Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

На правах рукописи

Великая Екатерина Витальевна

Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса для лечения сердечно-сосудистых

заболеваний

15.00.01. - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научные руководители: доктор фармацевтических наук, профессор

доктор химических наук

Демина Наталья Борисовна Кеменова Вера Александровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

кандидат фармацевтических наук

Краснюк Иван Иванович Травина Людмила Анатольевна

Ведущая организация: Государственное учреждение научно-исследовательский институт Фармакологии РАМН им. В.В.Закусова.

заседании диссертационного совета Д. 208.040.09. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: г. Москва, Никитский бульвар, 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан■/2 2004г

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 208.040.09. доктор фармацевтических наук,

Защита диссертации состоится « 2005 г в

часов на

профессор

Садчикова Наталья Петровна

МП 22ЩЯ9

ЛОбЖ

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Создание эффективных лекарственных препаратов, обладающих минимальными побочными эффектами, - одна из основных проблем фармацевтической технологии. В настоящее время ее решение осуществляется разработкой либо принципиально новых субстанций, либо новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную терапевтическую эффективность уже известных и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ. Объемы и сроки исследований новой лекарственной формы значительно ниже, что делает этот путь экономически более выгодным.

Одним из основных требований, предъявляемых к кардиотропным препаратам, является поддержание эффективной концентрации в крови без появления пиковых участков, ответственных за проявление побочных эффектов. Это достигается применением лекарственных форм с контролируемым высвобождением. В то же время в настоящее время антиаритмические средства этмозин и этацизин выпускаются в виде обычных таблеток, не позволяющих контролировать параметры высвобождения, а пролонгированные пероральные антиангинальные препараты изосорбида динитрата (ИСДН) на российском фармацевтическом рынке представлены только зарубежными производителями. В связи с этим очевидна актуальность разработки и создания отечественных препаратов этмозина, этацизина и ИСДН с заданными параметрами высвобождения.

Таблетки являются широко распространенной пероральной лекарственной формой. Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Существует много приемов модификации высвобождения из этой лекарственной формы. Одним из наиболее перспективных является создание матричных таблеток. При этом особенное внимание следует уделять выбору полимерного носителя, обеспечивающего контролируемое высвобождение лекарственного вещества из матрицы.

Среди отечественных полимеров, используемых в качестве

матрицеобразующих компон^щ>в^ ^осрЬьде^цн'эдР :с представляет новый класс

БИЬ.Л'-МЕКА С.Петербург ЯвбРК

соединений - интерполимерные комплексы (ИПК), являющиеся продуктами межмолекулярных реакций химически комплементарных макромолекул (полианионов и поликатионов либо доноров и акцепторов протонов). На основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, разработаны и внедрены в промышленное производство матричные таблетки пролонгированного действия: противоастматический препарат «Теопэк» и прсггивоаритмический препарат «Хинипэк». Выбор ИПК в качестве материала для создания пероральных пролонгированных систем обусловлен, прежде всего, его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью и доступностью сырья для его производства. Кроме того, физико-химические свойства этого класса соединений, связанные с кооперативным характером взаимодействия химически комплементарных макромолекул, дают возможность регулировать подачу биологически активных соединений. Таким образом, КПН-1 обладает рядом ценных свойств, что позволяет продолжать исследования по созданию новых лекарственных препаратов с регулируемой фармакокинетикой на его основе.

Целью настоящей работы является изучение механизмов регулирования кинетики высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе композиционного полимерного носителя КПН-1 и научно-обоснованная разработка состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с использованием данного полимера, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ и необходимые фармакокинетические характеристики. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Исследовать взаимодействие лекарственных веществ и КПН-1 в растворах и лекарственных формах в средах, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На основании этих исследований определить механизмы высвобождения из матричных систем.

•Изучить влияние фармацевтических факторов,

контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1 (доли полимера в таблетке, технологии получения, площади поверхности и т.д.).

•На основании проведенных исследований обосновать и разработать состав матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1.

•Разработать технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с контролируемым высвобождением.

•Определить показатели качества и разработать методики их анализа в полученных табле-гированных препаратах.

•Исследовать стабильность матричных таблеток в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов.

•Изучить фармакокинетические показатели разработанных препаратов.

•На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на предложенные препараты.

Научная новизна исследования. Впервые для систем на основе КПН-1 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток. На основании проведенных исследований разработаны составы и технологии новых лекарственных препаратов, обладающих заданными параметрами высвобождения: таблеток изосорбида динитрата с использованием двух видов субстанций - с лактозой и микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя, таблеток этмозина и таблеток этацизина.

Изучено и экспериментально исследовано (методами потенциометрического титрования, ИК-спектроскопии и сканирующей электронной микроскопии) взаимодействие лекарственных веществ (этмозина и этацизина) с полимерным носителем КПН-1 в составе лекарственной формы, представляющей собой матричную систему. Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения лекарственных веществ из матрицы, изучены изменения

структуры лекарственной формы, протекающие под действием сред с физиологическими значениями pH, соответствующими различным отделам ЖКТ. Показано, что в кислой среде желудка за счет образования слоя гидрогеля из КПН-1 происходит торможение высвобождения этмозина и этацизина. В среде кишечника лекарственное вещество находится в двух состояниях: не связанном с матрицей и в виде комплекса с полимером. Изучены профили высвобождения in vitro действующих веществ из исследуемых лекарственных форм. Проведенный анализ позволяет выделить три фазы: начальное растворение лекарственного вещества с поверхности таблетки (первая фаза), сопровождающееся формированием наружного гелевого слоя из набухшего полимера, тормозящего последующую диффузию лекарственного вещества из более глубоко лежащих слоев в кислой среде (вторая фаза), и затем в среде с нейтральными значениями pH равномерное медленное высвобождение (третья фаза).

Предложены показатели и установлены нормы качества пролонгированных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ и разработаны методики их контроля. Разработаны методики анализа плохо растворимых препаратов по тесту «Растворение» с добавлением ПАВ в среду высвобождения. Предложено проводить подбор концентрации ПАВ на основании измерения его критической концентрации мицелообразования (ККМ).

Впервые получены пролонгированные таблетки изосорбида динитрата с использованием субстанции с микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя.

Фармакокинетические исследования разработанных таблеток изосорбида динитрата показали, что они не уступают по своим параметрам препарату «Кардикет ретард» (Schwarz Pharma AG, Германия), хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.

Степень новизны проведенных исследований подчеркивается заявками на изобретение: «Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от

25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения» №2004115704 от 25мая 2004г.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальные составы матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе отечественного полимерного носителя КПН-1.

• Технологические схемы получения таблеток с названными лекарственными веществами.

• Методики определения качества разработанных пролонгированных таблеток по показателям: подлинность, растворение, посторонние примеси и количественное определение.

•Проекты фармакопейных статей на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва 2003г.); XI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва 2004 г.) и IIой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2004 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета ММА им. И М. Сеченова (г. Москва 2004 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе поданы 3 заявки на изобретение РФ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

•Результаты исследования процесса взаимодействия между ацилпроизводными фенотиазина (АЦПФ) и полимерным носителем, формирующим матрицу, и его влияния на механизм высвобождения из лекарственной формы;

•Исследование структуры полимерной матрицы, содержащей этмозин и этацизин, в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт;

• Результаты изучения влияния фармацевтических факторов (доли полимера в таблетке, технологии получения, площади поверхности и т.д.) на высвобождение действующих веществ из матричных таблеток на основе КПН-1;

• Результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1;

• Методы анализа и результаты определения показателей качества разработанных лекарственных форм;

• Результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных препаратов;

• Оценка биологической доступности разработанных препаратов на основании фармакокинетических исследований.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной постановлением правительства РФ от 24 июня 1998 г №650, а также в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: "Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработка технологий их получения" (№ гос. регистрации 01.200.110544).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5-и глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 229 страниц печатного текста, 24 таблицы, 58 рисунков. Библиографический указатель включает 181 источник литературы, из которых 41 на иностранных языках.

Во введении раскрыта актуальность темы, определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы.

В главе 1, посвященной обзору литературы, проведен анализ исследований в области разработок пероральных форм АЦПФ (этмозина и этацизина) и изосорбида динитрата пролонгированного действия; рассмотрены современные технологии пролонгирования и используемые для этой цели вспомогательные вещества; дана характеристика свойств ИПК; показана возможность использования в качестве пролонгатора интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (КГТН-1).

Глава 2 содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований.

Глава 3 посвящена исследованию факторов, контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1 (доли полимера в составе лекарственной формы, технологии получения, давления прессования и площади поверхности таблетки).

Глава 4 посвящена разработке составов, технологии получения и исследованию качества таблеток изосорбида динитрата с использованием двух лекарственных субстанций - на основе лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Представлены результаты определения оптимального соотношения лекарственных субстанций и полимера, технологические схемы получения таблеток с предварительной сухой и влажной грануляцией. Предложены методики определения подлинности, количественного определения и проведения теста «Растворение» для таблеток изосорбида динитрата с применением методов ВЭЖХ и спектрофотометрии, а также адаптированая методика определения посторонних примесей методом ТСХ.

Глава 5 посвящена научным разработкам по созданию и исследованию пролонгированных препаратов ацилпроизводных фенотиазина Представлены результаты исследования взаимодействия этмозина и этацизина с компонентами матрицы, изучения механизма высвобождения лекарственного вещества из матричных таблеток на основе КПН-1. Обоснован выбор оптимальных составов таблеток и технологических схем таблетирования Представлены методики оценки качества препаратов ацилпроизводных фенотиазина (подлинность, количественное определение, тест «Растворение» и определение посторонних

примесей). Приведены результаты исследования стабильности

разработанных таблеток в процессе хранения методом «ускоренного старения».

Глава 6 посвящена фармакокинетическим исследованиям разработанных препаратов этмозина, этацизина и изосорбида динитрата.

Каждая глава имеет заключение, в котором дается анализ проведенных исследований.

В приложении приведены проекты ФСП, в которые вошли разработанные методики оценки качества.

Содержание работы.

Объекты и методы исследования.

Объектами исследования явились субстанции антиангинальных и антиаритмических средств, представленные на рисунке 1.

В работе использовали субстанции этмозина и этацизина производства ФГУП «ГНЦ НИОПИК» (Рис. 1. А, В), соответствующие требованиям ФС 422190-98 и ФС 42-2919-99 соответственно.

Поскольку изосорбида динитрат (Рис. 1. С) является взрывоопасным веществом, его получают в виде тритурации на лактозе. В работе использовали субстанцию ИСДН 40%, разведенную в лактозе, фирмы <Фшатй В1арЬагта Б.р.А.» (Италия), соответствующую требованиям НД 42-10653-99, и в микрокристаллической целлюлозе (МКЦ). Вторая субстанция разработана и предоставлена для создания лекарственной формы компанией «Русичи-Фарма».

Для обеспечения контролируемого высвобождения действующих веществ из лекарственной формы использовали композиционный полимерный носитель (КПН-1). представляющий собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава (Рис. 1. Д).

В работе использовали следующие вспомогательные вещества: полиэтиленгликоль, полиметакриловая кислота, стеарат кальция.

Все используемые в работе материалы удовлетворяли требованиям существующих на них НД.

Технологические характеристики порошков, гранулятов и таблеток определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик.

U

OzNO-С-CH2

О-СН

НС-о

U

Н2С-С-ONO,

Н 2

С

СНз

•СНз

•НС1

СООН

о

В

п

д

Рис. 1 Объекты исследования А - этмозин (2-карбэтоксиамино-10-(3-морфолинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид), В - этацизин (2-карбэтоксиамино-10-{3-диэтиламинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид), С - изосорбида динитрат, Д -композиционный полимерный носитель (КПН-1).

Для оценки качества готовой продукции предложено использовать качественные реакции, спектрофотометрию в УФ и видимой областях, ТСХ и

Пролонгированный эффект таблеток различного состава оценивался путем изучения кинетики высвобождения лекарственных веществ из таблеток in vitro на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax АТ6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН = 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об / мин.

Спектрофотометрию в УФ и видимой областях проводили на двухлучевом регистрирующем приборе UV - 160 фирмы «Shimadzu» (Япония) и однолучевом приборе «Agilent» 8453 (Agilent Technologies, США).

При разработке методик определения подлинности и количественного содержания изосорбида динитрата методом ВЭЖХ использовали хроматограф «Agilent», серии 1100 с диодно-матричным детектором DAD G 1315 В (Agilent Technologies, США) и изократический хроматограф с детектором SPD-10A

ВЭЖХ.

(Shimadzu, Япония) и программным обеспечением «МультиХром», версии 1,52 (Амперсенд, Россия). Для оптимального подбора хроматографических условий определения ИСДН были апробированы колонки зарубежного и отечественного производства. Условия хроматографирования: подвижная фаза -ацетонитрил : 50 мМ фосфатный буфер с различным соотношением (значение pH буферного раствора варьировалось от 3 до 7); изократический режим элюирования при комнатной температуре со скоростью потока 0,8 и 1 мл / мин; объем вносимой пробы 20 мкл.

При проведении ТСХ использовали пластинки «Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ», «Sorbfil ПТСХ-П-А-УФ», «Merck ДС-Alufolien Kieseigel 60 / Kieselgur F 254» и «Silufol UV 254 + 366». Детектирование пятен проводили в УФ-свете.

Изучение взаимодействия АЦПФ с полимером осуществляли потенциометрически на лабораторном рН-метре рН-211 «HANNA Instruments» с комбинированным стеклянным электродом HI1131В и термодатчиком HI7669/2 и методом ИК-спектроскопии с использованием однолучевого ИК Фурье -спектрометра «Инфралюм ФТ-02» (НПФ АП «Люмэкс», Россия).

Структурные изменения таблеток при воздействии на них сред со значением pH, соответствующим разным отделам ЖКТ, изучали методом сканирующей электронной микроскопии с помощью микроскопа SEM - 515 фирмы «Philips» (Голландия). Напыление медью осуществляли на приборе JEOL YEE-4B.

Математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных были проведены в соответствии с ГФ XI изд., вып.1 стр. 199. Все экспериментальные данные, представленные в работе, являются результатом не менее трех определений

Исследование факторов, контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1.

На первом этапе работы с целью направленной коррекции биофармацевтических свойств разрабатываемых препаратов выявили и определили параметры фармацевтических факторов, влияющих на кинетику высвобождения лекарственных веществ in vitro.

Результаты показали, что к их числу можно отнести:

■ долю КПН-1 в таблетке;

■ площадь поверхности таблетки;

■технологию получения;

■ введение разбавителей;

■ давление прессования;

■дисперсность компонентов;

■физико-химические свойства компонентов (растворимость, способность к комплексообразованию и диссоциации образующихся комплексов и т.д.).

Изучение возможности взаимодействия компонентов лекарственной формы представляло особое значение при разработке препаратов, поскольку этот фактор может оказывать влияние на механизм, скорость высвобождения, стабильность лекарственного вещества при хранении, усиление или снижение его терапевтической эффективности, биодоступность. КПН-1 содержит в своем составе полиметакриловую кислоту. Ее свободные карбоксильные группы, находящиеся в дефектных участках комплекса, в водных растворах диссоциируют с образованием отрицательных зарядов способных к взаимодействию с противоположно заряженными ионами. Принимая во внимание химическую структуру полимера, изучаемые лекарственные вещества (ЛВ) можно рассматривать как соединения, способные образовывать ионные связи с ним (АЦПФ) и неспособные (ИСДН). Молекулы АЦПФ за счет третичного атома азота в заместителе в 10-ом положении способны протонироваться в водных средах с образованием катионов.

Взаимодействие полиметакриловой кислоты (ПМАК) с производными фенотиазина изучали методами потенциометрического титрования и ИК-спектроскопии.

На рисунке 2 приведены кривые потенциометрического титрования ПМАК и КПН-1 этмозином и этацизином. По оси абсцисс отложен состав смеси г, определяемый как отношение мольных концентраций производных фенотиазина и звеньев ПМАК или КПН-1. Ось ординат показывает рН реакционной смеси. Видно, что зависимость изменения рН от состава смеси г при титровании ПМАК

и КПН имеет аналогичный характер. Это свидетельствует о способности производных фенотиазина эффективно взаимодействовать с карбоксильными

Рис 2. Потенциометрическое титрование ПМАК и КПН-1 ацилпроизводными фенотиазина

о Титрование ПМАК

ЭТМ03ИН0М.

• Титрование ПМАК этациэином. а Титрование КПН-1 этмозином х Титрование КПН-1

этацизином.

группами как свободной ПМАК, так и входящей в состав КПН. Это взаимодействие сопровождается понижением рН смеси и выпадением осадка соли. Схематично такую реакцию можно представить следующим образом:

1-СООН + АЦПФ Н" ^ 1-СОО "АЦПФ-Н* + Н*

Исходя из приведенной реакции и с учетом общих закономерностей, равновесие в реакции должно смещаться вправо при увеличении рН среды. Таким образом, степень связывания АЦПФ с поликислотой увеличивается при переходе от кислых к щелочным средам.

Исследование продуктов взаимодействия ПМАК с производными фенотиазина, полученных при рН = 6,8, методом ИК-спектроскопии подтвердил взаимодействие исходных компонентов. Учитывая вышесказанное, приоритетным фактором, влияющим на высвобождение действующего вещества, является соотношение лекарственное вещество - полимер в таблетке, что было подтверждено в эксперименте. Результаты исследований остальных факторов представлены в диссертации.

Таким образом, на основании обобщения полученных результатов, можно сказать, что изученные факторы тесно взаимосвязаны, что требует учитывать их совокупное влияние на биофармацевтические характеристики при разработке лекарственных препаратов.

Изучение механизма высвобождения АЦПФ из матричных

таблеток на основе КПН-1.

Для более полного понимания процессов, происходящих с таблеткой после ее приема больным, с одной стороны, а с другой, - для выявления параметров, контролирующих высвобождение, проведено исследование структуры и изучение кинетики и механизмов высвобождения АЦПФ из матричных таблеток in vitro в условиях, моделирующих ЖКТ. Методами сканирующей электронной микроскопии и ИК-спекгроскопии показано, что структура лекарственной формы меняется при прохождении по ЖКТ. Изменения, которые она претерпевает,

..яши

КПН-1 +АЦПФН"

ih;)! fit \ \ \ \ • S- Ji tii >.

КПН-1

КПН-1

КПН-1 +АЦПФН*

yu Jbi^Hir

ПМАК- АЦПФ If+ АЦПФ

1 Г

Рис 3 Изменения, происходящие с матричной таблеткой АЦПФ на основе КПН-1 под действием среды ЖКТ с различными значениями рН

можно схематично представить следующим образом (Рис. 3 ). При приеме таблетки пациентом она представляет собой матрицу с равномерно распределенным в ней лекарственным веществом. При низких значениях рН среды желудка на поверхности таблетки формируется слой гидрогеля, образующийся за счет набухания КПН-1. Он играет роль «барьера» замедляя высвобождение лекарственного вещества из более глубоких слоев таблетки. На

это указывает снижение скорости высвобождения при инкубировании

таблеток с различным соотношением лекарственное вещество : КПН-1 в буфере с рН 1,16 (Рис. 4.). Далее, в кишечнике, на определенном этапе процесса высвобождения

Рис 4 Зависимость средней скорости высвобождения этмозина из таблеток с различным соотношением ЛВ КПН-1 в буфер с рН = 1,16 от времени

V, мг/ч

♦ этмозин: КПН-1 (1:0,5)

• этмозин: КПН-1 (1:0,8)

д этмозин: КПН-1 (1:1)

х этмозин: КПН -1 (1:1,5)

можно наблюдать трехслойное строение таблетки. При этом наружный слой представлен смесью комплекса ПМАК - протонированное производное фенотиазина и депротонированного лекарственного вещества. Средний слой -гомогенный гидрогель КПН-1 не содержащий гетерогенных включений. И, наконец, центральная часть таблетки - это исходная смесь компонентов. На рисунке 5 приведена микрофотография таблетки, предварительно инкубированной в искусственном желудочном, а затем кишечном соках, где четко видны эти слои.

Таким образом, высвобождение лекарственного вещества из матричных таблеток на основе КПН-1 - это сложный процесс, который протекает по нескольким механизмам:

■ растворение не связанного с матрицей лекарственного вещества с поверхности таблетки;

■ высвобождение из комплекса с полимером (в случае их взаимодействия);

» диффузия через слой гидрогеля;

■ диффузия в полимерной матрице.

Рис 5 Структура матричных таблеток АЦПФ на основе КПН-1, последовательно выдержанных в средах, имитирующих содержимое желудочного (рН = 1,16, 37°С) и кишечного (рН = 6,8, 37°С) соков А. Скол таблетки этмозина * 17,2 В. Скол таблетки этацизина х 27,6 Цифрами 1, 2, 3 показаны слои таблеток

Механизмы и скорость высвобождения производных фенотиазина различны в средах, имитирующих желудочный и кишечный соки, что обусловлено различной степенью взаимодействия лекарственных веществ с компонентами матрицы и ее меняющейся структурой при разных значениях рН.

Разработка составов и технологий получения таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата. Проведенные исследования послужили основанием для разработки составов и технологий получения таблеток. На основании изучения высвобождения лекарственных веществ из таблеток с различным содержанием КПН были выбраны оптимальные соотношения лекарственных субстанций и полимера. Критериями выбора служили: при получении таблеток ИСДН - равномерное высвобождение лекарственного вещества на протяжении всего эксперимента; при разработке таблеток АЦПФ - минимальная степень высвобождения в условиях, моделирующих содержимое желудка, и равномерное длительное высвобождение в условиях, моделирующих содержимое кишечника. Выбранные составы приведены в таблице 1.

Изучение технологических характеристик порошков полимера и лекарственных веществ показало нецелесообразность использования метода прямого прессования. В связи с этим были изучены возможности получения

Таблица 1.

Составы матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на

основе КПН-1.

Наименование ингредиентов Состав №1 Состав №2 Состав №3 Состав №4

Этмозин 0,200г - - -

Этацизин - 0,1 ООг - -

Субстанция ИСДН 40% на лактозе - - 0,150г -

Субстанция ИСДН 40% на МКЦ - - - 0,150г

КПН-1 0,196г 0,098г 0,048г 0,147г

Кальция стеарат 0,004г 0,002г 0,002г 0,003г

Масса таблетки 0,400г 0,200г 0,200г 0,300г

таблеток с предварительной влажной и сухой грануляцией. В качестве гранулирующих агентов применяли воду дистиллированную, 5% водный раствор поливинилпирролидона (ПВП) (Мг 12600 ± 2700), 5% спиртовой раствор КПН-1. При содержании полимера 50% и более увлажнение любым из перечисленных гранулирующих агентов приводило к образованию «резиноподобной» массы, не проходящей сквозь сетку гранулятора. В этом случае сухое гранулирование явилось оптимальным способом получения таблетируемой массы. Технологическая схема получения матричных таблеток методом сухого гранулирования (брикетированием) представлена на рисунке 6. Таким способом были получены таблетки этмозина, этацизина и ИСДН из субстанции на МКЦ. При содержании КПН-1 менее 50% (в таблетках ИСДН из субстанции на лактозе) приемлемы способы как сухого, так и влажного гранулирования. Технологическая схема получения таблеток с предварительной влажной грануляцией представлена на рисунке 7.

Стандартизация разработанных матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1.

Для стандартизации разработанных лекарственных форм были определены показатели качества, установлены нормы и разработаны методики их анализа в таблетированных препаратах (табл. 2) В основу взяты методики анализа базовых

Рис 6 Технологическая схема получения матричных таблеток этмозина,

этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1 методом сухого гранулирования

1 I

1 2

Взвешивание

ь

Измельчение

Пол «ловка исходных материалов

Потери

3 1

Просеивание

И

2 I Смешивание

лекарственной субстанции с КПН-1, ук.1ажиенне

2 2 Влажное гранулирование

,23

Сушка I ранулята

24

Сухое гранулирование, просеивание_

| 2 5 Олудривание, смешмпание ^ I 1 1-ранулята

Контроль

Получение тзбле! нруемой массы

Потери

3 1

1 аблстирование

3 2 Обеспыливаниетаблеток~|

Таблегирование и отбраковка

Потери

*3

Контроль

Некондиционные таблетки, используемые для _переработки__

Фасовка и упаковка таблеток

ТП~7~

Потери

На склад готовой продукции

фармакопейных статей, адаптированных применительно к разработанным препаратам. В том числе разработан тест «Растворение». Поскольку АЦПФ относятся к слабым основаниям, преимущественное всасывание которых происходит в неионизированной (депротонированной) форме в кишечнике,

Рис 7 Технологическая схема получения матричных таблеток ИСДН на

основе КПН-1 методом влажного гранулирования

1 1 Втвсшивалие

'3

1 2

Измельчение

Под] отовка исходных материалов

Потери

1 1

Просеивание

Смешивание лекарственной субстанции с КПН-1, увлажнение

ь

12 2 1 Влажное граиуллроваиие

23

Сушка граиулита

[241 Сухое граиу.шрование, I | просеивание_

Получение габлегируемой массы

Потери

2 * 1 Опулриваяие, смешивание I грапулата

12 6 1 Контроль

I I

Ч 1

Таблстнрование

Обеспыливание таблеток

33

Контроль

Iаблетирование и отбраковка

Потери

Некондиционные таблетки,

используемые для _переработки_

Фасовка и упаковка

Потери

На склад готовой продукции

использование двух сред, имитирующих рН содержимого желудка и кишечника, явилось на наш взгляд обязательным для адекватной оценки высвобождения действующего вещества. Экспериментальным путем были определены значения рКа этмозина и этацизина, равные 6,4 и 7,6 соответственно.

Таблица 2.

Показатели и нормы качества таблеток АЦПФ.

Показатели Методы Нормы

Таблетки этмозина Таблетки этацизина

Описание Визуально Таблетки двояковыпуклой формы белого или слегка желтоватого цвета Таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской белого или слегка желтоватого цвета

Подлинность - на фенотиазиновый цикл - на хлориды Спектрофотометрия ГФ XI, вып 1, с 165 В области от 220 нм до 400 нм имеют максимум поглощения при 268 ± 2 нм Белый творожистый осадок

Средняя масса ГФ XI вып 2, с 154 0,380 - 0,420 г | 0,185 -0,215 г

Растворение Прибор -«Вращающаяся корзинка», среда 1 -буфер с рН = 1,16, среда 2 - буфер с рН = 6,8 с добавлением ЫаДС; детектирование - УФ-спектрофотомегрия Растворение должно составлять' через 2ч (среда 1) - < 15% через 2ч (среда 1) + 2ч (среда 2) - 15% - 60% через 2ч (среда 1) + 4ч (среда 2) - > 50%

Посторонние примеси тех Не более 1%

Микробиологическая чистота Изменение №3 к статье «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» ГФ XI, вып 2, с 187 Категория ЗА

Количественное определение УФ-спектрофотометрия 0,190-0,210гна одну таблетку 0,095-0,105г на одну таблетку

Расчеты, проведенные на основании этих значений, показали, что при рН 6,8 (т.е.

в среде высвобождения) около 70% этмозина и 14% этацизина находится в виде плохо растворимых оснований, что создает трудности для определения их истинного количества в среде высвобождения Нормативные документы разных стран рекомендуют в таких случаях добавление поверхностно-активных веществ Анализ частных статей позволил выявить диапазон используемых концентраций натрия додецилсульфата (КаДС), который составил от 0,01 моль/л до 0,17моль/л Добавление ПАВ обусловлено их солюбилизирующей способностью, которая, однако, проявляется только при концентрации не ниже ККМ. Методом абсорбции

красителей была определена ККМ ЫаДС в среде высвобождения (в фосфатном буфере с рН = 6,8,1 = 0,1323моль/л при 37°С), так как применительно к названным условиям эти данные отсутствуют в справочной литературе. Также в работе изучено влияние различных концентраций ЫаДС на степень высвобождения АЦПФ из таблеток, что позволило оптимизировать условия проведения теста. На рисунке 8 представлены результаты определения количества этмозина, перешедшего в раствор через 6ч от начала эксперимента, при добавлении различных концентраций ПАВ в фосфатный буфер. Из рисунка видно, что оптимальными являются концентрации ПАВ, находящиеся в третьей области (выше ККМ), где их изменение практически не влияет на степень высвобождения. Следует отметить, что экспериментально найденные концентрации значительно ниже используемых на практике.

матричных таблетках на основе КПН-1. В качестве способа пробоподготовки предложено проводить трехкратную экстракцию кислым буферным раствором (рН = 1,16) при нагревании с последующим измерением абсорбции при 268 нм на спектрофотометре.

Адаптированы методики определения посторонних примесей для разработанных таблеток этмозина и этацизина. Проверена пригодность различных пластинок для проведения ТСХ и определена их пороговая чувствительность к исследуемым веществам.

Оценка показателей качества таблеток ИСДН из субстанции на лактозе представлена в таблице 3. Разработаны методики определения подлинности и содержания JIB с применением ВЭЖХ и спектрофотометрии. Для определения посторонних примесей использовали методы ВЭЖХ и ТСХ.

Таблица 3.

Показатели и нормы качества таблеток изосорбида динитрата.

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально Таблетки двояковыпуклой формы белого цвета

Подлинность - на нитроэфирную группу -на ИСДН Качественная реакция с дифениламином Спектрофотометрия или ВЭЖХ Синее окрашивание Раствор, приготовленный для количественного определения, имеет максимум поглощения при длине волны 404нм. Время удерживания пиков ИСДН на хроматограммах исследуемого образца и PCO должно быть одинаковым

Средняя масса ГФ XI вып 2, с 154 0,185-0,215 г

Растворение Прибор - «Вращающаяся корзинка», среда 1 - буфер с рН = 1,16, среда 2 -буфер с рН = 6,8, детектирование -спектрофотометр ия или ВЭЖХ Растворение должно составлять' через 2ч (среда 1) - 5 - 30% через 2ч (среда 1) + 2ч (среда 2)- 30% - 90% через 2ч (среда 1) + 4ч (среда 2)- > 70%

Посторонние примеси ТСХ или ВЭЖХ Не более 1%

Микробиологическая чистота Изменение №3 к статье «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» ГФ XI, вып 2, с. 187 Категория ЗА

Количественное определение Спектрофотометрия в видимой области или ВЭЖХ 0,055 - 0,065г на одну таблетку

Разработанные методики включены в проекты фармакопейных статей

предприятий.

Исследование стабильности разработанных матричных таблеток этмозина и этацизина.

Для предварительной оценки стабильности разработанных таблеток этмозина и этацизина в процессе хранения применяли метод «ускоренного старения» при 60°С. Исследования проводили на трех сериях лекарственных препаратов, приготовленных из разных партий субстанций. Оценку качества полученных

таблеток в процессе хранения проводили по критериям, включенным в проекты фармакопейных статей. Результаты исследований показали, что все контролируемые показатели качества для таблеток этмозина остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3,5, а для таблеток этацизина - 2,5 годам хранения в естественных условиях.

Изучение фармакокинетических показателей разработанных таблеток.

Исследование разработанных пролонгированных препаратов АЦПФ проводили в Московской медицинской академии им. И.М Сеченова под руководством проф. Стародубцева А.К. в сравнении с непролонгированными лекарственными формами - таблетками «Этмозин» и «Этацизин», выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Для определения биодоступности препаратов были использованы их внутривенные формы. Исследование препаратов ИСДН проводили в лаборатории фармакокинетики и фармакодинамики научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (зав. лаб. д. б. н. А.А Фирсов). В качестве препарата сравнения был выбран препарат «Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG (Германия). Эксперименты проводили на здоровых кроликах-самцах породы Шиншилла с массой от 3,5 до 4,0 кг с использованием 5 животных для каждого препарата.

Результаты исследований свидетельствуют о пролонгированном высвобождении этмозина и этацизина из разработанных таблеток и более высокой (более чем в 1,5 раза) по сравнению с обычными таблетками биодоступности.

Исследование разработанных таблеток ИСДН, приготовленных из субстанций на основе лактозы и МКЦ, также показало, что данные препараты обладают контролируемым высвобождением. Проведенные фармакокинетические исследования позволяют сделать вывод, что разработанные таблетки и препарат сравнения («Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG) имеют сходные фармакокинетические параметры и профили высвобождения, что может служить прогнозом их биоэквивалентности.

Выводы.

1. Изучено влияние факторов, контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1 (доли полимера в таблетке, технологии получения, давления прессования, площади поверхности и т.д.). Установлено, что приоритетным фактором является соотношение полимерный носитель - лекарственное вещество; изменение технологии может привести к варьированию высвобождения в пределах 30%.

2. Методами потенциометрического титрования и ИК-спектроскопии изучено взаимодействие в системе АЦПФ - полимер в растворах и матричных системах. Методом электронной микроскопии изучена структура таблеток в разных отделах ЖКТ. Показано, что характер взаимодействия различен в средах, имитирующих желудочный и кишечный соки.

3. Разработаны составы пролонгированных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе отечественного полимера КПН-1.

4. Разработаны и обоснованы технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1, обеспечивающие получение препаратов с контролируемыми биофармацевтическими и фармакокинетическими параметрами.

5. Разработаны методики анализа предлагаемых новых препаратов и установлены нормы по показателям: «Подлинность», «Посторонние примеси», «Растворение» и «Количественное определение».

6. Проведено исследование стабильности таблеток этмозина и этацизина в процессе хранения методом «ускоренного старения» при температуре 60°С. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3,5 и 2,5 годам хранения в естественных условиях соответственно.

7. Результаты исследования фармакокинетических показателей разработанных препаратов свидетельствуют об их пролонгированном

высвобождении. При этом матричные таблетки АЦПФ на основе КПН-1 обладают более высокой биодоступностью по сравнению с обычными таблетками «Этмозин» и «Этацизин», выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Разработанные таблетки изосорбида динитрата по своим фармакокинетическим параметрам не уступают препарату «Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG (Германия).

8. Разработанные методики оценки качества препаратов и установленные параметры качества положены в основу нормативных документов - проектов фармакопейных статей предприятия на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Демина Н Б, Великая Е В , Нечаева Е Б , Осипов А С , Кеменова В А Анализ изосорбида динитрата методом ВЭЖХ с использованием отечественных колонок // Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004 г-Москва, 2004,- С. 782

2. Великая Е В , Демина Н Б , Кеменова В А Исследование комплексообразования в системе интерполимерный комплекс - ацилпроизводные фенотиазина методом потенциометрического титрования с целью создания терапевтических лекарственных систем с регулируемым высвобождением // Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19 - 23 апреля 2004 г - Москва, 2004 - С. 770.

3. Великая Е В, Кеменова В А, Демина Н.Б Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал, 2004. - Т. 38. - №5. - С. 38 - 41

4. Великая ЕВ., Кеменова В А, Демина НБ, Чулюков О Г Изучение механизма высвобождения ацилпро из водных фенотиазина из матричной таблетки на основе интерполимерного комплекса методом ИК-спектроскопии // Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004 г.- Москва, 2004,- С 771

5 Демина Н Б , Великая Е В, Кеменова В А , Чулюков О Г Использование метода ИК-спектроскопии для изучения взаимодействия ацилпроизводных фенотиазина с полиметакриловой кислотой // Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004 г - Москва, 2004 - С 781

6 Демина Н Б , Кеменова В А, Великая Е В , Багирова B.JI Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида

динитрата и ацилпроизводных фенотиазина (обзор) И Химико-фармацевтический журнал,

2003 - Т 37 - №5 - С 13-19

7 Кеменова В А, Демина Н Б, Великая Е В Исследование взаимодействия полиметакриловой кислоты с ацилпроизводными фенотиазина // Научные труды 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 23 -25 мая 2003 г - Москва 2004 - С 302

8 Кеменова В А, Великая Е В , Демина Н Б , Быков В А Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения / Заявка РФ №2004115703 - 2004

9 Кеменова В А, Великая Е В, Демина Н Б, Быков В А Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения / Заявка РФ №2004115705 -

2004

10 Кеменова В А, Великая Е В , Демина Н Б Пролонгированный антиангинапьный препарат изосорбида динитрата и способ его получения / Заявка №2004115704 - 2004

11 Быков В А, Демина Н Б , Кеменова В А, Великая Е В , Чулюков О Г Исследование взаимодействия полиметакриловой кислоты с ацилпроизводными фенотиазина и его влияния на механизм высвобождения лекарственного вещества из матричных таблеток // Сборник трудов НИЦ БМТ ВИЛАР, Москва - №22 - 2004 - С

с

г

Подписано в печать 2004г

РНБ Русский фонд

2006-4 20678

Создание эффективных лекарственных препаратов обладающих минимальными побочными эффектами - одна из основных проблем фармацевтической технологии. В настоящее время ее решение осуществляется либо созданием принципиально новых субстанций, либо путем разработки новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную терапевтическую эффективность, уже существующих и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ. Объемы и сроки исследований новой лекарственной формы значительно ниже, что делает этот путь экономически более выгодным. Среди современных лекарственных форм особое место занимают полимерные матричные системы, так как они способны обеспечить заданный профиль высвобождения лекарственных веществ в достаточно строгом диапазоне концентраций в крови. В связи с широким распространением среди населения всех стран заболеваний сердечно-сосудистой системы это требование фармакотерапии особенно важно при приеме антиангинальных и антиаритмических препаратов, к каким относятся изосорбида динитрат, этмозин и этацизин.

В настоящее время препараты этмозина и этацизина выпускаются в виде обычных таблеток, прием которых сопряжен с появлением пиковых концентраций в крови, ответственных за побочные эффекты. Пролонгированные препараты изосорбида динитрата для перорального применения на российском фармацевтическом рынке представлены только зарубежными производителями. В связи с этим очевидна актуальность разработки и создания отечественных препаратов содержащих этмозин, этацизин и изосорбида динитрат в форме полимерных матричных систем с заданными параметрами высвобождения.

Наиболее распространенными пероральными лекарственными формами являются таблетки. Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Существует много приемов обеспечения модифицированного высвобождения из этой лекарственной формы, одним из наиболее перспективных с экономической точки зрения является создание матричных таблеток. При этом особенное внимание следует уделить выбору полимерного носителя, обеспечивающего контролируемые параметры высвобождения лекарственного вещества из матрицы.

Среди отечественных полимеров, используемых в качестве матрицеобразующих компонентов, особый интерес представляют интерполимерные комплексы (ИПК), являющиеся продуктами взаимодействия химически комплементарных макромолекул - полианионов и поликатионов или доноров и акцепторов протонов. На основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля разработаны и внедрены в промышленное производство матричные таблетки пролонгированного действия: противоастматический препарат «Теопэк» и противоаритмический препарат «Хинилэк». Выбор ИПК в качестве материала для создания пероральных пролонгированных систем обусловлен, прежде всего, его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью и доступностью сырья для его производства, а также физико-химическими свойствами этого класса соединении, связанными с кооперативным характером взаимодействия химически кoмплeмe^^тapныx макромолекул и возникающим благодаря этим взаимодействиям уникальным возможностям для регулирования подачи биологически активных соединений. Таким образом, КПН-1 обладает рядом ценных свойств, что позволяет продолжать исследования по созданию новых лекарственных препаратов с регулируемой фармакокинетикой на его основе.

Целью настоящей работы является изучение механизмов регулирования кинетики высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе композиционного полимерного носителя (КПН-1) и научно-обоснованная разработка состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с использованием данного полимера, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ и необходимые фармакокинетические характеристики. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Исследовать процессы и параметры взаимодействия лекарственных веществ и КПН-1 в лекарственной форме после ее получения и под воздействием сред в диапазоне физиологических значений рН. На основании этих исследований определить механизмы высвобождения и выявить факторы влияния, определяющие профиль высвобождения из матричных систем.

Изучить влияние фармацевтических факторов, контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1 (доли полимера в таблетке, технологии получения, площади поверхности и т.д.).

Обосновать и разработать состав матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1.

Разработать технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с контролируемым высвобождением.

Определить показатели качества и разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах.

Исследовать стабильность матричных таблеток в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов.

Изучить фармакокинетические показатели разработанных препаратов.

На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на предложенные препараты.

Методы исследования. В работе использованы физико-химические, технологические и микробиологические методы исследования, а также математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных.

Научная новизна исследования. Изучено влияние состава, технологии и площади поверхности на профиль высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе КПН-1. На основании проведенных исследований разработаны составы и технологии новых лекарственных препаратов: изосорбида динитрата с использованием двух видов субстанций - с лактозой и микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя, этмозина и этацизина, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Изучено и экспериментально исследовано (методами потенциометрического титрования, ИК-спектроскопии и сканирующей электронной микроскопией) взаимодействие лекарственных веществ (этмозина и этацизина) с полимерным носителем КПН-1 в составе лекарственной формы, представляющей собой матричную систему. Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения лекарственных веществ из матрицы, изучены изменения, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, соответствующие различным отделам ЖКТ. Показано, что структура лекарственной формы меняется при прохождении по ЖКТ. В результате, в кислой среде желудка за счет образования слоя гидрогеля из КПН-1 происходит торможение высвобождения этмозина и этацизина. В среде кишечника лекарственное вещество находится в двух состояниях: не связанном с матрицей (обеспечивающим быстрое высвобождение из лекарственной формы на первых этапах) и в виде комплекса с полимером (обеспечивающим дальнейшее медленное высвобождение препарата).

Определены показатели и нормы качества пролонгированных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ и разработаны методики их контроля. На основании измерения критической концентрации мицелообразования проведен подбор концентрации ПАВа в среде растворения при проведении теста «Растворение». Определены оптимальные условия и разработаны методики анализа препаратов по тесту «Растворение». Изучены профили высвобождения in vitro действующих веществ из исследуемых лекарственных форм. Различия в кинетических характеристиках позволяют выделить три фазы этих профилей: незначительное высвобождение в кислой среде (первая фаза), активный выход лекарственного вещества (вторая фаза) и затем медленный (третья фаза) в среде с нейтральными значениями рН.

Впервые получены пролонгированные таблетки изосорбида динитрата с использованием субстанции с микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя.

Фармакокинетические исследования разработанных таблеток изосорбида динитрата показали, что они не уступают по своим параметрам препарату «Кардикет ретард» (Schwarz Pharma AG, Германия), хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.

Степень новизны проведенных исследований подчеркивается заявками на изобретение: «Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения» №2004115704 от25мая 2004г.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальные составы и технологические схемы получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе отечественного полимерного носителя КПН-1.

• Методики определения качества исследуемых таблеток по показателю «Растворение».

• Методики определения примесей в разработанных таблетках.

• Методики количественного определения активных компонентов в разработанных таблетках этмозина, этацизина и изосорбида динитрата. ВЭЖХ методика количественного определения изосорбида динитрата и примесных продуктов в разработанных пролонгированных таблетках.

• Проекты фармакопейных статей на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва 2003г.); XI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва 2004 г.) и IIой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2004 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (г. Москва 2004 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 заявки РФ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

• Результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1;

• Результаты исследования процессов взаимодействия между лекарственными и вспомогательными веществами и его влияния на механизм высвобождения из лекарственной формы;

• Методы анализа и результаты определения показателей качества лекарственных форм;

• Результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных препаратов;

• Изучение фармакокинетических показателей разработанных препаратов.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной постановлением правительства РФ от 24 июня 1998 г №650, а также в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: "Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработка технологии их получения" (государственный регистрационный номер темы 01.200.110544).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5-и глав экспериментальных исследований, —общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит страниц печатного текста, таблицы, рисунков. Библиографический указатель включает источника литературы, из которых на иностранных языках.

7. Результаты исследования фармакокинетических показателей разработанных препаратов этмозина, этацизина и изосорбида динитрата свидетельствуют об их пролонгированном высвобождении. При этом матричные таблетки АЦПФ на основе КПН-1 обладают более высокой по сравнению с обычными таблетками «Этмозин» и «Этацизин», выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия), биодоступностью. Разработанные таблетки изосорбида динитрата по своим фармакокинетическим параметрам не уступают препарату «Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG (Германия), хорошо зарекомендовавшего себя на российском фармацевтическом рынке. Степень новизны отражают заявки на изобретения: «Пролонгированный антнаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антнаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения» №2004115704 от 25мая 2004г.

8. Разработанные методики оценки качества препаратов и установленные параметры качества положены в основу нормативных документов -проектов фармакопейных статей предприятия на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».