Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля

На правах рукописи

Анурова Мария Николаевна

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ИНТЕРПОЛИМЕРНОГО КОМПЛЕКСА ПОЛИМЕТАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ

15.00.01. - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И М Сеченова

Научные руководители

доктор фармацевтических наук,

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук Давыдова Валентина Николаевна кандидат фармацевтических наук Травина Людмила Анатольевна

Ведущая организация

ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Защита диссертации состоится « » 2008 г в/^часов

на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском НИИ лекарственных и ароматических растений по адресу г Москва, улица Красина, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им И М Сеченова по адресу: 117998 г Москва, Нахимовский проспект, 49

Автореферат разослан «/Ру> 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 006.070.01

доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна

профессор

доктор химических наук

Демина Наталья Борисовна Кеменова Вера Александровна

Общая характеристика работы Актуальность темы

Создание технологий новых и совершенствование традиционных лекарственных средств одна из основных задач, стоящих перед фармацевтической промышленностью. Перспективным направлением в развитии фармацевтической технологии в настоящее время является создание лекарственных форм с оптимальными фармакокинетическими характеристиками

Самой распространенной пероральной лекарственной формой являются таблетки Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы В настоящее время создание таблетированных препаратов на основе полимерных носителей, обеспечивающих биофармацевтическую коррекцию фармакокинетических показателей лекарственного вещества, является актуальной задачей При этом особое внимание следует уделять выбору полимера

Среди отечественных полимеров, используемых для модификации высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы, особый интерес представляет интерполимерный комплекс (ИПК), образованный полиметакриловой кислотой и полиэтиленгликолем Выбор ИПК в качестве материала для создания пролонгированных пероральных лекарственных форм обусловлен его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью, доступностью сырья для его производства, возможностью его использования в качестве матрицеобразующего и пленкообразующего компонента лекарственных форм Таким образом, ИПК обладает рядом ценных свойств, что делает полимер актуальным для создания новых лекарственных препаратов с заданными биофармацевтическим характеристиками

Поддержка концентрации лекарственного вещества на постоянном уровне имеет большое значение для лечения хронических заболеваний, таких как стенокардия, диабет, эпилепсия идр

Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии таблеток бепродона и алпизарина на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи

> Изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных и вспомогательных веществ,

> На основании проведенных исследований обосновать и разработать состав пролонгированных таблеток бепродона,

> Предложить оптимальный состав таблеток алпизарина на основе ИПК,

> Разработать технологии получения таблеток с замедленным высвобождением бепродона и алпизарина,

> Определить показатели качества и разработать методики анализа лекарственных веществ в полученных таблетированных лекарственных формах,

> Изучить профили высвобождения «ш vitro» лекарственных веществ из пролонгированных таблеток и факторы, влияющие на высвобождение;

> Исследовать стабильность пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов,

> На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на пролонгированные лекарственные формы бепродона и алпизарина

Научная новизна исследования

Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональные составы и оптимальные технологические схемы получения таблеток бепродона и алпизарина, обладающих заданными параметрами высвобождения

Установлена связь между структурой субстанций малорастворимых лекарственных веществ (бепродона, алпизарина) и технологической схемой получения пролонгированных таблеток матричного типа Для бепродона, имеющего выраженную кристаллическую структуру, возможно использование любой традиционной технологической схемы таблетирования (прямое прессование, с предварительным сухим и влажным гранулированием) Для мелко кристаллического алпизарина потребовалось использование нестандартных технологических схем получения таблеток' с предварительным раздельным гранулированием действующего и вспомогательного веществ и

получение таблеток из гранул, покрытых оболочкой мелкодисперсного порошка ИПК

Впервые разработана технология нанесения пленочного покрытия на гранулы из наночастиц порошка ИПК в обдукторе.

Определены поверхностно-активные свойства

интерполимерного комплекса Показано, что высвобождение из лекарственных форм матричного типа на основе ИПК носит двухфазный характер На первой фазе высвобождения ИПК за счет поверхностно-активных свойств выполняет функции активатора высвобождения, что важно для малорастворимых лекарственных веществ, таких как бепродон На второй фазе за счет матрицеобразующих свойств ИПК обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного вещества

Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения алпизарина из таблеток на основе ИПК, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, которые соответствуют различным отделам желудочно-кишечного тракта

Разработаны методики анализа пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны

> Состав и технология получения пролонгированных таблеток бепродона

> Составы и технологии получения таблеток алпизарина с замедленным высвобождением лекарственного вещества

> Методики определения качества пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина по показателю «Растворение».

> Нормы и показатели качества разработанных пролонгированных лекарственных препаратов, методики количественного определения

> Проекты фармакопейных статей на пролонгированные таблетки бепродона по 100 мг и 250 мг, на пролонгированные таблетки алпизарина по 250 мг.

> Проект опытно-промышленного регламента на таблетки алпизарина по 250 мг

Апробация диссертации

Основные результаты исследования доложены на ХШ и XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва 2006 г и 2007 г) и пятой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2007 г) Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской медицинской академии им И М Сеченова (г Москва 08 11 2007 г )

Положения, выносимые на защиту

> Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик бепродона, алпизарина и ИПК,

> Результаты разработки состава и технологии пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, полученных на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля,

> Методы анализа лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ (бепродона, алпизарина),

> Результаты изучения стабильности и установления сроков годности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии ММА им ИМ Сеченова по теме «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработки технологии их получения» (государственный регистрационный номер темы 01 200 110544)

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения Содержит 174 страниц печатного текста, 39 таблиц, 33 рисунка Библиографический указатель включает 174 источника литературы, из которых 44 на иностранных языках

Во введении раскрыта актуальность темы, определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы

В главе 1, посвященной обзору публикаций, проведен анализ исследований в области разработок пероральных лекарственных форм противосудорожных и противовирусных препаратов; рассмотрены современные технологии пролонгирования и используемые для этой цели вспомогательные вещества, показана возможность использования в качестве модификатора высвобождения интерполимерного комплекса полиметакриловлй кислоты и полиэтиленгликоля.

Глава 2 содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований

Глава 3 посвящена разработке составов, технологии получения пролонгированных таблеток бепродона Приведены результаты исследований физико-химических и технологических свойств лекарственного вещества и ИПК Представлены данные определения оптимального соотношения лекарственного вещества и полимера, технологическая схема получения таблеток с предварительным сухим гранулированием, исследования стабильности разработанных таблеток в процессе хранения методом «ускоренного старения» Предложены методики определения подлинности, количественного определения и проведения теста «Растворение» для таблеток бепродона на основе ИПК

Глава 4 посвящена научным разработкам по созданию и исследованию пероральной пролонгированной лекарственной формы алпизарина Экспериментально обоснован выбор оптимальных составов таблеток и технологических схем таблетирования Представлены методики оценки качества таблеток алпизарина на основе ИПК (подлинность, количественное определение и тест «Растворение») Приведены результаты исследования стабильности разработанных таблеток в процессе хранения методом «ускоренного старения» С помощью микроскопии установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения алпизарина из таблеток на основе ИПК под действием сред с физиологическими значениями рН, соответствующими различным отделам ЖКТ

Каждая глава имеет заключение, в котором дается анализ проведенных исследований

В приложении приведены проекты фармакопейных статей предприятия, в которые вошли разработанные методики оценки качества пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина

Содержание работы Объекты и методы исследования

Объектами исследования явились оригинальные отечественные препараты противосудорожный - бепродон и противовирусный -алпизарин (ФСП 42-2843-00)

Для обеспечения контролируемого высвобождения действующих веществ из лекарственной формы использовали композиционный полимерный носитель (КПН), представляющий собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (ФС 42-0354196501)

Все используемые в работе материалы удовлетворяли современным требованиям нормативной документации

Высвобождение бепродона и алпизарина из таблеток изучали на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax АТ6» (Швейцария) с использованием сред, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта* раствора хлористоводородной кислоты рН 1,0, фосфатных буферных растворов рН 6,8 для бепродона и рН 7,5 для алпизарина. Объем среды составил для бепродона 800 мл, для алпизарина - 900 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин

Количество высвободившихся из таблеток лекарственных веществ в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ и видимой областях спектра на спектрофотометре «UV-160» фирмы «Shimadzu» (Япония).

Для изучения структурных изменений таблеток алпизарина при воздействии на них модельных сред с различными значениями рН образцы таблеток инкубировали при 37°С в растворе хлористоводородной кислоты рН 1,0 в течение 2 ч и затем в течение 2 ч в фосфатном буферном растворе рН 7,5 Затем таблетки и срезы таблеток изучали под микроскопом при 16 кратном увеличении и фотографировали после кислотной стадии и после щелочной стадии

Для изучения формы и размера частиц порошков субстанций лекарственных веществ и полимерного носителя применяли метод сканирующей электронной микроскопии Образцы приклеивали на предметные столики токопроводящим клеем и напыляли золото методом ионной бомбардировки на установке «Elko IB-З» (Япония) в вакууме Просмотр препаратов проводили с помощью сканирующего микроскопа «Hitachi S-500» (Япония)

Математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных были проведены в соответствии с ГФ XI изд., вып. 1 стр. 199.

Изучение структурных и технологических свойств субстанций лекарственных веществ и полимера С развитием биофармации стало понятно, что форма и размер частиц субстанций оказывают заметное влияние на технологические характеристики таблеточной массы, такие как сыпучесть, прессуемость, насыпная плотность, угол естественного откоса.

Первым этапом исследования стало изучение структурных и технологических характеристик порошков субстанций веществ,

Рис.1. Фотографии частиц порошка субстанции ИПК (А) (хЮОО), бепродона (Б) (хЮО), алпизарина (В) (хЮОО), полученные методом сканирующей микроскопии.

Таблица 1.

Технологические характеристики порошков субстанций ИПК,

бепродона и алпизарина.

вещество показатель .....--....._ ИПК Субстанция бепродона Субстанция алпизарина

Описание мелкодисперсный аморфный порошок, при растирании электризуется кристаллический порошок мелкокристаллический порошок, при растирании электризуется

Форма частиц объемные частицы округлой формы (сферы, глобулы) плоские пластины объемные частицы округлой формы (сферы, глобулы)

Насыпная плотность 0,14 + 0,01 0,53 ± 0,01 0,25 + 0,01

Сыпучесть, г/сек — — —

Угол естественного откоса, ° 24,00+1,00 17,00± 1,00 17,00 ± 1,00

Уплотняемостъ 0,34 + 0,01 0,10 + 0,99 0,16 + 0,01

Влагосодержание, % 2,60 + 0,02 0,13 ±0,01 3,20 + 0,11

Из данных, представленных на рисунке 1 и в таблице 1, видно, что порошок полимера представляет собой мелкодисперсный аморфный порошок, а алпизарин мелкодисперсный кристаллический порошок Оба порошка обладают малой насыпной плотностью, большой уплотняемость, помимо этого, они электризуется, и не обладают сыпучестью Тогда как, бепродон является кристаллическим порошком с размером частиц на порядок крупнее, чем частицы порошков ИПК и алпизарина и обладает лучшими по сравнению с ними технологическими характеристиками

Для получения таблетируемой массы необходимо гранулировать порошки исследуемых субстанций

Изучение влияния количества полимера в лекарственной форме на профили высвобождения лекарственных веществ

Для пролонгированных лекарственных форм на основе полимерных носителей важно соотношение лекарственного вещества и полимера, поскольку оно может активно влиять на параметры высвобождения С целью разработки состава пролонгированных лекарственных форм изучали влияние количественного содержания полимера в лекарственной форме на параметры высвобождения

На рисунке 2 и 3 представлены экспериментальные данные по высвобождению бепродона и алпизарина из модельных таблеток, полученных с различными соотношениями лекарственного вещества и ИПК

В кислом буферном растворе рН 1,0 37±1°С высвобождение лекарственных веществ незначительно Причиной этого является малая растворимость бепродона и алпизарина в средах с кислым значением рН, кроме того, при низких значениях рН ИПК медленно неограниченно набухает, не растворяясь, и тем самым создает диффузионные затруднения для выхода лекарственных веществ в раствор При данном значении рН существенного влияния полимера на высвобождение бепродона и алпизарина не наблюдали

В фосфатном буферном растворе рН 6,8 (для бепродона) или 7,5 (для алпизарина) 37±1°С наблюдается прямая зависимость параметров высвобождения от количества ИПК в таблетках

Из рисунка 2 видно, что с увеличением количества ИПК в таблетках высвобождение бепродона увеличивается, возможно, это связано с тем, что полимер обладает поверхностно-активными свойствами, подтвержденными в ходе исследований Наибольшее

замедление высвобождения по сравнению с контрольным образцом наблюдается при соотношении бепродон/ИПК 1/0,3 Так как существенных различий в высвобождении бепродона из таблеток с соотношением лекарственного вещества и полимера 1/0,3 и 1/0,5 не наблюдается, то было выбрано для получения таблеток соотношение 1/0,5

100 к 90

о

§ 80 В

I*70

0

на о

а §?°

я

1 &0

I 30 § 20

10

рН 1,0 рН 6,8

время, ч

Ко

Ко - Контрольный образец, таблетки бепродона по 100 мг, 1-бепродон/ИПК 1/1,5,

2 - бепродон/ИПК 1/1,

3 - бепродон/ИПК 1/0,7,

4 - бепродон/ИПК 1/0,5, 5-бепродон/ИПК 1/0,3

Рис 2 Влияние содержания ИПК в матричных таблетках на высвобождение бепродона (37±1°С)

Высвобождение алпизарина в фосфатном буфере из контрольного образца происходит наиболее интенсивно, тогда как из образцов на основе ИПК медленнее, наибольшее замедление отмечено у образца с соотношением ЛВ/полимер 1/1,5. В случае алпизарина наблюдается обратная зависимость, с увеличением количества ИПК в лекарственной форме высвобождение лекарственного вещества замедляется Мелкодисперсный алпизарин обладает более высокой скоростью растворения, в три раза выше скорости растворения в слабо щелочных растворах кристаллического бепродона, и поэтому поверхностно активные свойства ИПК не оказывают заметного влияния на высвобождение алпизарина

В целом, введение ИПК в состав лекарственной формы замедляет высвобождение алпизарина по сравнению с контрольным образцом, однако, несмотря на значительный диапазон содержания полимера в исследуемых образцах, уже к 4 часу количество ЛВ, перешедшего в раствор из матричных таблеток составляет 80±3%, что нельзя считать удовлетворительным с позиции пролонгирования

К о - Контрольный

образец, таблетки пр-ва «ВИЛАР»,

1 - алпизарин/ИПК 1/0,5,

2 - алпизарин/ИПК 1/1,

3 - алпизарин/ИПК 1/1,5,

0 1 2 3 4 5 6

Рис 3. Влияние содержания ИПК в матричных таблетках на высвобождение алпизарина (37±1°С) Разработка технологии получения пролонгированных таблеток

бепродона

На основании изучения высвобождения лекарственного вещества из таблеток с различным содержанием ИПК, было выбрано оптимальное соотношение бепродона и полимера Критериями выбора служили минимальные величины высвобождения лекарственного вещества в средах моделирующих условия желудочно-кишечного тракта и равномерное длительное высвобождение На основании проведенных экспериментов выбраны составы, приведенные в таблице 2

Таблица 2

Состав пролонгированных таблеток бепродона_

Наименование ингредиентов Состав №1 Состав М2

субстанция бепродона 100 мг 250 мг

КПН 48,5 мг 121,25 мг

кальция стеарат 1,5 мг 3,75 мг

Масса таблетки 150 мг 375 мг

Изучение технологических характеристик порошков полимера и бепродона показало нецелесообразность использования метода прямого прессования для получения таблеток В связи с этим изучены возможности использования технологии получения таблеток с предварительным влажным и сухим гранулированием При влажном гранулировании в качестве увлажняющих агентов использовали, растворы желатина, крахмальный клейстер, сахарный

сироп, водные и спиртовые растворы поливинилпирролидона и поливинилового спирта, воду и др. Показано, что смесь порошков субстанции бепродона и ИПК хорошо гранулировалась водой, 5% водным раствором поливинилпирролидона и поливинилового спирта. Поскольку существенных различий в качестве полученных гранулятов не было установлено, дальнейшие исследования проводили с использованием воды в качестве гранулирующего агента

Полупродукты, полученные в нашей работе сухим и влажным гранулированием, мало отличаются по качеству Однако таблетки, полученные с влажным гранулированием таблетируемой массы, содержали вкрапления, возможно, это связано с тем, что ИПК образует стеклообразную фазу в процессе получения гранулята

Наличие вкраплений может оказать негативное влияние на качество таблеток при хранении, поэтому посчитали нецелесообразным для получения пролонгированных таблеток бепродона использовать технологию с предварительным влажным гранулированием Технологическая схема получения таблеток представлена на рисунке 4

Рис 4 Технологическая схема получения пролонгированных таблеток бепродона.

Разработка технологии получения пролонгированных таблеток

алпизарина

При изучении высвобождения алпизарина из модельных таблеток, полученных прямым прессованием смеси лекарственного вещества и ИПК, не было достигнуто оптимального пролонгированного эффекта, несмотря на то, что количество полимера в лекарственной форме варьировали в диапазоне от 30 до 60%.

Следующим этапом исследования стало изучение влияния технологии на высвобождение алпизарина из таблеток. Образцы получали из смеси лекарственного вещества и полимера в соотношении 1/1 по стандартной схеме получения таблеток с использованием сухого и влажного гранулирования. Метод прямого прессования не использовали, поскольку его невозможно масштабировать из-за неудовлетворительных технологических характеристик исходных субстанций (порошки алпизарина и ИПК обладают низкой сыпучестью и электризуются). Образец 1 получали с предварительным влажным гранулированием (гранулирующая жидкость - вода), образец 2 - сухим гранулированием (брикетированием) смеси порошков алпизарина и ИПК. Технологические характеристики, полученных гранулятов удовлетворяют требованиям, предъявляемым для получения таблеток.

У

_ С"

о и язе

ь 3 ®

Н £ г :г

к о ^

5 к

2 за ™

о ь

я

□ образец 1 ¡3 образец 2

I контрольный образец

время, ч

Рис.5. Высвобождение алпизарина из таблеток на основе ИПК, полученных с использованием влажного (образец 1), сухого (образец 2) гранулирования в сравнении с таблетками производства ВИЛАР (контрольный образец) (37±1°С).

Результаты изучения высвобождения алпизарина из полученных таблеток, представленные на рисунке 5, свидетельствуют о том, что использованные методы грануляции (сухая, влажная) не влияют на высвобождение лекарственного вещества и не обеспечивают пролонгирование.

Проводили раздельное гранулирование действующего вещества и ИПК Принимая во внимание высокую дисперсность субстанции алпизарина, ее достаточно хорошую растворимость в средах со слабощелочным значением рН и результаты, полученные ранее, сочли целесообразным создание таблетки в виде двойной матричной системы Для этого смесь гранулятов таблешровали, так как технологические характеристики гранулятов близки и удается получить однородный продукт

Таблица 3

Технологические характеристики гранулята алпизарина, полученного методом влажного гранулирования (1), гранулята ИПК,

полученного брикетированием (2)

Показатель Значение показателей

1 2

Фракционный состав, % Диаметр сита, мм 9,91 15,85

с1<0,315

0,315<с1<0,71 18,75 18,64

0,71«1<1,25 33,48 29,54

1,25«1<2 34,30 33,61

<1>2 3,56 2,36

Угол естественного откоса, ° 40 36

Сыпучесть, г/с 5,74 3„16

Насыпная плотность, г/см3 0,479 0,22

Уплотняемость 0,02 0,03

Влагосодержание, % 4,2 2,9

Следует отметить, что грануляцию алпизарина осуществляли раствором ИПК, что позволило импрегнировать лекарственное вещество полимером В результате полученные гранулы лекарственного вещества представляли собой первичную полимерную матрицу, при этом удельная поверхность мелкодисперсного алпизарина существенно уменьшалась После таблетирования смеси гранул лекарственного вещества и гранул ЙПК полученные таблетки принимали прочную структуру Высвобождение лекарственного вещества из таблеток

осуществляется в два этапа первый - высвобождение из первичной полимерной матрицы - гранул алпизарина, второй - из вторичной матрицы таблетки

Высвобождение алпизарина из полученных образцов (рис 6), существенно снижено по сравнению с контрольным образцом (Ко) через четыре часа после начала эксперимента из контрольного образца в раствор перешло 97+3% ЛВ, а из образцов на основе ИПК от 20±2% до 25±2% в зависимости от количественного содержания полимера в образцах

По результатам эксперимента сочли наиболее перспективным для дальнейшего исследования образец, содержащий 50% ИПК, для которого оптимальны характеристики высвобождения при обеспечении массы таблетки и дозы лекарственного вещества

Рис 6 Высвобождение алпизарина из таблеток, полученных из смеси гранулята алпизарина и гранулята ИПК в различных соотношениях (37±1°С).

1 - табл с соотношением гранулята алпизарина и гранулята ИПК 1/0,25,

2 - табл с соотношением гранулята алпизарина и гранулята ИПК 1/0,5,

3 - табл с соотношением гранулята алпизарина и гранулята ИПК 1/1,

4 - табл с соотношением гранулята алпизарина и гранулята ИПК 1/1,5, К о - таблетки по 100 мг производства «ВИЛАР»

С целью уменьшения содержания вспомогательных веществ в лекарственной форме изучали возможность применения технологии нанесения полимерных оболочек на гранулы алпизарина, полученные методом влажного гранулирования

Процесс нанесения оболочки проводили в обдукторе, попеременно подавая порошок ИПК и растворитель (этанол) Экспериментально показано, что использованная технология

позволяет увеличить содержание полимера в оболочке и уменьшить количество растворителя

Для сравнения использовали традиционную технологию нанесения оболочек из раствора В качестве пленкообразователя использовали 5% раствор ИПК в 80% этаноле

Из гранулятов, покрытых оболочкой ИПК прессовали таблетки Результаты сравнительного изучения высвобождения алпизарина из таблеток полученных из влажного гранулята алпизарина (гранулирующая жидкость 15% водный раствор ИПК), покрытого оболочкой из 5% спиртового раствора ИПК (образец 1) и оболочкой из порошка ИПК (образец 2) по сравнению с контрольным образцом (таблетки алпизарина производства «ВИЛАР») приведены

1 - таблетки алпизарина, полученные из гранулята, покрытого оболочкой 5% раствора ИПК в 80% этаноле,

2 - таблетки алпизарина, полученные из гранулята, покрытого оболочкой из порошка ИПК,

К о - таблетки алпизарина по 100 мг производства «ВИЛАР»

Как и в приведенных ранее результатах наиболее интенсивное высвобождение лекарственного вещества из таблеток наблюдается у контрольного образца, 100% за пять часов В хлористоводородной кислоте высвобождение алпизарина из всех образцов, как в других экспериментах по тесту Растворение, не превышает 10 %

В фосфатном буферном растворе рН 7,5 37±1°С высвобождение алпизарина из таблеток на основе ИПК снижено по сравнению с контрольным образцом Из образца 1 за шесть часов эксперимента с

раствор переходит 64+2%, из образца 2 в раствор за шесть часов растворения переходит 51 ±2% лекарственного вещества

Сравнение двух технологий нанесения оболочек показало, что удается снизить высвобождение алпизарина из лекарственной формы Высвобождение из таблеток, полученных из гранулята, покрытого оболочкой из порошка ИПК, меньше на 13% по сравнению с высвобождением из таблеток, полученных из гранулята, покрытого оболочкой 5% раствора ИПК Этот эффект, возможно, связан с тем, что гранулы алпизарина, покрыты порошком ИПК более плотно и равномерно, чем раствором ИПК.

В результате проведенных исследований разработаны две альтернативные технологические схемы получения пролонгированных таблеток алпизарина на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с предварительным раздельным гранулированием действующего и вспомогательного веществ (рис 8), и получение таблеток из гранул, покрытых оболочкой мелкодисперсного порошка ИПК (рис 9) Составы разработанных таблеток приведены в таблице 4

Таблица 4

Состав пролонгированных таблеток алпизарина, полученных с предварительным раздельным гранулированием действующего и вспомогательного веществ (состав 1), и из гранул, покрытых

оболочкой мелкодисперсного порошка ИПК (состав 2)

Наименование ингридиентов Состав №1 Состав №2

субстанция алпизарина 250 мг 250 мг

КПН 245 мг 22,3 мг

кальция стеарат 5 мг 2,7 мг

Масса таблетки 500 мг 275 мг

BP 1 1 Подготовка воздуха

BP 1 2 Подготовка дезинфицирующих растворов для санитарной обработки

BP 1 3 Подготовка помещений и оборудования

BP 1 4 Подготовка персонала

BP 1 5 Подготовка технической одежды

BP X Санитарная

подготовка

производства

ВР 2 1 Взвешивание

ВР2 2 Измельчение

ВР 2 3 Просеивание

BP24 Приготовление гранулирующего агента

ВР2 Подготовка сырья

ТП 3 1 1 Увлажнение

ТП 3 1 2 Влажное гранулирование

ТП 3 1 3 Сушка гранулята

ТП 3 14 Сухое гранулирование

ТП 3 1 Получение гранулята алпизаргта

ТП 3 2 1 Брикетирование

ТП3 22 Размол брикетов

ТП 3 2 3 Просеивание

ТП i 2 Получение гранулята КПН

ТП 3 3 Смешивание и опудривание гранулятов

ТПЗ Получение массы для таблетирования

ТП 4 1 Таблетирование

ТП 4 2 Обеспыливание таблеток

УМО 5 1 Фасовка таблеток

УМ0 5 2 Упаковка

На сжигание

На склад готовой продукции

Некондиционные упаковки

ПО 6 1 Размол некондиционных таблеток

ТП4

Таблетирование и отбраковка

УМО 5 Фасовка и упаковка таблеток

ПО 6 Размол

некондиционных

таблеток

Некондиционные таблетки

К

На ТПЗ

Рис 8. Технологическая схема получения пролонгированных таблеток алпизарина

ВР 1 1 Подготовка воздуха

ВР 1 2 Подготовка дезинфицирующих растворов для санитарной обработки

ВР I 3 Подготовка помещений и оборудования

ВР 1 4 Подготовка персонала

ВР 1 5 Подготовка технической одежды

ВР 2 1 Взвешивание

ВР2 2 Измельчение

ВР2 3 Просеивание

ВР2 4 Приготовление гранулирующего агента

ТПЗ 1 Увлажнение

ТП 3 2 Влажное гранулирование

ТП 3 3 Сушка гранулята

ТПЗ 4 Сухое гранулирование

ТП 3 5 Покрытие гракуя оболочкой

ТП 3 6 Опудривание гранулята

ТП 4 1 Таблетирование

ТП 4 2 Обеспыливание таблеток

УМО 5 1 Фасовка таблеток

УМО 5 2 Упаковка

ВР 1 Санитарная

подготовка

производства

ВР2 Подготовка сырья

ТПЗ Получение массы для таблетированвд

-Х^^потери

ПО 6 1 Размол некондиционных таблеток

Рис 9 Технологическая схема получения пролонгированных таблеток алпизарина

Стандартизация пролонгированных таблеток бепродона и

алпизарина

Для стандартизации разработанных лекарственных форм были определены показатели качества, разработаны методики их анализа в таблетированных препаратах и установлены нормы В основу взяты методики базовых фармакопейных статей, адаптированных применительно к разработанным препаратам

Предложены методики количественного определения бепродона и алпизарина в пролонгированных таблетках на основе ИПК методом спектрофотометрии, методики проведения теста «Растворение» в условиях моделирующих условия желудочно-кишечного тракта с использованием двух сред растворения раствора соляной кислоты и фосфатных буферных растворов Адаптированы методики определения посторонних примесей для разработанных таблеток бепродона и алпизарина методом тонкослойной хроматографии

Разработанные методики включены в проекты фармакопейных статей предприятия

Исследование стабильности разработанных пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина Для предварительной оценки стабильности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина в процессе хранения применяли метод «ускоренного старения» при 60°С Исследования проводили на трех сериях лекарственных препаратов, полученных из разных партий субстанций Оценку качества полученных таблеток в процессе хранения проводили по показателям, включенным в проекты фармакопейных статей предприятия

Результаты исследований показали, что все контролируемые показатели качества для таблеток бепродона остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного трем, а для таблеток алпизарина - четырем годам хранения в естественных условиях

Таблица 5

Показатели и нормы качества пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина_

Показатели | Методы Нормы

Таблетки бепродона по 100 мг | Таблетки бепродона по250 мг

Описание Визуально Таблетки плоскоцилиндрической формы белого или белого с желтоватым оттенком цвета, возможно наличие вкраплений желто-серого цвета

Подлинность Спектрофотометрия УФ -спектр раствора в области от 200 до 400 нм имеет максимумы поглощения при 235 +2 нм и 307 +2нм, минимумы при 258+2 нм

Средняя масса ГФ XI вып 2, стр 154 0,138-0,161г | 0,356 - 0,394г

Растворение Прибор - «Вращающаяся корзинка», среда 1 -раствор НС! 0,1 М, среда 2 - буфер рН 6,8, детектирование - спектрофотометр™ Растворение должно составлять через 2 часа (среда 1) - 5-15%, через 4 часа (среда 2) - 20-45% через 6 часа (среда 2) - ->60%

Посторонние примеси тех Не более 0,33%

Микробиологическая чистота Изменение №3 к статье «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» ГФ XI, вып 2, стр 187 Категория ЗА

Количественное определение Спектрофотометрия 92,5 - 107,5мг на одну таблетку 237,5 - 262,5 мг, на одну таблетку

Таблетки алпизарина состав 1 Таблетки алпизарина состав2

Описание Визуально Таблетки плоскоцилиндрической формы желтого цвета с зеленоватым оттенком с более темными вкраплениями

Подлинность Спектрофотометрия УФ спектр раствора в области от 320 до 420 нм имеет максимумы поглощения при 368 +2 нм, мин при 339 +2 нм

Средняя масса ГФ XI вып 2, стр 154 475,0-525,0 мг | 261,2-288,7 мг

Растворение Прибор - «Вращающаяся корзинка», среда 1 -раствор НС10,1 М, среда 2 - буфер рН 7,5, детектирование - спектрофотометрия Растворение должно составлять через 2 часа (среда 1) - 1-5%, через 4 часа (среда 2) - 20-40% через 6 часа (среда 2) - ->60%

Посторонние примеси тех Не более 4%

Микробиологическая чистота Изменение №3 к статье «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» ГФ XI, вып 2, стр 187 Категория ЗА

Количественное определение Спектрофотометрия 237,5 - 262,5 мг, на одну таблетку

Выводы

1 На основании результатов исследований физико-химических и структурно-механических свойств исходных субстанций разработаны составы пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля,

2 Проведено биофармацевтическое исследование влияния ряда факторов (доли полимера в лекарственной форме, метода грануляции, давления прессования) на профили кривых высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм,

3 Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы технологические схемы получения таблеток бепродона и алпизарина с оптимальными характеристиками высвобождения,

4 Предложены методики количественного определения бепродона и алпизарина в пролонгированных таблетках на основе ИПК методом спектрофотометрии, методики проведения теста «Растворение» в условиях моделирующих условия желудочно-кишечного тракта с использованием двух сред растворения раствора соляной кислоты и фосфатных буферных растворов Адаптированы методики определения посторонних примесей для разработанных таблеток бепродона и алпизарина методом тонкослойной хроматографии,

5 Проведено исследование стабильности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина методом «ускоренного старения» при температуре 60°С Установлены прогнозируемые сроки годности пролонгированных таблеток бепродона по 100 мг и 250 мг и пролонгированных таблеток алпизарина по 250 мг, которые составили три и четыре года соответственно,

6 Разработана нормативная документация на полученные пролонгированные лекарственные формы - проекты фармакопейных статей предприятия на «Бепродон таблетки пролонгированного действия 100 мг, 250мг», и «Алпизарин таблетки пролонгированного действия 250мг».

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1 Демина Н Б Кеменова В.А Анурова М Н. Великая Е В Исследование поверхностно-активных свойств интерполимерного комплекса и его влияние на растворимость малорастворимого лекарственного вещества// Тез. докл. XIII Российского

национального конгресса «Человек и лекарство» 2006 г 3-7 апреля. -Москва, 2006 -С 780

2 Кеменова В А Демина Н Б Анурова М Н Великая Е В Изучение влияния доли интерполимерного комплекса на высвобождение производного пирролидиндиона из матричных таблеток//Тез докл XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2006 г 3-7 апреля - Москва, 2006 - С 784

3 Анурова М Н., Демина Н Б , Кеменова В А, Великая Е В Изучение биофармацевтических аспектов технологии получения таблеток алпизарина ретард//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов -Пятигорск, 2007 -С 131-134

4 Анурова М Н , Великая Е В , Демина Н Б , Кеменова В А Изучение влияния технологии таблеток алпизарина ретард на высвобождение лекарственного вещества// Тез докл XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2007 г - Москва, 2007

5 Скатков С А, Анурова М Н , Виноградов Д В , Кеменова В А Сравнительное изучение динамики высвобождения из гранул покрытых интерполимерным комплексом// Тез докл XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2007 г -Москва, 2007

6 Анурова М Н , Демина Н.Б, Кеменова В А, Великая Е В , Сокольская Т А Биофармацевтические аспекты создания пролонгированной пероральной лекарственной формы алпизарина// Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии, №1,2008-С 51-55.

Заказ № 19/04/08 Подписано в печать 31 03 2008 Тираж! 00 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 умт с/г ги, е-таг1 т/о@с/г ги

Создание технологий новых и совершенствование традиционных лекарственных одна из основных задач, стоящих перед фармацевтической промышленностью.

Одним из перспективных направлений в развитии фармацевтической технологии в настоящее время является создание лекарственных форм с оптимальными фармакокинетическими характеристиками.

Препараты пролонгированного действия обладают рядом преимуществ перед традиционными ЛФ:

Длительное поддержание концентрации действующего вещества в крови на терапевтическом уровне без существенных колебаний;

Сокращение общего количества ЛВ, необходимого для достижения терапевтического эффекта путем более полного его использования;

Уменьшение частоты возникновения и интенсивиости побочных эффектов, связанных с перепадами концентрации лекарственного вещества в крови;

Снижение частоты возникновения устойчивой микрофлоры, аллергических реакций и т.д.;

Увеличение биодоступности;

Уменьшение вводимой суточной дозы лекарственного вещества;

Сокращение числа приемов до 1-2 раз в течение суток;

Удобство приема пациентами, и как следствие улучшение качества жизни;

Экономия времени обслуживающего персонала путем замены 3-5-7 разовых доз одной ежедневной.

Самой распространенной пероральной лекарственной формой являются таблетки. Они - удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Одним из наиболее перспективных направлений развития современных технологий таблетирования является создание таблеток на основе полимерных носителей, обеспечивающих биофармацевтическую коррекцию фармакокинетических показателей лекарственного вещества. При этом особое внимание следует уделить выбору полимера.

Среди отечественных полимеров, используемых для модификации высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы, особый интерес представляет интерполимерный комплекс на основе полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля - композиционный полимерный носитель (КПН). Выбор КПН в качестве материала для создания пролонгированных пероральных лекарственных форм обусловлен его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью, доступностью сырья для его производства, возможностью его использования в качестве матрицеобразующего и пленкообразующего компонента лекарственных форм. Таким образом, КПН обладает рядом ценных свойств, что делает полимер актуальным для создания новых лекарственных препаратов с заданными биофармацевтическим характеристиками на его основе.

Поддержка концентрации JIB на постоянном уровне имеет важное значение для лечения таких заболеваний как, например, стенокардия, диабет, эпилепсия и других хронических заболеваний.

Целью настоящей работы является научно-обоснованная разработка состава и технологии таблеток бепродона и алпизарина на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: Изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных и вспомогательных веществ;

На основании проведенных исследований обосновать и разработать состав пролонгированных таблеток бепродона;

Предложить оптимальный состав таблеток алпизарина на основе

ИПК;

Разработать технологии получения таблеток с замедленным высвобождением бепродона и алпизарина;

Определить показатели качества и разработать методики анализа лекарственных веществ в полученных таблетированных лекарственных формах;

Изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из пролонгированных таблеток и факторы, влияющие на высвобождение;

Исследовать стабильность пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;

На основании результатов исследований разработать* проекты нормативной документации на пролонгированные лекарственные формы бепродона и алпизарина.

Методы исследования. В работе использованы физико-химические, технологические и математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных.

Научная новизна исследования. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональные составы и оптимальные технологические схемы получения таблеток бепродона и алпизарина, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Установлена связь между структурой субстанций малорастворимых лекарственных .веществ (бепродона, алпизарина) и технологической схемой получения пролонгированных таблеток матричного типа. Для бепродона, имеющего выраженную кристаллическую структуру, возможно использование любой традиционной технологической схемы таблетирования (прямое прессование, с предварительным сухим и влажным гранулированием). Для мелко кристаллического алпизарина потребовалось использование нестандартных технологических схем получения таблеток: с предварительным раздельным гранулированием действующего и вспомогательного веществ и получение таблеток из гранул, покрытых оболочкой мелкодисперсного порошка ИПК.

Впервые разработана технология нанесения пленочного покрытия на гранулы из наночастиц порошка ИПК в обдукторе.

Определены поверхностно-активные свойства интерполимерного комплекса. Показано, что высвобождение из лекарственных форм матричного типа на основе ИПК носит двухфазный характер. На первой фазе высвобождения ИПК за счет поверхностно-активных свойств выполняет функции активатора высвобождения, что важно для малорастворимых лекарственных веществ, таких как бепродон. На второй фазе за счет матрицеобразующих свойств ИПК обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного вещества.

Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения алпизарина из таблеток на основе ИПК, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, которые соответствуют различным отделам желудочно-кишечного тракта.

Разработаны методики анализа пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

Состав и технология получения пролонгированных таблеток бепродона.

Составы и технологии получения таблеток алпизарина с замедленным высвобождением лекарственного вещества.

Методики определения качества пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина по показателю «Растворение».

Нормы и показатели качества разработанных пролонгированных лекарственных препаратов, методики количественного определения.

Проекты фармакопейных статей на пролонгированные таблетки бепродона по 100 мг и 250 мг, на пролонгированные таблетки алпизарина по 250 мг.

Проект опытно-промышленного регламента на таблетки алпизарина по 250 мг.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на ХШ и XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.) и пятой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2007 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (г. Москва 08.11.2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик бепродона, алпизарина и ИПК;

Результаты разработки состава и технологии пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, полученных на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля;

Методы анализа лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ (бепродона, алпизарина);

Результаты изучения стабильности и установления сроков годности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры Общей фармацевтической биомедицинской технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработки технологии их получения» (государственный регистрационный номер темы 01.200.110544).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 171 страницу печатного текста, 39 таблиц, 36 рисунков. Библиографический указатель включает 174 источника литературы, из которых 44 на иностранных языках.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании результатов исследований физико-химических и структурно-механических свойств исходных субстанций разработаны составы пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля;

2. Проведено биофармацевтическое исследование влияния ряда факторов (доли полимера в лекарственной форме, метода грануляции, давления прессования) на профили кривых высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм;

3. Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы технологические схемы получения таблеток бепродона и алпизарина с оптимальными характеристиками высвобождения;

4. Предложены методики количественного определения бепродона и алпизарина в пролонгированных таблетках на основе ИПК методом спектрофотометрии, методики проведения теста «Растворение»- в условиях моделирующих условия желудочно-кишечного тракта с использованием двух сред растворения: раствора соляной кислоты и фосфатных буферных растворов. Адаптированы методики определения посторонних примесей для разработанных таблеток бепродона и алпизарина методом тонкослойной хроматографии;

5. Проведено исследование стабильности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина методом «ускоренного старения» при температуре 60°С. Установлены прогнозируемые сроки годности пролонгированных таблеток бепродона по 100 мг и 250 мг и пролонгированных таблеток алпизарина по 250 мг, которые составили три и четыре года соответственно;

6. Разработана нормативная документация на полученные пролонгированные лекарственные формы — проекты фармакопейных статей предприятия на «Бепродон, таблетки пролонгированного действия 100 мг, 250мг», и «Алпизарин, таблетки пролонгированного действия 250мг».