Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов

Г> с*'

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК: 615.015.15^:61 5. ОЙ. 21 .6^:615 .276

МУСТАФИН Руслан Ибрагимович

СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ИНТЕРПОЛИМЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1991

// . , •,

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова и Всесоюзном научно-исследовательском институте биотехнологии.

Научные руководители:

член-кор. АМН СССР, доктор фармацевтических наук,

профессор А. И. Тенцова

кандидат химических наук Е А. Кеменоза

Официальные опоненты:

доктор фармацевтических наук, ст. науч. сотр. Л. П. Истранов доктор фармацевтических наук, ст. науч. сотр. Ы. Л. Езерский

Ведунья организация:

Всесозный научно-исследовательский институт фармации «3 СССР

Защита состоится " " _1991 г. в _часов на

заседании Специализированного Ученого Совета N Д. 074.05.06 при Московской медицинской академии им. И. й Сеченова по адресу: г. Москва, Суворовский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. И Сеченова.

Автореферат разослан " "_1091 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д. 074.05.06, кандидат фармацевтических наук, доцент

Н. П. Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

г----------Актуальность темы. Одним из перспективных путей повышения

эффективности фармакотерапии является создание препаратов пролонгированного действия, обеспечивающих поддержание терапевтического уровня концентрации лекарственного вещества в крови, при снижении вероятности развития побочных эффектов. Однако, разработка и внедрение отечественнньк лекарственных средств пролонгированного действия, сдерживается недостаточным ассортиментом полимерных вспомогательных веществ.

Решением данной проблемы является поиск полимерных носителей, регулирующих длительность действия лекарственного вещества и отвечает?« медико-фармацевтическим требованиям. В этой связи, получение и исследование интерполимерных комплексов ( ИПК ), являхщася продуктом модификации известит полимерных вспомогательных веществ, открывает для этого ии-рокие возможности.

Целью данной работы явилось создание и исследование новых полимерных носителей на основе иктерполимерных комплексов и изучение возможности их использования в технологии пролонгированных лекарственных форм ( на примере ортофена ).

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- установить особенности интерполимерных реакций с участием редкосшигой полиакриловой кислоты (САКАП) и полимеров не-ионогенной (ПВП, ПЭО) и ионогенной (желатин) природы, а также определить факторы, влияющие на состав образующихся ИПК;

- изучить физико-химические и технологические характеристики синтезированных ИПК, исследовать закономерности, влияющие на высвобождение ортофена из полимерных матриц на их основе;

- теоретически и экспериментально обосновать оптимальный

- 3 -

состав и рациональную технологию таблеток ортофена пролонгированного действия с применением ИПК - "таблетки ортопэк по 0,1 г, покрытых оболочкой";

- исследовать стабильность предложенной лекарственной формы в процессе длительного хранения;

- изучить фармацевтическую и биологическую доступность таблеток "Сртопэк";

- на основании результатов исследования составить нормативно-техническую документацию на таблетки ортофена пролонгированного действия для представления в Фармакологический^ Комитет МЗ СССР с целью получения разрешения на клинические испытания.

Новизна исследований. Получен новый класс полимерных вспомогательных веществ - ИПК на основе редкоешитой полиакриловой кислоты и линейных полимеров различного химического строения.

Методами потенциометрического и турбидиметрического титрования изучены особенности интерполимерных реакций. Показано, что состав и свойства поликомплекеов зависят от химической природы полимеров, их молекулярной массы, значений рН, ионной силы, температуры, концентрации и порядка смешения компонентов.

ИК-спектроскопическими исследованиями установлено, что ИПК могут бить стабилизированы водородными или ионными связями или сочетанием тех и других.

Изучены основные закономерности регулирования скорости высвобождения лекарственных веществ, связанные с изменением макромолекулярных параметров синтезированных ИПК.

Разработай состав и технология высокоэффективного и стабильного противовоспалительного препарата ортофена пролонгированного действия. С использованием метода дифференциальной

сканирующей калориметриии отработаны технологические режимы влажного гранулирования.

Практическая значимость работы. Нз основании проведенных исследований разработаны: лабораторный технологический регламент и проект ВвС на таблетки "ортопэк по 0,1 г, покрытых оболочкой" апробированные на Объединении "Латвбисфарм". Нормативно-техническая документация и материалы по доклиническому изучению таблеток "ортопэк по 0,1 г, покрытых оболочкой" представлены в Фармакологический Комитет ИЗ СССР.

На защиту выносятся результаты исследований новых вспомогательных веществ - интерполимерных комплексов на основе ред-косшитой полиакриловой кислоты; разработка состава и технологии таблеток "ортопэк по 0,1 г, покрытых оболочкой"

Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены на Всесоюзной конференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фотохимических препаратов" ( Харьков, 1990 г ); на советско-шведском семинаре по микрокалориметрии ( Москва, 1990 г ); на Всесоюзной конференции молодых ученых ( Москва, 1990 г ); на Всесоюзной конференции "Водорастворимые полимеры и их применение" С Иркутск, 1991 г ); межафедральной конференции кафедр технологии лекарственных форм и технологии готовых лекарственных,, средств ( Москва, июнь 1991 г ); на секции Ученого Совета ВНИИ биотехнологии ( Москва, 1991 ).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ША им. И. М. Сеченова и ВНИИ биотехнологии в рамках отраслевого плана (Министерства медицинской промышленности, соответствует проблеме Научного Совета АМН

СССР N 48 "Фармация", частной проблеме 48.02 "Технология и биофармация".

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка использованной литературы и приложений.' Содержит 160 страниц машинописного текста, 11 таблиц, 35 рисунков. Библиографический указатель включает 138 источников литературы, из которых 70 на иностранных языках.'

Во введении сформулированы актуальность, цель и задачи, научная новизна и практическая значимость работы, приведены объем и структура диссертации.

В первой главе С обзор литературы ) приведены сведения по условиям образования, строению и свойствам ИПК на основе ионо-генного полимера желатина и неионогенных полимеров: ПЕП и ЕЭО, а также по их применению в фармацевтической технологии.

В главе 2 представлена характеристика объектов и применяемых методов исследования.

Глава 3 содержит результаты экспериментальных исследований условий протекания интерподимерной реакции с участием САКАП и желатина, изучения факторов, влияющих на состав и строение образующихся ИПК. Рассмотрены физико-химические и технологические характеристики синтезированных ИПК, исследовано высвобождение ортофена из таблеток на их основе.

В главе_4 представлены результаты изучения интерполимерной реакции между САКАП и неионогенными полимерами: ПВП и ПЭО, и факторов, влияющих на состав образующихся ИПК. Рассмотрены физико-химические и технологические характеристики синтезированных ИПК, исследованы закомерности, позволяющие целенаправленно влиять на высвобождение ортофена из таблеток на их

основе. ■

Глава 5, посвящена разработке состава, и технологии таблеток "ортопэк по 0,1 г, покрытых оболочкой" на основе композиционного полимерного носителя. Приведены результаты по определению качества полученной лекарственной формы, исследованию фармацевтической и биологической доступности.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования. .

Ортофен С диклофенак натрия ) - {о-С(2,6-дихлорфенил)-ашно]-фенилацетат> натрия, удовлетворяющий требованиям ВФС 42-1528-85.

Редкосшитая полиакриловая кислота С САКАП ) отвечает требованиям ТУ 6-02-1118-83.

Поливинштирролидон ( ПВП ) с молекулярной массой от 12600 до 850000, полиэтиленоксид (. ПЭО ) различных молекулярных масс ( 1500-600000 ) соответствующие требованиям НТД, а также образцы фирм "Loba Feinchemie", "Ferak", "Sigma". Желатин медицинский (ГФ X, ст. 309).

Композиционный полимерный носитель ( КПН ) представляет собой интерполимерньй комплекс, соответствует требованиям ВЕС 42-1840-88.

Потенциометрическое и турбидиметрическое титрование проводили по общепринятым методикам.

• ИК-спектры исследуемых образцов полимеров снимали на приборе "PU- 9512" фирмы "Pye Unicam" ( Англия ) в дисках калия бромида в области частот 1300 - 1800 см~*.

Определение температур стеклования полимеров, а ташке изучение стабильности ортофена и отработку технологического режима получения таблеток выполняли методом ДСК с помощью при-

бора "DSC-92" фирмы "Setaram" ( Франция ), с компьютерным обеспечением фирмы "Epson" ( Япония ).

Количественное определение ортофена в таблетках проводили методом У Ф-спектро фотометрии.

Высвобождение ортофена из полученных таблеток изучали методом "вращающаяся корзинка" на приборе "Sotax AG" тип АТ6 С Швейцария ). Количество высвободившегося ортофена ( мг; % ) в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ-облаети спектра при 2- 276 нм (€ -11600 ). Измерение проводили на двух лучевом регистрирующем приборе "UY-160" фирмы "Shimadzu" ( Япония ).

Излучение и исследование интерполимерных комплексов на

основе редкосшитой полиакриловой кислоты

В работе изучены особенности интерполимерных реакций между редкоспштым ( САКАП ) и линейными полимерами кеионогенной ( ПБП, ГОО ) и ионогенной ( желатин ) природы.

Методами потенциометрического и турбидиметрического титрования изучены реакции ыежмакромолекулярного взаимодействия САКАП с ПВП и ГВО, Показано, что образование ИПК происходит в узком интервале рИ 4,5-5,5, то есть кооперативно, при этом смешение водных растворов полимеров сопровождается значительным повышением рН смеси, что указывает на донорно-акцепторный механизм взаимодействия.

Обнаружено, что поликомплексы с участием ГВО менее устойчивы по сравнению с ИПК на основе ПВП, что обусловлено более выраженными протоноакцепторньми свойствами ПВП, при этом прочность комплекса повышается с увеличением молекулярной массы последнего.

Использование гравиметрического метода и висвозиметричес-

кого исследования надосадочной жидкости, позволило определить стехиометрию синтезируемых ИПК САКАП-ПБП в зависимости от способа их получения и молекулярной массы линейного полимера (рис.1). Показано, что смешение полимеров при рН 3,5 - способ I, приводит к образованию ИПК обогащенных САКАЛ (О.ЗсРсО.вб), тогда как проведение реакции при более высоком рН ( 6,5 ) -способ II, способствует обогащению поликомплексов ПВП ( 0,9«р <1,45 ). Установленно, что в отличие от ИПК на основе линейных полимеров, состав полученных поликомплексов зависит от молекулярной массы линейного полимера.

Зависимость состава комплекса / «р / от состава смеси / 2/ ПВП-САКАП, на примере ПШ М.м.40000; в квадратных скобках указаны концентрации звеньев полимера в осново-моль/л.

Рис.1.

Процесс комплексообразования желатина и САКАЛ протекает ниже кзоэлектрической точки полиамфолита, го есть в области рН, где реагирующие полимеры имеют разноименные заряды.

Турбимегрическое исследование системы желатин-САКАП показало, что образование поликомплекса ( начало помутнения раствора ) начинается с рН 5,2, соответствующее изоэлектрической точке желатина, достигая максимальной оптической плотности при рН 3,5, после чего происходит резкое падение мутности системы с полным разрушением КПК в сильнокислой среде (рис.2).

Рис.2. Зависимость относительной оптической плотности системы желатин-САКАП от значения рН среды;

Сжелатин=СОШП = 0,005 осново-моль/л;

Dmax - максимальное значение оптической плотности системы.

Доказано, что состав ИГО на основе желатина зависит от таких факторов как: температура, рН и ионная сила растворов, концентрации компонентов и порядка их смешения.

Результаты, представленные на рис.3 свидетельствуют, что ИПК обогащется полиамфолитом с увеличением рН, что обусловлено увеличением плотности заряда звеньев САКАЛ.

Показано, что с увеличением концентрации смешиваемых компонентов количество желатина, вошедшего в комплекс уменьшается, а изменение порядка смешения способствует обогащению ИПК полиамфолитом, в среде которого изначально проводится интерполимерная реакция (рис. 3).

Исследования, проведенные в интервале температур 30-60 °С свидетельствуют об увеличении количества вошедшего в комплекс желатина с повышением температуры смешиваемых растворов полимеров. Последнее обусловлено усилением гидрофобных взаимодействий между макромолекулами полиамфолита и САКАП (рис.4).

Повышение ионной силы от 0,05 до 0,2 приводит к экранированию реагирующих ионогенных групп и обеднению комплекса желатином (рис. 4).

oso

1° о

Рис.3. Зависимость состава Рис.4. Зависимость состава Ш1К

ШЖ желатин-САКАЛ жеяатии-СШП /ч>/ от

/ V / от значения рН температуры /-*-/ и ион-

1~*~1 и концентрации ной силы /-о-/ смешивае-

1-о~! смешиваемых р-ров. мых растворов.

Дополнительное исследование природы взаимодействия синтезированных ИПК САКАП-ПБП и САКАП-желатин проведено методом ИК-спектроекопии.

Известно, что качественной характеристикой ИПК, образованных линейными полимерами, стабилизированных системой водородных связей является смещение полосы 1710 см~*( валентные

колебания С«0 в карбоксильных группах поликислоты в область _т

1725-1730 см ( валентные колебания С=0 связи в карбоксильных группах поликислото, связанных водородными связями с полимером - акцептором протона ), что и наблюдается в синтезированных наш поликомплексах ПБП-САКАП, а также желатинСАКАП, полученных из кислых сред (рН 3,0-3,5). При выделении ИПК из раствора с рН 3,5, кроме полосы 1725 см^ появляется полоса в области 1540-1580 см"? обусловленная наличием карбоксилат аниона). Исчезновение полосы 1725 см*в ИПК, полученных в растворах с 4,0«рН£4,9 свидетельствует об электростатическом характере взаимодействия полимеров в этих комплексах.

Из приведенных данных следует, что природа связи в ИПК,

образованных редкоешитой полиакриловой кислотой и полимерами -акцепторами протонов (ПВП, ПЭО) характеризуется данными последовательностями водородных связей, характер связей между поли-амфолитом и САКАП определятся условиями получения поликомплекса. Продукт реакции может быть стабилизирован водородными или ионными связями или сочетанием тех и других.

Изучение возможности использования синтезированных ИПК при создании пролонгированных лекарственных форм При получении таблеток с использованием синтезированных ИПК установлено, что порошки поликомплексов легко прессуются в таблетки достаточной прочности и практически не обладает адгезией к рабочим поверхностям пресс-инструмента. Показано, что изменение условий синтеза позволяет получать частицы заданного размера.

Изучено набухание синтезированных поликомплексов в буферных растворах со значением рН, имитирующих среду различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Установлено, что ИПК САКАП-ПЩ ЛЭО), стабилизированные водородными связями, в незначительной степени набухают в кислых средах (рН 1,2), образуя плотный гель. Набухшая матрица ИПК представляет собой трехмерную структуру, в которой наряду с ковалентными связями САКАП имеется дополнительная сетка внутри- и межмолекулярных связей. Существенно, что в отличие коваленгных связей САКАП интерполимерные связи не являются строго фиксированными и обладают достаточной лабильностью. При переносе набухшей матрицы в фосфатный буфер (рН 7,5), наблюдается увеличение степени набухания, вследствии разрушения поликомплекса и гидратации ионизованных макромолекул САКАП

Изучение кинетики набухания ИПК желатин-САКАП в среде

фосфатного буфера (рН 7,5) показало, что с увеличением доли полиамфолига в составе поликомплекса степень набухания монотонно снижается. При этом установленно, что в кислых средах (рН 1,2) происходит эрозия матрицы, вследствие разрушения поликомплекса с выделением макромолекул полиамфолита в окружающую среду.

Исследование диффузионных свойств ИПК САКАП-ПВДПЭО) позволило выделить ряд факторов, позволяющих изменять скорость высвобождения ортофена из таблеток на их основе.

Регулирования скорости высвобождения лекарственного вещества можно достигнуть путем изменения молекулярной массы ( М. м. ) входящего в поликомплекс неионогенного полимера (рис.5). При рассмотрении полученных кривых видно, что скорость высвобождения ортофена падает с увеличением Н. м. ПВП.

Показано, что скорость высвобождения ортофена зависит от состава и способа получения ИГО. Применение поликомплексов, обогащенных САКАП (<?- 0,33-0,5 ) приводит к замедлению скорости высвобождения, особенно в случае ИПК, образованных высокомолекулярным ПВП.

ее о"

Рис.5. Влияние молекулярной массы ПВП на высвобождение ортофена из таблеток на основе ИПК ПВП -САКАЛ; среда - фос-

фатный буфер /рН 7,5/; соотношение ортофен-ИПК 1:0,5 /по массе/.

о

2

4

6

а

I, мое

Для ИПК, образованных водородных« связями регулирования соотношением гидрофобных и гидрофильных участков в структуре поликомплекса можно достигнуть увеличивая степень нейтрализации («С) поликислоты ( в данном случае САКАП ), вводя полиак-рилатные группы, неспособные к комплексообразованию по донорно -акцепторному механизму.

Показано, что увеличение <£ до ЗХ незначительно влияет на высвобождение ортофена, тогда как при с(- 67. скорость выделения лекарственного вещества возрастает, что обусловлено меньшей устойчивостью таких систем в нейтральных средах.

На высвобождение ортофена из ИПК с участием САКАП и ПЭО в основном влияют рассмотренные выше факторы. • Однако, ввиду менее выраязнных протоноакцепторкых свойств ПЭО и благодаря лучшей растворимости самого линейного полимера, влияние М м. незначительно.

Изучение кинетики высвобождения ортофена из таблеток, приготовленных с использованием индивидуальных полимеров и физических смесей показало, что между увеличением количества желатина в смеси и повышением скорости высвобождения лекарственного вещества существует прямо пропорциональная зависимость.

При исследовании скорости высвобождения ортофена из таблеток, на основе синтезированных ИПК желатин-САКАП установлен обратный эффект, то есть скорость высвобождения ортофена падает по мере обогащения поликомплекса полиамфодитом, что объясняется принципиально иной структурой полимерной матрицы (рис. 6).

Установлена тесная корреляционная связь между временем, необходимым для высвобовдения 30% ортофена и обратной величиной степени набухания от состава синтезированных ИПК желатин-САКАП (коэффициент корреляции 0,992), что дает возможность

г зо

И , _ ,0.«

Рис.б. Высвобождение ортофена из Рис.7. Корреляционная зависи-

прогнозировать диффузионные свойства поликомплексов по величинам их набухания (рис.7).

Следует отметить, что изменяя состав, молекулярную массу линейного полимера и степень нейтрализации САКАЛ, а следовательно и структуру КПК, возможно создание обширного ассортимента полимерных носителей с целью подбора оптимальной скорости высвобождения лекарственных веществ при создании пероральных лекарственных форм с контролируемой во времени доставкой.

Обоснование технологических параметров получения таблеток ортофеьа пролонгированного действия Рассмотренные особенности строения и свойств ИПК были учтены нами при обосновании состава и технологии разрабатываемой лекарственной формы.

В настоящее время к медицинскому применению разрешен один из представителей класса интерполимерных комплексов, получив-

таблеток на основе ИПК желатин-ОШЛ разных составов; среда - фосфатный буфер рН 7,5,

моогь между временем высвобождения 30?4 ортофена, степенью набухания Лч /от

состава ИПК //

ший название композиционного полимерного носителя ( КПН ), который был выбран е качестве вспомогательного вещества при разработке состава и технологии таблеток ортофена пролонгированного дейстзия.

КПН представляет собой мелкодисперсный аморфный порошок белого цвета к характеризуется высоким значением насыпной массы - 0,780+0,15 г/см3 и отсутствием сыпучести вследствии малого размера частиц - 0,3 ык, выраженными пылеобразующими свойствами. Поэтому применение метода прямого прессования в технологии таблеток не представляется возможным, несмотря на хорошую прессуемость порошка полимера - 65,5+0,5 Е

В этой связи, была изучена возможность применения метода влажного гранулирования. Установлено, что при использовании воды в качестве гранулирующего агента наблюдается смачивание порошка КПН и усиление сил адгезии между частицами полимера и лекарственного вещества, не требующее добавления других связывающих веществ.

Выбрано оптимальное соотношение ортофен - КПН, технологические свойства которого обладают необходимыми для таблетиро-вания характеристиками. Однако, даже при данном количестве полимера, анализ фракционного состава гранул свидетельствует о наличии значительного количества пылевых частиц, что может привести к расслаиванию таблетируемой смеси и нарушению точности дозирования лекарственного вещества. Поэтому были проведены исследования по подбору других вспомогательных веществ.

Установлено, что добавление лактозы на стадии влажного гранулирования, в количестве, равном массе полимера позволяет получить гранулы, которые по всем исследог:анным параметрам соответствует предъявляемым требованиям:

сыпучесть гранулята, г/с 8,65+0,41

насыпная масса, г/см3 0,423+0,015

Учитывая факт влияния влажного гранулирования на стабильность ортофена в процессе получения гранул, были изучены основные факторы, влияющие на разложение лекарственного вещества, собственно гранулирование, температура и время сушки гранул.

Контроль указанных параметров проводили методом ДСК, позволяющим моделировать процессы, происходящие при сушке. Для этого навеску увлажненного ортофена, а также попарные смеси с каждым из исследуемых вспомогательных веществ и полученный гранулят завальцовывали в алюминиевую капсулу. Используя программу "ЕЗС-92", задавали условия сушки: время термостати-рования и скорость теплового потока Прерывая процесс на различных стадиях высушивания и после автоматического охлаждения ячейки до 25°С, образец повторно сканировался до 300-350°С.

Полученные результаты свидетельствуют о термостабильности ортофена при 45°С, в условиях, моделирующих влажное гранулирование, наличие продукта деструкции - индолинона не обнаружено. Установлено, что термограмма ДСК гранулята не является суперпозицией входящих в его состав компонентов, о чем свидетельствует появление экзотермического пика при 186,7°С, что по-видимому обусловлено взаимодействием ортофена с лактозой. Отмеченное обстоятельство не является препятствием к применению данного вспомогательного вещества, так как эффекты возникают при температуре, выше нормируемого показателя сушки.

Оптимальными параметрами технологического процесса получения гранул, изученные методом ДСК, являются: температура сушки влажных гранул - 45°С; время сушки - до остаточной влажности 2-32.

Таким образом, на основе проведенных исследований и исходя из того, что доза ортофена в одной таблетке должна быть ( в

соответствии с рекомендациями Фармакологического комитета и с существующими зарубежными аналогами ) 0,1 г, были получены таблетки со средней массой 0,8 г.

Свойства подученных таблеток, определяли с использованием прибора "Checkmaster 3" фирмы "Fette" (Германия): Истираемость таблеток, 7. 0,55+0,03

фочность на излом, К 75+2,5

Необходимо отметить, что тест на распадаемоеть не применим для оценки качества таблеток пролонгированного действия вследствии их нераспадаемости.

Так как, ортофен обладает ульцерогенным действием, таблетки были покрыты кипечнорастворимой оболочкой.

Процесс покрытия таблеток Оболочкой осуществляли в аппарате псевдоожижеиного слоя "STREA-i" фирмы "Aeromatic" ( Швейцария ) путем напыления пленкообразующего раствора по общепринятой технологии.

С целью более полной характеристики разработанной лекарственной формы были проведены исследования по определению фармацевтической и биологической доступности.

Исследование кинетики высвобождения ортофена из разработанных таблеток, получивших название "Ортопэк" проводили в сравнении с таблетками "Вольтарен ретард". фирмы "Ciba-Geigy" (Швейцария) в среде фосфатного буфера (рН б.8).

Профили высвобождения лекарственного вещества из исследуемых лекарственных форм свидетельствует о выраженном пролонгированном высвобождении диклофенака натрия из по лученных таблеток (рис.8).

Для количественной оценки кинетики растворения диклофенака натрия из изучаемых таблеток использовали уравнение Хигучи. Линеаризацию и обсчет кривых проводили на персональном компь-

10»-I

ао

•tm | >mi 2

<0

«о

t, час

Рис.8. Сравнительная оценка высвобождения диклофэ-нака натрия из таблегок

» 1/2

Рис.9, Линеаризация кривых высвобождения в соответсвии с уравнением Хигучи.

"Оргопэк" / I / и "Воль-тарен регард" / 2 /.

ютере "Olivetti M24Q" (Италия) по программе GRAPHER, 1988. Линейный характер зависимости перехода диклофекака натрия в среду растворения свидетельствует о преимущественно диффузионном механизме высвобождения лекарственного вещества из таблеток (рис.9). Полученные из уравнения прямой константы скорости диффузии таблеток "Ортопзк" и "Вольтарен ретард" имеют близкие значения: 26,69 и 21,58 соответственно, что позволяет предположить их биозквивалентносгь.

Исследования, проведенные в лаборатории фармакокинетики ВНИИ биотехнологии (зав. лаб. к. х. н. А. Е Соколов) пр изучению биодоступности, свидетельствуют о близких фарьякокинетических параметрах разработанных таблеток и таблеток "Вольтарен ретард". Относительная биодоступность таблеток "Ортопэк" равна 107% в эксперименте на кроликах.

На основании результатов проведенных исследований разработан тест "Растворение" для предлагаемых таблеток "Ортопэк". Из таблеток, покрытых оболочкой за один час, при режиме перемешивания 50 об/мин, в среднем должно растворится не менее 5 и

не более 15Х ортофена (среда - фосфатный буфер рН 6,8).

Изучение специфической активности- и острой и хронической токсичности разработанных таблеток, проведенные в лаборатории фармакологии ВНИИ биотехнологии (зав. лаб. д. м. н. Г. Я. Кивман) подтвердили эффективность и безвредность препарата при лечении противовоспалительных заболеваний.

В процессе длительного хранения таблеток "Ортопэк" в естественных условиях периодически проводился контроль их качества по основным показателям (внешний вид, средняя масса, подлинность, количественное содержание). Изучение стабильности исследуемых таблеток проводили методом хроматографии в тонких слоях сорбента, а также по спектрам отражения ортофена и возможных продуктов его деструкции на приборе "TLC Scanner 11" фирмы "Camag" (Швейцария) с использованием сервисного пакета программ.

Установлено, что в течении двух лет хранения (срок исследования) изученные показатели остаются в пределах допустимых норм.

ВЫВОДЫ:

1. В результате проведенных физико-химических исследований установлены особенности протекания интерполимерных реакций с участием ПБП, ГВО и желатина с редкосшитой полиакриловой кислотой (САНАП). Показано, что процесс образования JfflH на основе желатина и САКАП зависит от таких факторов как температура, значения рН, ионной силы, концентрации полимеров и порядка их смешения. В случае поликомплексов на основе неиокогенных полимеров (ПБП, ПЭО), получение их определяется значением рН, составом реакционной среды, а также условиями их смешения.

2. Методами ИК-спектроскопии выявлено, что ИПК на основе желатина могут быть стабилизирована как ионными так и водород- 20 -

ными связями, тогда как поликомплексы с участием ПЕП и ПЭО образованы только водородными связями. С использованием метода ДОК изучены структурные особенности ИПК САКАП-ПЭО, установлено отсутствие свободной микрофазы ПЭО в поликомплексе.

3. Исследование кинетики высвобождения ортофена из таблеток на основе индивидуальных полимеров, их физических смесей и синтезированных поликомплексов, показало принципиальное отличие диффузионных свойств ИПК, что обусловлено их структурными особенностями. Изучены фактсры, позволяющие варьировать скоростью высвобождения ортофена с целью ее направленного изменения. К ним относятся: молекулярная масса неионогенного полимера, состав и способ получения ИПК, степень нейтрализации САКАП.

4. Ка основании результатов комплексных физико-химических исследований разработан состав и технология таблеток ортофена пролонгированного действия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой - "Ортопэк", на основе нового вспомогательного вещества - композиционного полимерного носителя (КПН). О использованием метода ДСК отработаны технологических режимы влажного гранулирования. Показано, что оптимальными условиями являются: сушка при температуре 45°С до остаточной влажности 2-32.

5. Таблетки "Ортопэк" стабильны в течении 2 лег (срок исследования) в процессе хранения в естественных условиях. Исследование стабильности изучали методами ДСК, ТСХ и отражательной спектрофотометрии. Установлено, что количество ортофена в таблетках изменяется в допустимых пределах, наличие продуктов деструкции не обнаружено.

6. Результаты исследования биологической и фармацевтической доступности свидетельствуют о высокой относительной биодоступности-, таблеток "Ортопэк" в эксперименте на животных

107Х; значения и АУС сравнимы с таковыми для препарата

"Вольтарен ретард". Изучение кинетики, высвобождения ортофена из таблеток "Ортопзк" свидетельствует о выраженном пролонгированном характере. Процесс высвобождения лекарственного вещества из разработанных таблеток описывается уравнением Хигучи.

7. Составлена НТД на разработанное лекарственное средство. Документация на "таблетки ортопзк по 0,1 г, покрытые оболочкой" передана на рассмотрение в Фармакологический комитет МЗ СССР.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мустафик Р. И., Боршева Л С. , Ыеликянц & и., Чепур-ная А. П. , Алексеев К В. Влияние физико химических параметров на высвобождение лекарственных веществ из акрилагных матриц. -В кн.: Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофэрмацевгическиыи свойствами: Тезисы докладов Всесоюзной научно-техн. конф. Харьков, 1989. - С. 64.

2. Мустафин Р. И., Алексеев К. Е , Кеменова В. А. , Домбровс-кий К С. , Маркович Н. Н. Получение таблеток ортофена пролонгированного действия ка основе интерполимерных комплексов.-В кн.: Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фотохимических препаратов: Тезисы докладов Всесоюзной научно-техн. конф. Харьков, 1990. - С. 78-79.

3. Ыустафин Р. К , Алексеев К Е Получение полимерных комплексов и таблетированных препаратов на их основе. - В кн.: Молодежь - практическом!' здравоохранению: Тезисы докладов Всесоюзной науч.конф. молодых ученых. Ы.,1990. - С. 53-54.

4. Кеменова Я А. , кйустафин Р. И., Алексеев К. В., Скоро-динская А. И , Зезин А. Б., Тенцова А. И., Кабанов В. А. Применение интерполимерных комплексов в фармации //Фармация. -1991. -М 1. - С. 67-72.

5. Кеменова В. А., Ы/стафия Р. И., Алексеев К В., Скоро-

динская А. И. Интерполимерные комплексы на основе редкосшитой полиакриловой кислоты. - В кн.: Водорастворимые полимеры и их применение: Тезисы докладов Всесоюзной науч. конф. Иркутск, 1991.-С. 128.

6. Мустафин Р. И. , Алексеев К. К , Кеменова Е А. Интерполимерные комплексы - новый класс носителей лекарственных веществ. -В кн.: Реализация научных достижений в практической фармации: Тезисы докладов респуб. науч. конф. Харьков,1991. -С. 100.

Заказ № 057. Тираж 100 экз. Подписано к печати 06.XI.1991 г. ЦЭНИИ при Министерстве экономики РСФСР. Москва, Смоленский бульвар, 3/5