Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность в ряду продуктов противодействия хромон-3-альдегида с некоторыми N- и С-нуклеотидами

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОШШЛЕНЮСП1 РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

Р Г 5 ОД

Не правая рукописи

ТУСКАЕВ ВЛАДИСЛАВ АЛИХАНОВИЧ

УДК 615.31:547.814.1.3.012.1.015.11.07. С 043.3)

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТУРА - АКТОВНОСТЪ В РЯДУ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ХР0М0Н-3-АЛЬДЕГИДА С НЕКОТОРЫМИ И С- НУКЛЕОФЙЛАМИ.

15.00.02. - Фармацевтическая кимия и Фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук •

ПЯТИГОРСК - 1994

^ч i

Работа выполнена в Пятигорской государственной Фармацевтической академии.

Научный руководитель - доктор Фармацевтических наук, профессор Э. Т. Оганесян.

Официальные оппоненты - доктор Фармацевтических наук, профессор

В. А. Котанцев

кандидат химических наук В. Т. Абаев.

Ведущее учреждение - Пермский Фармацевтический институт.

Зааита состоится "(£" ^994 года в-часов

на заседании диссертационного совета Д. 084.45,01. при Пятигорской государственной Фармацевтической академии С 357533, Пятигорск, пр. Калинина," 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармвдевтичёскС'а академии по адресу: 357533. . Пятигорск, пр. Калинина. 11.

Автореферат разослан "¡У О^гя.^^ 1дд4 года_

Ученый секретарь специализированного совета Д 084.45.01. ^ доктор фармацевтических наук, профессор Ул Е.В. Коыпмшева

0БИ1АЯ XAFAKTEPi СТККЛ РАБОТЫ

Актуа.път)пг-гъ nnofinpifM Одной из важнейших задач Фармацевтической науки является поиск новых биологически активных соединений С БАЮ и создание на их основе оригинальных лекарственных средств. В настоящее время одним из наиболее перспективных путей решения этой проблемы является целенаправленный синтез Б AB. базирующийся на исследованиях взаимосвязи структура - активность СВСА). Помимо решения чисто прикладных задач, данные исследования имеют важное теоретическое значение и вносят существенный вклад в развитие биохимии.Фармакологии, молекулярной биологии и смежных с ними дисциплин.

Обширные исследования в данной области показали перспективность поиска БАВ среди производных бенз- f -пирона Схромона). ха-рактеризушихся широким диапазоном биологического действия, низкой токсичностью, а также отсутствием тератогенных и канцерогенных свойств. Выраженное сродство ядра хромона к ФосФолипидам клеточных мембран определяет его способность служить удобным носителем прочих фармакофорсг,. С этой точки згс-ния значительный интерес представляет хромон-3-альдегид. структурно особенности соторого позволяют на его основе осуществлять целенаправленный :инпзз новых, ранее недоступных производных хромона. .

Пр.яъ и тэапачи иггпрпппят- j. Основной целью настоящей работы шляется изыскание новых, фармакологически активных соединений в зяду 3-замешенных хромонов. исследование их реакционной способ-гости и установление закономерностей взаимосвязи /ггруктура-актив-юсть. Реализация поставленных целей требует решения следуших ¡адач:

- осуществить отбор структурных признаков, определяющих ан-

тиаллергическую, гёмостабилизирушую, нейратропнув и антимикробную активности и на основе этого обосновать прогноз структур новых производных хромона. обладающих указанными видам биологического действия;

- изучить взаимодействие хромон-3-альдегида с С- и М-нуклес Филами и на основании этого разработать оптимальные методики це ленаправленного синтеза прогнозируемых производных хромона:

- установить строение синтезированных соединений, иcпoльзv данные элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии:

- опираясь на результаты квантово-химических расчетов и Фас ыакологаческого скрининга синтезированных соединений, выявит качественные и количественные закономерности взаимосвязи струк тура - активность;

Научная новизна. - осуществлен отбор структурных признаков и теоретически обоснована целесообразность синтеза новых производных З-С хромон -3-илЭ-акриловой кислоты, 1-Фенил-3-Схромон-3-ил)-пропен-2-она-и 1-С хрошнш1-33-2,2-Р^, й'-этилена:

- в соответствии с прогнозом впервые получены новьа произ водные амида 3-С6-метоксихромон-3-ил)-акриловой кислоты- 1-Фени 3-С&-ыетилхромон-3-ил)-пропен-2-она-1 и 1-С хроионил-3)-2.2-й. й' этилена. В ходе выполнения экспериментальных исследований всег синтезирований 45 и -эписанных в литературе соединений'.

- осуществлена модификация способа синтеза замешенных хромо • 3-альдегидов. заключающаяся в том. что при получении иелевих про

дуктов в реакционную смесь вводят заведомо поиготоеленнии ком плекс Вилъсмейера;

- впервые показана возможность образования гшрилиевого ин термедиата в реакции конденсации хроион-З-альдегша с С-нуклео

лами:

- впервые выявлены качественные и количественные закономер-сти взаимосвязи структура - активность в рядах синтезирован-х соединений:

Практическая яначимпгть.

Представленный в работе экспериментальный и теоретачекий мари ал свидетельствует о перспективности поиска новых БАВ в ря-производных хрзмон-3-альдегида. Получены соединения с высокий овнем антиаллергическоп. гемостабилизирукшей. гипотензивной и тимикробной активности.

Предложенные методики синтеза новых производных хромона мот найти применение для дальнейших исследований в структурно изких рядах соединений. Выявленные закономерности взаимосвязи руктура - активность могут бьггь использовании для целеналрав-нного синтеза БАВ.

Новизна и значимость проведенных исследований подтверждена пактом РФ и 4 положительными решениями на выдачу патентов РФ.

г.нрлпрния я ппач-шк-у. Rea» новые синтезированные соединения регистрировании во Всероссийской НИИ технологии и безопаснос-химических соединений.

Для углубленных исследования в планы кафедры Физиологии и гологии ПРХА на 1994 год включены соединения:тетразолил-б-амид '. 6-1латоксихромон-3-илЭ-акршзовой кислоты и тиазолил-З-^иид 3->-ыетоксихроыон-3-ил>-^криловой кислоты, обладавшие выраженной гиаллергической, нейротропной и гипотензивной активностьп.

Гапогенопроизводшк хроыон-3-адьдегида. проявившие антимик-)ную активность в сочетании с низкой токсичностью, включены в 2н НИР кафедры инфекционных болезней Горского государственно-аграрного университета СВладикавказ}.

Плдгшрния- импимрармыр на защиту.

- теоретическое обоснование структурных признаков, определяк>-шх антиаллергическую, коагуляционную и антимикробную активность и прогноз структур производных хромана, обладающих данными видами действия;

- новые производные 3-С6-метоксихромон-3~ил)-акриловой кислоты, 1-Фенил-3-С6-метилхромон-3-ил)-пропен-2-оиа-1 и 1-Схромон--3-ил)-2,2-й, Й'-этилена:

- доказательство строения синтезированных соединений:

- качественные и количественные закономерности взаимосвязи электронная структура - активность в рядах синтезированных соединения:

Сшт лапай игслрппяания г проблемами Фапмапрвтичргких наук.

Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорского Фармацевтического института Сномер государств энной регистрации 01.9.40. 0066113 и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "Фармацевтическая химия и Фармакогнозия".

Апрпбачия работа. Основные Фрагменты диссертационное работы изложены на 47 региональной конференции по Фармации и Фармакологии С Пятигорск, 19923 , на республиканскс-а научной конференции по Фармации и Фармакологии С Пятигорск. 1993), на Первом Всероссийской национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1992). на Г5 кзждународном конгре» •:• по аллергологии и статической иммунологии ССтокгольм,1994). на 12 международном конгрессе пс Фармакологии (Монреаль,1994), на научной конференции молодых ученых и студентов Ставропольского края ССтаврополь,1994).

Пуйпмк-ячим Пп материалам диссертации опубликовано в печати 9 • >:бот. получен 1 патент РФ и 4 положительных р •"••■ния на выдачу

ia-ентсэ РЗ.

£'>Xüia .mma. •'Mccemaur.j__Я«ссерт.' аиочная работа изло.^е-

а ка 168 с'ГРлнпцах кажнописного текста и состоит из введения, бзорз литератсры (1 глава), экспериментальное часта (3 главы), бщих выводов и списка литературы, вклгсчахшего 186 источников, в ■о!,', числе 112 иностранна. Содержит 21 таблицу и 1~ рисушсов.

В перо.оп главе С обзор литературы) приведены сведения о законо-эрностяк взаимосвязи структура - активность в рядj производных романа, а также обобщена информация о методах синтеза и реак-ионной способности хромзн-3-альдегида и его производных.

Вторая ггаза посвк-лена отбору структурных признаков, прогнози-звании биологической активности'и синтезу нозкх производных хро-эка.

В третьей глазе приведены результаты фармакологического скри-'.нга синтезированных соединения и обсуждены качественные законо-зрности связи структура - биологическая активность. ■

В четвертой главе обсуждены результаты квантово-химических гсчетов и приведены регрессионные отношения. кванто-

)-хнм-1ческие параметры синтезированных соединений .1 уровень их ¡алогической активности.

Работа вкпогчрьа на кафедре органической хшоэд Пятигорской ^дарственной Фармацевтической акадеюш.

Исследования биологической активности проводилось на базе лз-раторнй и кгЛедр Пятигорской государственной Фармацевтической яде^ии до к то зон Сармашзтическмх наук СараФ А. С и доцентам аввяим Н. К. и Черезатам В. С. Квантово-химические расчета про-декы аспирантом кафедры, органической хикии ГЬгребнкком A.B.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Прогноз биологической активности и синтез новых произ водных 3-С6-метоксихромон-3-ил)-акриловой кислоты.

Анализ строения применяемых в медицине противоаллергичес ких препаратов и производных хромона, проявлякших данный ви биологической активности, позволили нам выделить ряд структур ных признаков, с учетом которых осуществлен прогноз и последую щий синтез новых производных хромона:

- обязательным является наличие бенэ-^-пиронового ядра, ко тсрое характеризуется полифункшганальными фармакологическим свойствами и, в силу высокого сродства с клеточной мембраной ио:кет служить удобным носителем различных ФармакоФоров:

- введение в положение 3 ядра хрсудна Фрагмента акрилово кислоты исключает возможность Формирогачия ВМВС, обоспечивае передачу соответствующих электронных 3i£*teKT0B и определяет кдн Фигурашонные и конФэрмашснные особенности молекулы, обеспечи вашй& гамплементарность к био субстрату.

-•из всех возможных Функциональных производных карбоксиг руппы для проявления противоаллергического действия наиболее эФ Фектиьен ашдный фрагмент. Для его Формирования иелесообразн использовать ароматические или гетероароматические амины. чт должно способствовать передаче электронных эффектов за сче

с

включения в цепь сопряжения ароматических (гетепоароматических) тРэлектронов:

- введение электроноакцепторных заместит-л с я наиболее цел сообразно в ¿-положение к карбоксигруппе. а также в opto- или п ра- положения Фрнилпкндного Фрагмента. поскольку эт: спосо

:твует увеличению полярности шлекулы:

- в полоиэние 6 хромонового ядра слглует ввести метоксигруп-1У. Выбор данного заместителя обусловлен, помимо его электронных эффектов, низкой токсичностью алкоксипроизводных:

Дня реализации прогноза наш был осуществлен синтез! соединена, отвечакиих Формулам I - IV:

а1. Р=РЪ: й'=н: а2. Р,- 2-СООН-С6Н4: IV =Н: аЗ. Я=2-С00Н-С6Н4: IV-РЪ: а4. К=4-СООС2Н5-СбН4: Й'=Н: а5. Й=4-СС0С2Н4-ЫСС2Н5)2-СбН4: ' Р.'=Н: а8. Р.=502ЛгН2-СбН4: Й'=Н: а11. Р=тетраэол-5-ил: Р'=Н: а12. Я=тиазол-2-ил: Р?'=Н:

Т а9. Я= 2-СНЗ-С6Н4: Ш а14. • а5.

а15. Й=0С2Н5

Ароматические и гетероароматические амиды 3-С 6-метоксикро-шн-З-шО-акриловой кис.поты получены аминолизом соответствундего лорангидрида. Учитывая легкость присоединения амина по активи-ованному положению 2 хромонового ядра, в реакцию были вовлечены квимолярныэ количества реагентов, а для связывания выделягасего-я хлористого водорода использовали пиридин.

Производные 2-ацетил-3-С6-метокСТ1хромон-3-ил5-акриловой кис-оты получены в условиях реакции Кневенагеля из Р-метоксихромон-3-лъдегида и соответствующих производных ацетоуксусной кислоты.

Синтез осушс-тьг.лли в среде сукого пиридина.

Производное оксазол-5-она -соединение аз.4 - синтезировано е условиях реакции Эрленыейера; его аыинолизом при пониженной температуре получено соединение аб.

Выходы целевых соединений составляет 50-8ОХ. Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных соединений проводился методом ТСХ, структура установлена на основании данных ИК-и ПМР- спектроскопии и элементного анализа.

2. Прогноз биологической активности и синтез производных 1-Фенил-3-С6-метилхромон-3-ил)-пропен-2-сна-1 С соединения группы "с").

Высокую реакционную способность и широкий диапазон биологического действия производных 1.3-диФенилпропекона Схалконз.'> связывают с наличием в их структуре -непредельного карбонильного Фрагмента. Ранее было показано, что определявший вкл?1л г- реализацию конкретного вида биологической активности производных холена вносит характер замещения кольца "А'. ?гэ позволяет рассматривать фрагмент 1-Фенилпропенона-1 в каш'озс ФармакоФора широкого спектра действия. Данный структурны?! признак, можно перевести в категорию разделяющих описанием заместителей в ароматическом ядре Например, введение гидроксигрупы в полоасэние 2' молекулы халкона приводит к значительному усилению антиаллергических свойств.

Изменение электронно-топологических параметров пропеноново-го фрагмента, имэшее место при переходе от 2'-гидролсихалконов к. 2-Фенилхрошнам. является причиной различий в их Фармакологичес-м« свойствах. Учитывая это. а также способность ггадиэйоднах хро~ . мона снижать токсическое действие других БАЗ пет. г.ри -

«ими. км прьлполонаи. что сочетание в олгай структуре Фраг-)тоь 1-!йзниллропенона-1 я ядра кроиона лозеолит получить сое-шния, характеризующиеся полифункциональншл биологическими тствами, в том числе выракенноп антиаллергической активностью шзкой токсичностыэ.

Для реализации прогноза был осуществлен синтез соединений, щчашнх Формулам V и VI.

т0. X} ч К.

Ц^4 I! 0 V о в

эля Я Й2 КЗ

ние

1 н н и н н

2 снз н снз н н

3 н н РЪ н н

А •1 н н он н н

3 н Ш,' он н

3 н н оснз н н

7 н н р н н

3 н н сз н н

V/

Соэди нение К ГЦ КЗ

с 9 Н а а н Н

с 10 Н н Вг н н

с 11 Н н Ш2 н н

с 12 он н Н н н

с 13 ОН н Н снз н

с 14 ОН н н ОСНЗ н

с 15 ОН н н а н

с 16 ОН н н н снз

Соеди

нение Г?1

6 1 н н

с! 2 [7.8-бензо]

с! 3 Вт н

Л 4 Вт- Вт

й 5 н С1

й 6 ОСНЗ н

а 7 н ОСНЗ

Кстоны Сх - Си и 01 - 07 били получены конденсации С-м-з-тшшромэн-З-альдешла с замстгениши ецетоФгкоиами и З-ацстилку-марина>.51 в среде безводной уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств хлорной или сорной кислот. Если данкьгй процесс реализуется в среде тризтилортсйор^лата з присутствии эквиколярного количества хлорной кислоте, то образуется пирилие-вь:е соли VII.

Поскольку Формирование ВМВС в молекулах з.а;.Е:;еи.-:ьг~: 2' -гид-роксиацетоФеиснов понижает их нукяеофклыше свойства. то для синтеза кетонов С12 - С14 исходные 2'-гидсоксиаиат'осс'ног.и Сылн предварительно порезедекы в соли 4-ь2тил-бч;нзо~[ е]-1, 3. 2-;;поксабсри-ния.Высокая СН-кислотностъ последних позволяет проводить дальнейшую конденсации в. среде АсОН в отсутствие катализатора.

|| II

ЧА^б А--г0 ^АДу)* (1сОЙ ^АЛ^Л^Л^ СИ, СИ, о * о -->- Г || ■ I II / | V Р

О о Olí

3. Биологическая активность синтезированных производим!: хромзна и качественнее закономерности взаимосвязи структура - активность.

йостовериость прогноза биологической активности подгеорхде-на данными фармакологического скрининга. Синтезированные соединения проявили антиаллэргическую. нейретропную, гипотензивную, коа-гулянтную и антимикробную активности.

Антиаллергическая активность синтезиров .-пых соединения

изучала?» vi шлели соакции пассивной кз?а>оЯ анафилаксии. По урэбкв ингийкроваиия РПКА r-со лсслэяээашгп соединения прзвосхо-дят г;р<?;1?г:ать! сровнен;«! - дназолнн и кромзлин-натрия. В группе "а" наиболее бкрзяенныки антиаллергическими свойства».™ обладают соединения ail и al2. прадставляяака собой соответственно тетра-золил-5- и тиазолил-2-а.чиды 3-С6-метоксихромон-3-ил)-акриловой кислоты. Для соединения all доктором фармац. наук А. С. СараФом установлен мама;¡из;.; противоаллергического действия, заключаший-ся з снижении чувствительности специфических ПЛТД4-рэцептороз зОДэктсрнъзг исанай и тсрмэхении въэроса гистамина тучными клетками.

Изучение качественных соотноикнкй взаимосвязи структура -сОТИЕНОСТЬ о ряду ПРОИЗВОДНЫХ ХГОНОН-З-акрИЛОЕОЙ кислоты позволило вылпить сдедукдие закономерности:

- амнгжровапие 3-С6-:,итокснхроыон-3-ил)-акрилово:1 кислота арон-тгическ:::.:;! пли гетероароштичаскиш аминами приводит к усо-хнч-энню амтпаллоргической активности:

- введен*« электроноакдопторных заместителей в • о pro- или паг>э-г.с.-л:гг.2нкя Ф2н::да:.:ндного .-фрагмента или. г-ж з <£-полс?хэннз к. карбоксильной группе увеличивает подвии-гасть амидного протона, что способствует повышению уровня активности;

- в ряду производных Фет;ламига хромон-З-акриловой кислоты наибольиу» активность проявили ' соединения, содеркаане ' фрагменты а.тано5ензойных кислот: ■

Соединения группы "с" превосходят по уровню антиаллэргичес-кой активности близкую к ним по структуре З-Сб-мзтоксихро— мон-3-ил5-акрилсвую кислоту и производные халкока с аналогичны»« типом замещения кольца "А", что является убедительным доказательство;.! целесообразности сочетания в одной структуре Фрагмэн-

Введение ОН-группы в положение 2' хромонового аналога халко-на приводит к усилению антиалергического действия, что подтверждает достоверность ранее выявленных закономерностей взаимосвяз! структура - активность для производных халкона. Дальнейший рос: уровня активности достигается введением в положение 5' электроно-донорных заместителей.

Нейротропная активность изучалась на модели нембуталового сна. Установлено, что большинство исследованных соединений оказывает угнеташее действие на активность ИНС. достоверно увеличивая время неибуталового сна. Установлено, что варьирование за-мэстателями в молекуле 3-С6-метоксихрсмон-3-ил)-акриловой кислоты оказывает диаметрально противоположное влияние на проявление найротропной и антиаллергической активности. Отсутствие у ряда производных З-Сб-метоксихромон-З-илЭ-акриловой кислоты угнетающего действия на активность ЦНС представляется нам особенно важным с точки зрения создания на их основе антиаллергического препарата. не оказывающего седативного эЗСекта.

Соединения групп "с" ч "й" также увеличивают время нембута-лового сна у крыс более вироженно. чем магния сульФат. Низкая токсичность исследуемых веществ в сочетании со способностью потенцировать действие барбитуратов свидетельствует о перспектив-

г

ности поиска седативных средств в данном ряду соединения.

Анализ взаимосвязи структура - активность в данном ряду соединений позволил выявить следушие закономерности:

- введение в положение 4' молекулы 1-Фенил-3-С6-1&";тилки1мон-3-ил)-псопен-2-она-1 атома брома приводит к резком-,' усилению угнетающей активности, что хорошо согласуется с информацией о седэтмвноы действии бсомпроизводных;

- соединения, содержание, в положениях 4'- ил. Г.*' -йтор

- соединения, содержащие в положениях 4'- или 3',4'- Фтор или хлор С с? - с9). уменьшают время нэмбуталового сна по сравнению с незамещенным производным. Наиболее выраженную аналептичэс-кую активность проявило соединение с8. содержащее в положении 4' хлор. Известно, что отрицательный индуктивный эффект галогенов значительно превосходит по величине положительный мезомерния. причем иногда -Jci > -JF Анализируя ВСА в группе галогенпроиэ-водных. можно обнаружить обратную зависимость, связывающую величину индуктивного аффекта и меру активности:

- введение в положение 4' хромснового аналога халкона ме-токсигруппы и. особенно, гидроксигруппы С соединения с4~сб) также отрицательно сказывается на их способности потенцировать действие барбитуратов. Для гидроксипроизводных Ж-зФФект значительно превосходит отрицательный индуктивный зЗДект. причем -нМои > -чЧоснЗ, Следовательно, чем меньше величина мезошрного эФ'екта. тем активнее соединение. С этих позиций можно обьяс-нить выраженную активность 4-нитропроизводного cil -М эффектом нитрогруппы и 2,4-диметильного производного - положительным индуктивным эффектом алкильньм групп.

Соединения группы "а" проявляют умеренное гипотензивное действие. что. очевидно, связано с общим спазмолитическим эффектом, характерным для производных хромона. Соединения al. аЗ. аб и а10 тевосходят на данной ыолели папаверина гидрохлорид.

Большинство соединений группы "а", в соответствии с прогнозом. проявляют коагулянтнуп активность. Однако, соединения al. аЗ а10 достоверна увеличивают время свертывания крови, превссходя ю активности ггплрин.

В гезульт'гг«'» туччиия антимикрооноп активности было выявлено 3 »тисни:« ач'дин.-миа. г.г^дстьляших собой зачтенные хромон-З-аль-

такая же закономерность характерна и для производных &яавэн халкона и хиночон-З-карболовой кислота.

Замена Формильной группы в положении 3 кромонового ядра иминофуппу или олеФиновую группу приводит к полно;-: потере акта ности. Этот Факт елудтт косвенным подтверждением влияния изуча: мах соединений на ДНК-гиразу микроорганизма.

4. Изучение количественных соотношений взаимосвязи структура - активность.

Для установления КССА ш выбрали регрессионный анализ с использованием квантово-химических параметров синтезированных соединений. В целях более корректного описания электронной структуры изучаемых с. ¡единений квантово-хкмическии расчетам предшествовала оптимизация геометрии молекул методом молекулярной механики. Для конФормаши с минимальной энергией были проведены расчеты в приближении М!\ЮО.

Установлено, что для соединений группы "а" наилучшие результаты показывают такие параметры Ван-дэр-Еаалъсовых моделей »

молекул, как: плокадь неполярной насыщенной поверхности молекулы 51 в которую включается поверхность, занимаемая БрЗ-гибридны-т атомами углерода и атомами водорода, а также площадь неполярной ненасыщенной поверхности молекулы 52, занимаемая атомами углерода" ер2. Эти параметры, характеризуя абсолютный размер молекулы в Ван-дер-Ваапъеовом приблиглении. не отражают свойств соединения при непосредственном контакте с биофазой, которому обязательно предшествует прсиесс сольватации С гидратации). С целью описания последнего в уравнение регрессии нами взедены три параметра, описывахгае сольватируемую поверхность молекулы: плоиадь

золя»юй касьйешгай сольсагшруемой поверхности S3, включающую iepxiiocTb занимаемую крЗ-атоками углерода и ато;.;а>.!и водорода, экая:» полярной сольватируемсй поверхности S4, занимаемую гете-ато>«зг.с: кислорода, азота, сери и галогенов, а такжэ тотальная

сольвзтируеноя поверхности 55. В результата было получено регрессионное отношение С1) : ДА = -Í.34S1 - 5.25S2 - 3.24S3 - 3. 5SS4 + 4.1055. С1) п = 14. Р. = 0. £б, S = 12.4, F=58.5. р=0. 01: где

— аитиаллергичаская активность, зьгражнкая а % ингпбнрова-¡ реахиии пассивней коже и анафилаксии СРПКА), п - число опы->.. Р. - ко~Ф&«лигнт ¿зтвгдонвиии. S - стандартная с:шбка s % "■годится в предела:: о ¡гибки биологического эксперимента). F -ггэр:<я Фипгра, р - прошит косоьяскеннол дисперсии значений ■ивности.

Анализ дачного уравнения показывает, что рост величин всех торсз, креме тотальной плегади сольватнруеной поверхности. з::вазт отрицательное слияние на меру биологического действия.

Пошаговый регрессионный анализ с включением в качестве не-исимых переменных локальных электронных свойств молекулы, ученных в приближении M'iEQ. привел к регрессионной .модели '■

АА = -85.37Q + 127.5SCao. ' С 2)

г. = 7, R = 0.97, S = 9-11. F = 130.89 . р = О.'ОО: где

- полный заряд на атоме ar..-тз амлдной группы. Cao - абсолют-г значение коэффициента pz ^-оставлянией орбитали атома кисло-па амидной группы в выссей занятой молекулярной орбитали

По своему Физическому смыслу переменная Q отражает относи-ьк'.' з подвижность про"", на и амидном атоме азота, что в свою эедъ мо;«?т влиять на его юсобность к образованию слабых ;ческих связей С например водородной) с молекулой субстрата.

— 1L —

Рисунок 1. Изображение суперпозиции, равновесный конФармаций соединения all и ПЛТД4. Знак коэффициента при переменной указывает на прямой характер зависимости меры активности, т.е. чем бьше заряд на атоме азота Си, соответственно, подвижность протона), тем выше биологическая активность. Переменная Сао, возведенная во к-торую степень, "показывает величину электронного заряда на пи-орбитали атома амидного кислорода и служит оценкой злектронодоноркой способности данного атома.

Структура рецепторных центров пептидолейкотриенов в настоящее время неизвестна, поэтому для выяснения причин селективного антагонизма, проявляемого соединением all по отношению к П.ПТД4. мы приманили суперпозиционнке методы. Атому серы цистеинового фрагмента лейкхлриена поставлен в соответствие хромоновьй гете-роатоы кислорода, а кислороду терминальной карбоксильной гт>угг

- алифатической цепи ПЛТЛ4 - кислород метоксигруппы в положении 3 хромоксвого ядра. Установлено, что амияный азот соединения all соответствует амидному азоту лепкотрмена. карбоксильная группа пептидной части ГБШ34 - тетразольному фрагменту.

ОБЩИЕ СЫЕОЛЫ

1. Основываясь на принципах ЛСП. теоретически обоснованы 1РСгноз структур и биологическая активность новых 3-замещенных ipomohob. 3 соответствии с прогнозом синтезированы новые производные З-Сб-мзтоксихроыон-З-илЭ-акрилоЕой кислоты С соединения "руппы "а"). хронзк-З-альдегида С соединения группы "Ь"). 1-Фенил -3-С5-метилхромон-3-ил)-пропенона-1 (соединения группы "с") и 1 -кумарин-3-ил)-3-Сб-мэтилхрсмон-3-ил)-пропенона-1 С соединения ■руппы "d"),

2. Осуществлена модификация препаративного способа синтеза амешенных хромон-3-альдегидов, заключающаяся в том. что в реак-ионную смесь вводят заведомо приготовленный комплекс Вильсмаае-а, что позволяет сократить время реакции с 10-14 до 1-2 часов ри том же выходе целевых продуктов.

3. Достоверность прогноза биологической активности подтвер-дена результатами Фармакологического скрининга. Синтезированные оединения проявили антиаллергическую, нейротропную.- гипотензнв-ую и антимикробную активности. оказали влияние на кровесвортыва-¿ую систеда.

а), производи«? 3-С6-метоксихрсмон-3-ил)~акриловоа кислоты и структурно близкие соединения:

- соединения данной группы превосходят на модели РРКА препа-.5ты сравнения - к ро мо лпн-натри я и диазолин на 15-502. Показан;.

что амидировакие 3-Схромон-3-ил)-акриловой кислоты, введение электроноакцептсрных заместителей в о- и пара-положения фенила-мидной компоненты и/или в J-положение к карбоксигруппе пр/золит к увеличению антиаллергической активности. Для наиболее перспективного соединения - тетразол-5-ил-амида 3-(6-метокеихромон-3-ил] акриловой кислоты, наш прогнозировано антилейкотриеновое действие. В результате изучения механизма противоаллергического действия установлено, что соединение ail понижает чувствительность специфических PLTD4-рецепторов эФФекторных тканей и препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток.

- выявлена способность соединений группы "а" модулировать активность ЦНС: большинство соединений данной группы на модели нембуталового сна проявило угнеташее действие на ЦНС. превосходящее действие магния сульфата. Соединения, содержащие в своей структуре карбокси- или карбэтоксигруппы, проявляют аналептичес-кий эФФект;

- ряд соединений группы "а" проявляет умеренное гипотензивное действие, что. очевидно, связано с общим спазмолитическим 3jW6ktom. характерным для производных бенэ- ^-пирона. Наиболее активные производные превосходят на данной модели действие папаверина гидрохлорида в 2- раза:

- соединения al, аз и aio оказывают выраженное антикоагулян-тное действие, сопоставимое с действием гепарина.

- ряд веществ группы "а" повышают свертываемость крови, превосходя по уровню антигеморрагической активности викасол:

б), производные хромон-3-альдегида:

- установлено, что лроизодные хромон-3-альдегида. содержащие в положении 6 галоген, проявили выраженную антимикробную активность в концентрации 160-20 мсг/мл по отношению к стафилокок-

кам и спорообюразухишм культурам.

в).производные 1-Фенмл-З-С 6-метилхромон-3-илЗ-пропен-2-она-1.' -вещества данной группы ингибирукл РПКА на 37-542, превосходя по уровню активности диазолин и кроыолин-натрия:

- все соединения данного ряда на модели нембуталового . сна оказывают угнеташее действие на активность UHC, превосходящее действие магния сульфата:

5. Осуществлен расчет кзантово-химических характеристик соединений группы "а". Выявлен ряд количественных закономерностей взаимосвязи структура - активность. Установлено, что уровень антиаллергической активности находится в прямой зависимости от па- . раметров, описывающих степень подвижности амидного протона и злектронодонорные свойства атома кислорода карбоксамидогруппы и в обратной зависимости от величины лкпофильной поверхности молекулы. Для объяснения селективного антагонизма соединения ail по отношению к ПЛТД4 проведен сравнительный анализ данных структур с применением суперпозиционных методов. Выявлены комплементарные участки, обеспечивающие сходство соединения ац к рецепторам ПЛТД4. .

Основное содержание диссертации изложено в следуишх работах:

1. Патент РФ 2004544. МКИ А 61 К 31/35. 4-Сб'-мэтоксихромшш-пен~3)-2-метил-1.3-оксазол-5-он. облядаиаий антиаллергической активностью. / Оганесян Э. Т.. Тускаев В. А.. СараФ А. С.

2. Положительное решение о выдаче патента РФ по заявке 5018742/04 Производное хромона. обладающее гипотензивной и аналелтичес-к.ой активностью. /Оганесян Э.Т.. Тускаев В.А., /аашгв М.Н.

3. Положительнсо решение о выдаче патента F*I> по заяеке 92-'.' - '57

/04.. Производни-.; 3-С 6-матоксихромонил-З)-2-ацетплпропек-2-!сарбо-новой кислоты, обладайте антиаллергической активностью. /Оганесян Э.Т.. Тускаев S.A., СараФ A.C.

4. Положительное решение о выдаче патента РФ по заявке 92-010540 /04. Замещенные бениламиды З-С4-оксо4В-1-бензопиранил-3)-пропен-2-карбоновой кислоты, облядашие антиаллергической активностью. / Оганесян Э.Т., .Тускаев Б.А.. СараФ A.C.

5. Положительное решение о выдаче патента РФ по заявите 92-015764/ 04. 2-тодрокси-5-бромбензоил-С6-Фторнромон-3-аль)-гидразон. обладашииаий коагуляционной активностью. /Оганесян Э. Т.. Тускаев В.А.. Ивашев М.С.

6. Исследования взаимосвязи структура-активность производных халкона и хромока. / Ивченко А. В., Ширяев И. Н.. Першков С. Р., Кодониди И.П., Тускаев В.А. //Молодежная конф. по синтетическим и природным Физиологически активным соединениям. С10; 1930: Ереван): Тез. докл... 2-6 октября 1990 г.-Ереван. 1990. -С. 63.

7. Новые инталоподобные противоаллергические средства. /СараФ А. С., Оганесян Э. Т., Ивченко А. В.. Кодониди И. П.. Тускаев В. А. //1 Человек и лекарство: Первый Российский национальный конгресс. С1:1932;Москва) Тез.докл. 1 Российск.национ.конгр. -M..19S2.

-С. В.

8. Тускаев В. А.. Ивченко А. В.. СараФ А. С. Поиск антиаллергических соединений в ряду 2- и 3-замешенных производных хромона. // Регион, кокф. по Фармаши и Фармакологии (47:1992: Пятигорск): Мат. конф. -Пятигорск. 1932. -С. 74.

9. Целенаправленный синтез 3-замеиеных хромонов, обладающих ан-тиаллегической активностью./ Тускаев В. А.. Сари ¡со в JLC., СараФ A.C. и др.// Проблемы Фармации, подготовки и использования провизорских кадров: Материалы реслуб. науч. конФ. по Фар-

эши и Фармакологии . -Пятигорск, 1993. -С. 211-212. Э.Целенаправленный синтез производных хромона и кумарина, об-адаших се дативной активностью. /Оганесян 3. Т., Гриднев Ю.С., /скаев В. А. и др. // Науч. конф. молодых ученых и студентов гавропольского края С1994;Ставрополь): Мат. науч.конФ. -Став-толь. 1994. -С.121-122.

..Development of neu antlleukotrlene agents with polyfunctlonal Xiperties./ Saraf A. S., Oganesyan E. T., Ivchenko A. V.. tskaev V.A. // XII International Congress of Pharmacology

III: 1994: Monreal): Abstracts of XII Int.Congr____24-29.07.94.

bnreai, 1994. -P. 488.

L Structure-activity relationships in the series of chalcone. nzopyrone and pyrlmldlne derivativtes with polyfunctlonal armacologlcal properties./Oganesyan E.T., Ivchenko A. V.. donidl I.P. Saraf A.C.. Tuskaev V.A. //XII International ngress of pharmacology CXI 1:1994: Monreal): Abstracts of I Int.Congr. ...24-29.07.94. -Monreal. 1994. -P.209. . Search for a new potent antagonists of lelkotrienes with "get cell membrane stabilising properties./Saraf A.S. anesyan E T. Tuskaev V.A. // XV International Congress of Lergol.and Clin. Immun. (XV: 1994:Stockholm): Abstracts of Cong. Allergol.S Clin. Immunol. Stockholm. 1994.. -P.279. Development of a neu p: TnacolorUcai combinations for -rectlons of anaphylactic reactions./Saraf A.S.. Oganesyan . Simonvan A. V.. Tuskaev V.A. // XV International Congress Aliorgol. and Clin. Immun. С XV: 1994:Stockholm): Abstracts of Cor,J. Allergol.S Cllr. Imm: •• )1. -Stockholm. 1994. -P.356.