорб» г Пермь

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор

Доктор фармацевтических наук, профессор

Доктор фармацевтических наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт - Петербургская фармацевтическая академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «23» октября 2007 в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208 068 01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу 614 990, г Пермь, ул Ленина, 48

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу 614 070, г Пермь, ул Крупской, 46

Автореферат разослан « 23 » сентября 2007 года Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат фармацевтических наук, доцент Е В Метелева

Вдовина Галина Петровна Тюренков Иван Николаевич

Решетников Виктор Иванович Турецкова Вера Феопеновна Петров Александр Юрьевич

Общая характеристика работы

Актуальность темы

В современных условиях основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения, соответствующие целесообразности и возможности их эффективного использования в медицинской практике

Из 17 тыс наименований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, основную массу составляют воспроизведенные препараты, так называемые дженерики, число которых продолжает увеличиваться как за счет как отечественных, так и импортируемых препаратов Доля импортных препаратов на Российском фармацевтическом рынке превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных наименований лекарственных средств В соответствии с письмом МЗ РФ от 20 03 2000г № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500 05 001 - 00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий (Кузякова Л М , 2000, Адреева И Н , 2000, Бекетов БН 2001, Петров АЮ, 2001, Молохова ЕИ, 2003, Галиулина ТН, 2003, Решетников ВИ, 2005 и др) Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современных методологических подходов к созданию лекарственных препаратов, базирующихся на изучении необходимости их разработки, обеспечении качества лекарственных средств по комплексу характеристик, определяющих их эквивалентность по действию, доступность, а также конкурентоспособность на рынке лекарств В качестве объектов исследования нами выбран ряд препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

Заболеваемость, связанная с патологиями кровообращения, в мировой практике прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также нарушениям микроциркуляции Среди препаратов,

включенных в стандарты лечения АГ и ИБС, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как антиагрегантное средство) Для коррекции нарушений микроциркуляции к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоноидный комплекс Диквертин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс» Сотрудниками Волгоградского медицинского университета изучена фармакологическая активность нового оригинального производного ГАМК - гаммоксин, который обладает прессорным, а так же ноотропным действием

В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей уделяется нарушениям баланса макро- и микроэлементов Среди них значительный интерес вызывают гипомагниемии, возникающие на ранних этапах развития многих заболеваний сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др (Верткин А Л, с соавт, 2005, Спасов А А с соавт, 2000, Рогова ЛН, 2001) Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный) В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения при лечении заболеваний опорно-двигательной системы и в стоматологической практике мази, гели, растворы Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репаративные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов Этот факт позволяет предположить целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтерального применения

Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждена исследованиями отечественных и зарубежных ученых Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано

Учитывая приведенные данные, разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их на примере выбранных объектов исследования является актуальной

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов и апробация их в процессе создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих

задач

- разработать методологические подходы к созданию лекарственных препаратов на основе комплекса исследований маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических и апробировать их при разработке лекарственных форм выбранных объектов исследования

- провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов,

- научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования,

- исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии,

- провести оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимися аналогами,

- провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты),

- обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм

Научная новизна.

С учетом нормативной базы в фармации, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов Предлагаемые методологические подходы реализованы на примере выбранных объектов исследования для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена совместимость рассола бишофита, имеющего свойства концентрированного раствора электролита, с высокомолекулярными веществами натрий карбоксиметилцеллюлозой (ЫаКМЦ), полиэтиленоксидом 1500 (ПЭО 1500), натрия апьгинатом. Показано, что введение в состав ^'аКМЦ снижает гигроскопичность гранул бишофита, свойства ПЭО 1500 сохраняются при нагревании его с бишофитом при изготовлении суппозиториев, введение натрия альгината в состав пленок бишофита повышает их адгезивные свойства С помощью композиций высокомолекулярных веществ показана возможность инкорпорирования высокого содержания природного полиминерального комплекса бишофит в твердые капсулы, заполненные

гранулами, суппозитории и пленки, содержащие 50, 25 и 12% минерала соответственно

Применение математического планирования для оптимизации составов разрабатываемых лекарственных форм позволило выявить зависимость между видом, количеством вспомогательных веществ, технологией и биофармацевтическими свойствами Так, введение лактозы или микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в качестве наполнителя и вид связывающего вещества в составе таблеток амлодипина существенно влияют на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение Введение ЫаКМЦ в качестве связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул, не оказывая существенного влияния на распадаемость и высвобождение По результатам проведенных исследований установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, в сочетании со стабилизаторами субстанции натрия гидрокарбонатом, кальция карбонатом, 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП усиливают антигипертензивное действие таблеток амлодипина Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты, амлодипина из полимерных композиций Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном, так и при системном применении (пленки, гранулы, суппозитории) Экспериментально установлено, что разработанные пленки бишофита положительно воздействуют на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности тканей при повреждении слизистой оболочки полости рта у крыс Действие пленок сопоставимо с действием раствора бишофита и полиминерола

Предложено проводить оценку биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении с субстанциями, оригинальными препаратами и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию

Для оценки качества стоматологических гелей при выборе основы предложено использовать показатель «индекс течения», характеризующий способность гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности

Методами «ускоренного и естественного старения» определены необходимые условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бишофита капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их от воздействия влаги, пленки с бишофитом - защиты от потери влаги Выявлена зависимость стабильности геля с натрия фторидом от вида основы изготовление на основе ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата и сохранению

исходных свойств в течение 3 лет хранения при комнатной температуре, гели, изготовленные на основе МЦ необходимо хранить при 10 не выше 10°-12° С

Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида, для таблеток амлодипина и ацетилсалициловой кислоты важной составляющей экономичности является технология производства

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяют учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания Применение алгоритмической схемы по выбору стратегии разработки новых препаратов, и методики интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты

Реализация предлагаемых методологических подходов позволила разработать лекарственные формы природного полиминерального комплекса бишофита (капсулы, суппозитории, пленки), природного полифлавоноидного комплекса диквертина (капсулы, таблетки), оригинального производного гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) -гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно-растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия)

Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство

-состав и технологические параметры капсул бишофита (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению, акты апробации)

- состав и технологические параметры пленок с бишофитом (методические указания по изготовлению, акты апробации)

- состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации)

- состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСК-кардио 100 мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой, (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21 09 06г )

- состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению, акты апробации)

- разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации ФСП «Витаокс» таблетки, ФСП «Витаокс» капсулы,

- рекомендованы к медицинскому применению «АСК- кардио таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой» (Per Уд № ЛС-002367 от 15 12 2006г, ФСП 42-0306665905)

Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе Волгоградского медицинского университета и Пермской фармацевтической академии при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (акты внедрения)

Положения, выносимые на защиту;

- Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, базирующиеся на основе комплекса исследований маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических,

- Результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки лекарственных препаратов,

- Результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии разработанных препаратов

- Данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии,

- Оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными),

- Результаты оценки стабильности, экономической целесообразности производства и интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности

разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях Пятигорской (2000-2006г г), Пермской (2002 -2004гг), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-2006г г), а так же международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г (Париж), 29октября-5ноября 2005г (Италия, Рим), 17-24 мая 2006г (Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г г)

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» научного совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500

Конкретное личное участие автора.

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженер - технологом М П Чугуновой) под руководством профессора Г П Вдовиной по предложенным автором методологическим подходам проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК- кардио) Разработка препаратов «пленки с Бишофитом» и «гель с Натрия фторидом» выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е В под руководством автора данной диссертации

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 9 статей в рецензируемых ВАК журналах

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 361 страницах машинописного текста, иллюстрирована 98 таблицами, 31 рисунком и включает обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы Библиографический указатель включает 314 источников литературы, из них 39 на иностранных языках

Во введении сформулированы актуальность, цели и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость результатов исследований, объем и структура диссертации, положения, выносимые на защиту

В обзоре литературы (глава 1) обобщены опубликованные сведения о состоянии и проблемах методологии разработки лекарственных

препаратов в современных экономических условиях Дана характеристика лекарственных средств, выбранных в качестве объектов исследования Приведены данные о влиянии биофармацевтических факторов на эффективность препаратов

Глава 2 содержит характеристику образцов лекарственных субстанций - объектов исследования и вспомогательных веществ, основных методов исследования и математической обработки результатов экспериментов

В главе 3 изложены методологические основы разработки лекарственных препаратов, охарактеризован каждый блок и этап исследований, показана его целесообразность для обеспечения решения поставленных задач исследований

В главе 4 на основе маркетинговых исследований представлены результаты изучения конкурентной среды для разрабатываемых препаратов, имеющиеся аналоги по фармакотерапевтическому действию, предложена и обоснована стратегия разработки препаратов

В главе 5 представлены результаты исследований по разработке составов и технологии лекарственных форм оригинальных (бишофита, гаммоксина) и воспроизведенных (ацетилсалициловой кислоты, амлодипина, натрия фторида) препаратов

Глава 6 посвящена биофармацевтическим исследованиям разрабатываемых лекарственных препаратов, а так же изучению их эквивалентности по эффектам в сравнении с лекарственными субстанциями и препаратами аналогами, выбранными для сравнения

В главе 7 представлены результаты изучения стабильности разработанных препаратов, установлены критерии качества, дана экономическая и комплексная оценка прогноза их конкурентоспособности

В приложении представлены сводные данные по оценке стабильности при хранении, а так же материалы по внедрению

Основное содержание работы. Характеристика основных объектов и методов исследования.

В качестве объектов исследования выбраны природный полиминеральный комплекс бишофит, природный полифлавоноидный комплекс диквертин, новое производное ГАМК гаммоксин, а также известные лекарственные вещества - ацетилсалициловая кислота, амлодипин, натрия фторид

С целью коррекции технологических свойств активных компонентов использованы вспомогательные вещества, разрешенные в фармацевтической и пищевой промышленности и отвечающие требованиям соответствующих нормативных документов (48 наименований)

В работе использованы маркетинговые, физико-химические, химические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические методы исследования

Технологические свойства лекарственных субстанций и их лекарственных форм исследовали по известным общепринятым методикам

Оценку количественного содержания действующих веществ в лекарственных препаратах бишофита, гаммоксина, натрия фторида проводили по разработанным нами методикам

Полученные результаты экспериментов обрабатывали по фармакопейным методикам с использованием стандартных компьютерных программ

Экспериментально-фармакологические исследования эффективности разработанных препаратов проводили на моделях в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) в норме и на моделях патологии

Гипер- и гипотензивное действие таблеток амлодипина и гаммоксина изучали на бодрствующих кошках «в свободном поведении»

Антигипертензивное действие таблеток амлодипина изучали на крысах линии вНЯ, генетически детерминированных к гипертонической болезни

Антиагрегантное действие таблеток «АСК - кардио» исследовали на кроликах по методу, предложенному К М Лакиным и соавт (1980г)

Исследование влияния гранул и суппозиториев бишофита на процессы заживления проводили на крысах на модели ацетатной язвы по методу ОсаЬе (УататоК) О, 1984г), и стрессовой язвы по методу ИИ Брехмана Эрозивно-язвенные повреждения желудка оценивали по площади изъязвления Противовоспалительное действие пленок бишофита оценивали по изменению степени отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой оболочки полости рта у крыс Воспаление вызывали по методике Парамонова Б А и Чеботарева В Ю (2002) Животные были получены из питомника «Рапполово» (сертификат имеется) и содержались в условиях вивария на стандартном рационе при свободном доступе к воде

Исследования выполнены в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» Все болезненные манипуляции проводились под наркозом (нембутал 30-40 мг/кг) Для эвтаназии использовались летальные дозы нембутала Результаты, полученные в опытах на животных, обработаны методами вариационной статистики, по методу Фишера-Стьюдента, методами параметрической и непараметрической статистики на ЭВМ «РепПит - 233

ММХ» с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica» версия 5,0 разработанного фирмой Stat Soft Inc (США) в 1995г

Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов.

Предлагаемая методология разработки лекарственных препаратов различных фармакотерапевтических групп, выбранных в качестве объектов исследования, базируется на выполнении комплекса маркетинговых, физико-химических, технологических, биофармацевтических и экономических исследований, обеспечивающих соответствие разработанных препаратов современным требованиям с позиций оценки их конкурентоспособности в современных условиях Она включает 3 блока исследований, каждый из которых завершается получением промежуточного результата, обеспечивающего постановку задач для следующих этапов исследования (рис 1)

Первый блок включает маркетинговые исследования и выполняется в два этапа анализ данных литературы и изучение состояния фармацевтического рынка по аналогам препарата, проектируемого к разработке (анализа конкурентной среды) Задачей первого этапа исследования является выявление современных приоритетных подходов к лечению патологий кровообращения и макро-, микроэлементозов Так, например, современные исследования язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта доказали необходимость коррекции гипомагниемии при данной патологии, что предполагает целесообразность рассмотрения вопроса о разработке препаратов для коррекции дефицита магния при язвенных патологиях слизистых желудка и кишечника

Действие натрия фторида признается всеми ведущими специалистами в области стоматологии как основного и самого эффективного противокариозного средства Амлодипин в практике современной терапии гипертонической болезни занимает ведущее место среди антагонистов кальция Ацетилсалициловая кислота среди прочих антиагрегантных препаратов остается в числе наиболее широко применяющихся и эффективных лекарственных средств

Следующим этапом первого блока исследований является изучение состояния фармацевтического рынка по препаратам, которые можно рассматривать как аналоги по составу и фармакотерапевтическому действию препаратов, планируемых к исследованию Полученные результаты позволяют оценить степень заполнения и привлекательности рынка для новых лекарственных препаратов, выбрать стратегию их разработки и составить проект уникальных характеристик для новых препаратов

Второй блок включает основополагающие этапы исследований

- разработка составов и технологии получения препаратов,

- исследования их биофармацевтических свойств и эффективности в сравнении с субстанцией и эталонными препаратами,

- оценка стабильности и стандартизация разработанных препаратов

I блок

Маркетинговые исследования

Изучение современных приоритетных подходов к лечению ведущих

нозологических групп (по данным мед литературы)

Изучение динамики продаж товарных рядов препаратов, планируемых к исследованию.

Цель, выявить приоритеты в ассортименте лекарственных препаратов, сформировать и исследовать товарный ряд препаратов аналогов по действию

Решение о разработке; выбор объекта исследования, стратегии его разработки; формирование характеристик препарата, планиреумого к разработке

II

блок

Разработка и исследование лекарственного препарата

Цель. Разработка лекарственных препаратов с учетом заданных товарных характеристик

и Исследования по выбору состава и технологии разрабатываемых препаратов, оценка их технологичности Создание лекарственной формы, отвечающей общим требованиям НД и сопоставимой с аналогами по биологической доступности

Биофармацевтические исследования

# Оценка стабильности и стандартизация разработанных препаратов Разработка НД Представление НД на утверждение

III Прогноз конкурентоспособности блок разработанного препарата

Оценка биоэквивалентости разработанного препарата

Экономическая оценка разработанного препарата

Комплексная оценка реализации

желательных характеристик разработанного лекарственного препарата, прогноз конкурентоспособности

Цель комплексная оценка качества разработанных лекарственных препаратов, прогноз конкурентоспособности

Разработанный лекарственный препарат, отвечающий требованиям практической медицины, возможностям производства, экономически доступный покупателю по цене

Комплексный прогноз конкурентоспособности разработанного препарата

Рис 1 Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов

При выполнении этапов второго блока обеспечиваются необходимые показатели качества разрабатываемых препаратов технологичность, эффективность, доступность по цене Каждый из этапов второго блока представляет собой многоступенчатую систему исследований, результаты которой взаимосвязаны и определяют последовательность их выполнения Для каждого препарата выявлены «проблемные» характерные особенности и предложены пути их решения Результатом второго блока исследований является создание лекарственных препаратов, соответствующих требованиям НД и сопоставимых с аналогами по эффективности, а также определение норм качества разработанных препаратов и создание нормативных документов на них

Завершающий блок исследований по разработке лекарственных препаратов включает оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных форм, экономическую оценку разработанных препаратов, а также комплексную оценку прогноза конкурентоспособности разработанных препаратов на доклиническом этапе их создания

В соответствии с предложенной схемой (рис 1) первый блок включает маркетинговые исследования. Развернутый алгоритм выполнения исследований этого блока представлен на рис 2 Анализ литературных данных позволил определить объекты исследования, далее проводили маркетинговые исследования их спроса и предложения Ассортимент препаратов анализировали по наименованиям, производителям, лекарственным формам и формам выпуска, в процессе изучения динамики продаж в натуральном и суммовом выражении, получены данные о темпах роста или снижения продаж, занимаемой доле рынка, диапазону цен и лидерах продаж по исследуемым товарным рядам препаратов Комплекс полученных данных позволил сделать вывод о степени заполнения рынка, а так же о его привлекательности для новых лекарственных препаратов На основе данных об объемах продаж в розничной сети Волгоградского региона в суммовом и натуральном выражении за 3 предыдущие года нами проведен анализ рынка, который позволил оценить долю каждого препарата в товарном ассортиментом ряду, а также темпы их роста в суммовом и натуральном выражении Используя имеющиеся данные, по объемам продаж и доле рынка, были выявлены лидеры продаж, а также рассчитана их средняя стоимость По составу и фармакологическому действию лекарственные средства - объекты разработки обладают следующими свойствами Бишофит содержит соли магния, оказывает противовоспалительное и ранозаживляющее действие, Диквертин ангиопротекторное, капиляропротекторное средство, Гаммоксин антигипотензивное, улучшающее мозговое кровообращение и ноотропное средство, амлодипин. антагонист кальция, оказывает антигипертензивное действие, ацетилсалициловая кислота - антиагрегантное средство

Рис 2 Маркетинговые исследовании препаратов, планируемых к разработке

В соответствии с названными позициями по фармакотерапевтическому действию, нами были составлены товарные ряды аналогов, включая все дозировки, формы выпуска, лекарственные формы по заводам и фирмам изготовителям

Проведенный анализ показал, что в каждом товарном ряду присутствует от 8 до 16 наименований в различных формах выпуска Данные анализа ассортимента представлены в таблице 1 Доля отечественных препаратов составляла от 1 (препараты магния) до 7 наименований (производные ГАМК) На долю импортных препаратов приходилось от 3 наименований (препараты амлодипина и ацетилсалициловой кислоты) до 9 (препараты магния)

Таблица 1

Доля рынка и темпы прироста продаж в товарных рядах аналогов препаратов, планируемых к разработке

Число лек Темпы

Препараты Объекты Исследуемый Товарный ряд препаратов средств Отеч /имп прироста продаж (в сумме)

исследования по товарному ряду, %

Препараты магния Антиаритмические, антиангинальные, антациды, обволакивающие средства 2/5 1/15 19 27

Диквертин Антиоксидантные 11/0 23

Гаммоксин Производные ГАМК, улучшающие мозговое кровообращение, ноотропные средства 8/8 44

Ацетил салицило вая кислота Антиагрегантные (синонимы) 0/8 89

Амлодипин Антигипертензивные антагонисты кальция 0/11 93

Натрия фторид Противокариозные 0/1 1,68

Темпы прироста продаж в товарных рядах были очень вариабельны и составляли от 19% (антиаритмические препараты магния) до 93% (амлодипин) Сопоставляя данные по числу препаратов-аналогов и темпам прироста продаж, мы оценивали степень заполнения рынка в исследуемой нише (данные представлены на рис 3) Нишу амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия можно оценить как малозаполненную, нишу производных ГАМК и обволакивающих препаратов магния - как среднего заполнения, а нишу аскорутина и натрия фторида как заполненную Полученные данные предполагают выбор стратегий разработки препаратов для ниши малозаполненной - стратегии, основанные на снижении затрат, для ниши среднего уровня заполнения -стратегия модуляции (разработки препаратов с элементами обновления), для ниши высокого уровня заполнения - стратегия инновации (обновления ассортимента, разнообразия лекарственных форм и форм выпуска)

Число

конкурентных наименований

25 20 15 10 5

Заполнение рынка

малое амлодипин, ацетилсали циловая кислота

среднее

препараты

магния,

препараты

ГАМК

высокое аскорутин, натрия фторид

80 60 40 20

0

Темпы роста продаж

Рис 3 Оценка заполнения рынка лекарственными препаратами в соответствии с числом конкурентных наименований в товарном ряду и темпами роста продаж за исследуемый период (3 предшествующих года)

Дальнейшие исследования были направлены на изучение динамики ассортимента, доли каждого препарата в исследуемой нише в суммовом и натуральном показателе, а так же выявлении лидеров продаж в товарных рядах Данные этого этапа исследований представлены в таблице 2 Из данных таблицы 2 видно, что по каждой товарной нише выделенные

препараты занимают значительную долю рынка как в сумме, так и в натуральном показателе При этом темпы прироста продаж в сумме составили от 4 (натрия фторид) до 133% (фенибут)

Таблица 2

Доля рынка и темпы прироста продаж препаратов-лидеров

Препараты Аналог по составу и действию

Объекты Исследования Наименование Доля рынка, % (в сумме/в уп) Темпы прироста продаж, % (в сумме/в уп)

Ацетил салицило вая кислота Тромбо АСС, таблетки 55/56 45/50

Амлодипин Нормодипин, таблетки 83/89 122/133

Препараты магния Магне В 6, таблетки 50/8,5 89/82

Алмагель А, суспензия 33/37 27/21

Гаммоксин Фенибут, таблетки 3/0,66 133/127

Диквертин Аскорутин, таблетки 25/28 6/12

Натрия фторид Натрия фторид, таблетки 1,68/23,88 4/8

Оценивая выделенных лидеров продаж как потенциальных конкурентов новых лекарственных препаратов, мы рассмотрели возможность создания некоторых отличительных преимущественных характеристик препаратов, планируемых к разработке

■ Амлодипин - привычные лекарственные формы, доступные по цене,

■ Ацетилсалициловая кислота - привычные лекарственные формы, доступные по цене, имеющие повышенное качество (таблетки с оболочкой),

1S

■ Бишофит - разнообразие лекарственных форм для коррекции повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории, пленки,

■ Гаммоксин - уникальность сочетания действия на системное АД, улучшение мозгового кровотока и ноотропное действие, привычная лекарственная форма — таблетки,

■ Диквертин - обновление составов и вида лекарственных форм,

■ Натрия фторид - новая лекарственная форма для локального применения - гель

В соответствии с предлагаемой методологической схемой (рис 1), при выполнении второго блока исследований разработаны составы и технология, проведены биофармацевтические исследования, определены условия и сроки хранения разработанных препаратов

Разработка составов и технологии таблеток АСК-кардио, амлодипина, гаммоксина. Предварительные исследования исходных физико-химических, технологических и структурно-механических свойств показали, что субстанция кислоты ацетилсалициловой обладает хорошей сыпучестью - 10,42 — 10,53 г/с, удовлетворительной насыпной плотностью — 727 - 880 г/см3 и довольно высокой прессуемостью — 39,6 Н , фракционный состава в основном (82%) представлен фракциями -0,8 + 0,315 мм Таблетки ацетилсалициловой кислоты, полученные в стандартных условиях прессования, имеют удовлетворительную прочность на истирание (99,42 %) и недостаточную распадаемость (более 1200 с) Субстанция амлодипина бесилат не обладает сыпучестью, имеет низкую насыпную плотность, а таблетки -недостаточную распадаемость Исходные свойства ацетилсалициловой кислоты и дозы применения амлодипина (5-10мг) позволили рассматривать эти субстанции, как пригодные для получения таблеток методом прямого прессования

В эксперименте «латинский квадрат» 4x4 для таблеток ацетилсалициловой кислоты выбраны 3 технологичных из 16 исследованных составов таблеток, полученных при введении в состав оптимальных количеств лактозы или МКЦ, установлена также необходимость введения в состав антифрикционных веществ С помощью обобщенной функции желательности определен состав таблеток АСК- кардио, наиболее соответствующий по комплексу технологических показателей, содержащий МКЦ в сочетании с крахмалом

Для таблеток амлодипина в эксперименте «латинский квадрат» 5x5 нами рассмотрена возможность получения таблеток, как методом прямого прессования, так и с применением метода влажного гранулирования Изучено влияние 3-х факторов на 5-ти уровнях каждый Результаты оценивали по комплексу откликов (5 показателей),

анализируя их методами дисперсионного, корреляционного анализов, а так же с помощью функции желательности Харрингтона Проведенные исследования показали, что вид наполнителя (фактор А) и связывающего вещества (фактор С) существенно влияет на сыпучесть, насыпную плотность, прочность на сжатие, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение модельных таблеток Стабилизатор субстанции (фактор В) оказывает значимое влияние на все исследуемые характеристики, за исключением показателя растворение При использовании рангового критерия Дункана установлены ряды предпочтительности влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики Данные представлены в таблице 3 Экспериментально нами выбрано 5 из 25 исследованных составов, включающие в качестве наполнителей лактозу, сахарозу, лудипресс или сорбит, в качестве связывающих - растворы крахмала, ПВП, или альгината натрия, в качестве стабилизаторов - натрия гидрокарбонат или кальция карбонат

Таблица 3

Влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточной массы и модельных таблеток амлодипина

Характерист ИКИ Факто ры Ряды предпочтительности по влиянию веществ

Сыпучесть А сахароза> сорбит> лактоза > лудипресс> МКЦ

В натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> без стабилизатора > магния карбонат основной> кальция фосфат двузамещенный

С ПВП > крахмал> ОПМЦ> натрия альгинат> без связывающего вещества

Насыпная плотность А сахароза> лактоза> сорбит> лудипресс> МКЦ

В кальция карбонат> натрия гидрокарбонат > без стабилизатора > кальция фосфат двузамещенный> магния карбонат основной

С ПВП > натрия альгинат> крахмал> ОПМЦ> без связывающего вещества

Прочность на сжатие А сорбит> МКЦ > сахароза> лактоза> лудипресс

В магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двузамещенный

С Не оказывает влияния

Распадаемость А Не оказывает влияния

В магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двузамещенный

С Не оказывает влияния

Растворение А, В, С Не оказывают влияния

Для субстанции гаммоксина, характерны отсутствие сыпучести, высокие значения силы выталкивания, но вместе с тем хорошая распадаемость, что предполагает необходимость структурирования (гранулирования) субстанции и введения в состав таблеток связывающих, антифрикционных и скользящих веществ При разработке составов таблеток гаммоксина исследовано влияние антифрикционных и связывающих вспомогательных веществ на технологические характеристики Установленным требованиям отвечали 8 из 12 исследованных составов таблеток гаммоксина, содержащие в качестве антифрикционного вещества - 1,0 % кальция стеарат, а в качестве связывающего — растворы производных целлюлозы (МЦ, ИаКМЦ, ОПМЦ), ПВП, крахмальный клейстер, или сахарный сироп в различных концентрациях

Для таблеток ацетилсалициловой кислоты и гаммоксина возникла необходимость разработки покрытий, защищающих слизистую оболочку желудка от раздражающего действия лекарственных веществ При этом предпочтение отдано пленочным покрытиям, как более экономичным в производстве и комфортным в применении При разработке составов покрытий для таблеток АСК-кардио исследовали пленочные покрытия из водного раствора на основе КоЬкоа1а МАЕ 100, содержащие в качествен вспомогательных веществ полиэтиленоксид (ПЭО 6000),масло вазелиновое, твин 80, тальк, титана диоксид в различных сочетаниях и концентрациях По комплексу показателей, характеризующих качество, выбран оптимальный состав покрытия на основе КоИкоа1а МАЕ 100, включающий ПЭО, тальк и титана диоксид Исследования таблеток АСК-кардио, покрытых кишечно-растворимой оболочкой показали, что оптимальным для обеспечения устойчивости в кислой среде является количество покрытия не менее 4,5 % от массы ядра Таблетки, покрытые оболочкой в количестве 4,5 - 5,0 % от массы, полностью удовлетворяли требованиям по тесту «Растворение» (таблица 4)

Таблица 4

Выбор оптимального количества покрытия для таблеток АСК-кардио

№ п/п Количество покрытия, % Растворение в кислой среде в течение 1 часа, % Растворение в среде фосфатного буфера, %

1 3,0 104,27±2,38 4,29±0,95

2 4,0 28,80±4,42 75,20±3,13

3 4,5 1,15±0,31 96,16±9,66

4 5,0 0,59±0,26 107,28=Ь5,64

5 5,6 1,04±0,23 105,51±2,49

Полученные АСК-кардио таблетки 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали «in vitro» по тесту «растворение» с аналогичными препаратами зарубежных фирм таблетками «Аспирин кардио»® 100 мг производства Bayer AG (Германия) и таблетками «Тромбо АСС»® 100 мг производства Lannacher Heilmittel GmbH (Австрия) Результаты исследования представлены в таблице 5 Из данных таблицы 5 видно, что высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой происходит идентично препаратам сравнения Имеющиеся расхождения находятся в пределах ошибки опыта

Таблица 5

Высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио и препаратов сравнения

Среда растворения Время растворения, мин Количество вещества, перешедшего в раствор, %

АСК-кардио 100 мг «Аспирин кардио»® 100 мг «Тромбо АСС»® 100 мг

0,1 М раствор кислоты хлороводородной 60 0,57±0,25 0,82±0,40 0,72±0,35

Буферный раствор рН 6,8 5 8,41±1,95 9,30±1,36 6,47±1,50

15 25,38±7,24 20,62±4,32 26,85±4,63

25 43,98±6,86 42,08±3,72 47,07±5,19

35 69,14±5,73 76,95±6,06 78,11±6,57

45 96,43±2,59 94,46±2,69 101,60±2,75

С учетом физико-химических свойств субстанции для таблеток гаммоксина разработаны 3 состава пленочных покрытий из органического растворителя Анализ экспериментальных данных основных технологических характеристик таблеток гаммоксина покрытых оболочками, показал, что пленочные покрытия 3 разных составов повышают механическую прочность таблеток, несколько ухудшают распадаемость и замедляют растворение лекарственного вещества из таблеток, но все эти показатели удовлетворяют требованиям ГФ XI издания На основании изученных физико-химических свойств, с помощью метода математического планирования установлено, что в состав покрытий для таблеток гаммоксина на основе оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), и в сочетании с ацетилфталилцеллюлозой (АФЦ) и этилцеллюлозой (ЭЦ) необходимо вводить двуокись титана и вазелиновое масло, введение глицерина не целесообразно

Разработка составов и технологии препаратов на основе бишофита.

При разработке удобных для применения лекарственных форм природного

полиминерального комплекса высококонцентрированного рассола бишофита мы поставили задачу получения твердых капсул бишофита, суппозиториев бишофита, а так же лекарственных пленок Для получения твердых капсул нами изучена возможность получения структурированной сыпучей массы гранул бишофита Исследования показали, что из 4-х композиций только использование магния карбоната обеспечивает необходимое структурирование массы Недостаточная сыпучесть массы, необходимая в технологическом процессе для равномерного заполнения капсул потребовала влажного гранулирования с последующим удалением влаги до остаточной влажности 5% При этом из 8 использованных для грануляции растворов лучшим оказался 2% раствор НаКМЦ Установлены оптимальный размер (не более 1мм) и фракционный состав гранул бишофита

При разработке суппозиториев бишофита нами была поставлена задача выбора состава основы, обеспечивающего хорошие технологические свойства и, вместе с тем, щадящее действие на раздраженную слизистую оболочку прямой кишки Таким условиям вполне отвечают гидрофобные основы, однако они несовместимы с гидрофильными свойствами субстанции, которая должна присутствовать в высокой концентрации Введение эмульгатора в композиции на липофильных основах не позволяет получить стабильные суппозитории Проведенные исследования показали возможность сочетания гидрофильных (полиэтиленоксидов) и гидрофобных (гидрированные жиры) компонентов в оптимальном соотношении 2 1с эмульгирующими компонентами (эмульгаторы первого и второго рода) При этом качество суппозиториев существенно зависит от последовательности введения компонентов и продолжительности гомогенизации массы В результате проведенных исследований выбраны 4 из 16 исследованных составов суппозиториев на дифильных основах и технология их получения

При разработке пленок бишофита нами проведена оценка пригодности растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ) и возможность получения на их основе пленок с бишофитом Из 14 исследованных растворов в качестве пленкообразователя выбраны 3: 2% МЦ, 4% ОПМЦ, 4% ЫаКМЦ, имеющие вязкость 75, 125 и 87 сПз соответственно Однако пленки на данных основах недостаточно адгезивны, обладали недостаточной эластичностью, становились хрупкими и ломкими В целях устранения отмеченных недостатков методом математического планирования исследованы влияние 4 факторов на 4 уровнях каждый Состав пленок был оптимизирован введены пластификаторы, адгезивные компоненты, консервант Основные показатели качества стоматологических пленок с бишофитом зависят от концентрации глицерина Показано, что оптимальным является введение глицерина в количестве 10% «Методом дисков» на различных штаммах стафилококков установлено, что оптимальная концентрация консерванта

(хлоргексидина биглюконата) составляет 0,05% Методами дисперсионного и корреляционного анализов выявлены значимые факторы и установлено их взаимовлияние на качество пленок бишофита. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 6 Коэффициент корреляции больше 0,5 в нашей матрице говорит о наличии связи между параметрами внешний вид и механическая прочность, а так же механическая прочность и адгезивные свойства Для прочих параметров линейной взаимосвязи выявить не удалось С помощью обобщенной функции желательности, выбран оптимальный состав пленок на основе МЦ в сочетании с натрия альгинатом, глицерином, хлоргексидина биглюконатом (ХГБГ), отвечающий всем требованиям, заданным для пленок бишофита С целью обеспечения оптимального соотношения компонентов в растворе, образующем пленки, рассчитан «коэффициент потери влаги» (коэффициент усушки) пленок, который для выбранных композиций пленкообразователей составил 10,7 ± 0 2

Таблица 6

Корреляционный анализ экспериментальных данных

по оптимизации составов пленок бишофита _

Показатели качества Внешн ий вид Раство римост ь Адгезив ная прочное ть Механич еская прочное ть на Толщ ина Масс а плен ки

разрыв

Внешний вид 1,00 0,37 0,00 0,51 0,28 -0,19

Растворимость 0,37 1,00 0,1 -0,05 -0,24 од

Адгезивная прочность -0,00 0,10 1,00 0,54 0,38 -0,03

Механическая

прочность на 0,51 0,05 -0,54 1,00 -0,03 -0,12

разрыв

Толщина 0,28 0,24 0,38 -0,03 1,00 -0,33

Масса пленки 0,19 0,01 -0,03 -0,12 -0,33 1,00

Разработка состава и технологии геля с натрия фторидом.

При разработке геля с натрия фторидом исследована возможность получения данной лекарственной формы на основе растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ) На сновании исследования реологических свойств из 8 растворов ВМВ выбраны 2 с концентрацией 5% раствор МЦ и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) Состав гелей оптимизирован введением консерванта, вкусовой добавки (ментол), лиофюшзатора, пластификатора (глицерин), оптимальная концентрация последнего определена на основе реологических характеристик (индекс течения и эффективная вязкость), позволяющих оценить возможность геля удерживаться на вертикальной поверхности Для выбранных составов индекс течения составил от 0,40 до 0,48.

В соответствии с предлагаемой методологической схемой 1 следующим этапом второго блока исследований является биофармацевтическая оценка разработанных препаратов. Отобранные на предыдущем этапе технологичные составы разработанных препаратов оценивали in vitro по тесту «растворение» - для таблеток, капсул, суппозиториев и методом диализа через полупроницаемую мембрану - для пленок и геля Проявление фармакологических эффектов исследовали в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения, выбранными на этапе маркетинговых исследований

Таблетки АСК - кардио, с кишечно-растворимой оболочкой. Критерием эффективности разработанного состава таблеток АСК - кардио служила антиагрегантная активность в сравнении с препаратом Тромбо АСС Результаты исследований представлены на рис 4 и 5

- -о- - Контроль л «АСК-кардио» таб, покр оболочкой ^ | —и— «Тромбо-АСС», таб , ,покр оболочкой _| |

Рис 4 Влияние таблеток АСК - кардио и Тромбо АСС на агрегацию тромбоцитов крови кроликов

Рис 5 Влияние таблеток АСК кардио и Тромбо АСС на агрегацию эритроцитов крови кроликов

Проведенные исследования показали, что разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы

(эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» Дальнейшие исследования на добровольцах показали их эквивалентность с таблетками «Аспирин -кардио»

Амлодипин, таблетки. Интегрированной характеристикой степени и скорости проявления гипотензивного эффекта таблеток амлодипина является площадь под кривой изменения артериального давления (АД) Относительную биодоступность исследуемых составов таблеток амлодипина оценивали путем сопоставления площади под фармакодинамическими кривыми изменения АД в опытах на кошках «в свободном поведении» Результаты расчетов представлены в таблице 7 По данным таблицы 7 некоторыми преимуществами обладают составы 2 и 4 Площади под кривыми при введении таблеток этих составов превышают показатель субстанции амлодипина, и сопоставимы с препаратами сравнения «Норваск» и «Нормодипин»

Таблица 7

Сравнительная оценка площади под кривой эффективности таблеток амлодипина различных составов в сравнении с субстанцией амлодипина

Снижение АД Площадь Биодоступ

Состав таблеток Средние Длительн под ность

Значения, ость кривои относитель

% действия, часы ная, %

1 15,54 23-24 0,8596 93,4

2 18,73 Более 24 1,0472 112,7

4 17,72 20-22 1,0064 109,4

Норваск, таб 18,76 Более 24 1,0372 113,8

6 14,70 21-23 0,8523 92,6

7 15,54 22-23 0,9366 101,8

Субстанция 17,55 23-24 0,9200 100

Нормодипин, таб 18,72 Более 24 1,0308 112,0

Таким образом, по результатам проведенных исследований были отобраны два состава таблеток амлодипина, позволяющие получить таблетки методами прямого прессования или с использованием предварительного гранулирования и обладающие преимуществами по степени и продолжительности фармакотерапевтического эффекта Наиболее выраженное действие оказывали таблетки амлодипина, приготовленные с лудипрессом и сорбитом в качестве наполнителей, натрия гидрокарбонатом и кальция карбонатом в качестве стабилизаторов, 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП в качестве связывающих компонентов Дальнейшие исследования эффективности таблеток амлодипина проводили на крысах со спонтанной гипертензией Животные получали препараты в течение первых 4-х дней исследования,

затем препарат отменяли, а наблюдения продолжали еще в течение 2-х дней Результаты исследований представлены на рис 6 Проведенные исследования показали, что составы 2 и 4 по степени и скорости проявления антигипертензивного эффекта сопоставимы с препаратом «Норваск»

Рис 6 Влияние таблеток амлодипина на уровень АД крыс, генетически детерминированных к гипертонической болезни У - утро, Д - день, В -вечер

1-4 день - однократное введение препаратов, 5-6 день - отмена введения

Гаммоксин, таблетки. Биофармацевтические исследования разработанных составов таблеток гаммоксина проводили in vitro по тесту «растворение», а эффективность разработанных составов таблеток - по степени и скорости проявления гипертензивного эффекта у бодрствующих кошек «в свободном поведении» Результаты исследования влияния на АД испытуемых животных различных составов таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочками, показали, что таблетки - ядра, приготовленные с 3% крахмальным клейстером и 10% раствором ПВП, уступают по биологической доступности раствору гаммоксина, введенному per os в той же дозе (0,45 и 0,71 соответственно) Таблетки с 5% раствором ПВП, 1% раствором ЫаКМЦ, 30% сахарным сиропом имеют примерно равную с раствором биологическую доступность, а таблетки, приготовленные с 20% сахарным сиропом и 2% ОПМЦ, обладают наибольшей биологической доступностью, по сравнению с раствором гаммоксина (1,29 и 1,40 соответственно) Оболочки I и III составов улучшают биологическую доступность гаммоксина площади под фармакологическими кривыми увеличиваются соответственно в 2,1 и 2,6 раза Для изучения влияния таблеток гаммоксина на процессы памяти и обучения применяли поведенческую модель, основанную на выработке условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у крыс с отрицательным подкреплением

Опыты, проведенные на 120 крысах-самцах массой 160,0-200,0 показали, что лучший эффект проявляется также состав, содержащий 2% раствор ОПМЦ в качестве связывающего компонента Таким образом, проведенные биофармацевтические исследования и исследования эффективности таблеток гаммоксина без оболочки и покрытых оболочкой показали целесообразность выбранных составов таблеток ядер, оболочек для них и технологии их получения

«Витаокс» таблетки. Разработанные ЗАО «Медисорб» составы таблеток были исследованы на антиоксидантную активность в опытах на крысах Зависимость проницаемости эритроцитарных мембран от степени разведения окислительного агента (мочевины) представленная на рис 7, показала, что наиболее выраженным антиоксидантным эффектом обладает составы Ф и М (форте и мите) Под воздействием различных составов таблеток диквертина снижалась концентрация первичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов), продуктов вторичного перекисного окисления (малонового диальдегида), уменьшалась проницаемость эритроцитарных мембран и увеличивалась активность специфических антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксидцисмутазы)

Рис 7 Влияние таблеток «Витаокс» различных составов (М, Ф) и диквертина (К) на изменение проницаемости мембран эритроцитов нижней полой вены у крыс

Под влиянием Витаокса Ф и М отмечалось более низкое содержание диеновых коньюгатов в плазме крови как портальной, так и нижней полой вен, более значимое увеличение активности каталазы в плазме крови портальной и нижней полой вен, активности супероксидцисмутазы в

плазме портальной крови и уменьшение процента гемолиза эритроцитов практически при всех разведениях мочевины в крови как портальной, так и нижней полой вен

Препараты на основе бишофита.

Эффективность разработанных препаратов бишофита (гранулы и суппозитории) оценивали по основному для разработанных препаратов -противоязвенному действию на моделях ацетатной и стрессовой язвы у крыс Предварительная оценка эффективности введения раствора бишофита на поврежденные ткани желудка и слизистой прямой кишки показала их высокую эффективность в сравнении с препаратами алмагель, викаир, раствор магния хлорида Результаты оценки заживляющего действия гранул и суппозиториев бишофита представлены в таблицах 8 и 9 По данным таблиц выбранные составы гранул и суппозиториев бишофита обладают выраженным заживляющим действием на поврежденные слизистые желудка, 12-перстной и прямой кишки Введение суппозиториев бишофита ректально оказывает выраженный заживляющий эффект на поврежденную слизистую как прямой кишки, так и желудка

Таблица 8

Противоязвенная активность гранул бишофита на модели ацетатной язвы у крыс

Группа контроля (без лечения) Группа, получавшая Гранулы бишофита

№ Модель Ацетатной язвы Чис- Площадь Пер Числ Площадь Перф

п/ ло Язвенного фора о язвенного орац

п живо тных повреждения, мм2 ции, % живо тных живо т-ных повреждени я, мм2 ии, % Живо тных

1 желудка 8 17,75+2,6 25 10 5,80±0,50* 10

2 сочетанная

желудка и 13,5±2,21 50 5,41±1,28* 0

12-перстн 8 23,25±4,4 75 12 7,60±2,10* 25

кишки

3 12-перстн кишки 8 37,88+6,85 75 6 19,33±6,06* 17

(*р<0,05)

Исследования изменения уровня магния в эритроцитах и плазме крови показали, что под воздействием разработанных препаратов концентрация макроэлемента восстанавливается до исходного уровня, заживление идет более интенсивно, а осложнения (пенетрации) возникали значительно

реже. Сравнительная оценка профилактического действия гранул бишофита при повреждениях слизистой желудка показала, что они лишь незначительно уступают омепразолу.

Таблица 9,

Оценка противоязвенной активности суппозиториев бишофита на моделях ацетатной язвы желудка и прямой кишки у крыс

№ п/ п Модель Г руппа контроля Опытная группа

Число живо тных Площадь язвы мм' Зажи вле~ ние, % Число живот ных Площадь язвы мм Зажи влен ие, % 80

1. Язва желудка 10 45,20±9,0 20 10 7,40+5,3*

2. Язва прямой кишки 10 34,2б±9,03 20 10 5,61±1,28 80

(*р<0.05)

Лекарственные пленки с бишофитом

Исследование эффективности пленок с бишофитом проводили па модели воспаления слизистой ротовой полости у крыс по степени изменения отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях в сравнении с растворами бишофита и полиминерола (рис. 8 и 9).

лечении пленки рэсттзор

групп. »1 Ж И ПОТТН х, применяв ни препараты □ до носпялония ■ посла воспаления и лечения

Рис. 8. Влияние раствора и пленок бишофита на изменение скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой ротовой полости у крыс.

Проведенные исследования показали, что эффективность разработанных пленок с бишофитом несколько превышает эффективность раствора бишофита и полиминерола.

Рис. 10. П рот и в о ка риозн ая эффективность применения геля с натрия фторидом при ортодонтическом лечении несъемной аппаратурой.

Полученные результаты показали существенные преимущества применения геля с натрия фторидом (основная группа) по сравнению с применением фторлака (группа сравнения).

Рис.9. Влияние препаратов бишофита на степень отечности поврежденных тканей при экспериментальном повреждении у крыс.

Гель с ширин фторидом. Эффективность разработанного геля оценивали на модели кариеса у крыс и в кли ни ко-лабораторных исследованиях при использовании несъемной аппаратуры (брекетов) в сравнении с применением фторлака (рис. 10).

группы животньс* применяемые препарата

О изменение содержания биожидкоста после воспаления и применения препаратов ] ■ содержание биожилкости до воспаления__

О изменение содержания биржодкости преле А рспалемян и прим и ненцу* препаратов

■ .чи ил I лг.'О т и до

в оспапонин

Результаты исследований эффективности разработанных препаратов позволили сделать обоснованный выбор их составов, технологии и показали, что по основным фармакологическим эффектам действие разработанных препаратов сопоставимо с действием субстанций, зарубежных аналогов, оригинальных препаратов сравнения

Заключительный этап второго блока исследований предполагает изучение стабильности выбранных технологичных и эффективных составов разработанных препаратов Данные исследования, проведенные как методами «ускоренного старения», так и в процессе хранения при естественных условиях показали, что разработанные препараты обладают стабильностью при хранении не менее 3-х лет (время наблюдения), суппозитории бишофита стабильны при хранении в условиях холодильника в течение 2-х лет

Третий блок исследований по разработке лекарственных препаратов предполагает оценку их биоэквивалентности, экономической целесообразности производства и комплексный прогноз конкурентоспособности Особенностью лекарственных средств как товара является необходимость соответствия как требованиям практического здравоохранения и возможностям фармацевтического предприятия, так и запросам потребителя в отношении эффективности, безопасности, комфортности и доступности по цене Кроме того, каждый препарат на первых этапах внедрения в практику неизбежно приходится сравнивать с уже имеющимися аналогами и синонимами по действию На завершающем этапе разработки такое сравнение позволяет дать оценку конкурентоспособности разработанного лекарственного средства по двум ведущим критериям эффективности и цене Эффективность разрабатываемых лекарственных препаратов на этапе доклинических исследований рассматривалась нами как биологическая доступность, адекватная препарату, имеющему наибольший спрос на фармацевтическом рынке Так, антиагрегантную активность «АСК - кардио» в эксперименте на животных сравнивали с активностью «Тромбо-АСС», антигипертензивный эффект амлодипина - с препаратами «Норваск» и «Нормодипин», антиоксидантную активность «Витаокс» - с диквертином (основным компонентом «Капилара»), регенерирующее действие препаратов бишофита - с растворами бишофита и препаратами, оказывающими регенерирующее действие на поврежденную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и т д Данные биофармацевтических исследований позволили сделать вывод о соответствии эффективности разработанных лекарственных средств препаратам, выбранным нами в качестве объектов сравнения Относительная биологическая доступность разработанных препаратов составляла 95-98 % по отношению к препаратам сравнения Другим критерием конкурентоспособности препаратов, несомненно, является отпускная цена препарата, рассчитанная нами методом исчисления затрат на их производство Соотношение биологической доступности

(характеристики эффективности препарата на доклиническом этапе) и цены препарата (экономической оценки доступности для потребителя) позволяет рассматривать их как основные характеристики, обеспечивающие способность конкурировать на рынке Чем выше коэффициенты конкурентоспособности, тем более устойчивым потенциалом положения на рынке обладает разработанный препарат Алгоритм оценки конкурентоспособности разработанных препаратов представлен на рис 11

Рис 11 Алгоритм оценки конкурентоспособности препаратов на доклиническом этапе разработки

Для разработанных нами препаратов мы рассчитали коэффициенты конкурентоспособности, представленные в таблице 10

Таблица 10

Коэффициенты конкурентоспособности (К) разработанных лекарственных препаратов и препаратов сравнения

Наименование препарата Фирма, страна изготовитель БД Стоимость 1 таб, руб К

Ацетилсалициловая кислота, таблетки

АСК-кардио 100мг № 50 Медисорб, Россия 0,95 0,17 5,589

Аспирин-кардио 100мг№20 Байер, Германия 1,00 5,00 0,2

Тромбо-АСС 100 мг№ 30 Ланнахр, Австрия 1,00 1,17 0,855

Кардиамагнил 75 мг № 30 Никомед, Норвегия 1,00 1,43 0,700

Кардиамагнил 75 мг № 100 Никомед, Норвегия 1,00 0,66 1,515

Кардиамагнил 150 мг № 30 Никомед, Норвегия 1,00 1,55 0,645

Кардиамагнил 150мг№ 100 Никомед, Норвегия 1,00 0,73 1,370

Амлодипин, таблетки

Амлодипин 5 мг № 10 Медисорб, Россия 0,98 0,47 2,085

Кардилопин 5 мг №10 Эгис, Венгрия 1,00 12,45 0,080

Норваск 5 мг№ 14 Пфайзер Бельгия 1,00 17,63 0,057

Амлодипин 5 мг № 30 Медисорб, Россия 0,98 0,25 3,92

Кардилопин 5 мг№ 30 Эгис, Венгрия 1,00 8,96 0,112

Нормодипин 5 мг № 30 Гед Рихтер, Венгрия 1,00 9,22 1,085

Норваск 5 мг № 30 Пфайзер Бельгия 1,00 16,78 0,060

Амлодипин 10 мг № 10 Медисорб, Россия 0,98 0,53 1,849

Норваск 10 мг№14 Пфайзер Бельгия 1,00 32,84 0,030

Амлодипин 10мг X» 30 Медисорб, Россия 0,98 0,90 1,089

Кардилопин 10 мг № 30 Эгис, Венгрия 1,00 12,22 0,082

Нормодипин 10 мг № 30 Гедеон Рихтер, Венгрия 1,00 17,16 0,058

Норваск 10 мг№ 30 Пфайзер Бельгия 1,00 30,95 0,03

Витаокс, таблетки, капсулы

Витаокс таб. № 50 Медисорб, Россия 1,05 0,54 1,94

Капилар таб № 50 ОАО Диод, Россия 1,00 1,31 0,76

Витаокс,капе № 50 Медисорб, Россия 1,05 0,56 1,875

Витаокс таб № 100 Медисорб, Россия 1,05 0,55 1,909

Капилар таб № 100 ОАО Диод, Россия 1,00 1,19 0,84

Витаокс, капе № 100 Медисорб, Россия 1,05 0,56 1,875

Из данных таблицы 10 видно, что разработанные препараты имеют коэффициенты конкурентоспособности значительно больше 1, что позволяет сделать вывод о наличии достаточно высокого потенциала конкурентоспособности и, в случае необходимости, возможности выдерживать резкие изменения в ценовой политике других поставщиков, конкурирующих на рынке Сравнение полученных коэффициентов для различных препаратов позволяет провести сопоставление препаратов любой формы выпуска с уже имеющимися на рынке синонимами или аналогами по фармакотерапевтическому действию При необходимости, расчет коэффициента конкурентоспособности может быть проведен по отношению к определенному препарату сравнения В этом случае, терапевтическая эффективность и цена рассматривались нами как равнозначные факторы, что позволяет определить степень их значимости равную 0,5 для каждого фактора Расчет интегрированного коэффициента конкурентоспособности проводили по формуле. К = 0,5*БД отн + 0,5 *(Ц с /Ц р), где К - интегрированный коэффициент конкурентоспособности, БД отн - Относительная Биологическая доступность разработанного препарата по отношению к препарату сравнения, Ц с — отпускная цена препарата сравнения, Ц р - отпускная цена препарата разработанного, 0,5 - коэффициенты значимости каждого из факторов

Примеры расчета интегрированных коэффициентов конкурентоспособности для разработанных препаратов АСК- кардио 100 мг № 30, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Тромбо АСС 100 мг № 30, «Ланнахер» Австрия

К = 0,5*0,95 + 0,5* ( 1,17/0,17) = 3,916 Амлодипин 10 мг № 30, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Кардилопин 10 мг № 30, «Эгис», Венгрия

К = 0,5*0,98 + 0,5* (12,22/0,90) = 7,279 Витаокс таблетки № 100, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Капилар таб № 100, ОАО Диод К =0,5*1,05+0,5*(1,19/0,55) = 1,607

Таким образом, предложенные нами методологические подходы, базирующиеся на комплексе маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических исследований и апробированные в процессе создания лекарственных средств, для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора показали возможность разработки в современных условиях высокоэффективных и конкурентоспособных лекарственных препаратов

Выводы

1 Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических Предлагаемые методологические подходы апробированы при разработке лекарственных форм препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

2 На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов Установлено, что Российский фармацевтический рынок для препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия интенсивно развивается, оценен как незаполненный и для разработки этих препаратов достаточно применение стратегии «снижения усилий» Для аналогов ГАМК и препаратов магния, рынок оценен как средней степени заполнения, требующий применения «стратегии модуляции» Для натрия фторида и аскорутина рынок оценен как заполненный, что позволяет обосновать применение «стратегии инновации»

3 Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит Предложены рациональные составы для разработанных препаратов бишофита, в которых вспомогательные вещества дополняют и усиливают действие основного компонента для капсул - магния карбонат в сочетании с КаКМЦ, для суппозиториев - дифильная основа, сочетающая полиэтиленоксид и твердый жир с эмульгирующими компонентами, для пленок - сочетание натрия альгината и метилцеллюлозы Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита 50, 25 и 12% соответственно)

4 На основе комплексных исследований физико-химических, структурно-механических, технологических свойств лекарственных субстанций ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, получены их таблетированные формы способом прямого прессования Обосновано введение в состав таблеток лактозы или МКЦ, обеспечивающих необходимые технологические характеристики, оптимальное количество которых установлено для каждого исследуемого препарата

5 Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающих заданные технологические характеристики кишечнорастворимой оболочки для таблеток ацетилсалициловой кислоты, установлено рациональное количество покрытия в пределах 4,5-5,0% от массы ядра таблетки Разработаны оптимальный состав и технология нового лекарственного препарата таблетки гаммоксина, покрытые оболочкой Показана необходимость коррекции крайне низкой сыпучести субстанции методом

влажного гранулирования Установлено, что оптимальным связывающим компонентом является раствор ОПМЦ 2%, определены оптимальные условия прессования таблеток - ядер гранулометрический состав, влажность таблеточной массы, давление прессования Разработан и обоснован состав пленочного покрытия для таблеток гаммоксина

6 Разработан состав и технология геля натрия фторида для локального применения Проведены реологические исследования геля, на основе которых предложена оценка их качества по показателям индекс течения и эффективная вязкость Установлена рациональная последовательность введения компонентов композиции в процессе изготовления геля

7 Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения. Разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» в опытах на животных и с таблетками «Аспирин -кардио» - на добровольцах, таблетки амлодипина по антигипертензивному действию эквивалентны таблеткам «Нормодипин» и «Норваск», таблетки и капсулы «Витаокс» по антиоксидантной активности превышают действие субстанции капсулы и суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита и суспензия «Алмагель», применение геля натрия фторида дает более выраженный противокариозный эффект по сравнению с препаратом «Фторлак»

8 Изучена стабильность разработанных препаратов, определены условия и сроки их хранения в течение 3-х лет (время наблюдения), для суппозиториев бишофита - в течение 2-х лет

9 На основании данных биоэквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту и рассчитанной отпускной цены в условиях конкретного производства определены коэффициенты конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов, которые значительно (в 2 и более раза) превышают коэффициенты имеющихся на рынке препаратов

10 Для 3 разработанных препаратов таблетки «АСК- кардио», покрытые кишечно-растворимой оболочкой 100 мг, таблетки «Витаокс», капсулы «Витаокс» разработаны ФСП и представлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора с целью их регистрации «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» разрешены к медицинскому применению (per Уд № ЛС-002367 от 15 12 2006г, ФСП №420306665905) Технологические схемы получения разработанных препаратов успешно апробированы в заводских условиях (таблетки «АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой», «Амлодипина», «Гаммоксина с оболочкой», «Витаокс», капсулы Бишофита, капсулы «Витаокс») и в аптеках (суппозитории бишофита, гель с натрия фторидом, пленки с бишофитом) Промышленный регламент производства «АСК - кардио

таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» ПР №24062052-094-06

согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21 09 06г

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1 Вдовина, Г П Разработка технологии таблеток лекарственного вещества Л-44 [Текст] / Г П Вдовина, Л M Ганичева // Науч Тр ВНИИФ - M , 1990 - Т 28 - С 32

2 Ганичева, Л М. Влияние вспомогательных веществ на качество таблеток Л-44 и их фармакологическую активность [Текст] / Л M Ганичева, Г П Вдовина, Г В Ковалев, Л С Мазанова // Синтез, фармакология, клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ Тез докл Межреспубл науч -практ конф, Волгоград 24-26 мая 1989г-С 89

3 Ганичева, Л M Влияние состава защитных покрытий на фармакологическую активность таблеток фепирона и Л-44 [Текст] / Л M Ганичева, Г П Вдовина, Г В Ковалев, Л С Мазанова // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с ' заданными биофармацевтическими свойствами Тез докл Всесоюз науч — практ конф , Волгоград 24-26 окт 1989г - Харьков, 1989 - С 21

4 Вдовина, Г П Влияние суппозиторной основы на репаративное действие суппозиториев бишофита [Текст] / ГП Вдовина, ИНТюренков, Л M Ганичева// Бишофит в лечении заболеваний суставов Тез 1 Всесоюз Конф -Волгоград, 1993-С34

5 Вдовина, Г П Разработка технологии таблеток препаратов гамма-аминомасляной кислоты [Текст] /Г П Вдовина, Л M Ганичева, Т Ф Одегова [и др ] //Сб тез Межвуз 49-й науч - практ конф Проф -преп состава - Пермь, 1993 -С 26-27

6 Вдовина, Г и' Разработка технологии и методов анализа препаратов из группы производных гамма-аминомасляной кислоты [Текст] / Г П Вдовина, Л Ф Яковлева, Т И Ярыгина, Л M Ганичева// Сб тез Межвуз 49-й науч - практ Конф Проф -преп состава Пермь, 1993 - С 26-27

7 Тюренков, И H Изучение репаративного действия различных лекарственных форм, содержащих бишофит при язвенном поражении ЖКТ [Текст] /И H Тюренков, Л H Рогова, И Ф Ярошенко, Л M Ганичева // Сб тез 1-го съезда Рос Науч О-ва фармакологов, 9-13 окт 1995 - Волгоград, 1995 - С 448

8 Ярыгина, ТИ Исследование фармакокинетики таблеток препаратов производных гамма-аминомасляной кислоты [Текст] /Т И Ярыгина, Л M Ганичева, Перм гос фарм акад - Пермь, 1998- 8 с - Деп в ВИНИТИ 16 11 98Ж3318-В98

9 Ганичева, Л M Изучение реологических свойств гелевых основ производных целлюлозы [Текст] /Л M Ганичева, H M Шкурупий,

М Г Хамидулин, В В Лукъяничев // Акт пробл фарм науки и образования итоги и перспективы М-лы Юбил Науч -практ Конф Пермь, 2000-С 150

10 Дмитриенко, С В Профилактика деминерализации эмали при ортодонтическом лечении детей несъемной аппаратурой [Текст] /С В Дмитриенко, А К Брель, М А Шалагина, Л М Ганичева // Веста Волгогр мед академии, Волгоград, 2000 -С 123-124

11 Ганичева, Л М Исследование биологической доступности стоматологического геля с натрия фторидом [Текст] /Л М Ганичева, Н М Шкурупий // М-лы 56 регион Конф по фармации, фармакологии и подготовке кадров Сб науч Тр/Пятигорск ГФА - Пятигорск, 2001 -С 182-183

12 Ганичева, Л М, Степанова Э Ф Исследование физико-химических, структурно-механических и технологических свойств новых производных ГАМК - как основной этап разработки их таблетированных лекарственных форм [Текст] // Человек и лекарство Тез докл X Рос нац конгр , Москва 7-11 апреля 2003г - 2003 -С 594

13 Ганичева, ЛМ, Разработка композиции стоматологических пленок с бишофитом на полимерных основах [Текст] / ЛМГаничева, ЕВ Глушкова // Человек и лекарство Тез докл X Рос нац конгр, 7-11 апреля 2003г - М., 2003 - С.594

14 Ганичева, Л М, Выбор оптимального состава основы для суппозиториев с бишофитом [Текст] /Л М Ганичева, Е Г Карева // Пробл и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка Сб науч. Тр Конф , Кемерово, 2003 - С 4142

15 Глушкова, Е В Выбор пленкообразующей основы для стоматологических пленок противовоспалительного и ранозаживляющего действия [Текст] /ЕВ Глушкова, Л М Ганичева // Проблемы и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка Сб науч Тр Конф - Кемерово, 2003 -С 4344

16 Rogova, L N Study of comparative antiulcerous activity of magnesium preparations [Текст ] / L N Rogova, L M Ganicheva, V G Foteev, G P Vdovma [et al ] // Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы Материалы междунар науч -практ конф, Пермь 2-9мая 2004г - Париж, Пермь, 2004 - С 203

17 Рогова, Л Н Влияние магний содержащей лекарственной композиции на механизмы, определяющие регенерацию тканей желудка при его эрозивно-язвенном повреждении [Текст]/ Л Н Рогова, В А Старовойтов, Л М Ганичева // Компенсаторно-приспособительные процессы, фундаментальные, экологические и клинические аспекты' Материалы

Всерос конф , Новороссийск 5-7 октября 2004г - Новосибирск, 2004 -С 163

18 Тюренков, И H Ассортимент лекарственных форм, используемых для профилактики и лечения в стоматологии [Текст] / И H Тюренков, J1M Ганичева, Е В Меркулова // Новая аптека - 2004 - №6 - С 61-64

19 Ганичева, JIM Оптимизация состава и технологии стоматологических пленок с бишофитом [Текст] / Л M Ганичева, Е В Меркулова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр, - Пятигорск, 2004 Вып 59 - С 78-79

20 Ганичева, Л M Выбор рационального состава геля с натрия фторидом и оценка его реологических свойств [Текст]/ Л M Ганичева, Е В Меркулова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр Пятигорск, 2004 Вып 59-С 77-78.

21 Шайхутдинова, И H Витаокс - новое антиоксидантное средство [Текст] /И H Шайхутдинова, Г П Вдовина, В Г Фотеев, Л M Ганичева [и др ] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр - Пятигорск,2004 Вып 59 - С 328

22 Россихина, А В Анализ дигидрокверцитина в лекарственных препаратах и БАД к пище на основе биофлавоноидов лиственницы сибирской [Текст]/ А В Россихина, И H Шайхутдинова, Л M Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр.Пятигорск, 2004 Вып 59-С210-212

23 Ганичева, Л M Изучение стабильности стоматологических пленок с бишофитом методом ускоренного старения [Текст] / Л M Ганичева, Е В Меркулова // Рациональное использование лекарств материалы Рос науч -практ конф , Пермь 10-12 марта 2004г - Пермь, 2004г - С 28-29

24 Ганичева, Л M Методы анализа и стандартизация стоматологического геля с натрия фторидом [Текст]/ Л M Ганичева, Е В Меркулова, А К Брель, H M Шкурупий // Вестн Волгогр гос мед ун-та Сб науч тр -Волгоград, 2004 - Т 60, вып 10 - С 79-80

25 Ганичева, Л М, Влияние некоторых фармацевтических факторов на технологические и биофармацевтические характеристики суппозиториев бишофита [Текст] / Л M Ганичева, Е Г Карева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр - Пятигорск, 2005 Вып 6о - С 91-92

26 Ганичева, Л M Влияние суппозиториев бишофита на регенерацию тканей желудка при экспериментальном эрозивно-язвенном повреждении у крыс [Текст] /Л M Ганичева, Л H Рогова, И H Тюренков, В А Старовойтов // Разработка, исследование и

маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр -Пятигорск, 2005 Вып 60- С 320-322

27 Vdovma, G Р Experimental estimation of antiaggregant effect of enteric-coated pills ASC-cardia [Техт] / G P Vdovina, L M Ganicheva, M P Chugunova [et al] // Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы Материалы междунар науч -практ конф, Италия,Рим, 2005 -С 37-40

28 Ganicheva, L M Biopharmaceutical study of domestic pills amlodipin worked out by closed joint-stock company «Medisorb»[TexT] /L M Ganicheva, M P Chugunova, G P Vdovina [et al ] // Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы Материалы междунар науч -практ конф , Италия, - Рим, 2005 - С 41-44

29 Чугунова, M П Разработка оптимального состава и технологии таблеток амлодипина 5мг [Текст] /МП Чугунова, Г П Вдовина, JI M Ганичева // Фармация и здоровье Материалы междунар науч -практ конф , Пермь 9-12 ноября 2005г Пермь,2005-С 162

30 Чугунова, M П Разработка оптимального состава и технологии таблеток АСК-кардио 100мг, покрытых кишечно-растворимой оболочкой [Текст] /МП Чугунова, И Ю Рожкова, Г П Вдовина, Л M Ганичева [и др ] // Фармация и здоровье Материалы междунар науч -практ конф , Пермь 9-12 ноября 2005г - Пермь, 2005 - С 163

31 Ганичева, Л M Методология разработки продукции ЗАО «Медисорб» [Текст] / Л M Ганичева, Г П Вдовина, В Г Фотеев // Приоритеты фармацевтической науки и практики Материалы заоч междунар конф , Москва 31 октября 2005г - Изд-во Рос Ун-та дружбы народов, 2006 -С 52-53

32 Ганичева, Л M Маркетинговые исследования препаратов ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия на Пермском фармацевтическом рынке [Текст] / Л M Ганичева, Г П Вдовина, МП Чугунова // Приоритеты фармацевтической науки и практики Материалы заоч междунар конф , Москва 31 октября 2005г - изд-во Рос Ун-та дружбы народов,-2006 - С 50-51

33 Чугунова, M П Разработка методов количественного определения таблеток АСК-кардио, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 100 мг методом УФ-спектрофотометрии [Текст]/ M П Чугунова, H Ю Рожкова, Л M Ганичева, [и др ] // Современные проблемы фармакологии и фармации Мат Всерос Науч -практ конф - Новосибирск, 2005 - С 225 - 228

34 Ганичева, Л.М Маркетинговые исследования динамики рынка ноотропных препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке [Текст]/ Л M Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции Сб науч тр Пятигорск, 2006 Вып 61 -С 443-444

35 Ярыгина, Т И Использовние УФ спектрофотометрии в анализе новых производных гамма-аминомасляной кислоты [Текст]/ ТИ, Ярыгина, В А Дубовик, Г П.Вдовина, Л M Ганичева //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб науч тр Пятигорск, Вып 61 2006- С 329-331

36 Ганичева, Л M Анализ ассортимента магний содержащих препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке [Текст] // Человек и лекарство Сб материалов XI11 Рос нац конгр, Москва 3-7апреля 2006г, - 2006 - С 694

37 Вдовина, Г П Влияние новой лекарственной формы бишофита на скорость кровоснабжения в мягких тканях пародонта у крыс в условиях экспериментального воспаления [Текст] / Г П Вдовина, Л M Ганичева, Е В Меркулова // Пермский мед журн - 2006 - № 1 - С 56-59

38 Ганичева, Л M Разработка и экспериментальное изучение гранулированной лекарственной формы природного минерального комплекса бишофит [Текст] // Пермский мед журн - 2006 - № 2 - С 95 -98

39 Шалагина, M А Биофармацевтическая и клинико-лабораторная оценка противокариозного действия новой лекарственной формы -стоматологического геля натрия фторида [Текст] / M А Шалагина, Л M Ганичева, Е В Меркулова, // Акт вопр эксперим, клинич и профилактической стоматологии Материалы конф, поев 45-летию стомат факультета Вол ГМУ - Волгоград, 2006 -Т 63, выпл С 93-100

40 Меркулова, Е В Исследование противовоспалительной эффективности стоматологических пленок с бишофитом в эксперименте [Текст] / Е В Меркулова, Л M Ганичева, // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии материалы конф, поев 45-летию стомат факультета Вол ГМУ -Волгоград, 2006 - Т 63,вып 1 - С - 84-87

41 Ганичева, Л M Сравнительная оценка гипо- и антигипертензивного действия различных составов таблеток амлодипина [Текст] // Вестн Волг гос мед ун-та, Волгоград, 2006г - №2 - С 62-65

42 Аделыпин, Ф К Разработка и исследование эффективности стоматологического геля с на трия фторидом [Текст] /Ф К Адельшин, Л M Ганичева, M А Шалагина // Вестн Волгогр гос мед ун-та, Волгоград, 2006 - С 70-73

43 Chugunova, M Р Development of compositions technology and standardization methods of medicinal preparations with antiaggregate effect [Техт] /MP Chugunova, N Yu Rozhkova, L M Gamcheva, G P Vdovma [

et al ] // Здоровье и образование Материалы междунар Науч -практ конф , Солоники 17-24 мая - Салоники, 2006 - С 218-220

44> Ганичева, J1M Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки [Текст] /Л,М,Ганичева, С А Галкин, В А Старавойтов, В А Рогов Заявка на изобретение - Per № 20061410107

45 Чугунова, M П Исследование в области разработки лекарственного препарата АСК- кардио 100мг и оценка его биоэквивалентности [Текст] /МП Чугунова, Л M Ганичева, Г П Вдовина //Пермский мед журн - 2006 - №5 - С 112-116

46 Ганичева, Л M Маркетинговые исследования как этап разработки новых отечественных лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения [Текст] Л M Ганичева // Пермский мед журн 2006 - №6 - С 101-105

47 Ганичева, Л M Методологические аспекты разработки лекарственных препаратов на основе природного полиминерала бишофит [Текст] / Л M Ганичева //Вестн Волгогр гос мед ун-та - 2007 -№1 - С 69 - 73

48 Ганичева, Л M Методология разработки лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения [Текст] / Л M Ганичева //Фармация - 2007 - №5 - С 29-30

Ганичева Людмила Михайловна Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических Предлагаемые методологические подходы апробированы в процессе создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов, выбранных в качестве объектов исследования «снижения усилий» (амлодипин, ацетилсалициловая кислота), «стратегии модуляции» (аналоги ГАМК, препараты магния), «стратегии инновации» (натрия фторид, аскорутин)

Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса, научно обоснован их состав и технология Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита

50, 25 и 12% соответственно) Разработана технология и обоснован рациональный состав таблеток амлодипина, таблеток ацетилсалициловой кислоты с кишечно-растворимой оболочкой, таблеток гаммоксина с пленочным покрытием, таблеток и капсул природного полифлавоноидного комплекса Диквертин, геля с натрия фторидом.

Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения

Для разработанных препаратов проведена оценка экономической целесообразности в условиях конкретного производства, рассчитаны ожидаемые отпускные цены на препараты На основании данных биоэквивалентности и затрат на производство препаратов определены коэффициенты их конкурентоспособности в сравнении и имеющимися на рынке аналогами

Ganicheva.Ludmila Michailovna Approaches to development of drugs for some disorders of circulation, magnesium and fluorine deficiency.

We developed a systematized approach to development of drugs based on complex research m the sphere of marketing, technology, biopharmacy and economics The proposed approach was implemented in development of drugs intended for some types of circulation disorders, as well as magnesium and fluorine deficiency

Marketing research yielded a methodology of choosing a strategy of development of drugs of the following types "effort-reducing" (amlodipin, acetylsalicyhc acid), "modulation strategy" (GABA analogs, magnesium drugs), "innovation strategy" (sodium fluoride, ascorutm)

We pioneered development of 3 drug forms for nonparenteral administration of a natural polymmeral complex with scientific substantiation of their composition and technology We worked out and experimentally confirmed incorporation of high doses of concentrated electrolyte solution in polymere compositions of drug forms such as hard capsules filled with granules, suppositories, medicinal lamellae (containing 50%, 25% and 12% bischofit salt, correspondingly) We propose a technology and composition of amlodipin tablets, acetylsalicyhc acid tablets with enterosoluble coating, gamoxm tablets with film coating, tablets and capsules of natural polyflavonoid complex, divertin, sodium fluoride gel

Various compositions of drugs were researched biopharmaceutically, the mam pharmacotherapeutic effect was estimated experimentally in comparison with other drugs and substances

Economic feasibility study was done for the existing manufacturing conditions, prospective retail prices without VAT were worked out, their

Ганичева Людмила Михайловна

Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

15 00 01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Бумага офсетная №65 гарнитура «Тайме» Тираж 80 экз Заказ №2150

Отпечатано с готового оригинал-макета

в ООО «Бланк» Лиц №3550 400131, г Волгоград, ул Скосырева, 2а

Общая характеристика работы Актуальность темы.

В современных условиях к лекарственным средствам предъявляется ряд требований, определяющих их целесообразность и возможность эффективного использования в медицинской практике. Основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения.

В Российской Федерации современный ассортимент лекарственных средств насчитывает около 17 тыс. наименований [72. 187. 188. 223]. Основную массу среди них составляют воспроизведенные препараты, так называемые дже-нерики. При этом, их число продолжает увеличиваться как за счет отечественных, так и импортируемых препаратов. К сожалению, доля импортных препаратов превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных лекарственных средств. В настоящее время в соответствии с письмом МЗ РФ от 20.03.2000г. № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500.05.001.-00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя. Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику. Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств: существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств. Это приводит к необходимости тщательного изучения целесообразности и рациональности разработки, а так же возможности внедрения в медицинскую практику. Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий [18, 124, 151, 156, 160, 189, 203]. Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современного методологического подхода созда-'ния новых лекарственных препаратов для энтерального применения, основой которого является изучение необходимости разработки, обеспечение качества лекарственных средств по комплексу потребительских характеристик: эквивалентности по действию, доступности и конкурентоспособности на рынке лекарств.

Высокий уровень заболеваемости, связанной с патологиями кровообращения в последние годы прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место. В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется сердечно-сосудистым заболеваниям (ИБС, стенокардии), а так же нарушениям капиллярного кровоснабжения.

Среди препаратов, включенных в стандарты лечения ИБС и стенокардии, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как антиаг-регантное средство). Для коррекции нарушений капиллярного кровоснабжения к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоно-идный комплекс дигидрокверцетин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс». Исследованиями Волгоградского медицинского университета для коррекции гипотонии изучено новое оригинальное производное ГАМК - гаммоксин, обладающее помимо сосудистого ноотропным эффектом.

В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей привлекает изучение в патогенезе различных заболеваний роли макро- и микроэлементов, значительный интерес среди которых отмечается к химическому элементу магний. Установлена роль дефицита магния на ранних этапах развития многих заболеваний: сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др. [192, 193, 219, 220, 282, 284]. Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс

Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный MgCl2-6H20). В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения для лечения заболеваний опорно-двигательной системы и в стоматологической практике: мази, гели, растворы. Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репара-тивные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов. Этот факт предполагает целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтераль-ного применения.

Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждены исследованиями отечественных и зарубежных ученых, а так же данными практической медицины. Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано.

Учитывая выше изложенное, разработка методологических подходов к созданию новых лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора и апробация ее при разработке лекарственных форм на примере выбранных объектов является актуальной.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов и апробация их в процессе создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Выполнение поставленной цели потребовало решение следующих задач:

- разработать методологические подходы создания новых лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;

- провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов;

- научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования;

- исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии;

- оценить биоэквивалентность разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимся аналогам;

- провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты);

- обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм.

Научная новизна.

С учетом нормативной базы в данной отрасли, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Показана возможность получения твердых капсул, суппозиториев и пленок, инкорпорирующих высокое содержание природного полиминерального комплекса бишофит, имеющего свойства концентрированного раствора электролита.

Экспериментально установлена совместимость рассола бишофита с высокомолекулярными веществами: МЦ, натрия альгинатом и полиэтиленоксидом 1500. Показано, что свойства полиэтиленоксида сохраняются при нагревании его с раствором бишофита в концентрации 25% при изготовлении суппозиториев.

При оптимизации составов разработанных лекарственных препаратов применение математического планирования позволило выявить зависимость между видом и количеством вспомогательных веществ и технологией таблеток амлодипина: вид наполнителя и связывающего вещества существенно влияет на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение. Вид связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул.

Для оценки качества стоматологических гелей ири выборе основы показана возможность использования показателя «индекс течения», который характеризующего способность удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения эффективности.

На этапе комплекса биофармацевтических исследований показано, что кинетика высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы существенно зависит от вспомогательных веществ для таблеток ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, суппозиториев бишофита. Для гранул бишофита вид связывающего вещества не оказывал существенного влияния на распадаемость и высвобождение. Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты из полимерных композиций.

Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном (пленки, суппозитории), так и при системном применении (капсулы, суппозитории). Экспериментально установлено воздействие бишофита на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности поврежденных тканей слизистой оболочки ротовой полости - начального отдела желудочно-кишечного тракта.

По результатам эксперимента установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, стабилизаторы эффекта натрия гидрокарбонат и кальция карбонат в качестве; 5 % крахмальный клейстер, 10 % раствор ПВП усиливают антигипертен-зивное действие таблеток амлодипина.

Предложена оценка биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении, как с субстанциями, так и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию и оригинальными препаратами.

Методами «ускоренного и естественного старения» определены условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бншофита: капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их отсыревание; пленки с бишофитом - предотвращения от потери влаги. Выявлена зависимость стабильности геля натрия фторида от вида основы: введение ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата; а изготовленные на основе МЦ гели требовали хранения при 10 С.

Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида; менее существенно для таблеток амлодипина и ацетилсалициловой кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяет учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания. Алгоритм блок - схема выбора стратегии разработки новых препаратов и формирования проекта их уникальных достоинств, методика интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты.

Реализация предлагаемого методологического подхода позволила разработать лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит (капсулы, суппозитории, пленки), природного поли-флаваноидного комплекса диквертин (капсулы, таблетки), оригинального производного ГАМК гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств: амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно - растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия).

Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство:

- состав и технологические параметры капсул бишофита (акт апробации.)

- состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации)

- состав и технологические параметры пленок с бишофитом (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации)

- состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (акт апробации.)

- состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (акт апробации )

- состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСК-кардио 100мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.

- состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации.)

- Разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации:

- ФСП «Витаокс» таблетки;

- ФСП «Витаокс» капсулы;

-ФСП 42-0306665905 «АСК-кардио» таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой

Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе ряда Вузов Российской Федерации при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (г.г. Волгоград, Пермь, Пятигорск).

Положения, выносимые на защиту:

- методологические подходы создания новых лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;

- результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых препаратов;

- результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии получения разработанных препаратов:

Бишофит» Капсулы 0,125; «Бишофит» Суппозитории 0,625;

Бишофит» Пленки лекарственные;

Гаммоксин» Таблетки 0,25 , с оболочкой»;

АСК-кардио» Таблетки 100мг, с кишечно-растворимой оболочкой;

Амлодипин» Таблетки 5мг, 10мг; «Натрия фторида» Гель.

- данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии;

- оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными);

- результаты оценки стабильности, критерии качества разработанных лекарственных форм бишофита, таблеток гаммоксина, геля натрия фторида, стандартизация разработанных лекарственных препаратов и нормативная документацию на них (ФСП, технологические регламенты);

- результаты оценки экономической целесообразности производства и интегрированной оценки конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях Пятигорской (2000-2006г.г.), Пермской(2002-2004г.г.), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-200бг.г.), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г.(Париж-Пермь), 29октября-5ноября 2005г.(Италия, Рим), 17-24 мая 2006г.(Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г.г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» Научного Совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500.

Конкретное личное участие автора. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженером-технологом М.П.Чугуновой) под руководством профессора Г.П. Вдовиной проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК-кардио). Разработка препаратов «Бишофит» пленки и «Натрия фторид» гель выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е.В. под руководством автора данной диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 9 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации.

Выводы

1. Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических. Предлагаемые методологические подходы апробированы при разработке лекарственных форм препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

2. На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов. Установлено, что Российский фармацевтический рынок для препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия интенсивно развивается, оценен как незаполненный и для разработки этих препаратов достаточно применение стратегии «снижения усилий». Для аналогов ГАМК и препаратов магния, рынок оценен как средней степени заполнения, требующий применения «стратегии модуляции». Для натрия фторида и аскорутина рынок оценен как заполненный, что позволяет обосновать применение «стратегии инновации».

3. Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит. Предложены рациональные составы для разработанных препаратов бишофита, в которых вспомогательные вещества дополняют и усиливают действие основного компонента: для капсул - магния карбонат в сочетании с NaKMLJ; для суппозиториев - дифильная основа, сочетающая полиэтиленоксид и твердый жир с эмульгирующими компонентами; для пленок — сочетание натрия альгината и метилцеллюлозы. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм: твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита 50, 25 и 12% соответственно).

4. На основе комплексных исследований физико-химических, структурно-механических, технологических свойств лекарственных субстанций ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, получены их таблетированные формы способом прямого прессования. Обосновано введение в состав таблеток лактозы или МКЦ, обеспечивающих необходимые технологические характеристики, оптимальное количество которых установлено для каждого исследуемого препарата.

5. Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающих заданные технологические характеристики кишечнорастворимой оболочки для таблеток ацетилсалициловой кислоты, установлено рациональное количество покрытия в пределах 4,5-5,0% от массы ядра таблетки. Разработаны оптимальный состав и технология нового лекарственного препарата таблетки гаммоксина, покрытые оболочкой. Показана необходимость коррекции крайне низкой сыпучести субстанции методом влажного гранулирования. Установлено, что оптимальным связывающим компонентом является раствор ОПМЦ 2%, определены оптимальные условия прессования таблеток - ядер: гранулометрический состав, влажность таблеточной массы, давление прессования. Разработан и обоснован состав пленочного покрытия для таблеток гаммоксина.

6. Разработан состав и технология геля натрия фторида для локального применения. Проведены реологические исследования геля, на основе которых предложена оценка их качества по показателям индекс течения и эффективная вязкость. Установлена рациональная последовательность введения компонентов композиции в процессе изготовления геля.

7. Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения. Разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» в опытах на животных и с таблетками «Аспирин - кардио» - на добровольцах.; таблетки амлодипина по антигипертензивному действию эквивалентны таблеткам «Нормодипин» и «Норваск»; таблетки и капсулы «Витаокс» по антиокси-дантной активности превышают действие субстанции: капсулы и суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита и суспензия «Алмагель»; применение геля натрия фторида дает более выраженный противокариозный эффект по сравнению с препаратом «Фторлак».

8. Изучена стабильность разработанных препаратов, определены условия и сроки их хранения в течение 3-х лет (время наблюдения), для суппозиториев бишофита - в течение 2-х лет.

9. На основании данных биоэквивалентности по основному фармакотера-певтическому эффекту и рассчитанной отпускной цены в условиях конкретного производства определены коэффициенты конкурентоспособ-ности разработанных лекарственных препаратов, которые значительно превышают коэффициенты имеющихся на рынке препаратов.

10. Для 3 разработанных препаратов: таблетки «АСК- кардио», покрытые кишечно-растворимой оболочкой 100 мг; таблетки «Витаокс», капсулы «Витаокс» разработаны ФСП и представлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора с целью их регистрации. «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» разрешены к медицинскому применению (per. Уд. № J1C-002367 от 15.12.2006г., ФСП №42-0306665905). Технологические схемы получения разработанных препаратов успешно апробирова-ны в заводских условиях (таблетки «АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой», «Амлодипина», «Гаммоксина с оболочкой», «Витаокс», капсу-лы Бишофита, капсулы «Витаокс») и в аптеках (суппозитории бишофита, гель с натрия фторидом, пленки с бишофитом). Промышленный регламент производства «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» ПР №24062052-094-06 согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.

Заключение.

Проведенный анализ данных литературы показал, что в современных условиях рыночной экономики существенное численное и суммовое преимущество зарубежных поставок перед производством отечественных лекарственных препаратов требует пересмотра используемых ранее методологий их разработки и внедрения в медицинскую практику. Отсутствие современных методологических подходов, базирующихся на инновационных процессах, существенно снижает возможности российской фармацевтической продукции конкурировать на рынке лекарств.

Предложенная и апробированная методология разработки лекарственных средств на примере группы препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора, имеющих зарубежные аналоги или представляющих новые отечественные препараты, в целом позволяет определить дальнейшие перспективы созданных разработок с позиций инновационного менеджмента. Основным элементом предлагаемой методологии является четкая организация цикла создания новых препаратов с использованием количественных критериев эффективности инновационной работы.

Рассматривая современные подходы к лечению некоторых патологий кровообращения, а так же патологий, связанных с дефицитом магния и фтора нами изучены перспективы применения изучаемых субстанций, и в обзоре литературы показана целесообразность разработок лекарственных препаратов на их основе.

Маркетинговые исследования динамики продаж препаратов-аналогов и синонимов позволили выработать стратегии разработки новых препаратов и их лекарственных форм. На основании анализа динамики продаж в исследуемых товарных рядах выявлены препараты, лидирующие по продажам в натуральном и суммовом выражении, а так же основные тенденции рынка изучаемых групп лекарственных препаратов за 3 предшествующих года.

Анализ рынка антиагрегантных препаратов ацетилсалициловой кислоты и амлодипина показал, что динамика продаж препаратов этих групп имеет интенсивные темпы прироста, что характеризует рынок этих препаратов как интенсивно развивающийся и предполагает целесообразность разработки и внедрения отечественных лекарственных препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты.

Рынок ноотропных препаратов, производных ГАМК имеет тенденции к росту и является привлекательным для новых лекарственных средств отечественного производства.

Ассортимент препаратов отечественного производства, содержащих магний, крайне ограничен, что предполагает, целесообразность разработки современных отечественных лекарственных средства для коррекции дефицита магния в разных лекарственных формах: пленках, капсулах, суппозиториях.

Комбинированные витаминные препараты антиоксидантного действия занимают большую долю рынка, однако их ассортимент крайне ограничен. Темпы прироста по товарному ряду характеризуют данную группу как имеющую стабильно высокий уровень продаж и предполагает целесообразность расширения ассортимента за счет выведения на рынок новых комплексных препаратов, обладающих направленным капилляроукрепляющим антиоксидантным действием.

В группе лекарственных препаратов для лечения кариеса и пародонтита показана целесообразность разработки лекарственных форм направленного действия в виде геля и стоматологических пленок.

При проведении маркетинговых исследований мы ставили цель так же определить конкретные рамки критериев качества и возможные преимущества перед уже имеющимися препаратами, т.е. на создании качеств, обеспечивающих успешное продвижение разработанных препаратов на отечественном фармацевтическом рынке.

С позиции создания потребительских качеств лекарственных препаратов определяющими являются биофармацевтические факторы, которые подробно рассмотрены в процессе выбора составов и технологии разрабатываемых лекарственных средств.

На основании изучения физико - химических свойств субстанций, с помощью методов математического планирования, дисперсионного анализа и обобщенной функции желательности проведен выбор вспомогательных веществ и рациональной технологии для стратегически определенных на этапе маркетинговых исследований лекарственных форм: таблеток - для ацетилсалициловой кислоты, амлодипина, гаммоксина, диквертина; твердых капсул, суппозиториев, пленок - для бишофита; геля - для натрия фторида.

Проведенные физико-химические, технологические, микробиологические исследования в процессе разработки лекарственных препаратов показали возможность обеспечения соответствия всем фармакопейным требованиям разнообразных составов и технологий получения для каждого из исследуемых лекарственных средств.

Определение исходных характеристик субстанций позволило выбрать группы вспомогательных веществ в соответствии с возможной коррекцией свойств субстанций лекарственных веществ.

Как показали исследования, в настоящее время многообразие вспомогательных веществ позволяет прибегнуть к различным технологиям получения заданных лекарственных форм с определенными требованиями к их ка-ечству. Так, в процессе исследований нами разработаны составы для получения методом прямого прессования таблеток:

- амлодипина (с применением лудипресса или сорбита); - ацетилсалициловой кислоты (с применением МКЦ);

Разработаны составы для получения таблеток методом влажного гранулирования:

- амлодипина (с применением сахарозы или лактозы);

- гаммоксина с применением различных связывающих веществ (растворов ПВП, сахарного сиропа, МЦ, НаКМЦ, ОПМЦ, крахмала). Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающие заданные технологические характеристики для таблеток ацетилсалициловой кислоты (2 состава) и гаммоксина (3 состава). Установлено необходимое количество нанесения покрытия на таблетки ацетилсалициловой кислоты: в пределах 4,5 -5%.

Разработаны составы и технологии получения лекарственных форм для энте-рального применения на основе природного полиминерального комплекса бишофит:

- твердые капсулы, заполненные гранулами (на основе носителя магния карбоната с различными связывающими веществами);

- суппозитории бишофита (па дифилыюй или гидрофильной основах);

- пленки для нанесения на слизистую ротовой полости (на основе МЦ). Показано, что качество лекарственных форм на основе бишофита существенно зависит от физико-химических свойств носителей лекарственной субстанции и технологии получения лекарственной формы.

Качество капсул существенно зависит от остаточной влажности грану-лята, которая не должна превышать 11 %.

Качество суппозиториев определяется не только составом основы, но и последовательностью введения компонентов состава лекарственной формы

Установлена максимально допустимая концентрация бишофита в составе пленкообразующего раствора для получения пленок (3%). Оптимальное содержание хлоргексидина биглюконата в составе пленок, обеспечивающее достаточное антимикробное действие - 0,05%. Для обеспечения хороших адгезивных свойств в состав пленок необходимо введение дополнительного компонента (натрия альгината).

На основе исследования реологических характеристик гелевых систем разработаны составы и технология геля натрия фторида (на основе МЦ или ГЭЦ).

Многовариантность составов и технологий разработанных лекарственных препаратов обеспечивают возможность выбора оптимального комплекса их технических характеристик и потребительских качеств. В настоящее время многие покупатели на первое место ставят потребительскую ценность при приемлемой для них цене. Потребительская ценность для лекарственных средств определяется, прежде всего, их эффективностью и безопасностью, а присутствие на современном рынке синонимов и аналогов по фармакологическому действию логически приводит к необходимости их сравнительной оценки.

Проведенные биофармацевтические исследования показали зависимость биофармацевтических свойств разработанных препаратов в большей степени от составов, реже - от технологии их изготовления. Так, для таблеток амлодипина только 5 из 25 исследуемых составов оказались приемлемыми по технологическим характеристикам; из них 2 состава показали наибольшее соответствие препаратам сравнения Норваск и Нормодипин по антигипер-тензивному действию, при этом большей доступностью обладали таблетки, полученные по технологии способом гранулирования. Для суппозиториев бишофита из восьми вариантов составов и технологии пригодными оказались два, при этом значимыми факторами выявлены не только составы, но и последовательность введения компонентов в суппозиторную массу.

Биофармацевтические исследования разработанных препаратов и препаратов - сравнения показали их эквивалентность по степени и скорости проявления эффектов (составила более 95%). Таблетки АСК-кардио по анти-агрегантной активности сопоставимы с таблетками Тромбо АСС; таблетки Амлодипина по антигипертепзивному действию эквивалентны таблеткам Нормодипин и Норваск; таблетки и капсулы Витаокс по антиоксидантной активности превышают препарат сравнения Диквертин; суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита, который в свою очередь превышает эффект суспензии алмагель и сопоставим с эффектом таблеток гастроцепина. Гель натрия фторида показал высокую противокариозную активность в эксперименте и клинико-лабораторных исследованиях, существенно превосходящую активность обычных противокариозных мероприятий с применением фторлака.

Использование методов биофармацевтической оценки по ряду основных фармакологических эффектов для каждого из разработанных препаратов позволило подтвердить оптимальность выбора их составов и технологии не прибегая к дорогостоящим фармакокинетическим и фармакодинамическим исследованиям, что существенно сказывается на экономической (затратно-ценовой) характеристике разработанных препаратов.

Для завершения оценки качества разработанных лекарственных препаратов проведена оценка их стабильности, стандартизация, а так же расчеты их отпускной цены применительно к конкретному заводу - изготовителю. Роль исследований по обеспечению комплекса показателей качества новых разработанных препаратов, по нашему мнению, очень высока и может быть определяющей в оценке их способности конкурировать с имеющимися синонимами и аналогами.

Имеющиеся методологии оценки конкурентоспособности лекарственных препаратов, как правило, относятся к уже используемым в медицинской практике. Однако, такой подход не позволяет фармацевтическим предприятиям рационально распределить свои финансовые, трудовые, производственные и другие ресурсы. Наша попытка предложить методологию разработки препаратов учитывает современные подходы по формированию их потребительских качеств, а так же возможности формирования последних на этапах разработки составов и технологии новых лекарственных средств. Таким образом, предложенная методология в процессе комплексных маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а так же экономических исследований позволяет сформировать критерии их сравнения с имеющимися аналогичными препаратами и оценить прогноз их конкурентоспособности по комплексу характеристик её определяющих.

Не претендуя на универсальность, на примере восьми препаратов в различных лекарственных формах, разработанных на основе как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов мы попытались рассмотреть возможные пути обеспечения успешного внедрения и продвижения в медицинскую практику в условиях конкуренции лекарственных препаратов с учетом их как потребительских, так и производственно-технических характеристик.