Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Применение методов молекулярной механики молекулярных орбиталей для анализа количественных соотношений структура-активность в ряду веществ, обладающих противоаллергической активностью

РТ6 од

.»л Г 'ЛОг*

Я / 1.0 и -- '

На правах рукописи

' погребняк андрей владимирович

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕХАНИКИ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОРБИТАЛЕЙ ДЛЯ АНАЛИЗА КОЛИЧЕСТВЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ СТРУКТУРА -АКТИВНОСТЬ В РЯДУ ВЕЩЕСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

15.00.02 • фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАГ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК -1995

Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель - доктор фармацевтических наук, профессор ОГАНЕСЯН Э.Т. Научный консультант - доктор химических наук, МИНЯЕВ P.M.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Челомбитько В А., доктор химических наук, профессор Брень В А

Ведущая организация - Пермский государственный фармацевтический институт

Защита состоится« 15 » 1995г в_час

на заседании диссертационного совета Д 084.45.01 по защите диссертаций при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357533, Пятигорск, пр.Калинина 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан' '_1995 г

доктор фармацевтических наук

Ученый секретарь диссертационного совет

- 3 -ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В исследованиях по целенаправленному по-ку лекарственных препаратов наиболее важное значение имеет обработка е накопленной информации о закономерностях соотношений структура -ологическая активность.

Достижения теоретической химии, биохимии и молекулярной фармако-гии позволяют формировать научно-обоснованные представления о меха-зме реализации фармакологических эффектов. Однако, более достоверно нная задача может быть решена с привлечением современных квантовохи-¡ческих методов исследования электронной структуры биологически ак-зных соединений (БАС).

Обширная информация о соединениях, характеризующихся антиаллер-тской активностью, выдвигает на передний план проблему исследования ектронных и стерических особенностей этих структур, что само • по себе гуапьно и имеет важное теоретическое и практическое значение для кон->уирования и синтеза БАС.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является выяв-ние закономерностей количественных соотношений структура - антиаллер-1еская активность (КССА) для производных халкона, коричной кислоты, курина, хромона, стирилпиримидина и разработка на их основе рекомендаций целенаправленному синтезу новых соединений.

Реализация поставленной цели требует решения следующих задач:

- изучить электронное и стерическое строение конкретных групп ве-ств, относящихся к перечисленным классам соединений для выяснения 1яния физико-химических параметров на меру биологического ответа;

- для анализа КССА обосновать использование в качестве параметров зико-химические характеристики, позволяющие определить способность Z к взаимодействию с водой (площадь гидратируемой поверхности молекул lepa связывания воды функциональными группами БАС);

-4- доказать вклад пропенонового фрагмента молекул в проявлены биологического действия с помощью статистических методов;

- объединить сформированный массив химических и фармакологически данных в интерактивную компьютерную базу данных.

Научная новизна .

, - методами квантовой химии впервые проведено исследование физике химических свойств 140 соединений, относящихся к производным халконг хромона, кумарина, коричной кислоты и пиримидина;

- для анализа КССА предложены параметры, описывающие молекул! БАС с точки зрения их взаимодействия с водой; выявлена эффективность эти параметров при прогнозировании биологического действия;

- построены математические модели, отражающие соотношения струн тура - активность среди 140 соединений, обладающих антиаллергической антиоксидантной и сопряженными видами биологической активное™,что по зволяет осуществлять прогноз фармакологических свойств;

- создана и адаптирована для ПЭВМ база данных для анализа и управ ления накопленной в ходе исследования химической и фармакологичесш информацией, что может найти применение в научных и коммерческих целях;

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований

Теоретические выводы и экспериментальный материал, полученные I ходе реализации цели и задач исследования, свидетельствуют о перепек тивности математического моделирования фармакологического действия I использованием достижений квантовохимической теории. Разработанные мо дели, позволяющие достоверно прогнозировать антиаллергическое и другт виды действия большого массива соединений, могут быть использованы дл) конструирования БАС.

В Российском Агентстве по Правовой Охране программ для ЭВМ, ба данных и топологий интегральных микросхем зарегистрирована интерактивна: база данных "СИНБИО" (официальный номер регистрации в РосАПО № 950021

от 01.08.95), которая может использоваться в научных и коммерческих целях как средство обработки химико-фармацевтической информации.

В практику НИР Центральной научно-исследовательской лаборатории Хабаровского государственного медицинского института и кафедры органической химии Северо-Осетинского государственного университета внедрена шкала "Степень связывания воды функциональными группами БАС" для оценки способности к связыванию воды активными центрами полипептидов и новых соединений синтетического происхождения.

Положения, выдвигаемые на защиту.

- квантово-химическое исследование физико-химических свойств производных халкона, коричной кислоты, хромона, кумарина и пиримидина, проявляющих антиаллергическую, антиоксидантную, гипотензивную, седативную и другие виды активности;

- подход к описанию зависимостей "структура-действие." с использованием характеристик гидратируемой поверхности молекул БАС;

- разработка и обоснование применения в анализе КССА индексов связывания воды функциональными группами биологически активных соединений;

- математическое моделирование антиаплергического действия новых БАС и анализ КССА в ряду производных халкона, коричной кислоты, хромона, кумарина, пиримидина;

- интерактивная компьютерная база данных, объединяющая структурные, физико-химические и фармакологические данные об исследованном массиве БАС;

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01910008621) и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "фармацевтическая химия и фармакогнозия".

- б -

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы ложены на 47-й региональной конференции по фармации и фармаколо (Пятигорск,1992), на республиканской научной конференции по фармаци! фармакологии (Пятигорск,1993), на 12-м международном конгрессе по фар| кологии (Монреаль,1994), на научных конференциях ПГФА (1994-1995 гг.), • конфессе федерации украинских фармацевтических товариществ (Льв

1994), на 2-м международном конфессе "Человек и лекарство* (Моек

1995), на регулярных семинарах лаборатории квантовой химии НИИ ФОХ г РГУ (1993-1995).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лите] туры (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов и спи! литературы, включающего 149 источников, в том числе 102 иностранных. ( держит 21 таблицу, 17 рисунков и приложение.

Рекомендации по направленному синтезу были реализованы аспир! тами кафедры органической химии ПГФА - Ю.С. Гридневым, В А. Тускаевыл И.Н. Ширяевым при выполнении ими диссертационных работ.

Для ретроспективного анализа использовались данные о соединена ранее полученных сотрудниками кафедры Н.Н.Гужвой, И.П. Кодониди, A.B. I ченко, Л.С. Саркисовым, A.B. Симоняном. Биологическая активность изуче на базе лабораторий и кафедр ПГФА д. фармац. наук Сараф A.C. и д. м< наук Ивашевым М.Н. Квантовохимические расчеты проведены при содейств директората и сотрудников НИИ ФОХ Ростовского-на-Дону государственн< университета.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ОТБОР МЕТОДОВ РАСЧЕТА И ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХАЛ-КОНА, ХРОМОНА, КОРИЧНОЙ КИСЛОТЫ, КУМАРИНА И ПИРИМИДИНА МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕХАНИКИ И КВАНТОВОЙ ХИМИИ Обоснованием для выбора полуэмпирических квантовохимических методов (ПЭКММ) расчета с целью описания электронно-топографических свойств изучаемых групп соединений (группы А-Л)

„соон

иГ I - хин

Группа А )

ОП

I А н о

О-

" 1 и

.о. ^о

Группа Д

Группа Б

ОТ I . о-

г г

он о

Группа Е

•-е

ссо

Группа К

но.

У

.. .. Д ^ 1

СН.О- - г "

Группа Г ]

Группа И I

&Р

Группа Л

являются следующие критерии:

- размеры молекул, входящих в массив исследуемых БАС, находятся в интервале от 19 до 50 атомов;

- большинство соединений являются высокосопряженными системами (18-28 атомов, имеющих я-орбитали);

- в исследуемых структурах имеются гетероатомы, в т.ч. входящие в состав циклов;

- все соединения имеют замкнутую электронную оболочку;

С учетом перечисленных критериев и данных литературы, нами - выбраны такие расчетные схемы, как расширенный метод Хюккеля (РМХ), СШО/2 и №N00. Некоторые электронные характеристики (на примере группы Б) показаны ниже (расчет методом СЫЭ0/2):

Код Параметры

Dip Qi HOMO LUMO

Б1 1.61 0.317 11. .409 0.955

Б2 0.89 0.314 10. , 379 0.938

БЗ 2.41 0.317 11. , 425 0.887

Б4 3.01 0.317 11. ,418 0.910

Б5 2.04 0.315 11. .443 0.379

Бб 2.04 0.318 11. .392 0.960

Б7 Ь. 95 0.310 11. , 626 0.412

Б8 5.49 0.313 11. ,521 0.582

Б9 1.93 0.316 11. ,345 0.998

S10 3.22 0. 312 11. . 4 Ь4 0.811,

где Qn - заряд на атоме n, HOMO - энергия высшей занятой молекулярной ор-битапи с обратным знаком (потенциал ионизации), LUMO - энергия низшей вакантной МО, Dip - дипольный момент.

Аналогичные расчеты были проведены с остальными группами соединений. Массив геометрических и электронных параметров, объединенный в базу данных, послужил основой для изучения количественных соотношений структура - биологическое действие.

2. ПАРАМЕТРЫ ДЛЯ АНАЛИЗА КССА

Как на кинетической, так и на динамической стадиях взаимодействия вещество - рецептор большое значение имеют характеристики той части их поверхности, которая непосредственно контактирует с субстратом или растворителем.

С целью описания последней нами впервые для анализа КССА использованы параметры, описывающие сольватируемую поверхность молекулы:

площадь неполярной насыщенной сольватируемой поверхности, вклю-

Рис. 1. Сольватирувмая поверхность молекулы Г1.

Из параметров подобного рода в анализе КССА ранее применялись только Ван-дер-Ваальсовы объем и площадь молекул.

Изложенный подход для оценки способности БАС к неспецифической сольватации указывает на необходимость разработки способа учета специфических сольватационных эффектов.

Использование полуэмпирического метода РМЗ позволило нам количественно охарактеризовать способность различных функциональных групп БАС формировать водородную связь (ВС) с водой. На основании этого была составлена шкала, фрагмент которой приводится на рис.2 и где, аНТ - теплота образования ВС с водой, - расстояние Н..О,1_2 - расстояние 0-Н..0, © - угол 0-Н..0.

Целесообразность изучения параметров ВС активных центров БАС с водой обоснована по следующим причинам;

- стадией, предшествующей взаимодействию БАС с рецепторной системой, является процесс гидратации независимо от механизма дальнейшего взаимодействия;

- связывание с рецепторной системой осуществляется преимущественно за счет образования комплексов с ВС, причем молекула воды может быть как донором, так и акцептором протона;

чающая поверхность занимаемую эрз-атомами углерода и атомами водорода; площадь полярной сольватируемой поверхности, занимаемая гетероатомами, а также общая площадь сольватируемой поверхности (рис. 1).

- теплота образования ВС незначительно зависит от заместителей, находящихся на достаточном удалении от центров ВС.

Модельные соединения представляют собой фрагменты, наиболее часто встречающиеся в молекулах БАС: карбонильные-, амино- и гидрокси-производные, простые и сложные эфиры, серусодержащие соединения, галогены - всего около 110 возможных центров связывания вода.

Рисунок 2. Фрагмент шкалы связывания воды функциональными группами.

2. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ ВЗАИМОСВЯЗИ ЭЛЕКТРОННАЯ СТРУКТУРА - АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 2.1 Изучение КССА в ряду производных хромонакриловой кислоты Для выявления закономерностей КССА и причин избирательного антагонизма соединений группы "И" по отношению к ПЛТД* была определена равновесная геометрия молекул И1-И29 и осуществлен их квантово-химический расчет в приближении М№0.

- п -

Антиалпергическая активность описывается регрессионным соотношением (1) путем пошагового отбора электронных и стерических параметров (здесь и далее уравнения представлены в нормализованной форме):

АА = -1.34«! - 5.25иг - З.2483 - 3.5034 + 4.1035, (1) П - 14, Я - 0.96, 3 - 12.4, Р-58.5, р-0.01, где АА - антиалпергическая активность, выраженная в % ингибирования реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), п - число опытов, - коэффициент корреляции, Б - стандартная ошибка в % (находится в пределах ошибки биологического эксперимента), Р - критерий Фишера, р - уровень доверия.

График уравнения (1):

Из анализа модели (1) следует, что рост величин всех параметров, кроме общей площади сольватируемой поверхности (положительный коэффициент), понижает уровень АА действия. Сравнение частных критериев Фишера показывает, что наиболее значимым параметром (64% объяснения дисперсии значений активности) является площадь насыщенной поверхности Щ, т.е. для повышения АА эффекта целесообразно введение заместителей, увеличивающих тдрофильность молекул данной группы.

Регрессионный анализ с включением локальных электронных свойств молекул группы "И" привел к модели (2):

АА - -85.3702 + 127.580*01, ¡2) П = 7, И = 0.97, 8 = 9.11, Р = 130.99 , р = 0.00, Где

02 - полный заряд на атоме азота амидной группы, Сао1 - значение коэффициента рг-составляющей орбитали атома кислорода амидной группы в ВЗМО. Графическое отображение связи экспериментальных и вычисленных значений по уравнению (2) показано на рисунке 3.

Заряд на амидном азоте является фактором, определяющим подвижность водородного атома (ЫН-кислотность), которая в свою очередь может влиять на способность к взаимодействию с субстратом. Увеличение данного параметра приводит к усилению АА активности; подобная закономерность может реализоваться при образовании водородной связи с субстратом. С другой стороны известно, что амидная группа вносит наибольший вклад в реализацию таких свойств биополимеров, как диэлектрическая проницаемость и проводимость.

2.2. Изучение КССА в ряду производных коричной кислоты и кумарина Для выявления взаимосвязи мевду антиаллергической и другими видами биологической активности на уровне молекулярных параметров были исследованы закономерности КССА среди большого числа новых производных

коричной кислоты, обладающих несколькими видами фармакологического действия.

Антиоксидантная активность соединений группы "Г" описывается математической моделью (3):

LogAOKC = 0.52 HOMO + 13.51 Q3 - & ■ <15 SR! (3) n = 29; R = 0.96; F = 280.5; P = 0.001, где LogAOKC - логарифм % снижения концентрации малонового диальдегида в ткани печени, HOMO - потенциал ионизации, Оз - заряд на b-углеродном атоме, SRi - относительная площадь насыщенной гидратируемой поверхности молекулы.

График уравнения (3):

Гипотензивная активность группы "Г" была описана соотношением (4):

ЬодГИП «* 28.7501 + 0.0436 + 12 .553^ + 12 .783!^ (4) п = 35; И = 0.97; Р = 245.2; Р = 0.002, где

ЮдГИП - логарифм % снижения системного артериального давления, О: - заряд карбонильного углерода карбоксильной фуппы, в?, и - площади насыщенной, ненасыщенной и полярной гидратируемых поверхностей, соответственно.

Совместное присутствие в модели (4) характеристик насыщенной и полярной поверхностей с одинаковыми знаками при коэффициентах можно проиллюстрировать сравнением максимально (Г5) и минимально(Г16) активных соединений: в соединении Г5 за счет 3-х атомов кислорода карбокси-этиленоксигруппы полярность увеличена, при этом метиленовая группа повышает также и общую гидрофобность молекулы.

Гепатозащитная активность производных коричной кислоты также аппроксимируется переменными, характеризующими потенциал ионизации и относительную площадь полярной поверхности молекулы* причем наиболее значителен вклад потенциала ионизации:

ЬодГКП = 0.17 HOMO +2.87 SR; (5) n - 32; R - 0.97; F - 437.4; P - 0.01.

Гипохолестеринемическая активность группы T" характеризуется компактной моделью с низкой ошибкой и включает переменные, относящиеся к заряду на карбонильном атоме кислорода карбоксигруппы циннамоильного фрагмента и абсолютной площади полярной поверхности:

ЬодХОЛ = -7.32 Qi + 0.0034 ва (6)

п - 35; R - 0.99; F - 2769.3; Р - 0.00

Для производных кумарина, обладающих антиаллергической активностью и представленных двумя группами производных ("Д* и "Е") получены схожие модели:

ЬодАА"Д" = 0.17 HOMO + 0.0067 W£, (7)

II •» 10; Я - 0.98; F = 672.4; Р » 0.02, LogAA"E" = 0.16 HOMO + 0.0068 Щ (8).

п ■ 7; R - 0.97; F « 3451.6; Р ■ 0.01. В оба уравнения входят потенциалы ионизации и общая площадь Ван-дер-ваальсовой модели молекул.

2.3. Изучение КССАв ряду производных хапкона.

Для объяснения антиаллергической активности производных 4-карбоксивиниленхалкона (группа "А") наиболее значимыми оказались электронные характеристики фрагмента "Б":

-ЮИ-

цв

¡о----

™|ГС

чу

:гг

АА = 13.07X5, + 2.180г - О.ЗЗУ (9)

п = 7? И?=0.99; 8=0.0218; Р=315.56; Р=0.00

Все параметры относятся к атомам фрагмента "Б', где Хдо - индекс Уайберга, оценивающий меру взаимодействия карбонильного кислорода и -углеродного атома, О* - заряд на карбонильном углеродном атоме, V - валентная активность р - углеродного атома.

Модели антиаллергической активности двух групп производных бензи-мидазола ("Б" и "В"), а также модель (12), объединяющая обе группы веществ (межрядовое взаимодействие "Б"+"В") показаны в таблице 1.

Таблиц 1.

Математическое моделирование активности производных бензимидаэола.

Зависимые Независимые переменные, их коэффициенты,

переменные и статистические характеристики моделей

КОМО Хи Со

М"Б" -П..333 0.987 - -

(Ю) +0.132 +0.351 - -

р=0.00 р=0.03

Р=134.9 Р=7.90 - -

п = 14; И = 0.9Б1 ; 8 = 0.10 ; Р = 71.4 ; Р = 0. .01

АА"В" -0.768 1.729 -

(11) +0.267 +0.490 - -

р=0.00 р=0.09 - -

.3 Р=5.79 - -

п =14; Я = 0.982 ; Э « 0.05 ; Р = 111.5 ; Р = 0. .04

АА"Б+В" _ 0.132 -1.724 _

(12) - +0.021 +0.470 -

- р=0.00 р=0.00 -

- Е=35.3 Г= 10 !>. 7 -

п = 28; Я = 0.930 ; 8 = 0.09 ; Р = 72.5 ; Р = 0. .00

где : HOMO ■ энергия высшей занятой молекулярной орбитали в эВ; D0 - электронная плотность (ЭП) на карбонильном кислороде (КК); Xw - индекс Уайберга, характеризующий степень взаимодействия атома КК и р - углеродного атома пропенонового фрагмента, Q0 - полный заряд на КК; АА'Б" -антиаллергическая активность производных 2 -циннамоилбензимидазола (группа р), М"В" - антиаллергическая активность производных 2-(р-бензоипвинил)-1-метилбензимидазола (группа В); АА"Б+В" - межрядовая антиаллергическая активность рядов "Б" и "В".

Приведенные данные свидетельствуют, что ошибке прогнозирования находится в пределах ошибки эксперимента.

2.4. Изучение КОСА в ряду производных 2-стирилхромона и 2-стирилпиримидина.

Изучение механизма АА действия позволило выяснить, что производные 2-СХ достоверно снижают чувствительность рецепторов ППТО«, не влияя при этом на ПЛТЕ4И ПЛТС4 - зависимые рецепторы.

Это побудило нас провести более углубленное исследование данных соединений путем сопоставления их электронно-топографических (ЭТ) характеристик с таковыми известных АА препаратов - интала и кетотифена, а также самих лейкотриенов (структурные формулы и данные расчетов показаны на рис.4 и табл.2).

Из анализа приведенных данных следует, что схожесть механизмов реализации АА активности рассмотренных веществ, принадлежащих к различным химическим классам, объясняется глубоким сходством их электронно-топографических признаков, охарактеризованных методами ММ и МО. Сравнение электронных характеристик анализируемых соединений с таковыми у лейкотриена Д4 позволяет предположить, что поведение исследованных молекул при взаимодействии с рецептором ПЛТД4, вероятно, будет сходным.

»ООО 65 \ /

4Ш1

носс 65 \

/

ПЛТС4. Я=

о7

ЩТД4. а=

соон

у

V8

соон Э 10

НН, ПЛТЕ4 . К--- N11, 3 * 3

я

N

В

сн,.

х

Г

О осн.

„Л-свл О1 иивгаа.

1

. 5

Го ОП

О' СООМа 1

(Рп ь\

Г1

"и'

I

| Кйтртифзч [ г 51

Рис. 4. Структурные формулы лейкотриенов и и* ентагонистоз.

Таблица 2.

_____Электронные параметры лейкотриенов^.^^нтагонистов^

Соединение Меход Заряды на атомах, е"

расчета 1 2 3 4 5

Интал ммгю -.1.5 - . 28 . .09 . 13 . 29

Кетошифен СЫРО/2 -.14 - .27 , .04 -. . оь О'"1

2-Ме-хромон СНГО/2 -.18 - . 32 .23 - .16 .27

4'-метоксифлавон мисо -.16 - . 31 . .19 . 18 .29

2-стирилхромон (СХ) мнсо -.15 - .32 . .12 . 1 !-> . 10

2-(4'-метоксм)СХ ИГ1 по -.15 - . 32 , .13 - . 18 . 30

2- (3*,4 *-диметокси)-

СХ мыоо -.17 - .32 , .13 - . 19 .30

Таблица

_(окончани

Соеди- Заряды на атонах ( приближение CND0/2 ), е" * нение 123456769 10 ПЛТЕ4 .059 .329 .201

ПЛТО4 .080 .333 .203 .210 .313 .273 -ПЛТС4 ЛОЗ .338 .205 .224 .305 .279 .353 .204 .318 .274 * - все значения отрицательны.

4. Интерактивная компьютерная база данных ' синтетические

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ" ("СИНБИО") Основываясь на накопленном массиве структурных, фиэико-химическу и фармакологических данных мы сочли необходимым создать интерактивну компьютерную базу данных (КБД).

Основой для построения КБД послужила система управления базам данных "Химбейс" Версия 1.5 (Регистрационный номер BAI 2150-Beta). Без данных "СИНБИО" - официально зарегистрирована в Российском агентстве л правовой охране программ для ЭВМ и баз данных при комитете Российско федерации по патентам и товарным знакам (№350026 от 01.0S.95).

Нами предложен следующий принцип структурирования данных: первом информационном поле содержится название КБД, которое зареп стрировано в Российском агентстве по правовой охране баз данных и е идентификационный номер. Во втором - число атомов в молекуле и служебна информация. Содержимое третьего поля включает графическое представлю ние молекулы, допускающее структурный и подструктурный поиск, необходу мым условием для которого является описание молекулярной связуемост (попе 4). Пятое поле содержит код вещества, шестое - типы проведенны для него ММ и МО расчетов с комментариями и адресом файлов данны расчетов. Седьмое поле - биологическое - включает данные о литературе типе активности, исполнителе скрининга, единицах выражения активности, также типе и дозе введения. Далее следует дата запроса, элементный сс став (поле 9) и численная величина биоэффекта.

Экранное представление записи осуществимо в двух видах: "список записей' и "форма". Первая представляет перечень кодов БАС, вторая - показана на рис.5.

Г-5

C^HmOs 222.053

^sjO

, . -COOH

HOOC" "0

С 59.45% H 4.54 % О 36.02 °/o

12.08.1994

Результаты расчета

MM -с:\mm\gl.out MNDO -c:\mndo\gl.mnd

Вид: антиаллергическая активность Модель: реакция пассивной кожной анафилаксии Материал: кожа крыс линии Вистар Исполнитель: СарафА.С. Единицы: % ингибирования РПКА

Доза: 25 мг/кг

Эффект: 65 %

Рисунок 5. Экранное представление записи в базе данных "СИНБИО"

4.1. Технические характеристики и область применения.

База "СИНБИО* представляет собой совокупность связанных записей, содержащих сведения о сорте и координатах атомов в молекуле, фармакологическом действии и некоторые физико-химические характеристики. Записи объединены в один метафайл, размером 952 КБ. Число молекул - 450. Время поиска по двум запросам - менее 2 минут.

Области применения, медицинская химия, фармакология, конструирование биологически активных соединений.

Назначение, подструктурный поиск по заданной структуре, получение экспресс-информации по заданным пределам биологического действия, анализ количественных соотношений структура - биологическая активность, накопление физико-химических характеристик синтетических биологически активных соединений и т.д.

Функциональные возможности, возможность расширения за счет включения новых записей соединений.

Ниже приводиться перечисление типов запросов, реализуемых в КБД 'СИНБИО".

1. Кодовый запрос ■ поиск полного кода БАС или его части, например, для выделения определенной группы.

2. Структурный запрос - с помощью манипулятора курсора типа MOUSE графически изображается структурная формула искомого БАС или' фрагмент структуры для выделения массива соединений, содержащих этот фрагмент.

3. Численный запрос - запрашивается какое-либо конкретное значение, либо диапазон значений для полей, имеющих числовую размерность. Например, запрос списка препаратов с молярной массой от 100 до 120 или мерой антиаллергического действия от 50 до 70% ингибирования РПКА.

4. Текстовый запрос - поиск конкретного слова или его части по отдельным полям или по всем записям в данной базе.

5. Структурированный запрос - представляет собой сочетание двух или более перечисленных выше форм запроса в одном структурированном запросе.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Методом молекулярной механики впервые изучено геометрическое строение 140 соединений, относящихся к производным коричной кислоты, халкона, хромона, кумарина, пиримидина и проявляющих антиаллергическую активность. Осуществлен отбор методов расчета их электронного строения. Установлено, что наиболее адекватными являются полуэмпирические схемы РМХ, CNDO/2, MNDO и РМ-3, с помощью которых и был получен набор электронных и стерических параметров изучаемых групп соединеий.

2. Для применения в анализе КССА предложены параметры, описывающие площадь общей гидратируемой поверхности молекул и ее составляющие: насыщенную, ненасыщенную и полярную гидратируемые поверх-

ности. Это позволило количественно охарактеризовать поверхность молекул БАС, непосредственно контактирующую с сольватирующей средой и предложить практические рекомендации по изменению структур с целью получения более эффективных БАС.

3. С целью описания специфической гидратации молекул БАС создан банк данных для оценки донорно-акцепторной способности их активных центров, основанный на описании параметров водородной связи наиболее распространенных функциональных групп БАС с водой. Совокупность вышеописанных характеристик позволяет оценивать особенности строения молекулы БАС с точки зрения ее способности к взаимодействию с водой.

4. Методом пошаговой мультипликативной регрессии осуществлена аппроксимация 9-ти видов биологического действия в виде нормализованных линейных уравнений, в основу которых положены электронные и стерические параметры соединений. Прогнозируемые значения биологической активности согласуются с экспериментальными данными на уровне коэффициента детерминации Р2 > 0.75 - 0.99, что позволило осуществить прогноз и дальнейший синтез более эффективных соединений с антиаллергической активностью.

5. Проведено сравнительное исследование электронно-топографических признаков пептидолейкотриенов С4, Дд и Е< и их синтетических антагонистов, что позволило выявить причины селективного антагонизма производных хро-мона и пиримидина по отношению к лептидолейкориену Д4. На основании полученных данных, а также применения метода суперпозиции выяснено, что антагонизм изученных веществ к ПЛТД4 может количественно объяснятся пространственным и электронным подобием их активных центров, которое и обусловливает конкуренцию за обладание рецептором.

6. Полученные структурные, физико-химические и фармакологические данные об исследуемых группах соединений с противоаллергической актив-

ностью объединены в интерактивную бвзу данных "СИНБИО" для персонал! ных компьютеров серии IBM PC/AT и предназначенную для научного и комме{ ческого использования.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Взаимосвязь электронная структура-активность (ВЗСА) производнь пропенона. 1. 4-карбоксивиниленхалконы и 3-циннамоилкумарины. / Оганеся Э.Т., Погребняк A.B., Гриднев Ю.С. Н Хим.- фармац. журн.- 1994 N11.-C.36-39.

2. Oganesyan Е.Т., Pogrebniak A.V., Ivchenko A.V., Kodonldi I.P., Sari A.C. Structure-activity relationshlps in the serles of chalcone, benzopyrone an pyrimidlne derivatives wlth polyfunctlonal pharmacologlcal propertles. // Internatloni Congress of pharmacology (XII; 1994; Monreal): Abstracts... Monreal, 1994.- P.209

3. Количественные соотношения структура-активность в ряду произвол ных З-(хромонил-З)- акриловой кислоты, проязляюцих антиаллергичвское i антилейкориеновое действие. / Оганесян Э.Т., Погребняк A.B., Саркисов Л.С. Тускаев В А //Фармаком.- 1995,- No3.- С.19-25.

А. Оганесян Э.Т., Погребняк A.B. Применение полуэмпирических кван товомеханических методов в анализе количественных соотношений структур« - биологическая активность (обзор). // Дел. в ВИНИТИ - №1310-В95. 10.05.95. Пятигорск, 1995.- 25с.

5. Гриднев Ю., Погребняк А., Оганесян Э. Подх1дн1. 4-R-3 циннамоичкумарину - синтез i властивостк // I Конгрес cBiToeoi федеращ укра!ньских фармацевтичних товариств: Тези доповщей, 27-29 травня 199^ року Украна, JlbBiB.- Льв1в, 1994.- С.173-174.

6. Оганесян Э.Т., Пофебняк A.B., Саркисов Л.С. Селективный антаго низм произодных хромона по отношению к лейкотриену D4 • функция электронной топографии. // Материалы 49-й регион, конф. по фармации, фармако логии и подготовке кадров,- Пятигорск, 1994.- С.120.

7. Погребняк A.B., Гриднев Ю.С. Взаимосвязь электронная структура -аивность в ряду производных 3-циннамоилкумарина. И Регион, конф. по армации. фармакологии и подготовке кадров (49; 1994; Пятигорск): Мате-1алы.„- Пятигорск, 1994,- С.123.

8. Погребняк A.B., Оганесян Э.Т. Параметры водородной связи ак-1вных центров биологически активных соединений с молекулой воды в кван-яомеханическом приближении РМ-3. // Материалы 50-й регион, конф. по армации, фармакологии и подготовке кадров,- Пятигорск, 1994,- С.94.

9. Оганесян Э.Т., Погребняк A.B., Ивашев М.Н. Биологическая актив-стъ новых производных бетулина - функция квантовохимических параметров

Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров : *

зтериалы республ. науч. конф. по фармации и фармакологии,- Пятигорск, 93,- С.206-207.

10. Оганесян Э.Т., Погребняк A.B., Тускаев В А. Применение методов пекулярной механики и молекулярных орбитапей для изучения селек-зных антагонистов рецептора лейкотриена Д4. // Человек и лекарство: Тез. кп. 2 Российск. нац. конгр...10-15 апреля 1995 г.- М., 1995,- С.61.

11. Взаимосвязь электронная структура-активность производных пропе-ia. II. 2-циннамоилбензимидазолы и 2-(Ь-бензоилвинил)-1-тилбензимидазолы. / Оганесян Э.Т., Погребняк A.B., Ширяев H.H. // и,- фармац. лсурн,- 1995.- N10.- С.28-30.