Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии таблеток антидиабетического препарата матхина и их биофармацевтическая оценка

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

РГб од

2 5- ДЬК 1997 пРавах рукописи

УДК: 615.014:615.07:615.322:582.738(043.3)

ФАЙЗУЛЛАЕВА Нодира Султановна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК АНТИДИАБЕТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА МАТХИНА И ИХ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Специальность: 15.00.01 —Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ТАШКЕНТ—1997

Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом институте Министерства здравоохранения Республики Узб к;;ст:"л.

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук,

доцент М. У. Усуббаев.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук

X. К. Джалилов,

кандидат фармацевтических наук, доцент Г. М. Туреева

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт биоорганической химии им. академика О. С. Содикова АН Республики Узбекистан.

Защита состоится « $ . » О^Ж^/Ъ^ . . 199 # г. в « •г^Т ■ » часов на заседании^ Специализированного совета Д.087.12.01 при Ташкентском фармацевтическом институте (700015, Ташкент, проспект Айбека, 45).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентского фармацевтического института.

Автореферат разослан « . » . /^Г^. . 199 р г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д.087.12.01 доктор фармацентических наук

3. А. НАЗАРОВА

ОВЩДЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет - одна из наиболее важных медико-социальных проблем современности. Это заболевание сопровождается тяжёлыми осложнениями, приводящими к инвалидности.

В настоящее .время около 60% всех эндокринных заболеваний составляет сахарный диабет. Организация лечения больных связана с большими экономическими затратами, состоящими из лабораторного обследования и медикаментозного обеспечения больных. На сегодняшний день в нааей Республике больные сахарным диабетом обеспечиваются необходимыми лекарственными средствами, импортируемыми из других стран. '

3 связи с этим приобретает особую актуальность создание и внедрение в медицинскую практику новых высокоэффективных антидиабетических лекарственных средств, произведённых из местных сырьевых ресурсов.

Лекарственные средства из природного сырья.известны как малотоксичные, мягко действующие и не обладающие•побочными эффектами, К таким препаратам относится матхин, полученный в НПО "Сами-тол" из отходов коконов тутового шелкопряда.

'Фармакологические исследования, проведенные в ЦШ1Л, Ташкентского фармацевтического института, в ГОШ эндокринологии Министерства здравоохранения и институте биоорганической химии имени 'акад. О.С.Содикова АН Республики Уабекистан, показали гипоглике-мическую активность матхина при пероральном применении.

В связи с выаеиэложенным, актуальной является проблема создания лекарственной формы - таблеток из субстанции матхина.

Дели и задачи исследования. Основной Целью исследования являлся подбор оптимального состава и разработка технологии таблеток матхина, обеспечивающие высокую терапевтическую эффективность

-г-

и стабильность при хранении.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Изучить физико-химические и технологические свойства субстанции матхина;

- с помощью математических методов планирования эксперимента подобрать необходимые вспомогательные вещества, обеспечивающие качество и биодоступность готовой продукции;

- изучить технологические свойства прессуемых масс-,

- установить оптимальный состав и разработать рациональную технологию таблеток;

- исследовать влияние остаточной влажности и давления прес -сования на качественные показатели таблеток;

- изучить физико-механические показатели таблеток;

- разработать методику количественного определения матхина в таблетках;

- изучить влияние фармацевтических факторов на биодоступность таблеток;

- изучить стабильность таблеток в процессе хранения, определить рациональный вид упаковки и 'установить срок годности;

- на основании полученных данных подготовить и представить в Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУа необходимую НТД для получения разрешения на медицинское применение таблеток матхина.

Научная новизна. Впервые на основе научно обоснованной технологии создана ле1сарственная форма матхина в виде таблеток, рекомендуемых для лечения сахарного диабета. Экспериментально обосновано применение оптимальных количеств испомогателышх веществ

с целью улучшения технологических свойств таблетируемых масс и получения качественных таблеток. Разработаны методы количественного определения препарата'в субстанции и лекарственной форме. Впервые рекомендован биологический метод стандартизации таблеток, основанный на сахароснижающей активности препарата. Путём научного прогнозирования и экспериментальной проверю! установлен срок годности таблеток в трёх оптимальных упаковках, Н'а основе проведённых опытов оценена терапевтическая эффектность препарата в таблетках.

Практическая значимость работы. На основании комплексные исследований разработаны оптимальный, ¡гаучно обоснованный состав и технология таблеток матхина, обеспечивающие высокую биологическую доступность и достаточный срок годности.

В Глазное Управление по контролю качества лекарственных средств и ; с.;техники Ш РУз представлена необходимая НТД для получения разрешения на медицинское применение и производство таблеток матхина. По решети Фармакологического комитета МЗ РУз таблетки матхина успешно прошли клинические испытания (Протокол N 8 эт 10.11.95 г).

Разработанная технология апробирована в полупромышленных ус-ювиях в МП "Каким" на базе Ташкентского фармацевтического института.

Положения, выносимые на защиту. На ззядату выносятся результаты исследований физико-химических и технологически свойств ¡убстанции матхина; разработка оптимального состава п технолопш .•аблэток методом математического планирования эксперимента; результаты биофармацевтического и фармакодиначического исследований, а такие установление срока годности таблеток в процессе ее-

тественного.хранения и "ускоренного старения".

Связь задач_исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института (регистрационный номер 01910000744) по теме "Разработка и усовершенствование технологии таблеток, исследование их качества и биофармация".

Апробация работы. ' Основные фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на IГ республиканской научной конференции молодых учёных и студентов "Ыу азиз Ватан барчамизники" (Ташкент, 25-26 апреля 1996 г), семинаре-совещании "Перспективы создания лекарственных препаратов на базе сырья Центральной Азии"(Ташкент, 15-16 октября 1097 г), а также на научных семинарах Ташкентского фармацевтического института (протокол N 5 от 23.10.97 г), кафедры и проблемной лаборатории химии природных соединений' ТГУ гол. Мирзо Улугбека (протокол N 13 от 25.10.07 г), лаборатории полифенолыш соединений НИИ биоорганической химии имени академика О.С.Содикова АН РУз (протокол М 9 от 22.10.97 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, приложений и содержит 113 страниц текстовой части, иллюстрирована 12 рисунками, 21 таблицей. Библиографический указатель состоит из 173 источников, из |соторык 45 - зарубежных авторов.

Во введении отражены актуальность, научная новизна и практическая значимость, цель и задачи исследований,связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук, сведения об

апробации работы и положения, выносимые на защиту.

Первач глава посвящена обзору литературы, где приведены сведения о современных антидиабетических средствах; рассмотрены материалы о влиянии вспомогательных веществ' 'на технологические свойства прессуемых масс и качественные показатели таблеток; изучена свявь мезду технологическими свойствами прессуемых масс, технологией и глчественньми показателями таблеток;' влияния фармацевтических факторов на биологическую доступность таблеток; изучена роль вспомогательных веществ, окружающей среды и упаковочных материалов на стабильность таблеток.

Во второй главе описаны объекты и методы исследования, использованные в работе. Приведены результаты качественного и количественного анализов аминокислотного состава субстанции матхина методом ВЗКХ; дано количественное определение субстанции и таблеток по содержанию общего азота методами Кьельдаля и Дюма-Прегля; предложен биологический метод стандартизации таблеток матхина.

В третьей главе представлены результаты экспериментального изучения физнко-хштеских и технологических свойств субстанции матхина. В этой se главе приведены зкепертюнталыше исследования по оптимизации состава и технология таблеток, с использованием методов математического планирования.

В четвертой глазе представлены результаты изучения влияния фармацевтических факторов на гипогликемический эффект таблеток матхина в опытах in vivo, подобрана рациональная упаковка и установлен срок годности таблеток.

СОДЕРИАШЕ РАБОТЫ .

Материалы и методы исследования. Объектом исследований являлось биологически активное вещество матхин, полученное из отходов коконов тутового шелкопряда.

В процессе разработки лекарственной формы в виде таблеток били использованы вспомогательные материалы (связывающие, антифрикционные и разрыхляющие), разрешенные Фармакологическим комитетом МЗ РУз к применению в технологии лекарств и отвечающие требованиям нормативно-технической документации, а также различные методы технологических, химических и биологических исследований.

Контроль качества препарата в субстанции и лекарственной форме осуществляли определением содержания общего азота и гипог-ликемической активности. .

Содержание общего азота в препарате определяли по микрометоду Кьельдаля и газсметрическим методом Дюма-Ирегля. По результатам исследований, содержание общего количества азота в субстанции должно быть в пределах 16,8-17,8%, а в таблетках - 14,5-16,5%.

Биологический метод стандартизации основан на сахароонижаю-щем свойстве таблеток матхина в крови подопытных животных. При этом гипогликемический эффект препарата через час после введения должен быть не менее 27,4±6,2%.

Срок годности таблеток изучали в естественных условиях, а также методом "ускоренного старения". . ■

Результаты экспериментальных данных подвергали статистической обработке.

Разработка оптимального состава и технологии таблеток матхина. На первом этапе проведено исследование основных физико-химических и объемно-технологических характеристик субстанции матхи-

Таблица 1.

Результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанции матхина

Показатели Единица измерения Значение показателей

Форма частиц полидисперсный кристаллический порошок в виде пластинок и- глыбок.

Размер частиц: - ширина - высота Фактор* форш мкм MI&I 5,70 13,70 2,4

Фракционный состав: +1000 мкм,% 60,25 '

"".....-1000 + 500 • 9,55

- ьоо + 250 8,26

■ - 250 + 150 5,27

- 150 ..........""' + 125 10,20

- 125 ....... : 6,07

Среднемассовый размер мкм 437,50

Сыпучесть 10~3кг/с 1,644+0,150

Угол естественного отгаса градус 64,45

Насыпная масса кг/м3 292,7+3,270

Пнкномегрическая плотность кг/м3 . 1231,7

Относительная плотность процент 23,750

Пористость процент 76,24+4,200

Прессуемость Н 93,20+1,720

Коэффициент уплотнения 4,42

Сила выталкивания Ша 2,96

Влачшость %,70°С 4,40-5,60

-а-

на, необходимых для теоретического обоснования вида и количества' вспомогательных материалов, рациональных режимов таблетировання. Исследованию подвергались пять серий субстанции матхина. Ревуль-таты исследований представлены в таблице 1.

Установлено, что матхин по форме частиц относится к анизоди-аметрическоь группе. Частицы в виде пластинок, глыбок, длиной 13,7 мкм, шириной 5,7 мкм, поэтому он обладает малой насыпной плотностью (292,7 кг/м3), большой пористостью (76,24%), неудовлетворительной сыпучестью (1,644 кг/С'10"3) и большой степенью уплотнения (4,42). По способности к формообразованию (адгезионные свойства) субстанция относится к легко уплотняемым и хорошо прессуемым веществам, требующим применения среднесвявывающих веществ (крахмальный клейстер, сахарный сироп, желатин, УАП). Эти данные говорят о необходимости применения влажного метода гранулирования при разработке технологии таблетирования.

Для разработки оптимальной комбинации вспомогательных веществ таблеток матхина использовали математическое планирование эксперимента - грёко-латинский квадрат 3x3.

Изучены следующие факторы, влияющие на свойства таблеток:. А - связывающие вещества (ах - вода очищенная, аг - этиловый спирт, аз - крахмальный клейстер); В - антифрикционные вещества (В1- высушенный крахмал, В2 - капьция стеарат, вз - магния стеарат); С -вид крахмала - картофельный, сг - пшеничный, сз - кукурузный). В качестве параметров оптимизации рассматривали прочность на излом (Ух), истираемость (У?), распадаемость (Уз), силу выталкивания таблеток из матричного канала1(У^). Оценку значимости факторов проводили с помощью дисперсионного анализа экспериментальных данных. Реьультати дисперсионного анализа (таблица 2) но-

Таблица 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИСПЕРСИОННОГО АНАЛИЗА

Источник диспер сии Суша квадратаов Число степеней свободы Средний квадрат Рппт •я. Ртабл. X

прочность на ИЗЛОМ истираемость распадае-иость сила выталкивания из ыатри •¡да ^ прочность на излом истираемость распад ае-ыость сила вы-тая-кива ниа из матрицу прочность на излом истираемость распада ем-ость сила выталкивания из матрицы

Фактор А 73442.59 0,65 1493622.02 2.2 'г 36721.29 0,325 746811,0 1.0 0.333 0,017 11,3 0.003 3,4

Фактор В 76665.92 0,19 2151673,14 0,8 2 38387,96 0,095 1075936 0,4 0,348 0.005 16,3 0,001 3,4

бакхср С 81122,92 1,09 719053, 2.1- 2 40561.46 « 0,545 353526,7 1.0 0.368 0,028 "5,4 0,003 3,4

Остаточная сумма 220545,2 39,13 132178,95 703,3 - 110272,6 19,56 66089,60 352 - - - -

Общая сумма 10796,30 39,83 4496727,54 703,2 26 - - - - - - - ■ - -

доказали, что на истираемость и силу виталкизшшн таблеток из матричного канала не оказал влияние ни один из трёх факторов (А, В, С), на прочность таблеток на излом влияние всех трех факторов незначительное; на распадаемость - в значительной мере влияние оказывают все три фактора. Распадаемость таблеток находится в зависимости от разрыхлителей и в некоторой степени от связывающих веществ. Проведенный анализ функции желательности по параметрам качества таблеток показал, что на величину этих характеристик существенное влияние оказывают связываощло и разрыхляющие вещества. Среди них картофельный крахмал оказался более ценным при прессовании объёмистых веществ. На основании этих данных вспомогательные вещества распределяются в следующий ряд: связывающие -аз>а|>аг; антифрикционные - в1>вз>в2; вид крахмала - с1>02>сз. Учитывая эффект взаимодействия между факторами и невозможность однозначно определить комбинацию вспомогательных веществ, окончательный состав таблеток матхкна определяли с помощью функции желательности. По результатам математического планирования эксперимента установлен Оптимальный'состав таблеток (см.таблицу 3).

Установлено наиболее оптимальное количество крахмала, составляющее Ю£ по отношению к субстанции матхина и вполне обеспечивающее необходимые качественные показатели таблеток. С учётом формы кристаллов и прессуемооти порошка матхина белее' рациональным оказалось применение 5% растЕора крахмального клейстера в качестве связывающего вещества.

Результаты изучения зависимости технологических свойств таблеточных масс, а такке физшяэ-механических показателей таблеток от остаточной влатшости и величины давления прессования позволили опредлить рациональные технологические параметры' таблетирования

Тайледа 3.

Техкодогйчесюа сгсйкяжа прессуема масс и (¿лзжо-мохакическйв показатели таблеток матхина

Состаз таблеток,

+гах

«семиоюшй + 500 + 220

соск;;з, ¡-км Ш^ТБСГ 125

Сыпучесть , кг/с-10"э

Насыпная ыасса, кг/м

Коэффициент уплот нения

Прессу-емость, Н

Остаточная влажность, г

Распа-даемость, с

Прочность на

сжатие, Н

истирание, %

Мгшша-0,20

Крахмала ¡*ар-ГОфйДЬЕОГО-

о,о:> _

Средняя касса -0.22

7,15

£0,03

¿а,к

11.24

3,20

12.02

5,513

408,70

2,60

105,0

6,4

193,8

50,0

99,59

препарата.

Установлено, что прессуемая масса с влажностью 2,0-5,0% становится более упругой, ухудшается формование и, соответственно, качество таблеток. Повышение влажности (8,0-12,47%) ведёт к ухудшению технологических свойств прессуемых масс и затруднению процесса прессования. Наиболее оптимальное содержание остаточной влажности находится в пределах 6,0-7,2%.

Для отработки режима таблётирования прессуемую массу с оптимальной остаточной влажностью прессовали на ручном гидравлическом прессе в диапазоне давления 40-350 МПа. При этом было установле-

(%) (Н) (с) 100т100г1000т

9а- 900

99 -

- 80 70 60

08-

30--

- 20--

к>-

97

воа-

700 -600 50+ 500

4СН- 4СХ>-300

200100

<3) (2) (1)

50

100

150

200

250

300 350 МПа

Рисунок 1. Влияние давления прессования на качественные показатели таблеток 1 - распадармость, с; 2 - прочность на излом, Н; 3 - прочность ;;а истирание, %.

но, что таблетки, полученные при 80-200 МПа, по качественным показателям вполне удовлетворяют требованиям ГФ XI (Рис. 1). Но с точки зрения экономической целесообразности прессование рекомендуется вести в диапазоне 80-120 МПа.

Увеличение давления прессования свыше 200 МПа и уменьшение влагосодергсания таблеточных масс негативно сказывается на процессе прессования и физико-механических показателях таблеток.

Таким образом, таблеточные массы с влажностью в пределах 6,0-7,2%, и таблетирование и.ч в интервале 80-120 МПа, обеспечивают получение качественных таблеток и позволяют оптимизировать процесс прессования (Таблица 3).

На основании результатов проведенных экспериментов наилучшими показателями обладают таблетки, полученные с применением 5% крахмального клейстера и с добавлением до 10%. высушенного картофельного крахмала.

Оптимальными, геометрическими параметрами таблеток являются: диаметр 9 мм, высота 3 мм, форма - плоскоцилиндрическая с фаской и риской для деления.

Влияние фармацевтических факторов на биологическую доступность таблеток матхина. Определение срока годности таблеток. Для оценки рациональности рекомендуемого состава и технологии таблеток ыатхина проводилось изучение биологической эффективности в опытах на животных. Было изучено влияние степени измельчбнности субстанции, способа получения таблеток, величины давления прессования, концентрации связывающих и разрыхляющих веществ на гипог-ликемическую активность препарата.

Таблетки, приготовленные из фракция 150 мкм и менее, показали наиболее высокую терапевтическую эффективность. При этпм, сии-

Гипогликеми-ческий эффект, X

40 т ■

30 •-

20

10 -•

-2000 +1000

Рисунок 2.

Снижение уровня глюкозы в крови,

-1000 -500 -250 -150 -125 + 500 +250 ' +150 +125 + 80

Фракции, мкм Зависимость гипогликемических свойств таблеток матхина от степени измельченности субстанции. (Через 1 час после•введения препарата)

, Время действия, час Б 6 ? 3

Рисунок 3. Влияние способа получения на гипогликемичеасу» активность таблеток матхина.

а) влияние субстанции;

б) влияние теПеток, получена пг^.-гл4 прессованием:

в) влиян:*«* тьЗлртск, пот.-*-..;". •. нэаяуляцизй.

Semie сахара в крови животных после введения препарата черев час составляло в среднем 30,53%, в то же время таблетки из фракции 1000 мкы и более - на 3,28% (Рис.2).

Способ получения таблеток также влияет на с&чароснижаю-дао активность препарата. Таблетки, полученные методом прямого прессования, показали более -высокий терапевтический эффект по сравнению с влажной грануляцией (Рпс.З). Учитывая незначительную оазнипу между сахаросякжагарв.« эффектом таблеток, помученных двумя способами, и позитивными технологическими характеристиками табло-точной массы, остановились на влажном методе грануляции.

Установлено, что величина давления прессования (в диапазоне 80-200 МПа) существенно не влияет на качественные показатели таблеток, но оказывает влияние на гипогликемическую активность препарата. Так, таблетки, полученные при 80, .120, 100 и ECO [¿Па, сшкают содержание сачара в крови животных соответственно на 51,10; 48,00; 31,00 и'23,70% (Таблица 4).

Изучение влияния вспомогательных веществ на гипогликемическую активность препарата показано, что с увеличением концентрации крахмального клейстера и высушенного картофельного крахмала отмечалось снижение гипогликемической активности препарата (Рис. 4). Однако таблетки,• полученные из массы, приготовленной с использованием очищенной воды и 3% "крахмального клейстера, обладают непозитивными технологическими характеристиками. Поэтому, с технологической точки зрения, целесообразными оказались таблетки, полученные с использованием 5% крахмального клейстера и с введением до 10% высушенного картофельного крахмала.

Прогнозирование срока годности препарата в таблетках проводили методом "ускоренного старения" при повышенных температурах,

Таблица 4.

Влияние давления прессования на гипогличемяческие свойства таблеток матхина

Номера групп Давление прессования, ША Введенная доза мг/кг Начальное содержание глюкозы в крови, мыоль/л Время взятия пробы крови, мин.

Количество глюкозы в крови,ммоль/л

понижение количества глюкозы относительно контроля Z

<30 Ш üü 12U 1BU

1. 80 ■ 25 3,28±0,29 4,05±0,60 3,15±0,25 3,90±0,15 3,S0±0,32 3,90±0,41

и 1 У?,В0 Ы.10 Ь4,У0 34,70 27,60

2. " 1ZU ' '" '¿Ь "" У.75Я5ЛЗ 4,'litíkl,Bl 4,4U±U,74 a,yu¿u,t>4 4,1B¿0,?.B

и a/.üü '. 48,00 ' 1 -■■ 4в.70' ао.ао 23, ЬО

¡1. 1Ш Ь'.4Ь±0.67 Ü,UU±0,t>7 4,4Ь±0,1У Ь,17±0,54 4.43ÍÜ.33 4,УЬ±и,11

■ и : 23,10 ai.uo " ЗУ,ВО ■¿7,'¿а У,Об

4. 200 "'"'¿¡о' з,ь2±и,4з " 4,У2±0,"45" 7,(¿0x0,26 Ь,4Б±0,47 B,32±0,UV

и 1Ь,8 ■ >¡jy у " У,У е.й -16,00

9. контрольная группа физ.раствор, 2 мл Ь,00± 0,38 _B,'bü*U.¡¿2 ""В,47'±0,83 ... - "У, ВО ±1,5 ьдао.з b,4b±U,3

и 100 100 100

•Время действия, час

Снижение О 1 2 3 4 5 6 7.8

активность таблеток матхина.

а) таблетка, полученная с очищенной- водой;

б) таблетка, полученная о 3% крахмальным клейстером;

в) таблетка, полученная с Б% крахмальным клейстером;

г) таблетка, полученная о 7% крахмальным клейстером.

согласно инструкции И-42-2-82. Параллельно изучалась стабильность качественных показателей таблеток в процессе хранения в естественных условиях в различной упаковке. Данные исследований позволили установить срок годности препарата в таблетках - 3 года, и определить рациональный вид упаковки - оранжевые банки с навинчиваемыми пластмассовыми крышками ив стекломассы, банки ив полиэтилена или в контурно-ячейковой упаковке из пленки ПВХ и лакированной алюминиевой фольги. В этой упаковке таблетки отвечают требованиям ГФ XI после трёхлетнего хранения в естественных условиях.

48-ВЫВОДЫ

1. Изучены физико-химические и технологические характеристики субстанции матхина, предложены научно обоснованный состав и технология таблеток, .обеспечивающие получение качественной продукции, стабильной при хранении и имеющей относительно высокую терапевтическую эффективность. Установлено, что матхин имеет кристаллическую форму в виде пластинок и глыбок. Основная фракция порошков представлена! частицами 1000 мкм и более (60,25%), насыпная масса - 298,70 кг/м3, сыпучесть - 1,640 кг/сЮ'3, угол естественного откоса - 04,45°, коэффициент прессуемссти - 4,42. Вышеприведенные непозитивные технологические'характеристики субстанции матхина показывают необходимость введения в состав прессуемой массы вспомогательных веществ и проведения технологических операций.

2. Использование в качестве связывающих веществ 5% раствора крахмального клейстера позволяет получктЬ таблеточную массу с позитивным« объёмно-технологическими характеристиками.

3. Оптимальное количество влагосодержания таблеточных масс матхина установлено в пределах 5,0-7,2%,' диапазон давления прессования 80-120 МПа.

4. Впервые методом высоко-эффективной жидкостной хроматографии (ВЗ.ИХ) изучен качественный и количественный состав субстанции матхина. Метода:«! Кьельдаля й Лкма-Прегля определено количественное содеркмто общего азота з субстанции к таблетках матхина.

Предложен биэлогичеиагё метод стандартизации таблеток матхина, основанный на сахарссшвкаощой активности препарата при искусственно вызванной гиперглнкеикк.

5. Экспериментальными данными по определению терапевтической

эффективности таблеток матхина в опытах in vivo подтверждена высокая сахароснижагацая а!стивность препарата.

6. Методом "ускоренного старения"' и при хранении в обычных условиях установлен срок годности таблеток матхина (3 года). Рациональной упаковкой для предлагаемой лекарственной формы являются Санки орашкевого стекла;с навинчивающимися пластмассовыми крышками, банки из полиэтилена или контурно-ячейковая упаковка из ПВХ >.:арки ЭП-73.

7. По материалам исследований составлен проект ВФС и соответствующая НТД, которые переданы в Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУэ для получения разрешения на медицинское применение и производство таблеток матхина. По решению Фармакологического комитета МЗ РУз (протокол N 8 от 10.11.95 г) таблетки матхина успешно прошли два этапа клинических испытаний.

По теме диссертации опубликованы следующие статьи: 1. Усуб-'боев М.У., Таджкева А.Д., .Файзуллаева Н.С., Усмонова М.Т. Кадли диабетда иглатиладиган "Матхин" таблеткасини яратша //Киме ва фармация. - 1995. - N 3. - Б.28-30.'

2. Усуббоез М.У., Таджлева А.Д., Файзуллаева Н.п. Колдик намлик ва босим Кучини матхин таблеткасйиинг оифат кгурсаткичлари-га тагсири //Киме ва фармация.- 1896,- N 3.- Б.35-38.

3. Антидиабетик препарат матхиндан дори тури яратиш /Н.С. Су-лашонова-Файзуллаева, Х.У.Алиев, М.У.Усуббаев, А.Д.Таджиева //Фармагазтерапия патологических процессов: Сб.науч.тр.- Ташкент, 1996. - С.104-110.

Тезисы: 1. Файзуллаева Н.С., Таджиева А.Д. , Муминова ХЛ1. "Создание рациональной'лекарственной формы - таблеток антидиабе

тического препарата матхина//Тез.докл.II Меящунар.конф. студентов и моЛодых учёных.- Бишкек, 1995.- С.79.

2. Файзуллаева Н.С., Усуббаев М.У., Алиев Х.У. Янги антидиабетик препарат матхиндан дори турини яратиш //Амир Темурнинг 660 йиллигига багишланган ёш олимлар ва талабаларнинг II-Республика илмий конференциям тезислар туплами.-Тошкент,1996.- Б.115.

3. Файзуллаева ;!.С., Усубб&ев М.У. Ташки му^ит ва кадокловчи материалларни Матхин таблеткасининг тургунлйгига таъсири/7Тез. докл.семинара-совещания Перспективы создания лекарственных препаратов на базе сырья Центральной Азии.- Ташкент, 1997.- С. 18.

_Приношу свою глубокую благодарность доктору медицинских наук,

профессору Хабибулле Убайдуллаевичу Алиеву за рекомендованную тему работы и постоянную консультативную пбмощь.

- 21 К У Л О С A

Н.С.Файзуллаева "Кдндли диабет касаллигияа игалатиладиган иатхин таблеткасшишг технологиясини яратиш ва уни биофармацевтик бахрлаш" Махаллий х;ом ашёдак максадга мувофиц, сифатли ва биосаыара-дор дери турларини яратиш фарамацевтик технологиянииг додзарб ва-зифаларидан хисобланади.Матаин "Самитол" ЖБ да пилла чищшдиси-дан олинган биофаол модда булиб, огиз оркали юборилганда, цондаги цанд мшедорини пасайгщшш исботланган.

Юкоридагиларни янобагга олкб, катхин таблзткасшганг таргшби за технологиям««; яратиш, таблетканинг сифатини назорат ¡ушш макрад ¡уллнб. олинди. Таблетканинг таркиби ва телнолсгиясини ихмий кихатдан асослаш мацеадида, субстанциянинг физик- кипёвий ва технологи; уоссалари урганилди. Олинган натижалар асосвда таблетка-нинг муътад^я таркиби ва технологияси таклиф зтилди. Тайер ма^су-лотнинг сифат ва миидор кУрсаткичларши назорат килиш' усуллари яратилди. Препаратнинг биосамарадорлиги кондаги к,анд мивдорини пасайтириш хоссаси б^йича бахрланди. МУътадил колдик начлик (6,0-7,2%) сакдангал массадан 80-120 ЫПа босшд остида олинган таблетканинг скфат ва мшдор курсаткичларида, 3 пил давоипда се-зилзрли ^Егаришлар !^8атилиади. Олинган 'натижалар асосвда тегши меъёрий техник хугяхатлар тайэрданиб, Узбекистан Республикой Сог-Л1щни сацлеш вазирлигиюшг дери воситалари ва тисбабт техиикасу-иинг сифатшш назорат дшша Бош Бощгрмасига тепширилди, ?збекнс-тон Республика«! Фармакология к$>штаси карорига мувофгщ, (10.11.05 ¡"¡или 8-сон мажлис баёни) матхин таблеткаси клиник сн-новлардан муваффакиятлн утди.

S U M B A R Y

U.S. Faizullas»a. "Elaboration of tablets technology of antidiabetic preparation Tiatchimra" and their biopharnuiceutical

estimation"

Diabetes mellltus - is a desease for treatment of which it is necessary a constant variety of hypoglicemic preparations. Nowadays these drugs are imported to our country and so the working-out and manufacturing new effective hypoglycemic medicinal agents from the local raw-materials Is a very actual task. Such a preparations as "Matchinum" iras obtained In SPA "Sanitol". It is a biological active substance isolated from the waste of silk cocoons. Its high hypoglycemic efficiency was proven by pharmaceutical investigations. At the present time Matchinum is recommended for treatment of insulin-Independent diabetes.

The purpose of our investigations was the selection of optimal composition and rational technology elaboration for »latchinum tablets. Physico-chemical and technological properties of the substantia were studied. It was. established that matchlnuin powder- has nonpositlve technological properties and therefore it is necessary to use auxiliary,substances for manufacturing qualitative tablets by wet granulation method.

The optimal composition of matchinum tablets was recommended and their technology was elaborated as a result of our investigations. Biolgical standardization method for the mentioned tablets was suggested and the influence of pharmaceutical factors on the therapeutical activity of the tablets was researched. The stability of the medicinal form v/as also studied and storage period (three years) was established.

Scientific - technological documentation was submitted for consideration to ItebeKlstan Health Ministry for receiving a permission to produce this preparation and to use it in medical practice. J>