Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.04.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза
На правах рукописи
Ходжава Мария Викторовна
РАЗРАБОТКА, СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА
14.04.01 - технология получения лекарств
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
- /> ИЮЛ 2012
005046260
Москва 2012
005046260
Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор фармацевтических наук, профессор
доктор химических наук
Демина Наталья Борисовна Кеменова Вера Александровна
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор, руководитель лаборатории разработки лекарственных форм научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФБГУ «Российский онкологический научный
центр им. H.H. Блохина» РАМН Оборотова Наталия Александровна
кандидат фармацевтических наук, генеральный директор ЗАО «Институт молекулярной диагностики
«Диафарм» Травина Людмила Анатольевна
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет
Защита состоится « 2012 г. в часов на
заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан « »_(?6_2012 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор
Садчикова Наталья Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
В настоящее время туберкулез - одно из наиболее широко распространенных инфекционных заболеваний во всем мире, в том числе и в России. По данным статистики, в 2009 г. в России от туберкулеза умерло около 23-х тысяч человек. Причинами ухудшения эпидемиологической обстановки за последние 20 лет являются распространение микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-инфекции, наркомании, нестабильность в обществе, большие миграционные процессы и экологические факторы.
Основной метод лечения больных туберкулезом -химиотерапия. С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза и возможности контролирования соблюдения режима лечения, однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с передозировкой лекарственных средств, достижением пиковой концентрации препарата в крови и появлением побочных эффектов в первые часы после приема. Известно, что подобные проблемы могут быть решены с помощью лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, которые реже вызывают побочные эффекты. К сожалению, в случае высокой суточной дозы лекарственного препарата (600 - 900 мг) такая лекарственная форма окажется слишком велика и поэтому не удобна в применении.
В связи с этим для повышения комплаентности целесообразен однократный одновременный прием двух лекарственных форм: первая - обеспечит быстрое высвобождение действующего вещества, вторая - пролонгированное. При этом препарат, создающий высокую концентрацию после приема, позволит получить быстрое наступление терапевтического эффекта, а пролонгированная лекарственная форма обеспечит длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови без превышения ее безопасного уровня.
Одним из наиболее востребованных препаратов в современной комплексной химиотерапии туберкулеза является изониазид. Данный препарат обладает высокой эффективностью и применяется практически во всех схемах лечения, но вызывает ряд побочных эффектов.
Для снижения нежелательных действий изониазида при разработке лекарственной формы быстрого высвобождения сочли целесообразным создание комбинированного препарата, содержащего в своем составе дополнительное лекарственное вещество. Так, ЗАО «Фармапэк» предложена и исследована при участии НИЦ БМТ ВИЛАР и НИИ туберкулеза комбинация изониазида с дибазолом. Благодаря своим фармакологическим свойствам (детоксицирующим, иммуностимулирующим) дибазол может обеспечить снижение нежелательных побочных действий изониазида, таких, как периферический неврит, токсический гепатит, рвотный эффект. Результаты изучения специфической активности, токсического действия и фармакокинетические исследования свидетельствуют об актуальности и перспективности разработки лекарственной формы комбинированного препарата, содержащего изониазид и дибазол.
Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и дибазол, и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
❖ изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных субстанций изониазида и дибазола с целью обоснования технологии получения лекарственных форм;
♦♦♦ научно обосновать и разработать состав и технологию получения комплексного препарата, содержащего изониазид и дибазол, таблеток «Изодиб»;
♦♦♦ разработать оптимальный состав и технологию получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением;
♦♦♦ изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из разработанных таблетированных лекарственных форм;
❖ определить показатели качества, разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах;
❖ исследовать стабильность таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением после получения и в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;
❖ на основании результатов проведенных экспериментальных исследований разработать проекты нормативно-технической документации (ФСП и лабораторный регламент) на таблетки «Изодиб» и таблетки изониазида 300 мг с пролонгированным высвобождением.
Научная новизна исследований.
Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол.
С целью стандартизации комбинированного препарата впервые разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
При производстве лекарственных форм, содержащих изониазид и дибазол, впервые разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ), позволяющий получить однородный по размеру частиц хорошо сыпучий гранулят. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и оптимальная технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Установлены показатели качества, нормы и методы их определения для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Практическая значимость.
На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация:
❖ проект ФСП на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
❖ проект ФСП на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3;
❖ проект лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
❖ проект лабораторного регламента на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Разработанный метод влагоактивизированной грануляции используется в учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения результатов научных достижений № 04/11 от 08.04.2011 г.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений в Санкт-Петербургской ХФА» (2009г.), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (2009г.), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2011 г.).
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик изониазида и дибазола.
Результаты исследований по разработке состава и технологии получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол и лекарственного препарата изониазид с пролонгированным высвобождением.
Методы анализа, результаты определения показателей качества и для таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе производства и хранения.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.
Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрвсоцразвития России, номер государственной регистрации -№01.2.00606352.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области
специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.
Личное участие автора в представленной работе.
Автором лично был произведен обзор литературы по данной теме, был сделан научно обоснованный выбор вспомогательных веществ для разработки состава лекарственных форм. Также были подобраны оптимальные технологические схемы получения разработанных препаратов. Разработана нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; и на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 — в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 159 страниц печатного текста, 43 таблицы, 27 рисунков. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 54 на иностранных языках.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.
В первой главе детально рассматриваются принципы химиотерапии туберкулеза. Описаны традиционные и новые модифицированные методы грануляции, применяемые в фармацевтической технологии. Представлен анализ пленкообразователей, используемых в производстве пероральных лекарственных форм.
Во второй главе приведены характеристики материалов исследования (изониазида, дибазола, вспомогательных веществ и реактивов), приборов и описания методик исследования.
Третья глава включает данные по изучению физико-химических и технологических характеристик объектов исследования. Теоретически и экспериментально обоснован состав и технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб». Изложены результаты разработки методики
идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
Четвертая глава посвящена разработке состава и технологии таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением, определению показателей и норм качества для разработанного лекарственного препарата и определению его срока годности.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования
Объектами исследования являлись лекарственные вещества изониазид (ФС 42-0236-07) и дибазол (ФС 42-2718-96).
В работе использовали современные вспомогательные вещества, удовлетворяющие требованиям современной нормативной документации.
Изучение размера, формы и рельефа поверхности частиц и гранул лекарственных веществ осуществляли методом сканирующей электронной микроскопии и методом прямой микроскопии в проходящем и отраженном свете на следующих приборах: сканирующий микроскоп Hitachi S-500 (Япония), микроскоп Olympus С х41 (Филиппины), микроскоп МС-1 (Россия).
Высвобождение изониазида и дибазола из таблеток изучали на приборе типа «вращающаяся корзинка» фирмы Sotax АТ6 (Швейцария) с использованием сред, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта: раствор кислоты
хлористоводородной с pH 1,0 для комбинированного препарата «Изодиб» и для первой стадии изучения высвобождения из таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением, фосфатный буфер с pH 6,8 для второй стадии изучения высвобождения из таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Объем среды составил 750 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин.
Идентификацию и количественное определение изониазида и дибазола при совместном присутствии проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на градиентном жидкостном хроматографе Model 100А 421 Controller фирмы «ALTEX» (США). Разделение компонентов пробы проводили с использованием хроматографической колонки Hypersil ODS 5 мкм длиной 200 мм и диаметром 4,6 мм.
Для идентификации и количественного определения изониазида в таблетках с пролонгированным высвобождением применяли метод прямой спектрофотометрии на спектрофотометре «иУ-160» фирмы «БЫшаёги» (Япония) в кюветах с толщиной поглощающего слоя 10 мм.
Математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных проведены в соответствии с ГФ XI вып. 1, стр. 199.
Изучение структурных и технологических свойств субстанций лекарственных веществ
Известно, что форма и размер кристаллов порошкообразных субстанций влияют на технологические свойства таблетируемых масс, такие, как сыпучесть, насыпная масса, прессуемость и другие. С целью выбора оптимальной технологии получения таблеток, на первом этапе изучали технологические характеристики субстанций изониазида и дибазола.
Из результатов, представленных в таблице 1 и на рисунке 1, видно, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники, что частицы порошка изониазида значительно крупнее частиц дибазола. Значения технологических характеристик данных субстанций существенно отличаются. Так, порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.
Таблица 1
Технологические характеристики субстанций изониазида и _дибазола_
-^^¡Зещество Показатель" ___ Изониазид Дибазол
Описание Белый или бесцветный Белый кристаллический
кристаллическим порошок
порошок
Сыпучесть, г/с 15,20 ±0,50 Самотеком не сыпется
Угол естественного 32,0 ±2,0 42,5 ± 2,5
откоса, °
Насыпная плотность, 0,896 ± 0,032 0,505 ± 0,026
г/см3
Уплотняемость 0,48 ± 0,02 0,29 ±0,01
Влагосодержание, % 0,45 ± 0,05 2,77 ± 0,06
А Б
Рисунок 1. Фотографии частиц порошка субстанции изониазида (А) и дибазола (Б), полученные при сканирующей микроскопии с увеличением в 60 и 200 раз соответственно.
Разработка состава и технологии получения таблеток комбинированного препарата «Изодиб» В связи с тем, что физико-химические и технологические характеристики лекарственных субстанций резко отличаются, при разработке комплексного лекарственного препарата проводили грануляцию раздельно.
В настоящее время параллельно ведутся разработка новых и модификация традиционных методов грануляции. Одной из таких модификаций может быть использование минимального количества увлажнителя, что позволит снизить неблагоприятное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества. Данная модификация использована в методе влагоактивизированной грануляции (ВАГ).
На кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова разработан метод влагоактивизированной грануляции для изучаемых лекарственных субстанций.
В разработанном методе связующее вспомогательное вещество вводили в сухом виде. Затем смесь порошков дозировано увлажняли гранулирующей жидкостью тонким распылением при постоянном перемешивании. В результате образовывались гранулы, представляющие собой агломераты частиц порошка.
При гранулировании изониазида методом ВАГ (метод 1) смесь субстанции и вспомогательного вещества Р1азс1оп 8-630 (в количестве 1 % массы действующего вещества) загружали в обдуктор и через форсунку тонким распылением подавали воду до образования гранул.
Для сравнения получали гранулят изониазида по традиционной технологии влажной грануляции путем продавливания увлажненной смеси (метод 2). В качестве гранулирующего агента использовали 10 % водный раствор РІавсІопЗ-бЗО.
Технологические характеристики полученных образцов гранулятов оказались удовлетворительными, они приведены в таблице 2.
Таблица 2
Технологические характеристики гранулятов изониазида,
полученного методом ВАГ (1), и методом влажной грануляции (2)
Показатель Значение показателей
1 ! 2
Фракционный состав, % ---
^ГП 16,66 12,96
40 ■ ч. " ■ ЯШ^Ш 20 • 19.20^ - ' Ц ^^—........птаэд
о 4—=->-—-г—1-1— > 1,25 1,25-0,80 0,80-0315 0315-0,11 2 7'82 мм
Сыпучесть, г/с 7,42 ± 0,07 5,20 ±0,12
Угол естественного откоса,0 27,0 ± 2,0 29,0 ± 2,0
Насыпная плотность, г/см3 0,577 ± 0,023 0,543 ±0,019
Уплотняемость 0,36 ±0,01 0,38 ± 0,02
Влагосодержание, % 0,64 ± 0,02 0,82 ± 0,04
Обращает на себя внимание то, что сыпучесть образца, полученного новым методом, несмотря на преобладание в нем мелкой фракции, выше, чем у образца, полученного традиционным методом. Это можно объяснить тем, что гранулы в процессе получения в результате трения и окатывания приобретали более сферическую форму.
Результаты исследований показали, что количество воды, необходимой для получения гранулята влагоактивизированным способом, в 1,5 меньше, чем при влажной грануляции продавливанием. Важно, что при подаче воды тонким распылением происходит более равномерное распределение воды в гранулируемой массе и уменьшение вероятности локального переувлажнения. Замечено, что при недостаточном увлажнении смеси процесс гранулирования происходит не полностью, остается большое количество негранулированного материала. В случае избыточного увлажнения наблюдается укрупнение гранул и образование комков. Экспериментально установлено, что процессу
и
образования гранул способствует введение гранулирующей жидкости, в которой лекарственные субстанции растворимы. Это приводит к сцеплению частиц между собой за счет образования жидко- и затем твердофазных мостиков.
Также метод ВАГ позволяет увеличивать количество связующего вещества без соответствующего увеличения количества увлажнителя. В настоящей работе увеличение доли вспомогательного вещества сочли нецелесообразным, так как дальнейшие исследования показали, что используемого количества (1 % массы действующего вещества) достаточно для получения гранулята и таблеток с удовлетворительными характеристиками.
Таким образом, разработанная технология имеет ряд преимуществ. Она не требует сложного технологического оборудования, позволяет снизить количество увлажнителя, что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических характеристик гранулята.
Принимая во внимание преимущества и новизну процесса влагоактивизированной грануляции, изучали возможность применения этого метода для получения гранутята дибазола. В качестве гранулирующего агента использовали 70 %-ный раствор этилового спирта. Результаты изучения технологических характеристик гранулятов изониазида и дибазола, полученных разработанными методами, приведены в таблице 3.
Таблица 3
Технологические характеристики гранулята изониазида (1) и
гранулята дибазола (2)
Показатель Значение показателей
1 2
Фракционный состав, % Размер сита, мм 19,00 ±4,12 15,47 ±2,48
(і>1,25
1,25>с1>0,80 16,66 ±2,53 18,41 ±3,82
0,80>с1>0,315 51,38 ±3,45 41,54 ±3,19
0,315>(1>0,10 12,96 ±2,78 24,58 ± 3,06
Сыпучесть, г/с 7,42 ± 0,07 4,69 ±0,13
Угол естественного откоса,0 27,0 ± 2,0 32,0 ± 2,0
Насыпная плотность, г/см3 0,577 ± 0,023 0,276 ±0,016
Уплотняемость 0,36 ±0,01 0,26 ±0,01
Влагосодержание, % 0,64 ± 0,02 4,57 ±0,13
Так как значения показателей фракционного состава полученных образцов близки, это дает возможность получить однородную смесь.
Следующим этапом разработки состава таблеток является выбор скользящих веществ. С технологической точки зрения важно, что добавляемые даже в небольших количествах скользящие вещества способны существенно влиять на качество смешивания, прессуемость и адгезию к пресс-инструменту. С биофармацевтической точки зрения следует учитывать, что они могут изменить время распадаемости и растворения лекарственной формы, а также внести свои коррективы вкуса. Водонерастворимые скользящие вещества снижают эффективную площадь контакта лекарственного препарата со средой растворения, что может повлиять на биодоступность. В силу сказанного целесообразно минимизировать количество скользящих веществ в рецептурах таблеток. Это позволит оптимизировать условия технологических операций прессования и смешивания. В связи с этим изучали влияние вида и концентрации данных веществ на показатели качества разрабатываемых таблеток. Для исследований были выбраны магния стеарат и аэросил (Aerosil 200 Pharma), часто применяемые на производствах.
Грануляты изониазида и дибазола смешивали до получения однородного продукта, затем проводили опудривание скользящими веществами. Для исследований магния стеарат добавляли в количестве 0,5; 0,75 и 1,0 % таблетируемой массы, а аэросил - 0,5; 0,75; 1,0; 3,0 и 5,0 %.
Поскольку одной из функций изучаемой группы вспомогательных веществ является улучшение сыпучести таблетируемой смеси, определяли скорость высыпания навески образцов из воронки. Как и следовало ожидать, добавление 1,0 % скользящих веществ увеличило сыпучесть образцов от 7,22 ±0,13 до 8,63 ±0,09 г/с в случае использования аэросила и до 8,33 ±0,07 г/с при добавлении магния стеарата.
Согласно результатам исследования механической прочности таблеток, представленных на рисунке 2, по мере увеличения количества скользящих веществ снижается их прочность.
Прочность на сжатие Прочность на истирание
Количество вещества, % от массы Количество вещества, % от массы
Рисунок. 2. Зависимость механической прочности образцов таблеток от количества магния стеарата и аэросила.
Рисунок. 3. Зависимость времени распадаемости образцов таблеток от количества магния стеарата или аэросила.
Результаты зависимости времени распадаемости образцов таблеток от вида и количества скользящих веществ, приведенные на рисунке 3, показывают, что введение в состав таблеток магния стеарата способствует увеличению времени распадаемости, а введение аэросила приводит к его уменьшению. Гидрофобный магния стеарат препятствует проникновению воды внутрь таблетки, а более гидрофильный аэросил, наоборот, этому способствует.
Проведенные исследования показали, что добавление аэросила, с одной стороны, способствует уменьшению времени распадаемости таблеток, с другой - снижает их прочность и не обеспечивает выталкивание из матрицы. В то же время введение магния стеарата уменьшает прочность и увеличивает время распадаемости образцов таблеток, при этом способствует облегченному выталкиванию их из матрицы.
Учитывая полученные результаты, сочли целесообразным использовать сочетание магния стеарата и аэросила. Причем совместное использование этих скользящих веществ позволило снизить количество магния стеарата до 0,5 %. Добавление аэросила в количестве 1,0 % обеспечило требуемые характеристики таблеток. Технологические характеристики полученного гранулята оказались удовлетворительными, результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4
Технологические характеристики гранулята, содержащего в качестве скользящих веществ 1,0 % аэросила и 0,5 % магния
стеарата
Показатель Значение показателей
Сыпучесть, г/с 8,87 ±0,11
Угол естественного откоса, ° 29,0 ± 1,0
Насыпная плотность, г/см3 0,571 ±0,017
Уплотняемость 0,38 ± 0,02
Влагосодержание, % 2,3 ± 0,2
Состав комбинированного препарата «Изодиб» приведен в таблице 5.
Таблица 5
Состав таблеток «Изодиб»
Наименование ингредиентов Состав, мг
Субстанция изониазида 300,0
Субстанция дибазола 50,0
Piasdon S-630 4,0
Aerosil 200 Pharma 4,0
Магния стеарат 2,0
Итого: 360,0
Технологическая схема представлена на рисунке 4.
получения таблеток «Изодиб»
ВР 1.1. Подготовка воздуха
ВР 1.2. Подготовка дезинфицирующих растворов_
ВР 1.3. Подготовка помещений и оборудования
ВР 1.4. Подготовка персонала
ВР 1.5. Подготовка технической одежды
ВР 2.1. Взвешивание
ВР 2.2. Просеивание
ТП 3.1.1. Влагоактивизированная грануляция
ТП 3.1.2. Сушка гранулята
ТП 3.1.3. Калибровка гранул
ТП 3.2.1. Влагоактивизированная грануляция
ТП 3.2.2. Сушка гранулята
ТП 3.2.3. Калибровка гранул
ТП 4.1. Таблетирование
ТП 4.2. Обеспыливание таблеток
УМО 5.1. Фасовка таблеток
УМО 5.2. Упаковка
Некондиционные упаковки
На сжигание
ПО 6.1. Размол некондиционных таблеток
ВР 2.3. Приготовление гранулирующего агента
ВР 1. Санитарная подготовка производства
ВР 2. Подготовка сырья Кт, Кх
потери
ТП3.1.
Получение
гранулята
изониазида
ТП 3.2.
Получение
гранулята
дибазола
ТП 3. Получение массы для таблетирования Кт, Кх
ТП 3.3. Смешивание и опудривание гранулятов
ТП 4. Таблетирование и
отбраковка
Кт, Кх
А
УМО 5. Фасовка и упаковка таблеток Кт
\
потери
отходы
Некондиционные таблетки
На склад готовой продукции
потери
На ТП 3.
ПО 6. Размол некондиционных таблеток Кх
Рисунок 4. Технологическая схема получения таблеток «Изодиб».
Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением
Известно, что создание пролонгированных лекарственных форм легкорастворимых субстанций зачастую требует особых технологических подходов или введения в состав препарата пролонгаторов.
На основе анализа ассортимента вспомогательных веществ и данных научных публикаций для разработки таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в качестве нерастворимого пролонгирующего компонента выбрали этилцеллюлозу (ЭЦ).
Для получения удовлетворительных характеристик таблетируемой массы и одновременно создания нерастворимой полимерной матрицы проводили гранулирование смеси субстанций изониазида и ЭЦ. Применение ВАГ не представлялось возможным, поскольку размеры частиц этилцеллюлозы достаточно крупные (около 500 - 600 мкм), поэтому процесс растворения их при увлажнении будет идти медленно и потребует значительного количества растворителя. В связи с этим таблетки изониазида получали с предварительным влажной грануляцией продавливанием.
Технологические характеристики полученного гранулята удовлетворяют требованиям, предъявляемым для получения таблеток. Высвобождение изониазида из полученных образцов замедлилось. Однако достигнутый результат не достаточен для поставленной цели.
Наряду с получением матричных структур для пролонгирования высвобождения применяется технология нанесения пленочных покрытий. Нерастворимая оболочка ЭЦ будет способствовать уменьшению растворения изониазида с поверхности таблетки.
Таблетки изониазида для нанесения покрытия получали с предварительной влагоактивизированной грануляцией по методике, представленной ранее, с применением в качестве связующего вещества Р1азс1оп 8-630. Учитывая результаты исследований, введение в состав аэросила сочли нецелесообразным, поэтому добавляли только магния стеарат в количестве 1,0 % таблетируемой массы. Технологические характеристики таблеток удовлетворяют предъявляемым требованиям, и их можно использовать для последующего покрытия пленочной оболочкой.
Процесс нанесения оболочки проводили в обдукторе. Растворы пленкообразователя готовили в концентрации 3, 4 и 5 % в 95 %-ом этиловом спирте. При одинаковых условиях эксперимента количество нанесенного покрытия по отношению к массе таблеток будет отличаться в зависимости от концентрации пленкообразователя. Результаты высвобождения изониазида из полученных таблеток представлены на рисунке 5.
3 4 Время, ч
Рисунок 5. Высвобождение изониазида из таблеток, покрытых оболочкой. Образцы 1, 2, 3 - таблетки изониазида, покрытые 3, 4 и 5 %-ным раствором этилцеллюлозы соответственно.
Приведенные результаты показывают, что наиболее интенсивное высвобождение изониазида из таблеток наблюдается при использовании 3 % раствора ЭЦ. Вероятно, это связано с дефектами пленки на поверхности таблеток. Увеличение концентрации пленкообразующего раствора позволило продлить высвобождение. Так за шесть часов растворения из образца 2 переходит около 96 % лекарственного вещества, а из образца 3 -65 %.
На основании проведенных исследований был разработан состав таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 7).
Таблица 7
Состав таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением
Наименование ингредиентов Состав, мг
Субстанция изониазида 300,0
Р1аБёоп® 8-630 4,0
Магния стеарат 4,0
Этилцеллюлоза 2,0
Итого: 310,0
Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением представлена на рисунке 6.
Стандартизация и изучение стабильности в процессе хранения таблеток «Изодиб» и изониазида с пролонгированным высвобождением
Для стандартизации комбинированного препарата «Изодиб» разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии методом ВЭЖХ. Для стандартизации таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением были использованы методики фармакопейной статьи ГФ XII «Изониазид».
Показатели качества, нормы и методы их определения, приведены в таблице 8. Полученные образцы таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением соответствуют требованиям общей статьи ГФ XI «Таблетки» по всем показателям.
Изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения проводили методом «ускоренного старения» при температуре 60 °С. Результаты исследований показали, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока эквивалентного трем годам хранения в естественных условиях.
ВР 1.2. Подготовка дезинфицирующих растворов
ВР 1.3. Подготовка помещений
ВР 1.4. Подготовка персонала
ВР 1.5. Подготовка технической одежды
ВР 2.1. Взвешивание
ВР 2.2. Просеивание
ВР 2.3. Приготовление гранулирующего агента
ТП 3.1.2. Сушка гранулята
ТП 3.1.3. Калибровка и опудривание гранул
ТП 4.1. Таблетирование
ТП 4.2. Обеспыливание таблеток
ТП 3.1.1. Влагоактивизированное гранулирование_
ВР 1. Санитарная подготовка производства
отходы
ВР 2. Подготовка сырья
Кт, Кх
ТП 3. Получение массы
для таблетирования
Кт, Кх
потери
потери
отходы
ТП 4. Таблетирование и
отбраковка
Кт, Кх
> потери
отходы
ТП 5. Покрытие таблеток оболочкой Кт, Кх
потери
отходы
УМО 5.1. Фасовка таблеток УМО 5. Фасовка и упаковка таблеток Кт
УМО 5.2. Упаковка
потери
На сжигание
Некондиционные упаковки
На склад
готовой
продукции
Некондиционные таблетки
ПО 6.1. Размол некондиционных таблеток
ПО 6. Размол
некондиционных
таблеток
На ТП 3.
Рисунок. 6. Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Таблица 8
Показатели качества, нормы и методы их определения таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с __ пролонгированным высвобождением__
Показатели качества Методы анализа Нормы Результаты Нормы Результаты
Таблетки «Изодиб» Таблетки изониазида с прол. выев.
Описание Визуальный Таблетки белого цвета, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ±0,2 мм Таблетки белого цвета, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ±0,2 мм Таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2мм Таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2мм
Средняя масса таблетки, г ГФ XI 0,360 ±0,018 г 0,358 ±0,007 г 0,310 ±0,016 г 0,305 ±0,008 г
Прочность на истирание, % ГФ XI Не менее 97 % 98,64 ±0,20 % — —
Прочность на сжатие, Н На приборе Епуека ТНВ200 Не менее 20 Н 44 ±1 Н
Распадаемость, с ГФ XI Не более 900 с (15 мин) 565 ±54 с (9 мин) —
Растворение, % ОФС 42-0003-04, метод СФМ Не менее 70(0) (70+5 %) за 45 мин За 15 ±1 мин полностью переходит в раствор 0, < 25 % (2 ч), 02 40 - 60 % (5 ч), д3> 80 % (8 ч) (3, - 20,20 ± 8,40 %, СЬ- 54,84 ±9,92%, (}з- 82,85 ±7,54%
Микробиологическая чистота ГФ XII Категория ЗА Соответствует Категория ЗА Соответствует
Посторонние примеси Метод ТСХ Содержание примеси гидразина не более 0,02 % 0,013±0,002 % Содержание примеси гидразина не более 0,02 % 0,013 ±0,002 %
Однородность дозирования Метод ВЭЖХ Не более ± 15% ± 6 % для дибазола - -
Количественное определение Метод СФМ Содержание изониазида 0,3000± 0,0150 г, дибазола 0,0500 ±0,0038 г Изониазид -0,2999 ±0,0073 г Дибазол -0,0495 ±0,0016 г Содержание изониазида 0,3000 ±0,0150 г Изониазид -0,2989 ±0,0109
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Исследование физико-химических и технологических свойств лекарственных субстанций изониазида и дибазола, показали, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники. Средний размер частиц изониазида составляет 220,0 мкм, что значительно крупнее частиц дибазола - 36,6 мкм. Порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.
2. Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток противотуберкулезного препарата «Изодиб» на основе комбинации лекарственных средств изониазида и дибазола. Разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ) изониазида и дибазола. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
3. На основании проведенных исследований разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток изониазида, покрытых оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение лекарственной субстанции.
4. Экспериментально установлено, что лекарственные вещества из таблеток «Изодиб» полностью переходят в раствор за 15 мин, из таблеток с пролонгированным высвобождением за 2 ч - 20,20 ± 8,40 %, через 5 и 8 ч 54,84 ± 9,92 % и 82,85 ± 7,54 % соответственно.
5. Разработаны методики определения показателей качества и установлены их нормы для полученных лекарственных препаратов. Средняя масса таблеток «Изодиб» должна составлять 0,358 ±0,007 г, прочность на истирание 98,64 ±0,2 %, на сжатие 44 ±1 Н, распадаемость не более 565 ±54 с. Средняя масса таблеток изониазида с пролонгированным
высвобождением 0,305 ±0,008 г. Для идентификации и количественного определения лекарственных веществ в составе таблеток «Изодиб» разработана методика ВЭЖХ, и для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением - методика СФМ.
6. Проведено изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения методом «ускоренного старения» при температуре 60 °С. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях.
7. На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторных регламентов на комбинированный препарат «Изодиб», таблетки, и на изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Сосипатрова A.A., Чернобаева М.В., Демина Н.Б., Скатков С.А. Современные подходы к оптимизации процесса гранулирования // Научные труды X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине». -Москва, 2009. - С. 690-691.
2. Ходжава М.В., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. - Пятигорск, 2010. - С. 326-328.
3. Ходжава М.В., Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств// Фармация. - 2011. - № 7. - С.31-33.
4. Чернобаева М.В., Демина Н.Б., Кеменова В.А., Анурова М.Н. Разработка состава гранулята изониазида для покрытия оболочкой // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». - Санкт - Петербург, 2009. - С. 147-148.
5. Чернобаева М.В., Салим Хусам, Скатков С.А., Демина Н.Б. Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм// Фармация. - 2010. - № 8. - С.45-51.
Заказ № 76-П/06/2012 Подписано в печать 18.06.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1
"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Ходжава, Мария Викторовна :: 2012 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Проблема туберкулеза в России.
1.2 Принципы химиотерапии туберкулеза.
1.3 Анализ пероральных лекарственных форм изониазида.
1.4 Грануляция, как способ улучшения технологических свойств субстанций.
1.5 Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм.
Выводы к Главе 1.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования.
2.1.1. Лекарственные вещества.
2.1.2. Вспомогательные вещества.
2.1.3. Растворители и реактивы.
2.2. Методы исследования.
2.3. Оборудование, использованное в работе.
Выводы к Главе 2.
Глава 3. РАЗРОБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК «ИЗОДИБ»
3.1. Получение таблеток с раздельным гранулированием действующих веществ.
3.1.1. Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций изониазида и дибазола.
3.1.2. Разработка состава и технологии получения гранулята изониадида.
3.1.3. Разработка состава и технологии получения гранулята дибазола.
3.1.4. Изучение влияния скользящих веществ на показатели качества разрабатываемых таблеток.
3.1.5. Технологические схемы получения таблеток «Изодиб» с раздельным гранулированием лекарственных веществ.
3.2. Оценка показателей качества и изучение стабильности в процессе хранения разработанных таблеток «Изодиб».
Выводы к Главе 3.
Глава 4. РАЗРОБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК ИЗОНИАЗИДА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ
ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
4.1. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением на основе К ПН.
4.2. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением на основе этилцеллюлозы.
4.2.1. Получение таблеток изониазида с предварительным гранулированием.
4.2.2. Покрытие таблеток изониазида оболочкой этилцеллюлозы.
4.2.3.Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
4.3. Оценка показателей качества и изучение стабильности в процессе хранения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Выводы к Главе 4.
Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Ходжава, Мария Викторовна, автореферат
В настоящее время туберкулез - одно из наиболее широко распространенных инфекционных заболеваний во всем мире, в том числе и в России. По данным статистики, в 2009 г. в России от туберкулеза умерло около 23-х тысяч человек. Причинами ухудшения эпидемиологической обстановки за последние 20 лет являются распространение микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-инфекции, наркомании, нестабильность в обществе, большие миграционные процессы и экологические факторы.
Основным методом лечения туберкулеза является применение химиотерапии. Лечение включает две фазы: интенсивную, которая проводится в стационарных условиях, и фазу продолжительного лечения в амбулаторных условиях. При проведении терапии следует соблюдать основные принципы: использовать комбинацию высокоэффективных препаратов, проводить длительную поддерживающую терапию и обеспечивать регулярный прием препаратов пациентом. При несоблюдении рекомендованного врачом -фтизиатром режима или при преждевременном самовольном прерывании курса лечения увеличивается риск появления множественной лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулеза и развитие рецидивов заболевания.
С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза и возможности контролирования соблюдения режима лечения, однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с передозировкой лекарственных средств, достижением пиковой концентрации препарата в крови и появлением побочных эффектов в первые часы после приема. Известно, что подобные проблемы могут быть решены с помощью лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, которые реже вызывают побочные эффекты. К сожалению, в случае высокой суточной дозы лекарственного препарата (600 - 900 мг) такая лекарственная форма окажется слишком велика, и поэтому не удобна в применении.
В связи с этим для повышения комплаентности целесообразен однократный одновременный прием двух лекарственных форм: первая, обеспечит быстрое высвобождение действующего вещества, вторая -пролонгированное. При этом препарат, создающий высокую концентрацию после приема, позволит получить быстрое наступление терапевтического эффекта, а пролонгированная лекарственная форма обеспечит длительную поддержку терапевтической концентрации препарата в крови без превышения ее безопасного уровня.
Одним из наиболее востребованных препаратов в современной комплексной химиотерапии туберкулеза является изониазид, который относится к препаратам высокой эффективности, применяется практически во всех схемах лечения, но вызывает ряд побочных эффектов, такие как головокружение, периферическая невропатия, полиневриты, сердцебиение, приступы стенокардии, расстройства желудочно-кишечного тракта и др.
Для снижения нежелательных действий изониазида при разработке лекарственной формы быстрого высвобождения сочли целесообразным создание комбинированного препарата, содержащего в своем составе дополнительное лекарственное вещество. Так, ЗАО «Фармапэк» предложена и исследована при участии НИЦ БМТ ВИЛАР и НИИ туберкулеза комбинация изониазида с дибазолом. Благодаря своим фармакологическим свойствам (детоксицирующим, иммуностимулирующим) дибазол может обеспечить снижение нежелательных побочных действий изониазида, таких, как периферический неврит, токсический гепатит, рвотный эффект. Результаты изучения специфической активности, токсического действия и фармакокинетические исследования свидетельствуют об актуальности и перспективности разработки лекарственной формы комбинированного препарата, содержащего изониазид и дибазол.
Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и дибазол, и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных субстанций изониазида и дибазола с целью обоснования технологии получения лекарственных форм; научно обосновать и разработать состав и технологию получения комплексного препарата, содержащего изониазид и дибазол, таблеток «Изодиб»; разработать оптимальный состав и технологию получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением; изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из разработанных таблетированных лекарственных форм; t* определить показатели качества, разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах; исследовать стабильность таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением после получения и в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов; на основании результатов проведенных экспериментальных исследований разработать проекты нормативно-технической документации (ФСП и лабораторный регламент) на таблетки «Изодиб» и таблетки изониазида 300 мг с пролонгированным высвобождением.
Научная новизна исследований.
Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол.
С целью стандартизации комбинированного препарата впервые разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
При производстве лекарственных форм, содержащих изониазид и дибазол, впервые разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ), позволяющий получить однородный по размеру частиц хорошо сыпучий гранулят. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и оптимальная технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Установлены показатели качества, нормы и методы их определения для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Практическая значимость.
На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проект ФСП на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; проект ФСП на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3; проект лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; проект лабораторного регламента на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Разработанный метод влагоактивизированной грануляции используется в учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения результатов научных достижений № 04/11 от 08.04.2011 г.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений в Санкт-Петербургской ХФА» (2009 г.), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (2009 г.), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2011 г.).
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик изониазида и дибазола.
Результаты исследований по разработке состава и технологии получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол и лекарственного препарата изониазид с пролонгированным высвобождением.
Методы анализа, результаты определения показателей качества и для таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе производства и хранения.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.
Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрвсоцразвития России, номер государственной регистрации - № 01.2.00606352.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 - в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 159 страниц печатного текста, 43 таблицы, 27 рисунков. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 54 на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкелеза"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Исследование физико-химических и технологических свойств лекарственных субстанций изониазида и дибазола, показали, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники. Средний размер частиц изониазида составляет 220,0 мкм, что значительно крупнее частиц дибазола - 36,6 мкм. Порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.
2. Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток противотуберкулезного препарата «Изодиб» на основе комбинации лекарственных средств изониазида и дибазола. Разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ) изониазида и дибазола. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
3. На основании проведенных исследований разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток изониазида, покрытых оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение лекарственной субстанции.
4. Экспериментально установлено, что лекарственные вещества из таблеток «Изодиб» полностью переходят в раствор за 15 мин, из таблеток с пролонгированным высвобождением за 2 ч - 20,20 ± 8,40 %, через 5 и 8 ч 54,84 ± 9,92 % и 82,85 ± 7,54 % соответственно. Ж т
5. Разработаны методики определения показателей качества и установлены их нормы для полученных лекарственных препаратов. Средняя масса таблеток «Изодиб» должна составлять 0,358 ±0,007 г, прочность на истирание 98,64 ±0,20 %, на сжатие 44 ±1 Н, распадаемость не более 565 ±54 с. Средняя масса таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением 0,305 ±0,008 г. Для идентификации и количественного определения лекарственных веществ в составе таблеток «Изодиб» разработана методика ВЭЖХ, и для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением -методика СФМ.
6. Проведено изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения методом «ускоренного старения» при температуре 60 °С. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях.
7. На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторных регламентов на комбинированный препарат «Изодиб», таблетки, и на изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3. Ж
И9
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Ходжава, Мария Викторовна
1. Аликбаева Л.А., Афонин М.А., Ермолаева-Маковская А.П. Новый справочник химика и технолога. СПб.: НПО "Профессионал", 2004. -623 с.
2. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. М.: Медицина, 1974. -152 с.
3. Аляутдин Р.Н. Фармакология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. С. 515-518.
4. Анисимова Н.Б. Сравнительная оценка фармакокинетических параметров рифампицина, изониазида и нового соединения, обладающего противотуберкулезной активностью: Автореф. Л., 1990.
5. Анурова М.Н. Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля: Дис. канд. фарм. наук. М., 2008.
6. Анурова М.Н., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Изучение биофармацевтических аспектов технологии получения таблеток алпизарина ретард //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Пятигорск, 2007.-С. 131-134.
7. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. Теоретический материал. -М., 2005.
8. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ // Фарматека. 1998. - №6. -С. 34-36
9. Белоусов В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980. - 216 с.7
10. Благоразумная Н.В., Компанцева Е.В., Овчеренко Л.П., Халата A.B. Разработка технологии и стандартизация таблеток изониазида с пиридоксином гидрохлоридам// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005. - №2. - С. 17-20.
11. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А., Игнатьева Н.С., Козлова Л.М., Тенцова А.И. Технология лекарственных форм. Том 2. М.: Медицина, 1991.
12. И.Богодельникова И.В. Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких: Автореф. докт. мед. наук. М.,1999. - С. 1-5.
13. Богородская Е.М. Больные туберкулезом: мотивация к лечению// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 2. - С. 3-6.
14. Ботеева A.A., Красных О.П., Ван Б., Францблау С.Г. Поиск новых противотуберкулезных средств// Фармация. 2008. - №7. - С. 49-52.
15. Браунвальда Е., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Н. Внутренние болезни. Книга 3. М.: Медицина, 1993. - С. 392-394.
16. Быков В.А., Демина Н.Б, Кеменова В.А.Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток // Химико-фармацевтический журнал. 2005 - №5. - С. 40-45.
17. Валиева З.Т. О влиянии дибазола на тонус лимфатических сосудов // Тезисы «7-ой Уральской научной конференции физиологов, биохимиков и фармакологов». 1973. - С. 316-317.
18. Васильев A.B. Изучение свойств кишечнорастворимых лекарственных форм ПАСК и тубазида: Автореф. Л., 1970.
19. Волков A.B. Синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии// Кинетическая трансплантология и тканевая инженерия. 2005. - №2. - С. 43-45.
20. Временной инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82. -М., 1982.
21. Голышевская В.И., Селищева A.A. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro// Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006.-№ 8.-С. 61-64.
22. ГОСТ 12.1.004-91. Пожарная безопасность. Общие требования.
23. ГОСТ 12.1.010-76. Взрывобезопасность. Общие требования.
24. ГОСТ 12.1.044-89. Пожаровзрывобезопасность веществ и материалов. Номенклатура показаний и методы их определения.
25. Государственная Фармакопея СССР XI изд. вып. 2. М.: Медицина, 1990.-С. 150, 154-160, 199.
26. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд., часть 1. М, 2008.
27. Гриценко Н.С., Долгих В.Т. Кардиотоксический эффект изониазида// Токсикологический вестник. 2010. - № 2. - С. 44-47.
28. Грицкова И.А., Кедик С.А., Януль H.A. Полимеры в технологии лекарственных препаратов. М., 2002. - 167 с.
29. Гришаев И.Г., Классен П.В., Шомин И.П. Гранулирование. М.: Химия, 1991.-С 240-249.1. X УЗ?
30. Демина Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения препаратов высокомолекулярных соединений: Дис. докт. фарм. наук. М., 2003.
31. Демина Н.Б., Кеменова В.А., Великая Е.В., Багирова B.JI. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина // Химико-фармацевтический журнал. -2003.-№5.-С. 13-18.
32. Демина Н.Б., Анурова М.Н., Быков В.А. Технологические аспекты разработки оромукозальных таблеток с использованием сахарозы прессуемой Compri-Zucker //Фармацевтические технологии и упаковка. -2010. -№1.-С. 34-38.
33. Езерский M.JI. Методы определения технологических характеистик фармацевтических порошков// Химико-фармацевтический журнал. -1997.-№8.-С. 98-111.
34. Емшанова C.B., Садчикова Н.П., Зуев А.П. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал.- 2007. -№ 1.-С. 41 -49.
35. Зиновьев И.Л., Эсаулова Н.Э., Новиков В.Г. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с первые выявленном деструктивном туберкулезе легких// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - 37с.
36. Золотарева JI.P. Структура первичной лекарственной устойчивости МБТ, выделяющихся от больных туберкулезом легких лиц граждан населения и лиц, находящихся в пенитенциарных учреждениях// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 6. - С. 19-23.
37. Ивлева А .Я. К вопросу о клинической фармакологии изониазида// Проблемы туберкулеза. 1979. - №1. - С. 18-26.ж і®
38. Инновационные технологии получения гранулята и пеллет, Техническая информация фирмы Glatt GmbH (Германия).
39. Катаева H.H. Создание и исследование ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов: Дис. канд. фарм. наук. М., 2000.
40. Катаева H.H., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Создание ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов // Тезисы докладов V Международной конференции «Наукоемкие химические технологии». Ярославль, 1998.-С. 166-168.
41. Келасонова Н., Аксенова В. Эффективность лечения препаратом «Ломекомб» молодых больных туберкулезом легких// Врач. 2007. -№8.-С. 32-34.
42. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений.: Дис. докт. хим. М.,1992.
43. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В. Применение интерполимерных комплексов в фармации // Фармация. 1991 - № 1 -С.67-72.
44. Классен П.В., Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М., 1982.-с. 21-24.
45. Компанцева Е.В. Овчеренко Л.П., Халата A.B. Анализ лекарственного препарата, содержащего изониазид и пиридоксин гидрохлорид в виде гранул// Химико-фармацевтический журнал. 2005. - №8. - С. 42-45.
46. Кошечкин В.А., Иванова З.А. Туберкулез. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 256-260.
47. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм. М.: Академия, 2004.
48. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клинеческая фармакология и фармакотерапия.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. С. 601-603.
49. Леманн К. Практический курс покрытия пленочной оболочкой фармацевтических дозированных форм с использованием ойдрагитов Eudragit. Röhm GmbH, Pharma Polymers, 2002. - С. 4-16.
50. Лившиц B.C., Зайков Г.Е. Лекарственные формы на основе биодеградируемых полимеров // Химико-фармацевтический журнал. -1991.-№1.-С. 15-24.
51. Майзельс А. Сравнительная эффективность гидрофильных марок коллоидного диоксида кремния AEROSIL при производстве твердых лекарственных форм // Фармацевтические технологии и упаковка. -2009.-№11.-С. 62-64.
52. Махнева Т.В. Получение и свойства противотуберкулезного препарата «Изодекс» на основе ГИНК, иммобилизированном на активированном декстране: Автореф. Томск, 2004. - С. 1-23.
53. Машкевич A.C. О возможности лечения туберкулеза полимерным изониазидам пролонгированного действия // Проблемы туберкулеза. -1990. -№3.-С. 32-35.
54. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 16-ое. М.: Новая волна, 2010. - 536 с.
55. Минин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 88-89.
56. Морозов A.B. Изучение фармакокинетики и противотуберкулезных свойств комплексов изониазида на пролонгированных матрицах // Химико-фармацевтический журнал. 1991. - №5. - С. 49-52.
57. Мустафин Р.И., Кабанова Т.В. Изучение диффузионно-транспортных свойств полимкомплексных матричных систем, образованных эудрагитами El00 и L 100 // Химико-фармацевтический журнал. -2005,-№2. -С. 34-37.
58. Общая фармакопейная статья 42-0003-04 «Растворение».ж140
59. Овчинникова Ю.Э., Старшинова A.A., Довгалюк И.Ф. Оптимизация режимов химиотерапии при первичном туберкулезе органов дыхания у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 1. - С. 36-40.
60. Отраслевой стандарт «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и учреждение». 64-02-003-2002. М., 2002.
61. Отраслевой стандарт «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». 64-7-170-75. -М., 1975.
62. Павлюченкова Л.П. Исследования противотуберкулезных препаратов изониазида и пара-аминосалицилата натрия: Дис. канд. фарм. наук. -М.,1973.
63. Пасечников А.В, Рич M.J1. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. США: «Партнеры во имя здоровья», 2003. - С. 6-8.
64. Патент РФ 99121393/14 (1999) Конъюгат изониазид-декстран и его применение в качестве противотуберкулезного препарата.
65. Патент РФ 2001132545/15 (2001) Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения.
66. Патент РФ № 2284182 Пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия 20.12.2000
67. Перельман М.И. Фтизиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 412-425.
68. Петров В.И., Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии. М.: Альянс-В, 2002. -С. 313-317.
69. Попович В.К. Медико-экономический анализ и прогноз проблем туберкулеза в России: Автореф. докт. мед. наук. М.,2005. - 53с.44i
70. Портане Ф., Басмиан И. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. М.: «Медицина и жизнь», 2003. - 263 с.
71. Процюк Р.Г., Петренко В.И. Фармакокинетика изониазида у больных туберкулезом легких// Современная медицина. 1985. - №3. - С. 94-98.
72. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М.: Медицина, 1970.-С. 19-151.
73. Райсян В.Д. Исследование и разработка технологии таблеток с пленочным покрытием на основе шеллака: Дис. канд. фарм. наук. -Ленинград, 1988.
74. Регистр лекарственных средств России. База данных/ Гл. ред. Вышковский Г.Л. М.: «РЛС®», 2008
75. Регистр лекарственных средств России Энциклопедия лекарств. Издание 17-ое, переработанное и дополненное/ Гл. ред. Вышковский Г.Л.-М.: «РЛС®», 2009
76. Скатков С.А., Анурова М.Н., Виноградов Д.В., Кеменова В.А. Сравнительное изучение динамики высвобождения из гранул покрытых интерполимерным комплексом // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007.
77. Сливкин А.И. Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана // Химико-фармацевтический журнал. 1999. -№12.-С. 34-37.
78. Соколова Г.Б. Изопаск новый комбинированный противотуберкулезный препарат// Туберкулез и болезни легких. - 2010. - №4. - 61с.
79. Сонин Б.В., Горнов A.B., Назаров Б.В. Приготовление таблеток изониазида пролонгированного действия // Фармация. 1986. - №5. -С. 26-28.
80. Справочник противотуберкулезных препаратов. Иркутский фармацевтический комбинат «Фармсинтез», 2009
81. Стародубов В.И., Перельман М.И., Борисов С.Е. Туберкулез в России. Проблемы и пути их решения// Большой целевой журнал о туберкулезе. 1999. - №3. - С. 8-10.
82. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002. -С. 117-118
83. Тенцова А.И., Аджихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). М.: Медицина, 1974.-225 с.
84. Терешкина О.И., Гуськова Т.А. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты //Фармация. 2007. №6. - С.6 - 9.
85. Трошина О.В., Селищева A.A. Сорокоушов Г.М. Связывание противотуберкулезного препарата изониазида с носителями различной природы// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008. - №2. - С.26-28.5" №
86. Фармацевтические вспомогательные вещества, Техническая информация фирмы Aqualon (США).
87. Фармацевтические наполнители. Производные целлюлозы, Техническая информация фирмы ShinEtsu Chemical Co., Ltd. (Япония).
88. Флисюк E.B. Исследование процесса образования дефектов на поверхности таблеток при нанесении покрытий // Химико-фармацевтический журнал. 2003. -№10. - С. 31-33.
89. Флисюк Е.В. Сравнительный анализ аппаратуры для нанесения покрытий на таблетки // Химико-фармацевтический журнал. 2004. -№10.-С. 35-38.
90. Флисюк Е.В. Исследование нанесения пленочных покрытий на таблетки в аппаратах барабанного типа «COATER»// Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - №11. - С. 46-48.
91. Фролов В. Ф., Флисюк О. М. Гранулирование во взвешенном слое. -СПб.: Химиздат, 2007. С. 21-26.
92. Халата A.B. Стандартизация и биологические исследования таблеток и гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом.: Дис. канд. фарм. наук.-2003. С.23.
93. Хальбаева И.В. Терапия больных туберкулезом легких изониазидом, рифампицином в фиксированной многосоставной лекарственной форме. Дис. канд. мед. наук. М.,1994.
94. Харенко Е.А., Ларионова Н.И., Демина Н.Б. Мукоадгезивные лекарственные формы: количественная оценка взаимодействия пленок из синтетических и природных полимеров со слизистой тканью // Химико-фармацевтический журнал. 2008. -№ 7. - С. 17-24.
95. Харкевич Д.А. Фармакология,- М.: ГЭОТАР-МЕД, 1999. С. 540-543.
96. Ходжава М.В. Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств// Фармация. 2011. - № 7. - С.
97. Ходжава М.В. Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Технологические аспекты влагоактивизированного гранулирования// Фармация.-2012.-№ 1.-С.
98. Хоменко А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза //Клиническая фармакология и терапия. 1998. - 37. - С. 16-20.
99. Чернобаева М.В., Салим Хусам, Скатков С.А., Демина Н.Б. Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм// Фармация. -2010. -№ 8. С.45-51.
100. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году: монография. -М., 2010.-С. 3-15.
101. Шилова М.В., Сон И.М. Эпидемиология туберкулеза в России// Туберкулез и экология. 1995. - №3. - С. 8-10.
102. Шилова М.В. Эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации// Вестник НИИ фтизиопульмонологии. 1999. - №1. - С. 14-23.
103. Шкурпий В.А. Антибактериальные эффекты пролонгированной лекарственной формы в эксперименте // Проблемы туберкулеза. 1997.- №2. С. 54-56.1Г1. УйГ
104. Advantia Coating Systems, Plasdon, Техническая информация фирмы International Specialty Products Inc. (США).
105. Aerosil® 200 Pharma, Техническая информация фирмы Evonik Rohm GmbH Pharma Polymers Kirschenallee (Германия).
106. Agba D. Salmon, Michael J. Hounslow, Jonathan P. K. Seville. Granulation. Netherlands, 2007. - P. 3-8.
107. Aly Nada, Mohamed A. Sharaf, Zeinab A. El Gholmy, Nawal M. Khalafallah. Effect of raw materials on the formulation of norfloxacin tablets// Pharmaceutical Technology Europe. 2006. - Feb. 1. - P. 43-49.
108. AquaPolish, BonuLac, Техническая информация фирмы Biogrund GmbH (Германия).
109. Bayer R., Stayton, Desvaiux M. Directly therapy and treatment completion for tuberculosis in the united state // An. J. Publ. 1998. - Vol. 88.-P. 1052-1058
110. Beipelman C, Sellami P, Branner H. CT of parenchymal and bronchical tuberculosis //Eur. Radical. 2000. - Vol. 10. - №5. - P. 699709.
111. Brockmann W., P.L. Geib, J. Klingen et al. Adhesive Bonding: Materials, Applications and Technology. Weinheim.: WILEY-VCH Verlag GmbH Co. KGaA, 2009. - 21 p.
112. Buhler, V. Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry // BASF, Germany. 2001. - P. 301.
113. Butler P. The Benefits of Instant-Release Color-Coating Systems // Pharmaceutical Technology. 2010. - May. 34. - P. 20-22.
114. Clark E.G.C. Analysis of drug and poisons. Vol 1-2. London: Pharmaceutical Press, 2004.
115. Dilip M . Parikh Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition. -USA, 2010. P. 11-19.
116. Emil Raymond Riegel, James Albert Kent. Riegel's handbook ofindustrial chemistry. USA, 2003. - 414 p.th
117. European Pharmacopoeia, 4 ed. (2002)
118. Eudragit. Многофункциональные полимеры для твердых лекарственных форм, Техническая информация фирмы Evonik Rohm GmbH Pharma Polymers Kirschenallee (Германия).
119. ЕР 2072041 A1 Film-coated tablets containing drospirenone as active agent and method. 06.10.2008
120. Flores L.E., Arellano R.L, Esquivel J.J.D. Study of Load Capacity of Avicel PH-200 and Cellactose, Two Direct-Compression Excipients, Using Experimental Design // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - v. 26, № 4. - P. 465^169.
121. Fujii Т., M. Naomi, K. Tomita et al. PVA copolymer: the new coating agent // Pharmaceutical Technology Europe. 2008. - Oct. 20 (10). - P. 2024.
122. Gavin P. Andrews, David S. Jones, Gavin M. Walker, Dr Steven Bell, Michelle A. Vann. Particle design using fluidized hot melt granulation// Pharmaceutical Technology Europe. 2007. - Jun. 1. - P.49-56.
123. Gereg G.W., Cappola M.L. Roller compaction feasibility for new drug candidates// Pharmaceutical Technology. Tableting & Granulation. 2002. -P. 14-17.
124. Hind G. The end of gelatine? //Innovations in Pharmaceutical Technology. -2001. Jan. - P. 117-121.
125. Ismat Ullah. Moisture-Activated Dry Granulation// Pharmaceutical Technology Europe. 2011. - Mar. 7. - P. 4-6.
126. Karen A. Coppens, Mark J. Hall, Shawn A. Mitchell, Michael D. Read. Hypromellose, Ethylcellulose, and Polyethylene Oxide Use in Hot Melt Extrusion// Pharmaceutical Technology. 2006. - Jan. 1. - P. 42-46.
127. Khuhawar, M.Y., Rind, M.A. Liquid chromatographic determination of isoniazid, pyrazinamide and rifampicin from pharmaceutical preparations and blood // J. Chromatogr. 2002. - V.766. - P. 357-363.
128. Kollidon, Kollicoat, Техническая информация фирмы ВА8Р(Германия).
129. Lactitol N., Antony Atmstrong. Direct-compression. Characteristics of granulated // April, 1998. P. 84
130. Levy G., Gumtow R.H. Effect of certain tablet formulation factors on dissolution rate of the active ingredients. Tablet lubricants //J. Prarm. Sci. -1963. №12(52). - P. 1139-1144
131. Marra F. C. Marra С and H. Stiver H.||Can Resp. J. 2003. - p. 384
132. Matteo Cerea, Lucia Zema, Luca Palugan, Andrea Gazzaniga. Recent developments in dry coating// Pharmaceutical Technology Europe. 2008. -Feb. l.-P. 44-48.1. Ж №
133. Maureen Mistry. Application-related properties of a new fast dispersible excipient// Pharmaceutical Technology Europe. 2006. - Jan. 1. - P. 24-27.
134. McCarthy Paul, Donegan Ann, Pattison John, О Sllivane Richarde Pharmaceutical tablet formulation for direct compression. № 00115840. 1; 6, 12.-2000.
135. Missaghi S., Patel P., Tiwari S. B. et al. The Influence of Tablet Shape, Geometry & Film Coating on Drug Release from HPMC ER Matrices //Drug Delivery technology. 2010. - Mar. 10 (2). - P. 35-42.
136. Moussa, L. A., Khassouani, C.E., Soulaymani, R. Therapeutic isoniazid monitoring using a simple high-performance liquid chromatographic method with ultraviolet detection // J. Chromatogr. 2001. -V.766.-P. 181-187.
137. Ngoc Do, Jason Hansell, Thomas P. Farrell. Narrowing the gap between clinical capsule formulations and commercial film-coated tablets// Pharmaceutical Technology Europe. 2009. - May. 1. - P. 67-72.
138. Opadry, Surelease, Acryl-EZE и др., Техническая информация фирмы Colorcon (США).
139. Parissaux X. Advances in film coating// Pharmaceutical Technology Europe. 2010. - Jul. 1. - 7 p.
140. Porter S. C. Coating of pharmaceutical dosage forms. //Remington: the Science and Practice of Pharmacy, USA. 2006. P. 924-938.
141. Pramodkumar Sharma, Praveen Chaudhari, Hiren Bhagat, Nishant Varia. Preparation and Characterization of Meloxicam Myrj-52 Granules Obtained by Melt Granulation// Pharmaceutical Technology. - 2007. - Dec. 2. - P. 34-37.
142. Raloff J. Plastics ingredients could make a boy's play less masculine // International Journal of Andrology. 2009. - Dec. 176. - 10 p.
143. Rios M. A Fresh Coat: Innovation in Excipients // Pharmaceutical Technology. 2008. - Nov. 32 (11). - P. 46-56.
144. Seifart, H.I., Gent, W.L. High-performance liquid chromatographic determination of isoniazid, acetylisoniazid and hydrazine in biological fluids // J. Chromatogr. 1995. - V.674. - P. 269-275.
145. Shripad Gadhinglajkar, Gopeshkumar Singh, Smitha Shetty, Brigitte Skalsky. Controlling the Release of Highly Dosed and Highly Soluble Drugs// Pharmaceutical Technology. 2010. - May. 1. - P. 14-18.
146. Some products of the Glaxo laboratories // The Brithish medical journal. 1939. - Jul. 8 . - 25 p.
147. Svensson, J., Muchtar, A. and Ericsson. Ion-pair high-performance liquid chromatographic determination of isoniazid and acetylisoniazid in plasma and urine // J. Chromatogr.- 1985.- V.341.- P.193-197.
148. Tarcha P.J. Polymers for controlled drug delivery/editor. Florida.: CRC Press, 2000. - P. 40-45.
149. Tousey M.D. The Granulation process 101// Pharmaceutical Technology. Tableting & Granulation. 2002. - P. 8-13.
150. United States Pharmacopoeia, 29th revision (2008)
151. US 4489504 Steam granulation apparatus and method
152. US 6572889 B1 Controlled release formulations of divalproex sodium. 03.04.2003
153. US 6528091 Controlled release solid dosage carbamazepine formulations. 03.06.2003
154. US 4913906 Novel controlled release solid dosage form of valproic acid. 03.04.1990
155. US 65344090 B2 Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug. 18.03.2003.
156. US 546747 Pharmaceutical sustain release matrix. 31.10.1995.A1S0
157. US 5283065 Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabulated oral dosage unit form.
158. Vivapharma. Гидроксипропилметилцеллюлоза, Техническая информация фирмы JRS pharma GMBH+CO.KG (Германия).
159. WHO report 2009: Global tuberculosis control-surveillance, Planning, Financing. World Health Organization, 2009.
160. Wilier T.A., Tork P. Pharmcsutical tablet lubrication // Int.JPharm. -1988.-V.41.-p.l-19.
161. Yoshihito Yaginuma, Naoya Yoshida. Preparing rapid disintegrating tablets containing taste-masking microgranules// Pharmaceutical Technology Europe. 2007. - Sep. 1. - 45 p.