Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ с противовоспалительной и натихолинергической активностью
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Глушко, Александр Алексеевич :: 2006 :: Пятигорск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ПОИСКА НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
1.1- Стратегии поиска новых лекарственных препаратов
1.2. Методы прогнозирования биологической активности
1.3. Биологическая активность производных 4-оксопиримидина
1.4. Биологическая активность сесквитерггеновых лактонов
1.5. Биологическая активность производных бензимидазола
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Глушко, Александр Алексеевич, автореферат
Актуальность темы. Одной из важнейших задач фармацевтической науки является поиск новых биологически активных соединений. Примерно до середины прошлого столетия он осуществлялся классическим путем: выделение природных или синтез новых веществ с последующим фармакологическим скринингом. Такой путь является длительным и дорогостоящим, а главное, малоэффективным. Это связано с тем, что 99.98% вновь выделенных и синтезированных веществ отсеиваются по причинам низкой эффективности или высокой токсичности.
Вышеописанное явилось причиной поиска путей априорной оценки биологической активности соединений с целью последу ющего создания или выделения новых веществ. За последние 50 лет благодаря накопленным фактам по связи структура-активность и развитию компьютерной технологии, научное прогнозирование биологической активности достигло определенных успехов. На сегодняшний день можно констатировать, что прогнозирование биологической активности по отдельным фармакохимическим группам имеет достаточную степень достоверности. Таким образом, прогнозирование биологической активности и компьютерное моделирование новых структур позволяют значительно ускорить поиск новых биологически активных веществ.
Однако в Российской Федерации это научное направление разработано еще недостаточно. В то же время за рубежом работа ведётся весьма интенсивно; исследователями используются такие методы прогнозирования биологической активности как использование моделей нейросетей, молекулярного докин-га, различных модификаций сравнительного анализа молекулярного поля.
Следует отметить, что коммерчески доступные зарубежные компьютерные программы имеют две особенности, ограничивающие или исключающие возможность их применения отечественными химиками и фармацевтами: закрытая архитектура и высокая стоимость владения Аналогичные разработки фармацевтических концернов, будучи корпоративной собственностью, публикации часто не подлежат.
Так как математический прогноз достоверен лишь для отдельных химических групп, мы остановились на трех группах биологически активных веществ: производные бензимидазола, производные оксопиримидина и сесквитерпено-вые лактоны.
Бензимидазолы представительная группа лекарственных веществ. С учетом возможности создания новых веществ эта группа может быть перспективна как с точки зрения увеличения арсенала лекарственных веществ с уже известной фармакологической активностью, так и поиска бензимидазолов с новыми видами фармакологической активности
Среди лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения производные оксопиримидина занимают особое положение благодаря своей структурной близости с важнейшими эндогенными нуклеотидами и нук-леозидами. Сочетание широкого спектра фармакологических свойств, влияние на многие биохимические процессы, а также практическое отсутствие токсического воздействия на организм открывают широкие возможности для дальнейших исследований оксопиримидинов.
Сесквитерпеновые лактоны являются перспективной группой биологически активных веществ природного происхождения, что обусловлено прежде всего их фармакологическими свойствами: они проявляют противовоспалительную. противоопухолевую, противолейкемическую, кардиотоническую. анальгезирующую. спазмолитическую, седативную и другие виды активности.
Таким образом, прогнозирование биологической активности и поиск новых биологически активных веществ из группы бензимидазола. оксопиримидина и сесквитерпеновых лактонов является актуальной фармацевтической проблемой.
Цели и задачи исследования. Цель исследования - поиск производных бензимидазола. оксопиримидина и сесквитерпеновых лактонов с противовоспалительной. антихолинергической и ГАМК-ергической активностями на основе использования компьютерных программ.
Для достижения указанной цели нами должны быть решены следующие задачи:
- создать надежный, универсальный и воспроизводимый компьютерный алгоритм прогнозирования противовоспалительного, антихоли-нергического и ГАМК-ергического действия для органических молекул;
- апробировать новые математические модели в ряду производных оксопиримидина и в группе сесквитерпеновых лактонов;
- провести теоретический отбор наиболее перспективных соединений из 135 производных бензимидазола;
- осуществить синтез новых производных бензимидазола на основе результатов прогноза противовоспалительной и антихолинергической активности;
- провести фармакологические испытания противовоспалительной и антихолинергической активности синтезированных производных бензимидазола. в том числе осуществить анализ зависимости «доза-эффект».
Научная новизна работы.
Разработаны новые математические модели для прогнозирования противовоспалительной, ГАМК-ергической и антихолинергической активностей в ряду производных бензимидазола, оксопиримидина и сесквитерпеновых лакто
Впервые проведена апробация новых математических моделей для прогнозирования биологической активности в ряду производных бензимидазола, оксопиримидина и в группе сесквитерпеновых лактонов.
На основании результатов теоретических и биологических исследований впервые показано наличие ГАМК-ергической активности у ряда сесквитерпеновых лактонов.
С использованием созданного алгоритма проведен поиск веществ с противовоспалительной и антихолинергической активностью в ряду производных бензимидазола. На основе результатов прогноза биологической активности осуществлен целевой прогноз трёх новых производных бензимидазола.
Найдены новые производные бензимидазола с противовоспалительной и антихолинергической активностями.
Впервые изучена связь «доза-эффект» для противовоспалительной и спазмолитической активностей трех производных бензимидазола.
Практическая значимость работы.
Разработана и реализована для персональных 'ЭВМ программа «Molecular Space», предназначенная для управления базами данных фармакохимической информации, автоматизированного поиска связи «структура - биологическая активность».
Использование программы позволяет на порядок и более повысить рентабельность направленного синтеза новых биологически активных веществ с противовоспалительной и антихолинергической активностью.
Доказано, что синтезированные новые производные бензимидазола с противовоспалительной и антихолинергической активностью являются перспективными для проведения дальнейших исследований
Внедрение результатов исследования в практику.
Алгоритм «MATRIX» зарегистрирован в Государственном координационном центре информационных технологий и в Отраслевом фонде алгоритмов и программ при Министерстве образования Российской Федерации. Получено свидетельство об отраслевой регистрации разработки №-2348 от 6 февраля 2003 года.
Программа «Molecular Space» зарегистрирована в Российском агентстве по патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) Получено свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №-2003612547 от 21 ноября 2003 года.
Алгоритмы и программы прошли государственную регистрацию в Информационно-библиотечном фонде Российской Федерации с присвоением номера регистрации №-50200300098 от 11 февраля 2003 г.
В работу лаборатории синтеза биологически активных соединений НИИФОХ РГУ (г. Ростов-на-Дону) внедрена новая компьютерная программа «Molecular Space», предназначенная для прогнозирования различных видов биологической активности с использованием дескрипторов молекулярной структуры, а также молекулярных полей (акт внедрения от 18.09.2005г.).
В НИР кафедр органической химии и фармакогнозии Пятигорской государственной фармацевтической академии внедрены результаты теоретического изучения производных оксопиримидина и сесквитерпеновых лактонов (акты внедрения от 25.01.2006.).
Апробация материалов работы. Материалы работы в виде устных докладов проходили ежегодную апробацию на VII1-XII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" на секции «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств» (г. Москва), на Региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, ПятГФА (с 2000 г. по 2005 г., ежегодно), на научных семинарах лаборатории квантовой химии НИИФОХ (с 2000 г. по 2004 г., раз в два года), на межлабораторном коллоквиуме в НИИФОХ в 2000 г.
Публикация материалов работы. Основные положения диссертационной работы опубликованы в 15 научных работах
Связь с НИР ГОУ ВПО Пятигорская ГФА и других учреждений.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава (№ госрегистрации 01.200.213550) в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция №38.
Синтез производных бензимидазола и доказательство их строения осуществлялись нами совместно с лабораторией ФАВ ПИИ Физической и органической химии Ростовского государственного университета.
Выделение сесквитерпеновых лактонов из растительных объектов проведено нами совместно с кафедрой фармакогнозии ПятГФА. Положения, выносимые на защиту.
1) Содержание и структура алгоритма прогнозирования противовоспалительной и антихолинергической активностей.
2) Результаты компьютерного поиска веществ с противовоспалительной и антихолинергической активностью в ряду производных бензимидазола.
3) Результаты синтеза и доказательство структур производных бензимидазола.
4) Результаты биологических испытаний вновь синтезированных производных бензимидазола.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 128 страницах машинописного текста в и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с описанием и обсуждением собственных исследований, выводов и списка литературы, который включает в себя 146 литературный источник, из которых 69 на русском и 77 на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ с противовоспалительной и натихолинергической активностью"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Разработаны новые компьютерные алгоритмы прогнозирования противовоспалительного, аитихолинергического и ГАМК-ергического действия органических молекул, основанные на многомерном анализе квантово-химических дескрипторов молекул лекарственных веществ.
2. Доказана возможность использования методов MATRIX и MSpace для прогнозирования ряда биологических активностей в ряду производных оксопиримидина и в группе сесквитерпеновых лактонов.
3. С использованием программы MSpace найдены вещества с противовоспалительной и антихолинергической активностью в ряду 135 производных бензимидазола, из них синтезированы три новых производных.
4. Установлено наличие у веществ 23-1 и 23а-1 выраженной противовоспалительной. а для вещества 20а9-7 антихолинергической активности.
5. Установлено, что новые производные бензимидазола относятся к 3-му классу токсичности.
6. Исследование зависимости «доза-эффект» показали, что вещество 20а9-7 обладает выраженной М-холиноблокирующей активностью в дозе 10 мг/кг при пероральном введении; вещество 23-1 обладает выраженной противовоспалительной активностью при внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг, а вещество 23а-1 проявляет выраженную противовоспалительную активность при внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг.
7. Экспериментально подтверждено, что предлагаемые нами методы прогнозирования противовоспалительной и антихолинергической активности в рамках алгоритмов MATRIX и MSpace могут быть использованы для направленного синтеза веществ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Существующие методы прогнозирования биологической активности не обладают достаточными для реализации поставленных нами целей достоверностью и универсализмом.
2. Развитие универсальных методов прогнозирования биологического действия, ориентированных на предсказание любого числа активностей и их механизмов, восполняет пробел между использованием «узких» техник виртуального скрининга (докинг к известной молекулярной мишени) и дорогим тотальным фармакологическим скринингом.
3. Базы данных молекулярных структур и биологической активности с широким структурным разнообразием могут быть использованы для прогнозирования биологической активности веществ из различных химических групп.
4. Обширный массив информации, посвященной синтезу и изучению биологической активности производных бензимидазола, оксопиримидина и сесквитерпеновых лактонов, свидетельствует об исключительных возможностях получения новых биологически активных соединений.
ГЛАВА II. РАЗРАБОТКА ТЕОРЕТИЧЕСКОГО МЕТОДА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЕЙ
2.1. Метод поиска связи «электронная структура - биологическая активность»
Выбор метода сравнения зависит от способа записи молекулярной структуры. Среди различных методов представления молекулярных структур можно выделить три группы по формату используемых данных:
1. Числовые дескрипторы (скалярные и векторные величины);
2. Графовое предстваление молкулы (матрицы);
3. Различные виды молекулярных полей (функции).
Для прогнозирования биологической активности нами были использованы различные способы описания молекулярных структур, а также комбинации этих методов. Нами предложены два метода прогнозирования биологической активности MATRIX и MSpace. В основе метода MATRIX лежит использование физико-химических и топохимических дескрипторов. В методе MSpace используется сравнительный анализ молекулярных полей.
2.2. Алгоритм MA TRIX
На наш взгляд к настоящему времени наибольший физический смысл имеет прогноз БА. основанный на оценке сходства молекул в пространстве дескрипторов (МД) полученных на основе трехмерной структуры.
Для повышения достоверности прогноза в алгоритм должны быть включены физико-химические дескрипторы, получаемые теоретическими методами средней и высокой точности и, вместе с тем. обеспечивающие достаточную скорость прогнозирования.
В основе метода прогнозирования MATRIX легли следующие рассуждения: каждую молекулу (после соответствующих расчетов МД) можно представить точкой в n-мерном пространстве, где п - количество МД. Зная такие «координаты» для молекул базового набора (обучающей выборки) и рассчитав аналогичный набор дескрипторов для нового соединения можно, на основании оценки расстояния между данным соединением и молекулами тестового массива, сделать заключение о возможной активности испытуемого вещества.
Существует два рациональных подхода к достижению поставленной цели: первый представляет собой известную процедуру поиска расстояния между точками или массивами в n-мерном пространстве (какая-либо разновидность кластерного анализа, например метод k-средних или сравнительно новая модификация метода в редакции Worth'а и Cronin'a названная ими «встроенный кластер» [145]): второй, более гибкий и точный, является комбинированным и предлагается нами в оригинальной модификации.
На наш взгляд весьма перспективным методом с точки зрения изучения количественной связи «структура-активность» является метод потенциальных функций [66].
Для проведения процедуры прогнозирования нами выполнена модификация метода потенциальных функций. Во избежание разночтений отметим, что метод потенциальных функций по некоторым источникам является лишь иным названием метода восстановления функции распределения по Парзену-Надарая.
В качестве меры фармакологического действия нами использован логарифм обратной среднетерапевтической дозы для взрослого человека (для каждого лекарственного препарата базового набора эта величина заведомо известна).
Базовый набор молекулярных структур с известными биологическими активностями включен в специальную фармакохимическую базу данных, содержащую структуры более 1000 низкомолекулярных органических веществ и их физико-химических и топохимических дескрипторов.
Численные значения фармакологических активностей аппроксимировались в пространстве дескрипторов с помощью потенциальных функций вида (1): где Р, - значение потенциальной функции в точке i-ro препарата; к, - нормировочный множитель для j-й функции распределения; m - количество функций распределения: Гу - матрица дистанций;/, - матрица значений функции распределения: W( - вектор весов дескрипторов: Х|( и Хд - матрица значений дескрипторов; f- функция распределения; i - номер препарата в обучающей выборке; j - номер препарата в активной подгруппе обучающей выборки; с - номер дескриптора; v - количество дескрипторов.
Следует отметить, что функции распределения центрированы на точках соответствующих самым активным (для данного вида биологической активности) препаратам обучающей выборки.
В качестве функции распределения нами была использована функция аналогичная функции Гаусса (4), определенная на всем пространстве МД и принимающая значения от 0 до 1. Функция имеет параметр сглаживания, который может варьироваться для оптимизации модели: где г - радиальная координата; о - параметр сглаживания (характеризует относительную степень разброса структурных требований для данного вида активности).
Дополнительную гибкость модели придает возможность использования
1) и ч
3) различных видов функций распределения с варьированием параметров в них. Пример функции двух аргументов, используемой в качестве потенциальной функции для прогнозирования фармакологической активности, приведен на рисунке 1.
Рисунок 1 - Общий вид потенциальной функции для прогнозирования фармакологической активности
Функция аппроксимирует десятичный логарифм обратной среднетера-певтической разовой дозы для взрослого человека.
Потенциальная функция нормализована для оптимального воспоизведе-ния количественных значений фармакологической активности обучающей выборки В связи с этим прогнозирование фармакологической активности производится путем расчета значения потенциальной функции в точке метрического пространства дескрипторов, отвечающей исследуемой молекуле.
Для оценки качества модели была использована стандартная ошибка прогноза (Spress), определяемая методом скользящего контроля. Модель имеет два параметра: о - сглаживании потенциальной функции и m - статистического веса молекулярных дескрипторов (Wj, j-1,.т tn>.
Так как ошибка прогноза Sphkvs (5) возрастает и убывает вместе с суммой квадраты невязок прогноза (PRESScv), to оптимизация параметров была направлена на минимизацию данной величины: где к, - нормировочный множитель для j-й функции распределения; m - количество функций распределения; п ~ количество препаратов в обучающей выборке;
- матрица значений функции распределении; i номер препарата в обучающей выборке; j - номер препарата в активной подгруппе обучающей выборки. А, - фармакато! ическоя активность i-го препарата из обучающей выборки.
Для различных видов фармакологической активности нами были нолуче-им оптимальные параметрические пространства дескрипторов, что иллюстрируется на примере грех молекулярных механизмов действия.
Для М-хали неблокирующей активности оптимальный набор дескрипторов состоит как из топонимических, так и и» квантово-химнческих дескрипторов,
Для дофамниобдокнрующей активности получен набор дескрипторов, полностью состоящий из физико-химических дескрипторов. Среди последних -адиабатический и вер шкальный потенциалы ионизации, а также энергии ВЗМО с учетом и без учета гидратации.
Очевидно, что КХ МД играют существенную роль в реализации дофамн-ноблокнрующей активности Для протнвохолннтстеразиой и М-хол и неблокирующей активностей среди энергетических характеристик достаточно информативной оказалась теплота образования, полученная метолом
MIND0/3. Интересно, что общим МД для дофам и неблокирующей и М-холиноблокирующей активностей оказалась энергия электростатического взаимодействия с водой (6-31G**).
Следует отметить, что прогнозируемая масса вещества имеет, безусловно, рекомендательный характер и ее несложно перевести в другие, также привычные для медицинской практики единицы (мг/кг). В таблице 1 приведены средние ошибки прогноза различных видов биологической активности, вычисленные по методу скользящего контроля.
6)
5,4 =^р-»100, (7) где
Sprcss - абсолютная ошибка прогноза,
S% - относительная ошибка прогноза,
PRESScv - сумма квадратов невязок прогноза по методу скользящего контроля, п — объем обучающей выборки,
Х- среднее значение биологической активности для обучающей выборки.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2006 года, Глушко, Александр Алексеевич
1. Бабин. В.Н. Новые подходы к разработке .и-карственныч средств/ В II 1йбнн (и др. Рос хим. жури-1996.- Т.40. № 2 С. 125-130.
2. Бачурнн. СО. Ингибнрованне системы обратного захвата дофамина аналогами нейротокснческого метаболита МФ1Т Связь структура-активность С О. Бачурии и др.) И Дохи. Акад. Наук 1996,- Т.346.- С.549-551
3. БэгкурэкгиЙн, Д. Психофармакологическое изучение новых производных 4-оксопирнмнднна: Автореф. дне канд. мед. наук./ Д. Бэгесу-рзнгийн РосговгнД., 1985. -22 с.
4. Васильев, П М Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов П,М. Васильев. В.В Орлов. В.Е. Дербишер • Хим.-фармац жури,- 2000.- Т. 34. >'? 7.- С-19-22.
5. Глаз, А.Б. Адаптация структуры иерцептрона на примере классификации химических соединений / А.Б, Глаз, JI.A. Растрнгин. А.Б. Розенблит // Автоматика и вычислительная техника.- 1972.- С.41-55.
6. Голендср. В.Е. Вычислительные методы конструирования лекарств / В.Е Голендср. А.Б Розенблит-Рига: Зинагие, 1978.~231с.
7. Граннк, В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и хнмн-че-скнй аспекты / В.Г. Граннк М Вуз, кн. - 2001 - 40Se.
8. Даугель Дауге. Н.О. / Н О. Даугель ■ Дауге |н др. U Вести. Рос. АМН - 1995.-Вып 1 -С.29-38
9. Дембовскнй, С.А. Порядок, беспорядок и геометрические информационные индексы молекул /С.А. ДембовскнП. П.А. Козьмнн // Изв, АН СССР Сер хим 1996,- №8.- С, 1912-1926
10. Димогло, А.С. Влияние строения и электронных свойств производных урацила на ингибирование тимидинфосфорилазы / А.С. Димогло, М.Ю. Горбачев. И.Б. Берсукер // Хим.-фармац.журн- 1985.- №9.- С.1086-1096.
11. Доркина. Е.Г. Антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Доркина Е.Г. и др. // Человек и лекарство: Тез. док. Рос. нац. конгресса (4; 2-6 апреля 2001 ;Москва)-М.>2001.- С. 561.
12. Дорофеенко, Г.Н. А.с. 770024 СССР, МКИ А61К 31/505. 2-(п-Метоксистирил)-3-10-метоксифенил)-6-метил-4(ЗН)-пиримидон, обладающий способностью увеличивать физическую работоспособность / Г.Н. Дорофеенко и др. 4 с.
13. Жданов, Ю.А. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-гидрокси(ацетокси)фенил.-1,4-дигидропиримидинон / Ю.А. Жданов [и др.] // Хим.- фармац. журн. 1989. -Т. 223, N 5. - С. 557-561.
14. Жданов, Ю.А. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-гидрокси(ацетокси)фенил.-1,4-дигидропиримидинон / Ю.А. Жданов [и др.] // Хим.- фармац. журн. 1989. -Т. 223, N 5. - С. 557-561.
15. Зефирова, О.Н. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 1. Краткий исторический очерк, определения и цели / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2001. - Т.41. - С. 43-37.
16. Зиновьева, В.Н. / В.Н. Зиновьева и др. // Вестн. Волгоградской мед. акад. 1998. - Вып. 4. С.34 - 38.
17. Иванова. P.P. Влияние пиримидиновых производных на течение регенераторного процесса и возможности его прогнозирования: Автореф. дис.канд. мед. наук. / P.P. Иванова — Смоленск. 1984. 21 с.
18. Каркищенко, Н. Н. Основы клинической фармакологии: Пиримидины: Учеб. Пособие / Н.Н. Каркищенко. Б.В. Страдомский. М.И. Хайтин. — Ростов нД. 1985. - С. 217.
19. Каркищенко, Н.Н. А.с. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей, психотропной и антидепрессивной активностью / Н.Н.Каркищенко и др. 4 с.
20. Каркищенко, Н.Н. А.с. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н.Н. Каркищенко и др. 4 с.
21. Каркищенко, Н.Н. А.с. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н.Н. Каркищенко и др. 4 с.
22. Каркищенко. Н.Н. А.с. 772123 СССР. МКИ А61К 31/505. 4(ЗН-)пиримидоны, обладающие психостимулирующим действием / Н.Н.Каркищенко и др. 4 с.
23. Каркищенко, Н.Н. Основы клинической фармакологии: Пиримидины / Н.Н. Каркищенко Ростов-н/Д, 1985.- С.217.
24. Каркищенко, Н.Н. Пиримидины / Каркищенко Н.Н. Асланянц Ж.К. // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52. N 6. -С. 100-105.
25. Каркищенко, Н.Н. Пиримидины / Н.Н. Каркищенко, Ж.К. Асланянц // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, N 6. - С. 100-105.
26. Каркищенко, Н.Н. Производные пиримидина, психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Каркищенко Н.Н., Масляков Ю.С. Страдомский Б.В. // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53. N 4. -С. 67-72.
27. Каркищенко, Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств / Н.Н. Каркищенко М.: Медицина, 1993.- 217 с.
28. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пи-римидиновых нуклеозидов / Каркищенко Н.Н. Страдомский Б.В. // Хим -фармац. журн. 1991. -Т. 25, N 6. - С. 4-6.
29. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пи-римидиновых нуклеозидов / Н.Н. Каркищенко. Б.В. Страдомский // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, N 6. - С. 4-6.
30. Кирлан. А.В. Компьютерная система прогноза токсичности / А.В. Кир-лан и др. // Башкирский химич. журн 2001.- Т.8. №1,- С.36-39.
31. Климонтова. Н.Г. Психотропные эффекты и молекулярные механизмы центрального действия производного 1,4-оксопиримидинов триметидона: Автореф. . канд. фарм. наук. / Н.Г. Климонтова Волгоград. - 1997. - 22 с.
32. Ковалев. Г.В. / Г.В. Ковалев // Тез. докл. 2-го Всес. симп. "Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии". Фрунзе, 1982.-С. 31-42.
33. Ковалев, Г.В. / Г.В. Ковалев и др. // А. с. (СССР) 976665; Бюл. изо-брет. 1978. № 7. с. 13 - 14.
34. Кодониди, И.П. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Кодониди И.П. и др. // Регион, конф. по научно-исследовательской работе. (1 ;2000;Пятигорск): Материалы.- Пятигорск. 2000. - С.20.
35. Кодониди, И.П. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина. Дис. .канд. фармац. наук. / И.П. Кодониди Пятигорск. - 1994. - С.65-68.
36. Кодониди, И.П. Синтез и иммунодепрессивная активность N-бензимидазольных производных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др. / Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52; 1997: Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 1997. С 137.
37. Комиссаров. И.В. Влияние структурных факторов на спазмолитическую активность в ряду производных имидазола и бензимидазола / Комиссаров И.В. и др. // Хим.- фармац. журн. 1982. № 5, - С. 58-61.
38. Косолапое, В.А. / В.А. Косолапое, В.А. Островский, А.А. Спасов // Экспер. и клин, фармакол. 1996. Vol. 59, N 6 Р. 51 - 53.
39. Кочергин, М.П. / М.П. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. 1967. -№ 1. - С. 137-140.
40. Кузнецов. С.О. Об одной модели обучения и классификации, основанной на операции сходства / С.О. Кузнецов. В.К. Финн // Обозрение прикладной и промышленной математики.- 1996.- Т.З, Вып.1.- С.66-67.
41. Ландау. М.А. Методы теории распознавания образов: определение вида активности химических соединений / М.А. Ландау // Журн.орг.хим.-1997.- Т.ЗЗ. №1.- С.9-20.
42. Маев, И В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — болезнь XXI века / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, М.И. Щекина // Лечащий Врач. 2004. -№ 4. - С.120-123.
43. Макаров, В.А. Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа / В.А. Макаров и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (47; 1992; Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 1992. С. 82-83.
44. Машковский, М.Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ / М.Д. Машковский // Журн. Всерос. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1970,- Т. 15, № 2.- С. 132-144.
45. Нижний, С.В. Скрининг физиологически активных соединений / С.В. Нижний М.: Медицина, 1985.- 160с.
46. Оганесян, Э.Т. О некоторых закономерностях биологической активности в ряду производных хромона и 4-оксопиримидина / Э.Т. Оганесян и др. // Хим.- фармац. журн. 1993. Т. 27, N 3. - С. 10-12.
47. Оганесян, Э.Т. Пат. № 2160260 РФ. Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина. обладающее иммунодепресивной активностью / Э.Т. Оганесян и др. Заявлено: 01.07.99. опубл. 10.12.00.
48. Оганесян. Э.Т. Сравнительное изучение производных хромона и 4-оксопиримидина. проявляющих антиаллергическую активность, методами молекулярных орбиталей / Э.Т. Оганесян и др. // Хим.- фармац. журн. 1996.-Т. 30, N4. -С. 28-31.
49. Осовский, С. Нейронные сети для обработки информации / С. Осов-ский,- М.: Финансы и статистика. 2002,- 344с.
50. Павлова, Е.Н. / Е.Н. Павлова, О.Н. Либерман. С.В. Перова // Фармакология новых лекарственных средств. Ленинград: Наука. - 1947. - С.34-35.
51. Порай Кошиц, Б.А. / Б.А. Порай - Кошиц, Щ.Ф. Гинзбург, Л.С. Эфрос, // Ж. общ. химии. - 1947. - Т. 17. № 10, 1768 - 1774.
52. Раевский. О.А. Моделирование связи структура ? активность. III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ / О.А. Раевский, А.Н. Сапегин // Хим.-фармац. журн,-1990.- Т.24, №1,- С.41 -46.
53. Розанцев, С.Г. Новый принцип поиска соединений с противосудорож-ными свойствами / С.Г. Розанцев, В.А. Фроловский. Ю.Н. Студнев // Хим.-фармац. журн.- 1998.- №7,- С.3-9.
54. Рыбалко, К.С. Природные сесквитерпеновые лактоны / К.С. Рыбалко -М.: Медицина. 1978. -320с.
55. Рябухин, Ю.И. Соли 4(5Н)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероанапоги: Дис. .д-ра. хим. наук. / Ю.И. Рябухин Ростов-нД, 1991 г.-С. 184-187.
56. Себер, Д. Линейный регрессионный анализ: пер. с англ. / Д. Себер -М.: Мир, 1980,- 456с.
57. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии / П.В. Сергеев -М.: РЦ Фарммединфо, 1996.- 384с.
58. Середенин. С.Б. / С.Б. Середенин и др. Бюл. зксперим. биол. и мед. -1986. Vol. 52, N 7. - Р.76 - 79.
59. Середенин. С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середенин. А.Д. Дурнев. М.: ВИНИТИ. - 1992. - С.32 - 37.
60. Спасов, А.А. / А.А. Спасов //Тр. Волгогр. мед. ин-та. 1977. - Т. 30, № 3.-С. 99-104.
61. Спасов. А.А. / А.А. Спасов, Т.Г. Кваченкова // Проблемы клинической и экспериментальной медицины, Из-во Волгогр. мед. ин-та, Волгоград. -1979. -С.50-51.
62. Спасов. А.А. Автореф. дис . канд. мед. наук / А.А. Спасов Москва. -1975. -С.32-53.
63. Спасов. А.А. Фармакокмнетика некоторых производных бензимидазола / А.А. Спасов и др. // Биомедицинская химия. 2002. - Т. 48, №3. - С. 304-311.
64. Станкевич, М.И. Топологические индексы в органической химии / М.И. Станкевич и др. // Успехи химии 1988,- Т.57, №3,- С.337-366.
65. Страдомский, Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина: автореф. дис. . канд. биол. Наук / Б.В. Страдомский. М., 1987.- 24с.
66. Тетко, И.В. Эволюционное программирование для выявления закономерностей "структура-активность" в ряду производных 3-феноксихромона и З-фенокси-4-гидроксикумарина / И.В. Тетко и др. // Биоорганическая химия.- 1995,- Т.21, №10,- С. 809-815.
67. Тюрина Л.А. Математический анализ и конструирование производных бензимидазола с противовирусной активностью / Л.А. Тюрина и др. // Хим.- фармац. журн. 1991. № 1, - С. 46-50.
68. Филимонов, Д.А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д.А. Филимонов. Д.В. Акимов, В.В. Поройков // Хим.-фармац.журн,- 2004.-Т.38.- №1.- С.21-24.
69. Фрольцева. А.Е. / А.Е. Фрольцева. Н.Д. Лычко, М.Н. Лебедева // Мед. паразитол. и паразитар. Болезни. 1983. - Вып. 3 - С. 72 - 74.
70. Althuis, Т.Н. Development of ethyl 3,4-dihydro-4-oxopyrimido4,5-b.quinoline-2-carboxylate. a new prototype with oral antiallergy activity / Т.Н.Althuis. P.F.Moore. H.J.Hess // J. Med. Chem. 1979. - Vol. 22, N 1. - P 44-48.
71. Althuis. Т.Н. Structure-activity relationships in a series of novel 3.4-dihydro-4-oxopyrimido4.5-b.quinoline-2-carboxy!ic acid antiallergy agents / Т.Н. Althuis [et al.] // J. Med. Chem.- 1980. Vol. 23, N 3. P. 262-269.
72. Anzali. S. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) / S. Anzali et al. // J.Med.Chem.- 2001 .Vol.44, №15.- P.2432-2437.
73. Avidon. V.V. Structure-activity relationship oriented language for chemical structure representation / V.V.Avidon et al. // J. Chem. Inf. and Comput. Sci.-1982.- Vol.22.- P.207-214.
74. Baumann, Knut. Distance Profiles (DiP): A translationally and rotationally invariant 3D structure descriptor capturing steric properties of molecules / Knut. Baumann Hi. Quantitative Structure Activity Relationshps. 2002.- Vol.21, №5.-P.507-519.
75. Blanco. J.G. A novel activity for a group of sesquiterpene lactones: inhibition of aromatase / Javier G. Blanco et al. // FEBS Letters. V.409, - 1997. - P. 396400.
76. Brana. M.F. ' M Г Brana etal. / Anticancer Drug Des. 1994.-Vol. 9, N 6. - P.527 • 538.
77. Brown. J. / J.Brown, D.Craig, A.Kandel // Proc. Soc. Exp. Med. 1953. -Vol. 83. N2. -P.408-4U.
78. Brown, P.J. Keys to correlate biological activity with molecular structure of chemical compounds / P.J. Brown//Hie Statistician.- 1971- Vol.20, №4,- Р.З-49.
79. Buckheit. R.W. / R.W. Buckheit etal. / Antiviral. Res. 1993.-Vol. 21, N 3. - P.247 -265.
80. Cammarata. A. Interrelationship of the Regression Models for Structure ? Activity Analyses / A.Cammarata II J.Med.Chem.- 1972. Vol. 15, № 6.- P.573-577.
81. Chamberlain. S.D. // J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41(8), № 4. - P. 1242.
82. Chen, A. Y. / A.Y. Chen et al.J//Cancer Res. 1993. Vol. 53, N 6. -P. 1332 -1337.
83. Chimirri, A. / A. Chimirri et al.[ // Fatmaco. 1994. - Vol. 49, N 5. -Р.337-344.
84. Chu, K.C. Pattern recognition and structure-activity studies. Computer assisted prediction of antitumor activity in structurally diverse drugs in an experimental mouse brain tumor system / K.C.Chu et al.J // J Med.Chem.- 1975,-Vol.18, №6.- P.539-545
85. Consonni, V. Structure/Response Correlations and Similarity/Diversity Analysis by GETAWAY Descriptors. Part 1 Theory ofthe Novel 3D Molecular Descriptors / V.Consonni et al.J // J.Chem.Inf.Comput.Sci.- 2002.- Vol.42, №3,-Р.682-692.
86. Cramer, R.D. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins / R.D.Cramer et al.J // J. of American Chemical Society.- 1988.- Vol.110.- Р.5959-5967.
87. Cushman. D.W. / D.W. Cushman et al. // Biochemistry. 1977. - Vol. 16.- P. 5485.
88. Dareer, S.M. / S.M. Dareer et al. // Drug. Metab. Dispos. 1993 - Vol. 21. N 2. - P .231-235.
89. Drago, R.S. Structure and Bonding/ R.S. Drago.- Heidelberg: Springer-Verlag, 1973,- 227p.
90. Elmer, G.I. / G.I. Elmer et al. // Psychopharmacology. Berlin. - 1995. Vol. 117, N 1. - P.23 -31.
91. Endo, A. / A. Endo et al. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - P. 401.
92. Evans, J.M. / J.M. Evans et al. // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27. - P. 1127.
93. Free. S.M. A mathematical contribution to structure-activity studies / S.M.Free, J.W.Wilson // J.Med.Chem.- 1964.- №4,- P.395-399.
94. Geratz. J.D. / J.D. Geratz et al. // Am. J. Pathol. 1993. - Vol. 142, N 4. -P.1227-1237.
95. Gilman, S.C./S-С. Gilmanetal. //Agents Actions.-1986.-Vol. 17,N 1.- P. 53-59.
96. Gompper. R. Unbersnchunger in der Azolzeihe. XL Synthese und Reak-tionen der 2-Chloraxozole / R. Gompper. Berlin 1959. - p. 1928.
97. Goodford. P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules / P.J.Goodford // J.Med.Chem.- 1985.- Vol.28.- P.849-857.
98. Green. D.P. / D.P. Green // J.Reprod.Fertil. 1992. - Vol. 96, N 2. - P.581 -591.
99. Hansch. С. ?-?-? analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure / C.Hansch, T.Fujita // J.Amer.Chem.Soc.- 1964,- Vol.86.-P. 1616-1626.
100. Hansch, C. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficients / C.Hansch, P.Maloney. T.Fujita/ Nature.- 1962.- Vol.194.- P. 178-180.
101. Harrison, P. A method of cluster analysis and some applications / P.Harrison //J.Appl.Stat.- 1968.- №3,- P.226-236.
102. Hern?ndez. V. A Mechanistic Approach to the In Vivo Anti-Inflammatory Activity of Sesquiterpenoid Compounds Isolated from Inula viscosa /
103. V. Hern?ndez et al. // Planta med 2001. P.726-731.
104. Herout. V. Sesquiterpenische Lactone. Ein neues taxonomisches Merkmal der Compositae. Suppl / V. Herout // Planta Med. 1966. - S. 97.
105. Hobrecker. F. // Ber. Dtsch. Chem. Ges. Berlin. 1972. - N5. P. 920-924.
106. Hodgkin. D. et al. //Nature. 1955. - N 176. - P. 325-328.
107. Hrelia, P. / P.Hrelia et al. // Mutagenesis. 1993. - Vol. 8, N 3. - P.183 -188.
108. Hubschwerlen, C. / C.Hubschwerlen et al. // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 25. N 5. - P. 1385 - 1392.
109. Karelson, M. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies / M.Karelson. S.Lobanov. A.R.Katritzky // Chem. Rev.- 1996.- Vol.96.- P. 10271043.
110. Katritzky, A.R. QSPR Correlation of Free-Radical Polymerization Chain-Transfer Constants for Styrene / A.R.Katritzky et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 2001.- Vol.41.- P.295-311.
111. Kellogg. G.E. Validation ofPoisson-Boltzmann Electrostatic Potential Fields in 3D QSAR: A CoMFA Study on Multiple Datasets / G.E.Kellogg et al. // J.
112. Quantitative Structure Activity Relationshps Comb.Sci.- 2003,- Vol.22.- №9-10.-P.959-964.
113. Kim, K.H. A Critical Review of Recent CoMFA Applications In 3D QSAR in Drug Design / K.H.Kim, G.Greco, E.Novellino // 3D QSAR in Drug Design: Recent Advances. Vol.3. Amsterdam: KIuwer/ESCOM, 1998.- P.352-363.
114. Klamt, A. On the Calculation of UV/Vis-Spectra in Solution / A.Klamt // J.Phys.Chem.- 1995.- Vol. 99.- P.2224-2235.
115. Kubinyi. H. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) / H.Kubinyi // The Ency-clopedia of Computational Chemistry. Vol.1.- Chichester: Wiley, 1998.- P.448-460.
116. Kubinyi, H. From Narcosis to Hyperspace: The History of QSAR / H.Kubinyi // J. Quantitative Structure Activity Relationshps.- 2002.- Vol.21.-№4,- P.348-356.
117. Kuzmierkiewiez, W. / W. Kuzmierkiewiez, H. Fox, E. Нас // Pharmazie. -1985. Vol. 40, N 4, P. 462-464.
118. Lister, J.H. Fused Pyrimidines. Part II. The Pyrines / J.H. Lister New York: Wiley-Interscience; 1971.-P 148.
119. Merck, J. / J. Merck et al. // Mintezolprescribing information . West Point, PA.-1984.-P. 61-63.
120. Naylor, C. Build your own expert system / C. Naylor.- Chichester: Wiley, 1987.- 280p.
121. Patankar, S.J. Classification oflnhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase IB Using Molccular Siiucture Based Descriptor; i S J.Patankar, P.C.Jurs ■
122. J Chcm lnfComp.Sci -2D03 Vol-43- P.S85-899.123, Payne, A W R Molccular Recognition Using a Binary Genetic Search Algorithm . A. W R Payne, R.C.Glen//J. Mol. Graph 1993.-№11.- P 74-91
123. Pearlman, R.S. Metric V'alidaiion and the Reccptor-Rctevant Subspacc Concept / R.S Pearlman. KM.Smith it J.Chem InfComp.Sci-- 1999 Vol,39,- P 2835.
124. Pearlman, R.S. Novel Software Tools for Chemical Diversity /
125. R.S.Pearlman. K.M.Smith H Perspectives m Drug Discover)' and Design 1998.9/10/11- P-339-353.
126. Pcdtni. M M, Pcdini |ct al . // Farmaco. 1994 - Vol 49. N 4. - Р.ЗОЗ -304.
127. Racvsky. O A- Analysts of water solubility data on the basis of HYBOT descriptors.: Рал I, Partitioning of volatile chemicals in die water-gas phase system
128. О A.Racvsky, K-JSchaper H i. Quantitative Structure Activity Relationships Comb.Sci.- 2003.- Vol.22, №9-10 * P.926-942
129. Rao. S N Partially Unified Multiple Property Recursive Partitioning (PUMP-RP) Analyses ofCyclooxygenase (COX) Inhibitors / S.N.Rao, T-P-Stockfisch)! JChemtnfCompSci- 2003 Vol.43.- P 1614-1622.
130. Rogers, D. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure Activity Relationships and Quantitative Structure Property Relationships D.Rogert. A J Hopfinger // J. Chem. Int Сотр. Sci.-1994,- Vol, 34.-P.854-866.
131. Safarpour, M A Quantum Chenucal-QSAR Study of Some Newly Synthesized 1,4-Dihydropyridine Calcium Channel Blockers / M,A.Safarpour et al. // J. Quantitative Structure Activity RclatKmshps Comb.Sci.- 2003.- Vol.22. №9-10,-P 997-1005
132. B6. Tamm. 1. i l.Tamm |et al.J // J. Exp, Med 1961. Vol. 113t N 4, - P 625655,
133. Taniguchi. К ) К Tantguchi, S. Shigenaga et al) Chem Pharm Bull. ■ Tokyo 1993 Vol 41. N 2. PJ01 -309.
134. Todcschtni, R. Handbook of Molecular Descriptors / RTodeschini, V.Consomi Weinhcim: Wiley-VCH. 2000.- ft<%.
135. Tramontane, E- Characterization of the anti-HIV-. activity of 3,4-d ihydro-2-a1koxy-(i-benzyl-4-oxopyrimidtnes(DABOs). new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors , E- Tramontano |cLal.| New Microbiol.- 1994. Vol. 17. N4, - P 269-279
136. Тгуоп, R.C. Cluster Analysis 7"R.С. Tryon.- AnnArbor.Ml.USA: Edwards Brothers, 1939.- 92p,
137. Voinov, V.B Л neurophysiologicat assessment oflhe effect oftrimelidon on brain function in the cat. V.B, Voinov el al.| '? I tziol. Zh. Im~ I. M. Sechenova-1995.- Vol, 81, N3, P. 1-7.
138. Wold, 11. The Fix-Point Approach to Interdependent Systems: Review and Current Outlook ' It. Wold // 1Ъе Fix-Point Approach to Interdependent Systems.-Amsterdam: North-Holland, -1981- P.I-35,
139. Wold, S. 3D QSAR in Drug Design: Theory , Methods and Applications / S.Wold, К Johansson, MCocchi Leiden; ESCOM. 1993 - P 523-550, 144- Wold. S. Soft Independent Modelling of Class Analogy ' S.Wotd ft J. Partem Reeogn- 1976,- VoL8.- P. 127-138.
140. Worth. A,P, Embedded Cluster Modelling A novel method for analysing embedded data sets / A.P.Worth, M.T.D.Cronin ' J Quantitative Structure Activity Rclationshp» - 1999 - Vol.18, №3,- P 229-235,
141. Young» D.C. Structure-Property Relationships / DC Young it Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems.- Wiley ■ 2001 P,243-2 51,1. ТШси ПЛОХОЙ