Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка составов и технологии таблеток афобазола

Сизяков Сергей Анатольевич

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК АФОБАЗОЛА

Специальность 15.00.01 -технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 3 ЛЕН 2009

Москва-2009

003488657

Диссертационная работа выполнена в учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН Научный руководитель: Доктор фармацевтических наук,

профессор Алексеев Константин Викторович

Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук,

профессор Демина Наталья Борисовна

Кандидат фармацевтических наук,

доцент Суслина Светлана Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится «<*£/» ¿¿бг&^Л- 2009 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИ-ЛАР) РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г.Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан « 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тревожные расстройства распространены очень широко. По данным эпидемиологических исследований на протяжении жизни тревожные состояния развиваются примерно у четверти населения. Можно выделить 5 основных видов расстройств: паническое, социальное тревожное, об-сессивно-компульсивное, посттравматическое стрессовое и генерализованное тревожное расстройство. Суммарный показатель распространенности указанных пяти тревожных расстройств составляет 15%.

На сегодняшний день фармакотерапия играет ведущую роль в терапии тревожных расстройств. Основными группами лекарственных препаратов для лечения тревоги являются: бензодиазепины, антидепрессанты, «малые» нейролептики. Применение лекарственных средств ограничено развивающимися побочными эффектами (дневная сонливость, миорелаксация, атаксия, стойкое нарушение памяти и концентрации внимания), развитием привыкания и лекарственной зависимости, синдромом отмены. Препаратом, лишенным всех этих побочных эффектов, но обладающим высокой эффективностью, является афоба-зол.

Афобазол является оригинальным препаратом, который изучен в лаборатории фармакологической генетики научно-исследовательского института фармакологии имени В .В. Закусова РАМН, под руководством академика С.Б. Середенина. Афобазол обладает анксиолитическим действием с активирующим компонентом, не сопровождающимся гипноседативными эффектами при отсутствии миорелаксантных свойств и негативного влияния на показатели памяти и внимания.

Разработка отечественных препаратов важнейших фармакотерапевтиче-ских групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам программы Правительства РФ по развитию отечественной фармацевтической промышленности.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка состава, технологии лекарственных форм оригинального отечественного акксйолитика небензодиазепинового ряда.

3

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

• изучить физико-химические и технологические свойства субстанции афо-базола и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм;

• обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм афобазола;

• разработать оптимальный состав и технологию таблеток афобазола с модифицированным высвобождением; обосновать выбор вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимую степень пролонгации;

• подобрать состав и технологию нанесения желудочнорезистентной пленочной оболочки;

• подобрать условия проведения теста «Растворение» для таблеток афобазола с модифицированным высвобождением;

• разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, проект ФСП) на таблетированные лекарственные формы афобазола.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток афобазола, получаемых методами влажной грануляции и прямого прессования; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и пролонгирующих свойств таблеток афобазола с модифицированным высвобождением.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы (метод брикети-

рования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки имеют заданные профили высвобождения.

Впервые для матричных систем на основе Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов: соотношение матрицеобразующего полимера и лекарственного вещества, вязкость полимера, молекулярная масса и тип его замещения на профиль растворения афобазола из таблеток с модифицированным высвобождением.

На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток афобазола, обладающих заданным профилем высвобождения.

Разработана методика анализа и подобраны режимы проведения теста «Растворение» таблеток афобазола с модифицированным высвобождением.

Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы афобазола подтверждена заявкой о выдаче патента «Фармацевтическая композиция на основе афобазола»

Практическая значимость работы и результаты внедрения. На основании проведенных исследований разработаны:

• состав таблеток афобазола полученных методом влажного гранулирования (ФСП-42-0055622105 на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», ОАО «Щелковский витаминный завод»);

• состав таблеток афобазола полученных методом прямого прессования (проект ФСП 42- на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова);

• технология получения «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», апробированный и масштабированный в производственных условиях ОАО «Щелковский витаминный завод» и ОАО «Фармстандарт-Лексредства»);

• технология получения «Афобазол, таблетки пролонгированные покрытые оболочкой 30 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол,

таблетки пролонгированного действия 30 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова.

Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты исследований по разработке и обоснованию состава, технологии получения «Афобазол, таблетки 5 и 10 мг», «Афобазол таблетки пролонгированного действия 30 мг»;

• результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;

• результаты изучения профилей «растворения» афобазола из разработанных лекарственных форм.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005г); на II всероссийском съезде фармацевтических работников (Москва, 2005г); на XIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г); на 4-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006г); на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007г).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 14 работ, в т.ч. 5 статей в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение и разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ государственной регистрации темы 01.2006 06601).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающе-

го 178 источников, в том числе 32 на иностранном языке, приложений. Работа содержит 28 рисунков из них 3 схемы и 4 фотографии, 28 таблиц.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе, представлен обзор литературы, освещены вопросы, касающиеся фармакологического действия афобазола при лечении тревожных расстройств, представлено современное состояние науки в области таблетиро-ванных лекарственных препаратов, в частности, твердых дозированных лекарственных средств с модифицированным высвобождением.

Во второй главе представлена характеристика субстанции афобазола, вспомогательных веществ, использованных в ходе исследования; методики количественного определения; методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик таблетированных масс, методики оценки качества таблеток.

В главе третьей представлены результаты по изучению физико-химических и технологических свойств субстанции афобазола, изложены ход и результаты экспериментальных исследований по выбору состава и технологии изготовления таблеток афобазола методом влажного гранулирования и прямого прессования.

В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии таблеток афобазола с модифицированным высвобождением. Изучена кинетика процесса растворения афобазола из модельных таблеток.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Афобазол представляет собой 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид, отвечающий требованиям ФСП 42-0067620805 и НД 42-13869-05. Афобазол является оригинальным препаратом. В зарубежных фармакопеях не описан.

о * 2НС|-

С!5Н2зС12НЗ028 М.М. 380,34

Рисунок 1. Формула афобазола

Субстанция афобазола представляет собой белый или белый с кремова-тым оттенком кристаллический порошок в виде палочек с размером основной фракции частиц от 0,25 мм до 3 мм, легко растворимый в воде, растворимый в спирте 95%, малорастворимый в хлороформе. Температура плавления от 190,0 до 196,0°С (с разложением). Хранится в защищенном от света месте, при температуре не выше + 25°С. Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанции, такие, как сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость, удельная поверхность и др. Кристаллы афобазола, имеют анизометрическую форму, в результате чего субстанция практически не обладает сыпучестью, частицы укладываются рыхло, что важно для определения процесса прессования.

с2н5о

N

N4

-сн2-ен2-

Л

Рисунок 2. Микрофотография кристаллов афобазола

При создании качественных твердых лекарственных форм афобазола необходимо выполнение следующих условий: изучение объемно-

технологических параметров лекарственного вещества; разработка методов его стандартизации; научно-обоснованное применение вспомогательных веществ; использование современных фармацевтических технологий.

При разработке оптимального состава и технологии таблеток необходимо учитывать физико-технологические свойства афобазола, такие как сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость и др., результаты изучения представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Технологические и физико-химические показатели суб-станцни афобазола____

№ Показатель Размерность Значения

1 Сыпучесть г/с 2,460±0,090

2 Плотность г/см3 1,330+0,130

3 Пористость % 47,880±1,470

4 Прессуемость (прочность на излом) Н 0,000

5 Угол естественного откоса град. 48,00011,800

6 Остаточная влажность % 5,000±0,500

7 Насыпная масса (до уплотнения) г/см3 0,349+0,010

8 Насыпная масса (после уплотнения) г/см3 0,527±0,02

9 Удельная поверхность мг/г 1,013±0,048

10 Эквивалентный диаметр Мкм 4,460±0,210

11 Описание Бесцветные призматические кристаллы и их агрегаты

12 Определение гранулометрического состава.

12.1. частиц более 3 мм 2,570

12.2. частиц от 2 до 3 мм 5,140

12.3. частиц от 1 до 2 мм % 12,130

12.4 частиц от 0,5 до 1 мм 9,660

12.5 частиц от 0,25 до 0,5мм 18,090

12.6. частиц менее 0,25 мм 52,420

В совокупности, значения всех изученных технологических характери-

стик субстанции афобазола будут затруднять процесс таблетирования, так как очень низкая скорость поступления субстанции в матрицу таблеточной машины уменьшает точность дозирования и равномерность распределения лекарственного вещества. Следовательно, для предотвращения возникновения перечисленных выше нежелательных эффектов целесообразно введение вспомогательных веществ с высокой насыпной плотностью, включения этапа смешения афо-

базола и вспомогательных веществ с целью получения более однородных в отношении размера и формы частиц.

Количество афобазола в таблетке 5 или 10 мг недостаточно, чтобы приготовить твёрдую дозированную лекарственную форму, поэтому необходимо введение в состав вспомогательных веществ, с использованием которых нами приготовлены модельные составы таблеточных масс.

Нами проведены исследования по разработке состава и технология получения таблеток афобазола методом влажной грануляции и прямого прессования. С этой целью проведены изучения по выбору и обоснованию вспомогательных веществ. В качестве увлажнителей при разработке таблеток методом влажного гранулирования использовались: растворы высокомолекулярных соединений, 5% крахмальный клейстер, 2% раствор метилцеллюлозы и 10% раствор поливинилпирролидона. Для улучшения распадаемости в таблеточную массу вводили крахмал картофельный, а в качестве антифрикционного вещества - магния стеарат, результаты изучения представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Модельные составы таблеток афобазола полученные методом влажного гранулирования_

Вспомогательные вещества на 1 таблетку, г № состава

1 2 3 4 5

Афобазол 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005

Лактоза 0,050 - 0,050 0,0485 0,0485

Крахмал 0,029 0,029 0,027 0,0680 0,0480

Сахар - 0,050 - - -

МКЦ 0,015 0,015 - - 0,040

пвп - - - 0,007 0,007

мко - - 0,015 - -

Кальция фосфат двузамещенный - - - 0,020 -

МЦ - - 0,002 - -

Магния стеарат 0,001 0,001 0,001 0,0015 0,0015

Увлажняющий агент 5 % крахмальный клейстер 5% крахмальный клейстер 2% раствор МЦ 10% раствор ПВП 10% раствор ПВП

Метод влажной грануляции позволил нам получить однородный грану-лят с хорошей сыпучестью, прессуемостью и высокой насыпной плотностью. Таблеточную массу оценивали по показателям: сыпучесть, насыпная плотность, однородность дозирования; а таблетки - по прочности, распадаемости, растворению. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Технологические характеристики гранулятов и таблеток афо-базола

Показатели № состава

1 2 3 4 5

Влажность,% 3,6 ± 0,3 3,4 ±0,1 2,9 ± 0,2 2,7 ± 0,4 2,9 ±0,3

Сыпучесть, г/с 7,23 ±0,19 7,45 ± 0,44 8,94 ±0,51 8,52 ± 0,62 10,23 ±0,32

Прочность, Н 33,7 ±3,55 30,11 ±2,79 40,23 ±1,82 44,52 ± 2,09 49,78 ±3,01

Распадаемость, мин 16,34 ±1,51 18,71 ±2,09 19,36 ±1,83 16,79 ±2,14 4,19 ± 1,42

Растворение за 45 мин, % 88,4 ±2,19 90,6 ± 1,87 95,1 ±0,97 93,1 ±2,23 97,0 ±2,09

Введение в состав таблеток магния карбоната основного в количестве 15 %, а также кальция фосфата двухзамещенного при влажности гранулята 2-4 % и использовании в качестве гранулирующей жидкости 2% раствора МЦ-100 и 10% раствора ПВП позволило добиться достаточной механической прочности таблеток (49,78 ± 3,01 Н) и высокой сыпучести (10,23 ± 0,32 г/с) гранулята. Таблетки, содержащие крахмал и сахарозу или лактозу, гранулированные крахмальным клейстером, обладали меньшей прочностью (30,0 - 34,0 Н), чем таблетки из гранулятов, в состав которых дополнительно вводили МКЦ, а время распадаемости полученных таблеток превышало регламентированные и составляло 16 - 20 мин.

С целью снижения времени распадаемости и повышения прочности таблеток, в состав введена МКЦ марки Avicel РН-102, что позволило получить удовлетворительные результаты при увлажнении смеси порошков 10% водным раствором ПВП с последующим опудриванием сухого гранулята 1% магния стеаратом при средней массе таблетки 0,150 г. Прочность и время распадаемости полученных таблеток составили 49,78 ± 3,01 Н и 4,19 ± 1,42 мин, соответственно.

На основании проведенных исследований наиболее оптимальным признан состав: афобазол 0,0050 г, крахмал картофельный 0,0480 г, целлюлоза микрокристаллическая 0,0400 г, лактоза 0,0485, поливинилпирролидон низкомолекулярный 0,0070, магния стеарат 0,0015, масса таблетки составляет 0,1500 На основании проведенных технологических исследований разработан и утвержден лабораторный регламент на производство таблеток афобазола, технологическая схема представлена на рисунке 3.

УМО. 4.1.

Фасовка

ВР. 1.1. Прием и распределение сьгоья

ВР. 1.2. Приготовление увлажнителя

ВР. 1.3. Просеивание сырья

ГП. 2.1. Гранулирование

ТП. 2.2. Опудривание гранулята

ТП.3.1. Таблетирование и обеспыливание

ТП. 3.2. Переработка некондиционных таблеток

ВР.1. Подготовка —►

Кт, Кх сырья

Потери

ТП.2. Кт, Кх Получение массы для таблетирова-ния

1 ^

тп.з. Кт, Кх Таблетирование и отбраковка

Потери

Потери

Таблетки используемые для регенерации

УМО. 4 Кт Фасовка и упаковка

На склад готовой продукции

Потери

Рисунок. 3 - Технологическая схема получения таблеток афобазола методом влажной грануляции

Одной из задач настоящих исследований было изучить возможность получения таблеток афобазола методом прямого прессования, который широко используется в последнее время, при производстве таблеток.

Большинство лекарственных веществ, в том числе и афобазол, сами по себе непригодны для прямого прессования при необходимых терапевтических концентрациях и обладают технологическими свойствами, требующими оптимизации путем добавления специальных вспомогательных веществ (таблица 4).

Результаты изучения основных технологических характеристик вспомогательных веществ: лактопресс, лудипресс, таблеттоза 80, Рогтахх 70, маннит для прямого прессования, сахароза прессуемая, лактозо-крахмальный гранулят, Мюгосе1® МС 102, МКЦ Ауюе1 РН 102 применяемых нами при разработке таблеток афобазола методом прямого прессования показали, что все композиции вспомогательных веществ обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или их агломератов, а также высокой прессуемостью, что позволяет использовать их в технологии прямого прессования. Использование прямого прессования обеспечило повышение сыпучести субстанции афобазола, качественное смешивание сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшение склонности таблеточной массы к расслоению.

Оптимальные результаты для получения таблеток методом прямого прессования показал Лудипресс, реологические характеристики которого позволяют получать подвижную массу для таблетирования и обладает высокой прессуемостью. Лудипресс создает условия для быстрого проникновения растворяющей среды в таблетку за счет образования в таблетке пористой структуры. Прочность таблеток, их пористость, а значит, и время распадаемости, зависят от давления прессования. Поэтому нам представлялось важным изучить влияние давления прессования на основные показатели качества таблеток: распадаемость, механическую прочность, прочность на истирание (таблица 5,6,7)

Таблица 4 - Технологические характеристики таблетируемых масс и таблеток афобазола 0,005 г модельных составов, полученных методом прямого прессования__

№ Состав Характеристики таблетируемой массы Характеристики таблетки

Насыпная плотность, кг/мэ Сыпучесть, г/с Уголестесвевного откоса, ° Механическая прочность, Н Расиамость, мин Растворение, к

С уплотнением Без уплотнения

1 Афобазол 0,005 г Пудипресс 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 603,7 ± 5,8 473,9 ± 1,2 8,29 ±0,41 31,67 ±0,56 28,6 ± 0,6 2,87 ± 0,50 97,0 ± 2,0

2 Афобазол 0,005 г ГГактопрссс 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 822,4 ± 2,5 549,4 ± 3,8 3,22 ±0,17 48,67 ± 0,45 25,4 ± 0,4 2,94 ± 0,35 96,0 ± 2,0

3 Афобазол 0,005 г Таблеттоза 80 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 732,1 ± 4,1 492,1 ±4,3 3,85 ±0,12 40,67 ± 0,45 12,5 ± 0,2 6,87 + 0,14 93,0 ±3,0

4 Афобазол 0,005 г Formaxx 70 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 755,7 ± 2,7 588,2 ± 1,9 8,24 ± 0,26 33,34 ± 0,44 22,0 ±0,7 6,97 ± 0,55 92,0 ± 3,0

5 Афобазол 0,005 г Маннит для прямого 0,1435 г трессования Магния стеарат 0,0015 г 649,0 ± 0,9 430,7 ± 5,1 3,26 ±0,17 41,5 ±0,50 32,5 ± 1,1 3,27 ± 0,56 96,0 ± 2,0

6 Афобазол 0,005 г Сахароза прессуемая 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 716,6 ±6,3 569,0 ± 5,9 8,24 ±0,21 37,17 ±0,22 26,7 ± 0,8 5,36 ± 1,12 93,0 ± 3,0

7 Афобазол 0,005 г Лактозо- 0,1435 г крахмальный грану-пят 0,0015 г Магния стеарат 512,0 ±3,2 450,1 ± 1,7 8,19 ±0,37 38,17± 0,25 11,9 ±0,7 2,87 + 0,89 97,0 ± 1,0

8 Дфобазол 0,005 г Microcel® MC 102 0,1435 г Магния стеарат 0,0015 г 407,3 ± 0,9 245,4 ± 5,1 3,21 ± 0,46 41,00 ±0,81 44,4 ± 1,3 7,34 + 0,91 92,0 ± 2,0

9 Афобазол 0,005 г МКЦ Avicel PH 102 0,148 г Магния стеарат 0,002 г 365,3 ± 2,7 245,4 ±4,1 3,92 ± 0,43 43,67 ± 0,89 49,1 ± 1,5 7,81 + 1,24 91,0 ±2,0

Таблица 5 - Влияние давления прессования на распадаемость таблеток

Давление прессования, МПа

Состав 50 100 150 180 200 240

Распадаемость, с

Афобазол 0,0050 г Лудипресс 0,1435 г

127,00±11,44 143,00±7,69 160,00±8,96 187,00±20,65 208,00±19,96 229,±23,63

Таблица 6 - Влияние давления прессования на механическую прочность

Давление прессования, МПа

Состав 50 100 150 180 200 240

Механическая прочность, Н

Афобазол 0,0050 г Лудипресс 0,1435 г 5,72±3,51 18,13±2,19 32,50±7,25 39,38±3,13 47,50±3,75 65,63±5,63

Таблица 7 - Влияние давления прессования на прочность на истирание таблеток афобазола

Состав Давление прессования, МПа

50 100 150 180 200 240

Прочность на истирание, %

Афобазол 0,0050 г Лудипресс 0,1435 г 82,3±0,3 86,5±0,3 92,2±0,2 97,5±0,5 98,4±0,4 99,3+0,3

Наблюдается прямая зависимость между увеличением давления прессования и временем распадаемости таблеток. При давлении прессования ниже 100 МПа таблетки получаются непрочные на излом и сильно истираются. При увеличении давления прессования до 150 МПа прочность таблеток увеличивается, они практически не истираются, края остаются ровными. Во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышает установленные пределы, а механическая прочность удовлетворяет требованиям только в последних трёх случаях. Таким образом, оптимальный диапазон давления прессования составляет от 150 до 250 МПа.

Наилучшими показателями реологических свойств, хорошими характеристиками насыпной плотности, прочности и распадаемости таблеток обладает модельный состав, содержащий: афобазола 0,005 г, лудипресса 0,1435 г, магния

стеарата 0,0015 г. Предложенный нами состав позволил получить таблетки

15

афобазола методом прямого прессования, который исключает негативное действие на субстанцию влаги и температуры, технологическая схемаполучения представлена на рисунке 4.

ВР. 1.1. Прием и распределение сырья

ВР. 1.2. Просеивание сырья

ГП. 2.1. Смешивание сырья

та. 2.2. Опудривание массы

тп.3.1. Таблетирование и обеспыливание

ТП. 3.2. Переработка некондиционных таблеток

УМО. 4.1. Фасовка

ВР.1. Подготовка сырья

Кт.Кх

Потери

ТП.2. Получение массы

Кт.Кх для таблетированш

Потери

ТП.З. Таблетирование и

Кт, Кх отбраковка

Потери

Таблетки используемые для регенерации

УМО. 4 Фасовка и

Кт упаковка

Потери

На склад готовой продукции

Рисунок 4. Технологическая схема получения таблеток афобазола методом прямого прессования

При создании лекарственной формы афобазола с модифицированным высвобождением определяющим являлся аргументированный выбор вспомогательных веществ матричного типа, в качестве которых нами исследованы 1осе1, МеЫоБе, Композиционный полимерный носитель (КПН). Все исследуе-

16

мые составы обладали либо нулевой, либо очень низкой сыпучестью, что обусловило невозможность получения из них таблеток методом прямого прессования. Поэтому исходные смеси лекарственного и матрицеобразующих веществ подвергались брикетированию (компактированию) на эксцентриковом таблеточном прессе «КогесК» (Германия), с диаметром рабочей части пресс-инструмента 14 мм, при давлении прессования 120 МПа. Полученные брикеты размалывали до гранулята одинакового гранулометрического состава, с которым в дальнейшем и проводились исследования. Следует отметить, что у всех составов после компактирования намного повышалась сыпучесть и насыпная плотность. Среди гранулятов наилучшими характеристиками обладали составы с КПН, имеющие самые высокие показатели сыпучести и насыпной плотности (таблица 8).

Критерием оценки при разработке таблеток афобазола с модифицированным высвобождением служило время высвобождения из таблетки в среде имитирующей среду желудка и кишечника. Составы на основе КПН представляют собой матрицу с равномерно распределенным в ней афобазолом. Таблетки с КПН обеспечивают относительно равномерное выделение афобазола в среду растворения, причем в кислой среде за 120 минут в раствор переходит наименьшее количество афобазола (36,41%), по сравнению с составами на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) ) с вязкостью 15 сП. В фосфатном буфере концентрация афобазола нарастает постепенно, без явного замедления высвобождения, достигая значение 88,36, данные представлены на рисунке 5,6.

Таблица 8 - Технологические характеристики исходных смесей и гранулятов афобазола с матрицеобра-

№ Состав смеси Показатель

Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, г/см3 Угол естественного откоса, ° Коэффициент прессуемости

До уплотнения После уплотнением

1 Афобазол : КПН =1:1 0 0,139 ±0,004 0,159 ±0,006 - 0,67 ± 0,03

2 Афобазол : КПН = 1:2 0 0,135 ±0,003 0,185 ±0,004 -

2.1 После компактирования 0,25 ± 0,03 0,214 ±0,005 0,253 ±0,002 47,3 ± 1,2 0,67 ±0,03

3 Афобазол : КПН = 1:3 0 0,129 ±0,005 0,149 ±0,003 -

3.1 После компактирования 0,38 ± 0,02 0,379 ±0,009 0,451 ±0,002 38,5 ± 1,3 0,65 ± 0,02

4 Афобазол : КПН = 1:4 0 0,124 ±0,002 0,232 ± 0,001 -

4.1 После компактирования 0,42 ± 0,03 0,156 ± 0,004 0,301 ±0,001 45,2 ± 1,7 0,62 ± 0,02

5 Афобазол : Walocel =1:1 0 0,195 ±0,007 0,334 ± 0,08 - 0,68 ± 002

6 Афобазол : Walocel =1:2 0 0,228 ± 0,006 0,356 ±0,002 -

6.1 После компактирования 2,15 ±0,02 0,411 ±0,006 0,578 ±0,012 42,6 ±1,5 0,69 ± 0,02

7 Афобазол : Walocel = 1:3 0 0,231 ±0,009 0,362 ± 0,007 -

7.1 После компактирования 3,33 ± 0,04 0,481 ±0,010 0,618 ±0,009 40,3 ± 1,3 0,71 ± 0,04

8 Афобазол : Walocel = 1:4 0 0,270 ± 0,009 0,476 ±0,011 -

8.1 После компактирования 4,51 ±0,05 0,479 ±0,012 0,634 ± 0,011 37,1 ± 1,6 0,73 ± 0,01

9 Афобазол : Metolose =1:1 0 0,185 ±0,007 0,231 ±0,009 - 0,67 ± 0,02

10 Афобазол : Metolose = 1:2 0 0,202 ± 0,007 0,247 ± 0,010 -

11 После компактирования 1,25 ±0,02 0,396 ± 0,004 0,541 ±0,012 44,3 ± 1,3 0,69 ±0,03

12 Афобазол : Metolose = 1:3 0 0,221 ± 0,009 0,280 ± 0,008 -

13 После компактирования 2,56 ± 0,04 0,472 ±0,015 0,605 ± 0,004 40,6 ± 1,2 0,70 ± 0,02

14 Афобазол : Metolose = 1:4 0 0,239 ± 0,009 0,357 ±0,010 -

15 После компактирования 2,95 ± 0,03 0,433 ± 0,008 0,577 ±0,007 43,5 ± 1,6 0,70 ± 0,02

о? 100

«Г 80

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 время, мин_

с.

5

время, ч

10

1 : 1 (состав № 1)

1 :1 (состав № 5)

НВ-1 : 2 (состав №2) —íi-1 ; 3 (состав № 3) -Ф-1: 4 (состав №4)

—♦—1 : 2 (состав № 6) —1: 3 (состав № 7) —1 : 4 (состав Na 8)

Рисунок 5. Растворение таблеток афобазо- Рисунок 6. Растворение таблеток афобазола с ла с модифицированным высвобождением модифицированным высвобождением в фос-

Несмотря на пролонгирующий эффект матрицеобразующих веществ, процент растворения афобазола в кислой среде не укладывался в нормы ОФС «Растворение» - не более 10% за 120 мин. Чтобы избежать слишком быстрого высвобождения, модельные таблетки покрывались желудочнорезистентной оболочкой.

Для выбора составов и технологии таблеток с модифицированным высвобождением исследованы технологические характеристики веществ-пролонгаторов, позволяющих получать таблетки методом прямого прессования на обычной схеме производства без специального технологического оборудования, в качестве которых нами исследованы гидроксипропилметилцеллюлоза (ГТТМЦ) с вязкостью 15 сП, Коллидон SR, Карбопол 71 G, Пласдон 630, данные приведены в таблице 9.

в кислой среде

фатном буфере

Таблица 9 - Технологические характеристики таблеточных масс и модельных таблеток афобазола с модифицирован-

5 Характеристики таблеточной массы Характеристики таблеток

О Состав Сыпучесть, г/с Угол естест- Насыпная плотность, кг/м' Кпр. Прочность, Н Истирамость, '/о

до у пл. после у пл.

1. Афобазол ПласдонбЗО 1:1 5,61±0,29 34,3±1,2 459,4±4,5 577,3±4,6 0,743 80Д2±1,19 1,5

2. Афобазол ПласдонбЗО 1:2 5,71±0,29 34,3±1,2 459,4±4,5 577,3±4,б 0,743 80,22±1,19 1,5

3. Афобазол ПласдонбЗО 1:3 5,75±0,17 333±и 419,8±2,0 551,2±1,0 0,729 85,98±4,21 1,6

4. Афобазол ПласдонбЗО 1:4 5,84«, 19 33,0±1,0 379,7±2,9 492,0± 2,0 0,727 81,13±2,28 1,7

5. Афобазол ГПМЦНср 1:1 5Д4±0,4б 33,0± 1,0 479,11:3,4 572,3± 1,2 0,784 83,11± 1,14 1,3

6. Афобазол ГПМЦ 15 ср 1:2 5,34± 0,46 32,0± 1,0 479,1± 3,4 572,3± 1,2 0,776 83,11± 1,14 1,3

7. Афобазол ГПМЦ 15 ср 1:3 5,44±0,4б 31,5± 1,0 479,1± 3,4 572,3± 1,2 0,762 83,11± 1,14 1,3

8. Афобазол ГПМЦ 15 ср 1:4 5,82± 1,52 30,7± 1,2 470,94 3,4 559,1± 4,0 0,742 85,54±2Л 1,1

9. Афобазол Коллидон ЭЯ 1:1 6Д2± 0,74 30,7± 1,2 451,4± 1,7 543,2± 2,8 0,770 88,90± 1,33 1,9

10. Афобазол Коллидон БИ. 1:2 6,65± 0,35 45,3± 2,5 472,4± 2,1 543,5± 2,7 0,758 88,21± 2,08 1,8

И. Афобазол Коллидон БК 1:3 6,75± 0,42 42,0± 5,0 470,1± 5,3 493,7± 1,3 0,760 89,07± 1,21 1,3

12. Афобазол Коллнлон 5 И 1:4 6,81±0,42 40,0±5,0 470,1±5Д 493,7±»,4 0,763 91,07± 1,51 0,9

13. Афобазол Карбопол 7Ш 1:1 6,58±0,74 38,0±3,0 506,4±3,1 596,5±2,5 0,768 82,51±2,34 0,8

14. Афобазол Карбопол 7Ю 1:2 6,65±0,35 37,0±3,5 506,4±3,1 596,5±2,5 0,773 83,51 ±2,64 0,8

15. Афобазол Карбопол 7Ю 1:3 6,75±0,42 38,0±3,0 596,3±3,2 б56,1±2,4 0,768 82,51±2,34 0,8

16. Афобазол Карбопол 71 в 1:4 6,81 ±0,42 37,0±3,5 596,4±3,1 656,5±2,5 0,773 83,51±2,64 0,8

Хорошие результаты для получения таблеток методом прямого прессования показал Коллидон SR, реологические характеристики которого позволяют получать подвижную массу для таблетирования. Коллидон SR обладает как высокой сыпучестью за счет близкой к сферической форме первичных частиц или их агломератов, так и высокой прессуемостью, что позволяет использовать наиболее простую трехстадийную схему получения таблеток. Коллидон SR не только улучшил сыпучесть таблеточной массы, но и удлинил время ее растворения за счёт высоконабухающих и гелеобразующих свойств. В качестве скользящего вещества введен магния стеарат.

Таблетка с Коллидон SR при кислых значениях рН среды не набухает и не растворяется. В кишечной среде на поверхности таблетки формируется слой гидрогеля, образующийся за счет набухания Коллидон SR, который играет роль «барьера», замедляя высвобождение афобазола из более глубоких слоев таблетки. На основании результатов предварительных экспериментов с использованием пролонгатора Коллидон SR установлено, что для обеспечения модифицированного высвобождения афобазола из таблеток в течение 16 ч необходимо, чтобы таблетка содержала матрицеобразующее вспомогательное вещество Коллидон SR в количестве не менее 30 %.

Несмотря на пролонгирующий эффект всех исследуемых матрицеобра-зующих полимеров, процент растворения афобазола в кислой среде не укладывался в нормы «Растворение» (через 120 мин не более 10%). Чтобы избежать слишком быстрого высвобождения, модельные таблетки покрывали пленочной кишечнорастворимой оболочкой: Acryl-EZE® (Colorcon, Великобритания) и Kollicoat® МАЕ 30 DP (BASF, Германия).

Для оценки возможности нанесения на таблетки, полученные методом прямого прессования и полученные с использованием метода предварительного брикетирования, пленочного покрытия в условиях псевдоожижения нами были проведены тесты «Прочность на истирание» и «Прочность на давление». Результаты представлены в таблице 10.

Таблица 10 - Показатели качества таблеток по показателям прочность на

истирание и прочность на давление

Состав Прочность на истирание, % Прочность на давление, Н

Афобазол:КПН =1:3 98,62 ± 0,62 93,39 ±1,17

Афобазо.т.КПН = 1:4 99,14 ±0,51 94,18 ±1,04

Афобазол: \"/а1осе1=1:3 97,43 ± 0,46 85,65 ±1,77

Афобазол:\Уа1осе1=1:4 97,45 ±0,38 87,24 ±2,40

Афобазол:Мею1озе БЯ =1: 3 97,32 ±0,42 85,52 ±2,02

Афобазол:МеЫозе 511=1:4 97,90 ±0,52 81,50 ± 1,51

Афобазол: Коллидон БЛ =1:3 99,42± 0,38 89,07± 1,21

Афобазол: Коллидон БЛ =1: 4 99,45± 0,35 91,07± 1,51

Таблетки пригодны для нанесения пленочного покрытия при прочности на истирание не более 1% (по ГФ XI) и прочности на давление не менее 80 Н.

Основываясь на результатах проведенных исследования, нами предложен состав таблеток афобазола с модифицированным высвобождением получаемых методом прямого прессования: афобазол 0,03г, КоШсЬп БИ. 0,1185г, магния стеарат 0,0015г, средняя масса таблетки составляет 0,150г; состав оболочки: ОрасЬу 0,0045г, Асгу1 Е2Е 0,0075г.

Изучение профилей высвобождения афобазола из модельных таблеток позволило выявить прямую зависимость между увеличением времени нанесения покрытия (и, соответственно, увеличением толщины нанесенной пленочной оболочки) и снижением скорости высвобождения рисунок 7.

и

45

40

3»

30

%

23

20

13

10

о _ .....

01294 5 в 7 0 » 10 11

ч

Рисунок 7. Профиль растворения афобазола из таблеток с модифицированным высвобождением

Таким образом, с учётом технологических характеристик выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию составов таблеток для получения таблеток с модифицированным высвобождением афобазола методом прямого прессования.

На основании проведенных исследований составлены проекты ФСП, спецификация на которые представлена в таблице 11.

Таблица 11 — Спецификация на разработанные лекарственные формы афобазола

Показатели Методы Афобазол таблетки 10 мг Афобазол таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые оболочкой, 30 мг

Описание Визуальный Круглые таблетки белого или почти белого цвета. Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя.

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хромато-грамме испытуемого раствора должно совпадать с временем удерживания основного пика на хро-матограмме раствора стандарта Время удерживания основного пика на хро-матограмме раствора препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO афобазола

УФ-спектроскопия Ультрафиолетовые спектры растворов препарата и стандартного вещества, приготовленные для количественного определения, имеют максимумы поглощения при одной и той же длине волны.. Спектры поглощения растворов препарата и PCO области от 220 до 320 нм должны иметь максимумы и минимум при одних и тех же длинах волн..

Средняя масса ГФ XI В соответствии с требованиями ФСП В соответствии с требованиями

Растворение ОФС 42-0003-04 УФ-спектрофотометрия Не менее 70,0% (0) за 45 минут за 120 мин.- не более 10% через 16 ч — не менее 75%.

Посторонние примеси ВЭЖХ Единичной примеси - не более 0,2%. Суммарное содержание примеси не должно превышать 0,4% Содержание любой примеси в препарате не более 1,0%, суммарное содержание примесей не более 2,0%.

Однородность дозирования ГФХ1 УФ-СФ В соответствии с требованиями В соответствии с требованиями

Микробиологическая чистота ГФХ1 Категория ЗА, изменение № 3 Категория ЗА, изменение № 3

Количественное определение УФ-спектрофотомерия Афобазола 0,0095 - 0,0105 г/т От 0,027 до 0,033 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

Упаковка и маркировка - В соответствии с ФСП В соответствии с проэктом ФСП

Хранение - В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Срок годности - 2 года 2 года

Общие выводы

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции афобазола, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток афобазола, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции афобазола.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм афобазола, методом прямого прессования на процесс растворения афобазола. Разработаны оптимальные составы таблеток афобазола с модифицированным высвобождением, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры для таблеток афобазола с модифицированным высвобождением. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Проведены исследования по подбору состава желудочнорезистент-ной пленочной оболочки, разработаны режимы и условия нанесения на таблетки.

5. Изучение профилей теста «Растворение» таблеток афобазола свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препарата. Исследование растворения таблеток афобазола с модифицированным высвобождением подтверждают пролонгирующий эффект.

6. Предложены технологические схемы получения таблеток с использованием метода брикетирования и прямого прессования. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм афобазола апробирована в производственных условиях ОАО «Щелковский витаминный завод». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы афобазола отвечают требованиям проектов ФСП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сизяков С.А., Милешина С.Е., разработка и стандартизация таблетиро-ванной лекарственной формы нового селективного анксиолитика // Материалы IV Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физической культуры, физиотерапии и курортологии», 22 апреля 2005 г.- Москва 2005. - С. 36-37.

2. Милкина С.Е., Сизяков С.А. Применение метода ВЭЖХ для определения посторонних примесей в лекарственных формах афобазола - таблетках и растворе для инъекций // Материалы съезда II Всероссийского съезда фармацевтических работников 5-7 июня 2005 г.- Сочи 2005. - С. 104105.

3. Сизяков С.А., Зимина И.А., Алексеев К.В., Милкина С.Е., Пятин Б.М., Степаненко О.Б., Грушевская JI.H. Разработка состава и контроль качества таблетированной лекарственной формы афобазола // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г.- Москва 2005. - С. 435

4. Сизяков С.А., Грушевская Л.Н., Милкина С.Е., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Зимина И.А., Алексеев К.В., Степаненко О.Б. Исследования по стандартизации таблеток афобазола. // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта 2006 г.- Москва 2006. - С. 67

5. Сизяков С.А., Зимина И.А., Алексеев К.В., Милкина С.Е., Пятин Б.М., Степаненко О.Б., Грушевская Л.Н.Разработка состава и контроль качества таблетированной лекарственной формы нового селективного анксиолитика // Научные труды выпуск 61 «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» - Пятигорск 2006. - С. 135.

6. Милкина С.Е., Багирова B.JL, Нечаева Е.Б., Пятин Б.М., Степаненко О.Б., Грушевская JI.H., Алексеев К.В., Сизяков С.А. Определение фармацевтической доступности таблеток афобазола с различным составом вспомога-

тельных веществ // Тез. докл. XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006 г.- Москва, 2006,- С. 792.

7. Сульдин A.C., Алексеев К.В., Сизяков С.А., Дитковская А.Г., Ковшова Н.В., Алексеева С.К. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при таблетировании методом прямого прессования // Материалы VIII конгресса молодых ученых и спецалистов «Науки о Человеке» 17 -18 мая 2007 г.- Томск 2007. - С. 238-240.

8. Алексеев, К.В. Обоснование выбора пленочных покрытий для таблеток с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.Б. Машутин, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, С.К. Алексеева // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008.-С. 134-136.

9. Алексеев, К.В. Технологические аспекты разработки твердых лекарственных форм методом прямого прессования / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C. Сульдин, С.К. Алексеева, А.Б. Машутин, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, Н.В. Ковшова, О.М. Шендера // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008.- С. 132-134.

10. Сизяков С.А. Разработка состава и технологии таблеток афобазола методом влажного гранулирования / Сизяков С.А, Грушевская Л.Н., Коночки-на М.Е., Пятин Б.М., Алексеев К.В. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. -2008. -№4. - С. 20-24.

11.Сизяков С.А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования / Сизяков С.А., Алексеев К.В., Сульдин A.C., Алексеева С.К. // Фармация - 2008. - №4. - С. 48-55

12.Сизяков С.А. Разработка состава таблеток афобазола / Сизяков С.А., Алексеев К.В.,Грушевская JI.H.,Пятин Б.М. // Фармация - 2009. - №1. -С. 38-41

13.Алексеев К.В. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул / Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сульдин A.C., Сизяков С.А., Алексеева С.К., Дитковская А.Г. // Фармация - 2009. - №5. - С. 31-36

14.Алексеев К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сизяков С.А., Машутин А.Б., Алексеева С.К., Дитковская А.Г. // Фармация - 2009. - №6.-С. 49-55

ООО "Типография СТД РФ" Москва, ул. Свободы, д. 8/4 Сдано в печать 19 ноября 2009 года. Заказ № 939

Актуальность проблемы.

На сегодняшний день в распоряжении медиков находится широкий спектр препаратов обладающих психотропной активностью. Однако большинство этих препаратов наряду со своими основными фармакологическими эффектами обладают рядом нежелательных побочных эффектов. Этот факт требует поиска новых препаратов с высокой психотропной активностью, но с низкой частотой развития побочных эффектов.

В лаборатории фармакологической генетики НИИ фармакологии РАМН, под руководством академика РАМН С.Б. Середенина, на протяжении уже многих лет проводятся исследования по выявлению механизмов формирования индивидуальных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов. Основой фармакологической разработки данной проблемы явилась теория генетической зависимости эмоционально-стрессовых реакций (ЭСР) академика Д.К. Беляева и многочисленные доказательства гомологии нейрохимических систем регуляции ЭСР у животных и человека.

В результате многолетнего изучения и применения бензодиазепиновых транквилизаторов удалось развить теорию нейрохимической регуляции функций центральной нервной системы и усовершенствовать фармакотерапию заболеваний, связанных с тревожными состояниями. Этому способствовало открытие бензодиазепинового рецептора, включенного в супрамолекулярный рецепторный комплекс с ГАМК А-рецептором, эффекторным звеном которого является особый ионофор. Было установлено также, что выраженность основных эффектов транквилизаторов — устранение чувства тревоги и страха, расслабление мышц и устранение судорог, улучшение сна и снижение активности нервной системы — коррелирует с параметрами рецепции бензодиазепинов. 5

Но у бензодиазепиновых транквилизаторов существует и ряд недостатков. Основной из них — это то, что все их эффекты проявляются одновременно. Снотворное и расслабляющее действие таких препаратов для пациентов, лечащихся амбулаторно и продолжающих трудовую деятельность, ни к чему. Кроме того, были отмечены нарушения памяти при их использовании в больших дозах, а также способность бензодиазепинов вызывать зависимость и изменять поведение пациентов при отмене этих препаратов. Наблюдались и значительные индивидуальные различия в проявлении их действия.

В связи с этим в фармакологических лабораториях мира начали поиски такого транквилизатора, который бы по своей активности не уступал бензодиазепиновым препаратам, но не проявлял бы гипноседативного, миорелаксирующего и амнезического действия.

В результате исследований, проведенных под руководством академика РАМН С.Б. Середенина, установленно, что живой организм по-разному реагирует на стресс. В зависимости от особенностей нервной системы, обусловленных генетически, одни экспериментальные животные (впрочем, как и люди) ведут себя активно, ищут рациональный выход из неблагоприятной ситуации, а другие — пассивно, стресс их как бы парализует. Оказалось, что бензодиазепины устраняют проявления тревоги и страх у неустойчивых к стрессу, но у особей с активным поведением в этих условиях вызывают сонливость, заторможенность и дезорганизуют их поведение. Так, была поставлена задача создать препарат, который бы оказывал нужное действие на пассивных особей, но не влиял бы негативно на поведение активных.

В результате длительных экспериментальных поисков такое соединение было найдено среди производных меркаптобензимидазола и названо афобазолом. По химической структуре являющийся 5-этокси-2-[2морфолино)-этилтио]бензимидазола дигидрохлоридом. Это соединение препятствует развитию нарушений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторе, 6 возникающих у «пассивных» животных при формировании эмоционально-стрессовой реакции. Вероятнее всего, такое действие афобазола обусловлено его антирадикальными свойствами, предотвращающими мембранозависимые изменения рецепторного участка нервной клетки.

В настоящее время афобазол всесторонне исследуется в нескольких ведущих психиатрических клиниках. Афобазол оказывает положительное действие на пациентов с тревожными расстройствами и пассивной реакций на стресс, не вызывая при этом у них седативного и миорелаксантного эффектов. Это — подтверждение перспективности использования экспериментально обоснованной фармакогенетической концепции транквилизирующего эффекта в качестве методической основы для поиска новых препаратов с избирательными свойствами.

Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка состава, технологии лекарственных форм оригинального отечественного анксиолитика небензодиазепинового ряда.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. изучить физико-химические и технологические свойства субстанции афобазола и обосновать возможность получения таблетированной лекарственных форм;

2. обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственной формы афобазола;

3. разработать оптимальный состав и технологию пролонгированных таблеток афобазола; обосновать выбор вспомогательных веществ обеспечивающих необходимую степень пролонгации;

4. исследовать структурно-механические характеристики разработанных лекарственных форм и стабильность в процессе хранения;

5. подобрать условия проведения теста «Растворение» для пролонгированных таблеток афобазола;

6. Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы.

Научная новизна исследований.

В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток афобазола, получаемых методами влажной грануляции и прямого прессования; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и пролонгирующих свойств таблеток афобазола.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе МеЫоэе 811, КПН, Карбопол 71 в, Коллидон 811, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения афобазола из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток афобазола, обладающих заданным профилем высвобождения.

Определены оптимальные условия и разработана методика анализа на тест «Растворение» таблеток афобазола.

Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы афобазола подтверждена заявкой о выдаче патента «Фармацевтическая композиция на основе афобазола»

Практическая значимость На основании проведенных исследований разработаны:

• состав таблеток афобазола полученных методом влажного гранулирования 8

ФСП-42-0055622105 на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», ОАО «Щелковский витаманный завод»);

• состав таблеток афобазола полученных методом прямого прессования (проект ФСП 42- на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова);

• состав таблеток афобазола полученных методом прямого прессования (проект ФСП 42- на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова);

• технология получения «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», апробированный и масштабированный в производственных условиях ОАО «Щелковский витаманный завод» и ОАО «Фармстандарт-Лексредства»);

• . технология получения «Афобазол, таблетки пролонгированные покрытые оболочкой 30 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол, таблетки пролонгированного действия 30 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова.

Положения, выносимые на защиту:

• результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения «Афобазол, таблетки 5 и 10 мг», «Афобазол таблетки пролонгированного действия 30 мг»;

• результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;

• результаты изучения профилей «растворения» афобазола из разработанных лекарственных форм.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005 г); на II всероссийском съезде фармацевтических работников (Москва, 2005 г); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.); на 4-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.); на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007 г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007 г).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 14 работ, в т.ч. 5 статей в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение и разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ государственной регистрации темы 01.2006 06601).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 178 источников, в том числе 32 на иностранном языке, приложений. Работа содержит 28 рисунков из них 3 схемы и 4 фотографии, 28 таблиц.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции афобазола, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток афобазола, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции афобазола.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм афобазола, методом прямого прессования на процесс растворения афобазола. Разработаны оптимальные составы таблеток афобазола с модифицированным высвобождением, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры для таблеток афобазола с модифицированным высвобождением. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Проведены исследования по подбору состава желудочнорезистентной пленочной оболочки, разработаны режимы и условия нанесения на таблетки.

5. Изучение профилей теста «Растворение» таблеток афобазола свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препарата. Исследование растворения таблеток афобазола с модифицированным высвобождением подтверждают пролонгирующий эффект.

6. Предложены технологические схемы получения таблеток с использованием метода брикетирования и прямого прессования.

Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм афобазола апробирована в производственных условиях ОАО «Щелковский витаминный завод». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы афобазола отвечают требованиям проектов ФСП.