Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием высокомолекулярных соединений
- Ученая степень
- доктора фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Демина, Наталья Борисовна :: 2003 :: Москва
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. ВМС как компоненты лекарственных препаратов. Их функции, ассортимент.
1.1.1. Физико-химические свойства полимеров, определяющие возможности их использования в технологии готовых лекарственных средств.
1.1.2. Биологическая активность высокомолекулярных соединений.
1.1.3. ВМС как вспомогательные компоненты лекарственных форм.
1.2. Лекарственные формы на основе высокомолекулярных соединений. Современные средства доставки лекарств.
1.3. Механизмы высвобождения лекарственных средств из лекарственных форм, созданных на основе высокомолекулярных носителей.
1.4. Направленный синтез ВМС, предназначенных для создания лекарственных препаратов с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования (исходные материалы) и реактивы.
2.1.1. Характеристика высокомолекулярных лекарственных средств -объектов исследования.
2.1.2. Характеристика низкомолекулярных лекарственных средств - объектов исследования.
2.1.3. Характеристика высокомолекулярных носителей лекарственных веществ.
2.1.4. Материалы, использованные в работе.
2.2. Методы исследования.
2.2.1 Физико-химические методы исследования.
2.2.2. Микробиологические методы исследования.
2.2.3. Определение технологических характеристик микросфер, порошков, гранулятов.
2.2.4. Определение показателей качества таблеток, капсул.
2.2.5. Определение ферментативных активностей.
2.2.6. Определение содержания лекарственных веществ.
2.2.7. Определение показателей качества офтальмологических препаратов.
Глава 3. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СТРУКТУРА СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВМС.
3.1. Методологическая схема создания готовых лекарственных препаратов с использованием ВМС.
3.2. Лекарственные формы как системы доставки лекарственных веществ
3.2.1. Установление иерархии лекарственных форм нового поколения и продуктов, используемых для их получения.
3.2.2. Исследование терминологических аспектов микроносителей лекарственных средств.
3.2.3. Методологические аспекты создания микроносителей.
3.2.3.1. Методологическая структура создания микроносителей методами образования двойных эмульсий.
Глава 4. СОЗДАНИЕ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВМС.
4.1. Разработка состава и технологии глазных капель пентоксифиллина на основе ВМС.
4.1.1. Разработка состава глазных капель пентоксифиллина.
4.1.2. Технология получения глазных капель пентоксифиллина на основе ВМС.
4.1.3. Показатели качества.
4.2. Разработка комплекса систем на основе ВМС, предназначенных для улучшения контактной коррекции зрения.
4.2.1.Система для первичной очистки. Обоснование состава и концентраций компонентов.
4.2.2. Многофункциональные системы: для первичной, вторичной очистки, для хранения и профилактики загрязнений KJI.
4.2.3. Изучение эффективности разработанных средств.
4.2.4. Разработка технологии получения систем для очистки KJ1.
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Демина, Наталья Борисовна, автореферат
Актуальность темы.
Развитие химического синтеза, получение высокоочищенных лекарственных веществ и полимерных соединений в сочетании с высоким уровнем современных технологий создали исключительные возможности для применения высокомолекулярных соединений (ВМС) для создания лекарственных форм. В настоящее время большинство готовых лекарственных средств содержат в своем составе высокомолекулярные компоненты. При этом последние могут выполнять функции вспомогательных веществ либо быть активными действующими веществами.
Высокомолекулярные вспомогательные вещества. В состав любого лекарственного препарата (ЛП) входят вспомогательные вещества, роль которых не ограничивается лишь образованием лекарственной формы (ЛФ) и обеспечением ее стабильности. Собственная фармакологическая активность вспомогательных веществ, как правило, незначительна по сравнению с активностью лекарственного вещества. В то же время их' нельзя рассматривать как индифферентные для макроорганизма компоненты, особенно если они несут биофармацевтические функции обеспечения биоэквивалентности и необходимых фармакокинетических свойств ЛП.
В последние десятилетия фармацевтическая технология поднялась на качественно новый уровень, позволяющий расширить возможности создания новых эффективных лекарственных препаратов путем коррекции фармакокинетических характеристик лекарственных веществ. Использование полимерных вспомогательных компонентов в сочетании с современными технологическими приемами конструирования ЛФ позволяют рассматривать последние как продукты взаимодействия ЛВ и ВМС, отличающиеся по своим биофармацевтическим параметрам от исходных материалов. В таких лекарственных формах ВМС могут обеспечить эффективное проявление действия лекарственного средства путем модификации процессов: высвобождения (пролонгаторы и др.), всасывания (промоторы), локализации действия, а также повышение стабильности (стабилизаторы, эмульгаторы и др.), эффективности, безопасности и пр. Они создают определенную структуру лекарственной формы, определяют профиль высвобождения действующего вещества в терапевтической дозе, обеспечивают оптимальный фармакологический эффект лекарственного средства, его стабильность до момента реализации (при производстве, хранении и использовании).
Многообразие функциональных нагрузок, направленных на обеспечение заданного биологического действия лекарственного средства, позволяет рассматривать ВМС как корректоры, активные компоненты лекарственного препарата, что и обусловливает необходимость их научно-обоснованного выбора и технологического использования.
Высокомолекулярные лекарственные вещества. При создании современных лекарственных препаратов традиционно основное внимание уделяется лекарственным веществам, их фармакологическому действию, химической природе и физическим свойствам (характер кристаллической структуры, полиморфизм, растворимость, скорость растворения). Высокомолекулярные лекарственные средства, обладая уникальными биологическими свойствами, обосновывающими их фармакологические использование, могут иметь специфические свойства, которые следует учитывать при разработке лекарственной формы. Например, полипептиды, будучи активными компонентами лекарственного препарата, требуют особого внимания исследователей и специальных технологических приемов при разработке лекарственной формы и показателей качества вследствие особенностей структуры. Кроме того, обладая специфическим комплексом физико-химических свойств, высокомолекулярные лекарственные вещества могут придать лекарственному препарату дополнительные положительные характеристики.
Следовательно, представляет интерес исследование аспектов создания необходимых для медицинской практики лекарственных препаратов в различных лекарственных формах, содержащих высокомолекулярные компоненты различного назначения. Для обеспечения стандартности и эквивалентности лекарственных препаратов, пол.' ченных на различных производствах необходима разработка научно-методологических основ использования высокомолекулярных компонентов в технологии создания лекарственных средств.
Целью настоящей работы является разработка и экспериментально-теоретическое обоснование научно-методологических основ использования высокомолекулярных соединений в технологии получения готовых лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
Изучить потенциал ВМС в лекарственных препаратах в качестве лекарственных средств и вспомогательных веществ.
Исследовать процессы и параметры взаимодействия лекарственных веществ с высокомолекулярными компонентами при создании традиционных лекарственных форм и лекарственных форм на основе полимерных систем доставки: растворов, таблеток с модифицированным высвобождением.
Создать эффективные и безопасные жидкие лекарственные препараты с использованием ВМС. Разработать методики оценки их эффективности.
- Реализовать потенциал ВМС при создании твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением (пролонгированных и гастрорезистентных). Разработать параметры оценки качества препаратов и способы стабилизации к действию желудочного сока пищеварительных ферментов, как представителей высокомолекулярных биологически активных соединений, изучить влияние технологических факторов на процессы высвобождения лекарственных веществ из предложенных лекарственных форм.
- Разработать композиции, технологии получения и исследовать полимерные микроносители (микросферы) с ЛВ для создания лекарственных форм с регулируемыми биофармацевтическими характеристиками. Изучить механизмы и теоретически обосновать процессы создания микроносителей, определить их характеристики.
- На основании анализа теоретических и экспериментальных исследований разработать научно-методологические основы создания лекарственных препаратов, содержащих высокомолекулярные компоненты.
- Разработать проекты НД на созданные препараты: Пентоксифиллин, глазные капли; Диалинз, раствор для первичной очистки контактных линз; многофункциональные системы для очистки и хранения контактных линз; Панкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечнике; Этмозин, таблетки пролонгированные. Создать рекомендации для разработки технологических регламентов и технологических инструкций получения предложенных лекарственных форм и препаратов.
Научная новизна.
Разработан алгоритм создания современных готовых лекарственных средств и препаратов с использованием ВМС в качестве лекарственных и вспомогательных компонентов. Предлагаемая методология обосновывает объединение всех этапов технологического процесса в единую цепь и может быть рекомендована как типовая.
На основании результатов исследования процессов создания полимерных микроносителей и изучения их характеристик установлены оптимальные технологические параметры их производства и профили высвобождения лекарственных веществ.
Впервые проведено изучение технологий получения полимерных ферментных микросфер методом добавления смешивающего компонента. На основании экспериментальных результатов исследований свойств нативных ферментных препаратов (ФП) предложена система оценки качества пероральных гастрорезистентных лекарственных форм на основе полимерных носителей. Разработаны способы защиты от инактивации желудочным соком включенных в полимерный носитель протеаз, амилазы, липазы. Новизна проведенных исследований подтверждена двумя авторскими свидетельствами СССР.
Созданы гастрорезнстентные таблетки на основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), содержащие панкреатин и «пектинлиазу» -новый ферментный препарат пектолитического действия. Новизна исследования подтверждена патентом Российской Федерации.
Разработан пролонгированный препарат этмозина в форме таблеток на основе КПН-1.
В результате проведенных исследований впервые разработан состав и технология получения глазных капель с пентоксифиллином для лечения заболеваний, связанных с нарушениями микроциркуляции. Разработана эффективная система средств для улучшения контактной коррекции зрения, препараты которой содержат высокомолекулярные компоненты и обладают протекторным действием. Теоретически и экспериментально обоснована система требований к препаратам для очистки и хранения контактных линз. Приоритет исследований подтвержден патентом Российской Федерации.
Практическая значимость.
На основании проведенных комплексных исследований разработаны проекты нормативной документации (ФСП, ТУ) на лекарственные формы и препараты, а также созданы рекомендации для составления технологических регламентов и инструкций:
Разработаны и согласованы с производствами проекты ФСП на созданные лекарственные формы:
- Панкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечнике, полученные на основе Интерпол имерого комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»);
- Этмозин таблетки пролонгированные, полученные на основе интерполимерного комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»);
- Пентоксифиллин, глазные капли (ЗАО «Диафарм»);
Разработаны и утверждены в установленном порядке Комитетом по науке и технике ТУ 9398-001-27952591-01 на раствор, предназначенный для очистки и дезинфекции контактных линз. Разработаны и согласованы с ЗАО
Диафарм» ТУ 9398-002-27952591-02 на раствор для вторичной очистки и хранения контактных линз.
Материалы исследований использованы при разработке: проекта опытно-промышленного регламента на технологию комплексных таблеток с ферментными препаратами - панкреатином и «пектинлиазой», а также таблеток с этмозином, полученных на основе интерполимерого комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»), технологических инструкций на получение растворов для очистки и хранения контактных линз (ЗАО «Диафарм»).
Результаты теоретических и экспериментальных исследований используются в лекционном курсе по фармацевтической технологии ММА им. И.М. Сеченова для студентов дневного и вечернего отделений, интернов.
Положения, выносимые на защиту.
Результаты разработки методологических основ использования ВМС в качестве лекарственных средств, их носителей и корректоров фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов в форме традиционных лекарственных форм и лекарственных форм, полученных на основе микроносителей.
Данные комплексных физико-химических, биологических, биофармацевтических исследований по разработке композиций и технологии получения традиционных лекарственных форм с высокомолекулярными компонентами: глазных капель, систем для очистки контактных линз, таблеток с модифицированным высвобождением.
Теоретическое и экспериментальное обоснование процессов получения полимерных микроносителей как систем доставки лекарственных веществ. Результаты исследований полимерных микросфер с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ, а также микросфер гастрорезистентных с пищеварительными ферментами.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (главы 2-6), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 56
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием высокомолекулярных соединений"
Выводы.
1. Разработаны методологические основы применения ВМС в технологии изготовления готовых лекарственных средств. Построена многостадийная система рационального использования ВМС: в качестве лекарственных средств, их носителей и корректоров фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов в форме традиционных лекарственных форм и лекарственных форм, полученных на основе микроносителей.
2. Созданы жидкие лекарственные препараты, содержащие высокомолекулярные компоненты: глазные капли с пентоксифиллином и комплексная система средств для ухода за контактными линзами (раствор для первичной очистки, многофункциональный раствор для вторичной очистки и хранения, многофункциональный раствор для проведения всех этапов ухода). Установлены нормы и показатели качества разработанных средств, предложены методики их анализа. Приоритет разработок защищен патентом РФ «Очищающий раствор для контактных линз», № 2166785, 2001г.
3. Разработаны и исследованы лекарственные препараты в форме таблеток с модифицированным высвобождением на основе композиционного полимерного носителя КПН-1, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленоксида (пролонгированные таблетки с этмозином, гастрорезистентные таблетки с ферментными препаратами - панкреатином и «пектинлиазой»). На основании изучения физико-химических и биохимических свойств ферментных препаратов, как представителей высокомолекулярных лекарственных средств, представлены параметры оценки качества пероральных гастрорезистентных лекарственных форм в процессе их разработки (активность, высвобождение, остаточная активность после инкубации в кислой среде). Приоритет разработок защищен патентом РФ «Лекарственное средство для улучшения пищеварения», № 2172170,2001г.
4. Изучены возможности создания полимерных микроносителей, предназначенных для создания гастрорезистентных лекарственных форм и лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Предложены способы стабилизации ферментных препаратов к инактивации желудочным соком. Разработки защищены авторскими свидетельствами СССР: «Способ получения микрокапсулированной липазы» № 1.112.056, 1984 и «Способ получения иммобилизованной альфа-амилазы» №1.212.051, 1985.
5. На основании экспериментального изучения процессов создания полимерных микросфер химическими и физико-химическими методами, предложены технологические схемы их получения. Установлены наиболее значимые характеристики микросфер (количество полимера, диаметр частиц, наличие стабилизаторов, пролонгаторов и др.). Выявлены и исследованы технологические факторы, определяющие показатели их качества: режим перемешивания, природа смешивающего компонента и порядок его добавления в систему.
6. На основании проведенных комплексных исследований:
Разработаны и согласованы с производствами проекты ФСП на:
- Панкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечнике, полученные на основе интерполимерого комплекса КПН-1;
- Этмозин таблетки пролонгированные, полученные на основе интерполимерного комплекса КПН-1;
- Пентоксифиллин, глазные капли;
Разработаны и утверждены в установленном порядке Комитетом по науке и технике ТУ 9398-001-27952591-01 на «Диалинз», раствор для очистки и дезинфекции контактных линз. Разработаны ТУ 9398-002-27952591-02 на раствор для вторичной очистки и хранения контактных линз.
Материалы исследований использованы при разработке: проекта опытно-промышленного регламента на технологию комплексных таблеток с ферментными препаратами - панкреатином и «пектинлиазой», а также таблеток с этмозином, полученных на основе интерполимерого комплекса КПН-1, технологических инструкций на получение растворов для очистки и хранения контактных линз.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Регулирование биофармацевтическнх характеристик лекарственных препаратов с помощью высокомолекулярных корректоров.
Изучение научных публикаций и анализ собственных экспериментальных исследований позволил установить основные составляющие механизмов регуляции биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов как продуктов, созданных на основе ВМС:
- природа ВМС, его характер взаимодействия с биожидкостями и тканями организма (растворимсть, способность к энзиматической или гидролитической биодеградации);
- механизм высвобождения БАС (вымывание, диффузия);
- характер связи ВМС и БАС;
- вид средства доставки и его характеристики: структура, количественный состав, размеры;
- лекарственная форма и ее характеристики: состав (особенно имеет значение в случае введения в одну лекарственную форму средств доставки разной структуры), структура (наличие/отсутствие покрытия, полимерного каркаса и др.).
Детерминантами исследований по созданию лекарственных препаратов на основе ВМС служат задаваемые биофармацевтические параметры при условии непременного учета особенностей физиологии путей введения.
Каждый из названных параметров является средством для варьирования свойствами лекарственного препарата.
На основании изложенного становится возможным формирование целей назначения ВМС в составе ЛФ:
- в качестве ЛВ;
- для создания собственно ЛФ;
- для улучшения технологических свойств ЛВ и полупродуктов;
- в качестве корректоров биофармацевтических характеристик (обеспечения надлежащей эффективности ЛП путем регулирования вы
- свобождения ЛВ при использовании);
- для обеспечения биоэквивалентности;
- для защиты ЛВ от деградации и увеличения стабильности ЛП при хранении и до момента реализации;
- защиты пациента от раздражающего действия ЛВ или других компонентов лекарственного препарата;
- для увеличения любого признака безопасности и переносимости. Очевидно, что большая часть представленных требований носит биологическую нагрузку и позволяет определить высокомолекулярные компоненты лекарственных форм как корректоры биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов. Проведенные экспериментальные и теоретические исследования позволяют сформулировать актуальные направления в биофармацевтических исследованиях ВМС, используемых для создания лекарственных препаратов:
- пересмотр требований к качеству ВМС и условиям их производства в соответствии современным взглядам на их значение;
- введение четких параметров стандартизации, установление квалификации «для использования в фармацевтических целях»;
- создание банка нормирующей документации с учетом современных взглядов на значение ВМС в составе лекарственного препарата;
- расширение номенклатуры, предусматривающее создание и использование ВМС с направленными технологическими и биофармацевтическими характеристиками;
- научно-обоснованный выбор рациональных ВМС и технологий при создании конкретных лекарственных препаратов.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2003 года, Демина, Наталья Борисовна
1. Абрамзон А.А. /Поверхностно-активные вещества и моющие средства. Справочник.- М.: Гиперокс- 1993.- 327с.
2. Айсина Р.Б. Лебеденко В.Я. и др./ Исследование процесса микрокапсулирования левомицетина.// Фармация- 1980-N6,- с.5-8.
3. Айсина Р.Б., Казанская Н.Ф. /Микрокапсулирование физиологически активных веществ и их применение в медицине // В кн.: Итоги науки и техники. Сер. Биотехнология, т. 6, М., 1986, с. 6 52
4. Алексеев К.В. /Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов.- автореф. Дне. д.ф.н.-М.- 1993.- 59 с.
5. Алексеев К.В., Суслина С.Н., Стародубова М.В., Слюсар О.И. /Ареспол -новое вспомогательное вещество в технологии мазей.//Тез. Докл.У конгресса «Человек и лекарство» М.- 2000.-c.598.
6. Аликин Ю.С., Клименко В.П. / Пролонгирование биологически активных веществ на основе белков и нуклеиновых кислот.// Химико-фармацевтическое производство, 1996.- в.6.-22с.
7. Аляутдин Р.Н./ Биофармацевтические принципы направленного транспорта лекарственныхвеществ.//дисс. Д.м.н. Москва.- 1999.
8. Арзамасцев А.П., Валова Н.В., Оборотова Н.А. / Увеличение биодоступности труднорастворимого противоопухолевого препарата цифелин. // Хим. Фарм. Журнал,- т.35.-№8.-2001.-с.52-53.
9. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф./ Антимикробные полимеры.//С.-Петербург.: Гиппократ.- 1993. 263 с.
10. Багирова B.JI, Демина Н.Б., Девяткина И.А, Денисов А.С. / Современные аспекты использования вспомогательных веществ // Фарматека- 1998- №6-с.34-36.
11. Багирова B.JI., Демина Н.Б., Кулинченко Н.А./ Мази. Современный взгляд на лекарственную форму // Фармация. 2002. - №2.-с. 24-26.
12. Бартенев Г.М. Зеленев Ю.В. /Физика и механика полимеров.//М.: Высшая школа,-1983.-391с.
13. Бартенев Г.м., Френкель С.Я./ Физика полимеров.//Л.: Химия.-1990.-432с.
14. Балабушевич Н.Г./ Исследование методов выделения и разработка технологии получения поливалентного ингибитора протеиназ медицинского назначения из полупродуктов производства инсулина.// дис. к. х. н.- М.- 1990.
15. Бандюкова В.А., Лигай Л.В. / Перспективы использования полисахаридов в медицине и фармации.// Химико-фармацевтическое производство. 1997.-в.6.-20с.
16. Башура А.Г./ Теоретическое обоснование и практическое применение поверхностно-активных веществ в технологии лекарственных форм.- Дисс. д.ф.н.- Харьков- 1992.
17. Белами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул.-М.: Изд-во иностранной литературы,-1963.-590 с.
18. Беляев П.С. Минкин Е.В., Маликов О.Г./Механика полимеров. //Тамбов,-2002.-116 с.
19. Беляев О.А./ Выбор оптимальных доз ферментов в препаратах для терапии недостаточности поджелудочной железы // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. Докл. Всерос. Науч. Конф. -Санкт-Петербург, 1996.-е. 123-124.
20. Беляев О.А. /Энзимотерапия недостаточности пищеварения // Хим.-фарм. журн. 1997. - №6. - с.3-7.
21. Беляев О.А., Григнберг Г.Е./ Сравнительная оценка панкреатина, микробных протеаз и их комбнаций // Хим.-фарм. журн. 1991№2- с.40-51.
22. Беляев С.А., Шелег С.В., Бычковский П.М. / Химия и физика полимеров в начале XXI века// Тез. докладов II Всерос. Каргинского симпозиума.-Черноголовка.-2000.-С. 1-46.
23. Березин И.В., Клесов А.А./Практический курс химической и ферментативной кинетики. М.: изд-во Московского университета, 1976. -220с.
24. Брандт Дж., Эглинтон Г./Применение спектроскопии в органической химии.-М.: Мир-1967.-279с.
25. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. /Синдром "сухого глаза".- Санкт-Петербург: Аполлон- 1998.- С.95.
26. Быков В.А., Демина Н.Б., Кеменова В.А., Катаева Н.Н. / Ферментные препараты, применяемые при недостаточности процессов пищеварения// Химико-фармацевтический журнал.-2000.-т.34.-№ 3.-C.3-7.
27. Бюллер Ф. / Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. // BASF, 2001.-310 С.
28. Васильев А.Е. /Наноносители лекарственных веществ.// Новая аптека.-2003.-№1- с.64-67.
29. Васильев. А.Е. /Лекарственные формы нового поколения системы доставки лекарственных веществ. // Новая аптека.-2002.- № 7.- с. 67-70.
30. ВарфоломеевС.Д., К.Г. Гуревич./ Биокинетика. Практический курс. // М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. 720с.
31. Великая Е.В. Кеменова В.А., Демина Н.Б./ Исследование взаимодействия ПМАК с ацилпроизводными фенотиазина. // в кн: 1V Международная научно-практическая конференция "Здоровье и образование в 21 веке" 23-25 мая 2003 г.- М.: изд-во РУДН- с.302.
32. Вольф М., Рансбергер К./ Лечение ферментами. М.: Мир, 1976. - 232 с.
33. Вспомогательные вещества для фармацевтической промышленности. /Материалы фирмы BASF.
34. Гаврилов А.С., Гусельникова Е.В., Конева Л.А., Бахарев В.П., Петров А.Ю. / Разработка метода получения и тестирования полимерных пленок с целью оптимизации пленочного покрытия таблеток. //Хим. фарм. ж.- т.37.-№6.-2003.-с.54-56.
35. Гаврилин М.В., Карпеня Л.И., Ушакова Л.С. и др. / Использование геля полиэтиленоксида для получения мази димексида.// Хим. фарм. ж.- т.35.-№5.-2001.-С.49-50.
36. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С./ Изучение возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации//Фармация.-1998.-№2.-с.20-22.
37. Гаврилин М.В. Лукашова Л.А., Фатьянова Е.А. и др./ Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами.// Хим. фарм. ж.-т.ЗЗ.-№11.-1999.-C.33-35.
38. Гольбрайх Л.С./ Хитин и хитозан: строение, свойства, применение // Соросовский образовательный журн., 2001.- Т. 7.-№ 7.- С. 51-56.
39. Горлов. И. / Подходы к разработке пеномоющих средств. // SOFT -Iornal (русская версия). 2000. - № 1.-е. 47-52.
40. Государственная фармакопея СССР: вып 1, 2.- И изд.,доп. М.: Медицина- 1989. - 336с, 400с.
41. Грачева И.И. Айсина Р.Б. и др./ Получение ацетифталилцеллюлозных микрокапсул, содержащих левомицетин.// Хим. фарм. ж.- N11.-1981.- с.98-102.
42. Грицкова И.А., Нусс П.В., Дорохова Е.А., Гусев С.А. и дрУАдсорбция белков на полистирольных микросферах и постановка реакции латекс-агглютинации.//Коллоидный журн.- 1994.-т.56.-№4.-с.491-495.
43. Грицкова И.А., Нусс П.В., Дорохова Е.А., Аль-Хаварин Д.А./Адсорбция белков на поверхности частиц полимерных суспен^ ,/Колл. журн.-1994.-т.56.-с.487-491.
44. Грядунова Г.П., Лебеденко В.Я. Демина Н.Ь. и др./Разработка иисследование лекарственных форм микрокапсулированных препаратов.// Вкн. "Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств"- Харьков.-1981.- с. 77-81.
45. Гуль. В.Е. Кулезнев В.Н./Структура и механические свойства полимеров.//М.: Изд-во «Лабиринт», 1994.-367с.
46. Гуляев А.Е., Ермекбаева Б.А., Кивман Г.Я., Радченко Т.Г / Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков (обзор). //Хим. фарм. ж. -1998.-т. 3.-с. 3-6.
47. Гуревич К.Г., Мешковский А.П./ Определение биоэкривалентности: сравнительный подход//Российский биомедицинский журнал- статья 43 -2001.-С.215-216.
48. Демина Н.Б., Чиркова М.Н., Травина Л.А., Астахова А.В./Системь, ухода за контактными линзами.//Хим. фарм. журн.-2001.-Том 35.-№2.-С.51-56.
49. Демина Н.Б., Кеменова В.А., Великая Е.В., Багирова В.Л./ Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина.// Хим. фарм. Ж.-2003.-т.З 7-№5-с. 13-19.
50. Демина Н.Б., Айсина Р.Б., Казанская Н.Ф./ Способ получения микрокапсулированной липазы.// Авторское свидетельство СССР N1.112.056. Бюл. изобретений N33,07.09.1984.
51. Демина Н.Б., Катаева Н.Н., Кеменова В.А., Быков В.А., Бравова Г.Б./ Лекарственное средство для улучшения пищеварения.// Патент на изобретение N 2172170- зарегистрирован -20.08.2001г.
52. Демина Н.Б., Айсина Р.Б., Казанская Н.Ф./ Способ получения иммобилизованной альфа-амилазы// Авторское свидетельство СССР N1.212.051 от 15.10.1985.
53. Денисов Л.Н., Хохлова Ю.Ф./ Эффективность энзимотерапии при ревматических заболеваниях. // Больница. 1998. - №5. - с.12.
54. Дюг Е.М. Демина Н.Б. Гладких С.П. и др./ Дослщження процессу Mi крокапсулурування новока1 намиду. // Фармацевтический журнал. "Здоровя". 1982.-N2.- с. 62-65.
55. Ефимов К.М./ Полигуаниды класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия // Дезинфекционное дело.- 2000. - №4 - с. 32-36.
56. Жоголев К.Д., Никитин В.Ю., Цыган В.Н., Егоров В.Н./ Хитозан в медицине и рациональном питании. //Серия: Медицина XXI века СПб., 2000.- 24 с.
57. Жоголев К.Д.,. Никитин В.Ю, Цыган В.Н., Егоров В.Н./ Разработка и изучение некоторых лекарственных форм препаратов на основе хитозана // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана. М.: Издательство ВНИРО, 2001. - С. 163-167.
58. Зеленская М.В./ Лечебные контактные линзы // Глаз.- 1998.- №3.- С.36-37.
59. Зимон А.Д. / Адгезия пленок и покрытий.//М.: Химия,-1977.- 266с.
60. Вакула В.П. Притыкин Л.М./ Физическая химия адгезии полимеров.//М.: Химия, 1984.-235с.
61. Иноземцева Н.В. /Глазные лекарственные формы нестероидного противовоспалительного средства ортофена: Дисс. к.ф.н.- М.- 1998.- 146с.
62. Калмыкова Т.П., Охотникова В.Ф., Керманиан Ф. /Разработка состава и технологии получения геля алпизарина 2% // Хим.-фарм. журн.- 2003. т. 36 -№5.-с.117-121.
63. Катаева Н.Н., Демина Н.Б., Кеменова В.А. / Создание ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов. // Тезисы докладов У Международной конференции «Наукоемкие химические технологии»-Ярославль- 1998.-с. 166-168.
64. Кедик С.А. /Разработка технологии синтеза сополимеров N-винилпирролидона с винилпиридинами с заданными свойствами и создание лекарственных средсгв на их основе. //Дис. д.т.н.- М.- 1999. -259с.
65. Кеменова В.А. /Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений.// автор. Дис. д.х.н. М- 1992. - 48 с.
66. Кеменова В.А., Демина Н.Б., Катаева Н.Н., Бравова Г.Б. / Исследование ферментативной активности препарата мацерин // Сб.: «Современные проблемы фармацевтической науки и практики». М.- 1999.-ч.2-с.22-27.
67. Кеменова В.А., Демина Н.Б., Катаева Н.Н., Бравова Г.Б. / Определение ферментативной активности пектолитического препарата // Тезисы докладов Y1 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Гэотар медицина,-1999.- е.- 418.
68. Кеменова В.А., Катаева Н.Н. Синицин Н.А., Демина Н.Б./ Биохимические свойства ферментного препарата «пектинлиаза»// Химико-фармацевтический журнал.-2000.-т.34.-№ 7.-С.55-56.
69. Кеменова В.А., Р.И. Мустафин, К.В. Алексеев и др.// Фармация.-1991.-№1.-с.67-72.
70. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В. / Взаимодействие лекарственных веществ с высокомолекулярными соединениями.// Химико-фармацевтическое производство, 1996.- в.7.-13с.
71. Киваев А.А./ Россия: контактная коррекция зрения на современном этапе //Глаз.- 1998.-№1.- С.5-8.
72. Киваев А.А., Лапина Л.А. /Осложнения и их предупреждение при применении мягких контактных линз // Глаз.- 1998.- №2.- С. 12-14.
73. Киваев А.А., Шапиро Е.И./ Контактная коррекция зрения.- М.: ЛДМ Сервис, 2000.- 224с.
74. Кильдеева Н.Р., Бабак В.Г., Вихорева Г.А./ Новый подход к созданию материалов с контролируемым выделением лекарственного вещества. // Вестн. МГУ. -Сер. 2.- Химия- 2000.- Т. 41- № 6.- С. 423-425.
75. Клиншпонт Э.Р. Смолянский А.И./Свойства полимерных материаловУ/Обнинск: ИАТЭ, 1999.-126 с.
76. Колликуты МАЕ. Техническая информация. / Материалы фирмы BASF.-2002.-14С.
77. Комаров Б.А. Почему хитозан полезен человеку? //Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: материалы VI Международной конференции, Москва Щелково 22 - 24 октября 2001 г.- М.: Изд-во ВНИРО-2001.-с. 187-195.
78. Коровкин В., Светлов А. /Российский рынок гастроэнтерологических препаратов // Ремедиум. 1998. - №6. - с.62-63.
79. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И./Некоторые аспекты технологии получения липосомальных форм лекарственных препаратов.//Хим.фарм.журн.- 1999.-32(5)-с.20-23.
80. Крестьянова И.Н., Демина Н.Б., Кеменова В.А., Катаева Н.Н. / Система с контролируемой доставкой протеазы С на основе композиционного полимерного носителя КПН1 // V Симпоз. "Химия протеолитических ферментов" -Тез. докл.- Москва- 1997.- с. 138.
81. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д.//Липосомы и их взаимодействие с клетками.-М.:Наука- 1986.-240с.
82. Марк П. Андрэ, Патрик Дж.Кэролайн. /Отложения на мягких контактных линзах // Глаз.- 1998.- №3.- С.32-33.
83. Маркин B.C., Иорданский А.Л., Косенко Р.Ю./Программируемое высвобождение низкомолекулярного модельного вещества из полислойных композиций поливинилового спирта.// Хим. Фарм. Журнал,- т.ЗЗ.-№9.-1999.-с.24-26.
84. Машковский. М.Д./ Лекарственные средства.- Харьков.: Торсинг.- 1998т. 1,2- изд. 13-е.
85. Методы изучения и свойства целлюлолитических ферментов. / ред. Варфоломеева С.Д. // Итоги науки и техники. Сер. "Биотехнология"/ред. Варфоломеева С.Д. - М.: ВИНИТИ- 1993.-t.25.-150с.
86. Мизина П.Г. / Биоадгезия. Методы определения (обзор). // Хим. Фарм. Журнал,- т.35.-№10.-2001 .-с.27-29.
87. Минаев Ю.Л./Анализ состояния контактной коррекции зрения В России // Глаз.- 2000.-№ 1 .-С. 19-27.
88. Мустафин Р.И./ Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов: Дисс. к.ф. н. -М- 1991.- 158 с.
89. Новоселов Н.П., Сашина Е.С. /Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическая активность // Биологически активные вещества в растворах. М.: Наука- 2001. -С. 363-397.
90. Оборотова Н.А., Шпрах З.С., Багирова В.Л., Лопатин П.В. и др./ Разработка инъекционных лекарственных форм цитостатиков с использованием поливинилпирролидона. // Хим. фарм. ж.- т.35.-№5.-2001.-с.39-43.
91. Оборотова Н.А. / Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор). // Хим. фарм. ж.- т.35.-№4.-2001.-с.32-38.
92. Оборотова Н.А. / Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов. // автореф. Д.ф.н. М.,- 2002.-48с.
93. Остерман Л.А./ Методы исследования белков и нуклеиновых кислот: элктрофотрез и ультрацентрифугирование.-М.: Наука, 1981.-288с.
94. Отраслевой стандарт "Стандарты качества лекарственных средств.Основные положения." № 91S00.0S.001-00.- М.: 2000.
95. Павлова JI.A. Демина Н.Б. Моталов А.Н. и др.// Микрокапсулиг jeaHHe-один из путей создания препаратов целенаправленного дет" :твия. В кн."Актуальные проблемы современной фармации".- М:,- 1985.- с.83-86.
96. Панарин Е.Ф./ Основные типы и принципы синтеза бжшмически активных полимеров.//Синтез, структура и свойства полимеров .- 1990.-г. 13. -с. 187-198.
97. Перцев И.М., Зупанец И.А., Шевченко Л.Д. и др. /Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. т. 1,2.
98. Платэ Н.А. Васильев А.Е./ Физиологически активные полимеры. //М.: Химия.- 1986.-294 с.
99. Пожарицкая О.Н., Вайнштейн В.А./ Лекарственные формы на основе твердых дисперсных систем.//V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 8-12 апреля, 1998.-М., Россия с.606.
100. Пожарицкая О.Н. / Лекарственные формы пентоксифиллина и нифедипина с регулируемым высвобождением. // автореф. к.ф.н., СПб.-1998.-23 с.
101. Полимеры в фармации. /Под. ред. Тенцовой А.И. и Алюшина. М.Т. //М.: Медицина- 1985.- 251 с.