Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность соединений, содержащих циннамоильный фрагмент

п г г МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Р Г б и л

2 О Ш0!1 193^1ЯТИГОРСКИЙ фармацевтический ИНСТИТУТ

На пртвеж рукописи

!

ШИРЯЕВ ИЛЬЯ НИКОЛАЕВИЧ

УДК 615.31:547.785'814,5.07:541 ,в9].015.11 (043.3)

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ

СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ЦИННАМОИЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

. »

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени • • кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК 1934

• Работа выполнена в Пятигорском фармацевтическом институте. Научный руководитель - доктор фармацевтических наук, профессор Э.Т. Оганесян

Официальные оппоненты: -доктор фармацевтических наук, профессор - доктор химических наук, профессор

Ведущее учреждение - Пермский фармацевтический институт

V

Защита состоится" *_1994 года в_часов

на заседании специализированного совета Д 064.45.01 при Пятигорском фармацевтическом институте (357533, Пятигорск, пр.Кали-' мина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского института по адресу; 357533, Пятигорск, пр.Калинина.11.

Автореферат разослан"_"_1994 года

Ученый секретарь

ВА Челомбитько М.Ф. Маршалкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений поиска фармакологически активных веществ является изучение взаимосвязи струлура - активность. Помимо ' решения чисто прикладных задач, данное направление имеет важное теоретическое значение и вносит существенный вклад в развитие медицинской химии.

, Содержащие а,р -непредельный карбонильный фрагмент халконы и их гетероциклические аналоги, лвляйтся перспективными с точки зрения целенаправленного поиска полифункциональных соединений с низкой токсичностью. Накопленный за последние годы обширный материал о биологической активности представителей данного класса соединений, а также широкий спектр фармакологического действия свидетельствуют об актуальности исследований, посвященных изучению взаимосвязи структура - активность п ряду производных халкона и его гетероциклических аналогов.

Цель и задачи исследования. Целью наших исследований является обоснование прогноза и осуществление последующего синтеза производных хапкона и его гетероциклических аналогов для получения веществ, характеризующихся полифункциональным действием.

Для реализации поставленной цели мы сочли необходимым решить следующие задачи:

- выявить структурные гризнаки, определяющие антиаллергическую, антимикробную, антигрибковую, гипотензивную, антигемморагичес-кую и седативную активности;

- обосновать прогноз структур, обладающих вышеуказанными видами биологического, действия и на его основе осуществить синтез целевых соединений;

осуществить квантово-химический расчет характеристик полу

чанных соединений к, опираясь на результаты биологических испытаний, установить внутри- и межрядовью количественные соотношений электронная структура - биологическая активность;

- на основании регрессионного анализа оценить вклад пропеноно-«сго фрагмента в проявление антиаллергической активности изученных веществ.

Научная новизна:

- о&ооюзанп целесообразность синтеза новых производных 4-карбоксийиниленх.длкона. 2-циннамоипбензимидазола, 2--( р-бензоил-винил)-1-метилбснзимвдазола, обладающих антиаллергической, антимикробной, антигрибковой, гипотензивной, антигемморагической и седативной активностью;

- в соответствии с прогнозом впервые получены новые производные 4-карбоксиаиниленхалкона, 2-циннамоилбензимидазола, 2-(р-6ензо-илвинил)-бензимидазола, которые обладают указанными выше вида ■ ми биологического действия;

- осуществлен квамтово-химический расчет электронных характеристик новых производных 4-карбоксивинипенхапкона, 2-циннамоилбе-нзнмидазола, 2-(р-бензоилвинил)-1-мотилбензимидазола;

- впервые количественно подтверждена определяющая роль лропенонового фрагмента в проявлении антиаллергической активности производных халкона и ого бензимидазольных аналогов;

- выявлены внутри- и межрядовыв закономерности взаимосвязи мювду электронной структурой, исследованных соединений и антиалла-ргичаской активностью;

- новизна работы подтверждена двумя авторскими свидетельствами СССР;

Практическая значимость

Впервые получены новые производные 4-карбоксивиниленхалко-на, 2-циннамоилбенаимидазола, 2-(р~бензоилвинил)-1-метилбензимида-зола обладающие антиаллергической,

антимикробной, антигрибковон, гипотензивной и антигомморагимеской активностью. Производные 2-цимнамоилбензимидазола и 2-( [¡-бонзоил-винлп)-1-метилбензимидазола включены о планы НИР кафедры фармации ФУП ПФИ для углубленных исследований их влияния на системную гемодинамику.

Вновь синтезированный соединения (31 вещество) зарегистрированы во Всероссийском НИИ технологии и безопасности лекарствен ных средств. *

.Положения выдвигаемые на защиту:

- теоретическое обоснование структурных признаков,определяющих аитиаллергическую, антимикробную, антигрибковую, гипотензивную, антигемморагическую и седативную активность и прогноз структур, обладающих данными видами действия;

- новые производные 4-карбоксивинипенхалкона, 2-циннамоилбе нзимидазола и 2-(р-бензоилвинил)-1-метилбензимидазолэ, обладающие антиаллергическим, антимикробным, антигрибковым, гипотензивным, антигемморэгическим и седативнын действием;

- результаты исследований внутри- и межрядоаых закономерностей взаимосвязи электронная структура-активность в ряду 4-карбоксивиниленхалкона,2-циннамоилбензимидаэола,2-(Р-бензоилви-нил)-1-метилбензимидаэола, количественно подтверждающие вклад пропенонового фрагмента а антиаплергическую активность халконоа и их аналогов.

Связь задач исследований с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорского фармацевтического института (номер государственной регистрации 01890075860) и соотвеи гвует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "Фармацевтическая химия".

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на V Всесоюзном симпозиуме по фенольным соединени5 ям (Таллин, 1987г.), на 51 Всесоюзной студенческой конференции

(Тбилиси; 1988г.), на конференциях молодых ученых Пятигорского фармацевтического института (1950 - 1993г.г.), на X молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1990г.), на республиканской научной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 1993г.).

По материалам диссертации опубликовано в печати 5 работ. Получено два авторских свидетельства СССР иа изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 141 источник, в том числе 58 иностранных. Содержит 27 таблиц, 34 рисунка.

В первой главе (обзор литературы) приведены сведения о способах получения хапконоа и их гетероциклических аналогов, а также дан анализ взаимосвязи структура - активность в ряду производных халкона.

Вторая глава посвящена отбору структурных признаков и прогнозированию биологически активности производных 4-карбокси-оинштенхапкона, 2-циннамоилбензимидазола, 2-(р-бензоилнил)-1-мети-лбензимидазола, синтезу прогнозируемых соединений и обсуждению ИК- и УФ-спестров полученных веществ.

В третьей главе приведены данные об антиаллергической, анти-миробной, антигрибковой, гипотензивной, антигемморагической и седзив ной активности производных 4-карбоксивиниленхалкона, 2-циннамоилбензимидазола и 2-( р-бензоилвинил)-1-метилбензимидазола.

В четвертой главе изложены результаты изучения внутри- и межрядовых закономерностей взаимосвязи между электронной структурой и антиаллергической активностью полученных соединений с использованием методов регрессионного анализа.

Исследования биологической активности проводились на базе лабораторий и кафедр Пятигорского фармацевтического института

доктором фармацевтических наук Сарафом A.C. и доцентом Ивашевым М.Н., а также Томского медицинского института. Кеантово-химические расчеты проведены аспирантом кафедры органической химии ПФИ Погребняком A.B.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Прогнозирование производных 4-карбоксивиниленхалхона, 2циннамоилбензимидазола, 2-(р-бензоилвинил)-1 -метипбензимидазола.

Прогнозируя структуру 4-карбоксивиниленхалкона(группа"а"), мы прежде всего исходили из того, что при переходе от халконов к их

винилогам происходит

соон

усиление антиаллергических и антимикробных свойств. В этой связи 4 - карбокгмвнншкнхалкоиы представлялось интересным

выявить влияние удлинения внешней цепи сопряжения, на указанные виды активности. Следует отметить, что реализация данной структуры путем введения в положение 4 халкона карбоксивиниленовой группы позволяет скомбинировать признаки двух классов веществ, проявляющих выраженную анти^шлергическую активность - халкона и коричной кислоты. Целесообразность введения указанного заместителя подтверждается еще и тем, что из-за совпадающего электронного влияния формируется единая цепь сопряжения, включающая пропеноновое звено, ароматическое ядро В и остаток акриловой кислоты. Можно предполагать, что структурные особенности прогнозируемых 4-карбЬк-сивиниленхалконов вероятно, будут обусловливать их антиаллергмчес-.. кую, антигрибковую и антимикробную активность.'

Обосновывыя прогноз производных 2-циннамоилбензимидазола (группа "в") и 2-{р-бензоилвинил)-1-мвтилбензимидазола (группа "с"), мы стремились развить концепцию о вкладе структурных фрагментов молекулы халкона в проявлении различных видов биологического действия.

Введение остатка бензимидазола а качестве фрагмента А целесообразно с тех позиций, что образующаяся Ы-Н...О=С водород-

^ пая связь стабилизирует плоскостную ориентацию фрагмента А относительно главной цепи сопряжения, что делает молекулу 2 - цмшшмоилбензнмидазолы копланарной. Данное обстоятельство имеет важное значение, т.к. извес тно, что многие копланарные структуры , содержащие азотистые гетеро-циклы, обладают антиаллзргическим действием. Вместе с тем, между соединениями группы "о" и 2'-гидроксихапюн.ами существует аналогия. Наличие у них внутримолекулярной водородной связи, обуславливает ряд электронных и стерических особенностей. Наличие остатка бензи-мидаэола в качестве фрагмента А позволяет ввести в молекулу хапкона фармакофор, характеризующийся гипотензивными, нейролептическими и антигемморагическими свойствами, что расширяет спектр действия и приводит к более выраженному проявлению фармакологических свойств хапконов.

Замена ароматического ядра В на остаток бэзимидазола

приводит к удлинненцю главной цепи сопряжениям, а это, как как

показано на примерю винило-

гов хапкона, приводит к усилению

антиаллергических свойств, о СН3

2-(р-Г)С!иоилв1Ш11л)-1- Вместе с тем известно, что произ-

метилбснзимидазолы водные р-бензоилакриловой кисло-

ты и их аналоги проявляют антиалпергическое действие. Поскольку 2-бензимидазолильный радикал по электронному влиянию на пропено-новое звено можно считать аналогом карбоксильной группы, мы предположили, что соединения данной группы должны обладать антиаллергической активностью. Вместе с тем, наличие в молекуле

двух ярко выраженных фармакофоров - циннамоильного и бензимида-зольного фрагментов, позволяет прогнозировать гипотензивное действие соединений группы "с".

2. Синтез соединений групп "а", "а" и "с" Производные 4-карбоксивиниленхалкона получены в две стадии. На первой стадии конденсацией терефтапевого альдегида с малоновой кислотой в условиях реакции Кневенагепя образуется 4-формилкорич-ная кислота, которая далее конденсируется с замещенными ацетофено-нами з условиях щелочного катализа с образованием целевого продукта.

нос

сно

♦ ноос -сн-соон 2

о

нос

-СН3 ц.он

СО

-сон

1 ? Я1 | Яг ¡.Яз 1 1 I 1 И1 ! (Ъ

81 -н -Н -Н а5 -ОН -ОН -н

аг -и -Вг -Н ав -ОЕ( -ОЕ! -н

аз -н -ОСНз •-н а; -ОН -ОН -Вг

Э4 -он -Н -Н; аэ -он -он -со-сн

Производные 2-циннамоилбензимидазола были получены конденсацией 2-ацетилбс-н:<имидазола с ароматическими альдегидами в среде ДМСО. 8 качестве катализатора ¡".пользовался раствор натрия гидроксида с массовой долей 20%.

1 о »ос

(I

п

-0"аОНС)Х

л

о

¡Г*1 { Яз

81 -Н -Н "-Н

вг -Н -Н -ОСНз

ш -Н -Н -ОН

ш -ОН -Н -Н

В5 -Н -Н

ве -Н -ОСНз-ОСНз

в? -ОН-ОСНз-Н

-Н ва -Н

-Н в« -ОН. -Н

-Н а« -ОН -Н

-Й В), -Н -Н

Яг 1 Я3 -ОСНз -ОН

-н

-ЫОг

-Н

-ЫОг -Н

¡Я< -Н -Вг -С1 -Н -Н

-Н -СН=СН-СООН -н

-М(СНз)г -Н В12 -Н -Н В15 -Н

-н

Соединения группы "с" получены конденсацией 1-метил-2-форми-' лбензимидазола с замещенными ацетофенонами в условиях щелочного катализа:

И

я

I

сн3

—и

он

сн3

1 1 Иг! ■ 1 ! «г! Яз I И4

С1 -н -Н н -н С10 -н -н -ЫОз -н

сг -н -Н Вг -н С11 -он -н -СНз -н

сз -н -С1 а -н С12 -ОН -н -Н -СНз

С4 -Вг -н н -н С13 -он -н -Н -осн

С5 -н -н р -н си -ОН -н -н -Вг

Св -Вг -н Вг -н НО^ ОС«,

С7 -Н -С1 -С1 -н С!5 || '

с> С8 -н -н -н -н -СНз -н -ОСНз -Н . V сс«> 0

Выход целевых продуктов - соединений групп "а", "в" и "с" составляет 40-90% по массе.

Идентификация осуществлялась на основании элементного анализа, ИК-,УФ-спектроскопии, и температуры плавления.

О

3. Биологическая активность производных 4-карбоксипинилен хапкона. 2-циинамоилб9К31шидазола, 2-([>-5ензоилпинил)-1 -метилбензи-

мэдазола

Биологический скрининг позволил выявить антиаллоргичеекую, антимикробную, энтигрибковую, гипотензивную и седзтивную активность синтезированных соединений.

По антиаллергической активности соединения ае , а;, аз, характеризующиеся наличием электронодонорных заместителей в положениях 2' и 4' фрагмента А. превосходят препараты сравнений, диазолин и интал.

Сравнение антиаллергической активности соединений группы "а" с ранее изученными халкснами позволяет утверкдать, что удлиненно внешней цепи сопряжения зэ счет введения карбоксизинилоновой группы в положение 4 фрагмента В способствует усилению антиаллергической активности халконов.

Для соединений группы "а" характерно антигрибковое и антимик-• робное'действие. Исследования антигрибковой активности показали, что соединения данного ряда подавляют рост возбудителей трихофитии и микроспории. Наиболее активны соединения аг и ад, преЕосходя-и|ие препараты сравнения'- нитрофунгин, сангвиритрин и гризеофуль-вин. Уровень антимикробной, ативности 4-карбоксивиниленхалконов лежит в пределах 40-320 мкг/мл как для спорообразующих культур, так и для стафилококков.

Структурные признаки "2-циннамонлбензимидазолов обеспечивают проявление ярко выраженной антиаллергической активности. Все исследованные соединения этого рада выраженно ингибируют РПКА. Незамещенный 2-циннамоилбензимидазпл снижает реакцию пассивной кожной анафилоксии на 32,7 %. Введение эпектронох сюрних заместителей (-ОН,-ОСНз групп) в фрагмент Б способствует усилению активности, а электроноэкцепторных - приводит к ослаблЬнию антиаллергического действия. Наибольшая активность достигается за счет введения в положение 4'карбоксивинипзнозой группы ( ингибировзние РПКА состав-

л я от 65,4 %).

Как известно, многие производные бензимидазола и некоторые халконы обладают гипотензивными свойствами. Такой же активностью характеризуются соединения группы "в", причем вещества в» и в», превосходящие папаверина гидрохлорид в 3-4 раза. Можно предполагать, что снижение артериального давления связано со спазмолитической активностью исследуемых соединений и, возможно реализуется по механизму блокировки ионов Са2\

Известно, что гепарин-белковый комплекс способен к захвату но только гисгтамина и сер&тонина но vi катионов, б частности Na* и Ca2*. Поскольку соединения группы "в" оказыьлют достаточно высокую антиаллергическую и гипотензивную активность, то представлялось интересным выявить кх слияние на кровесаертывьиощую ахтизность. Производные 2-циннамоил5®нзимвдазола оказали выраженное антигеммора-гическое действие. Незамещенный 2-циннамоилбензимидазол значительно повышает свертываемость крови и по своей активности превосходит викасол. Другие соединения этой группы умеренно поеышают агрегацию тромбоцитов. Самое активное в этом ряду вещество - Bs, превосходящее препарат сравнения почти в два раза.

Известно , что многие лекарственные препараты, обладающие гипотензивным действием, оказывают седативное влияние на ЦНС. Это подтоерэдается на примере соединений es, В7 и ai2, которые по уровню активности достоверно превосходят препарат сравнения -аминазин (седатианая активность исследовалась на модели удлинения нембуталового сна).

Синтезированные в соответствии с прогнозом производные 2-( р-бензоилвинил)-1-метилбензимидазола проявили антиаплергичес-кую активность. Основная часть соединений этой группы игибирует РПКА на 20-40 %. Самым активным в данном ряду является вещество eis, ингибируюшее РПКА на 84,4 %. Такое значительное усиление анти

аллергической активности по отношению к другим соединениям данного ряда достигается за счет введения дополнительного фзрмакофора -диметоксибзнзофурана, являющагося ингибитором синтеза лейкотрие-ноа.

Для аещоств, входящих в группу "с", характерно умеренное гипотензивное дейстеие. Наиболее активно вещество сг, которое по уровню действия сопоставимо с папаверина гидрохлоридом.

4.Изучение количественных соотношений взаимосвязи электронная структура - активность в рядах синтезированных

Исследования, посвящонные изучению взаимосвязи структура-снтиаллергичзскгя активность хал конов и их аналогов, позв^пили выделить пропаноновое звено а качестве структурного признака, привносящего наибольший вклад в антиалергическое действие данного класса соединений. Это согласуется с современными представлениями о том, что рецептор взаимодействует с активными центрами вещества, комплиментарными биосубстрату. Нами предложена схема предполагаемого взаимодействия соединений, содержащих пропеноновое, ззяно

^ ^лплиптппли юна

Для подтверхедения вклада пропенонового звена в проявление антиалергической активности, свойственной производным 4-карбоксиви-ниленхалкона, 2-циннамоилбензимидазола и 2-(р-бензоилвинил)-1-метипбензимидазола, нами выявлены количественные соотношения взаимосвязи структура - активность. С целью выявления закономерное-

соединений

Рис.1 Схема предполагаемого взаимодействия производных халкона с рецептбром

тем КССА'был использован рефессионный анализ. В качестве парамэ-ров, характеризующих исследование соединения, применены кванто-вэ-химические характеристики. Данный подход, по нашему мнению, является оптимальным, так как учет распределения электронной плотности и других электронных характеристик веществ позволяет описать не только вид атомоа, взаимодействующих с активными центрами рецептора, но и характер этого взаимодействия.

Расчет электронных характеристик исследуемых соединений проведен в полуэмпирическом приближении ППДП. Полученные характеристики проходили проверку на соответствие закону нормального распределения. Для выделения статистически значимых параметров использовался пошаговый множественный регрессионный анализ. В качества зависимой переменной рассматривалась мера биологической активности А (ингибирозание РПКА в долях единицы), независимыми переменными являлись квантово химические параметры, прошедшие предварительный отбор.

При анализа внутрирядоеых закономерностей взаимосвязи эекгронная структура - антиаплергичаская активность были получены следующие уравнения множественной регрессии:

а) 4-карбоксивиниленхалконы (группа "а") А=(1.4+0,08)*ао + (2 ±0,6)*<Эс + (5+0,9)*Ос1 + (0,3±0,02)-Е. [1]

п=7 (^=0,9991 5=0,0081 значения ^отношений для коэффициентов уровнения 1 к1 - 16.3665 кг - 16.5283 кз - 5,8045 к< - 14,3768 1гвбл. = 2,64 (р = 0,55) FXc„= 1722 > Р„6п =17,34

б) 2-циннамоилбенэимидазолы

А=(29+7)*Оо - (2Э+8)*Ос ' • (2]

п=7 Я=0,981Э 5=0,0679 значения {-отношений для коэффициентов уравнения 2 к1 -3,8704 кг - З.Б791

1твл - 2,45 (р =0,95) р»от= 162 >Р«&г = 4,29 в) 2-( р-бензоилвинил)-1-метилбензимидаэолы (группа "с")

А=(10±1)*0о-(э±2)'0с. (11,2+0,7)*0С2 Р)

п=5 Н=0,9997 5=0,008964 значения {-отношений для коэффициентов уравнения 3 к1 - 7,9043 кг-5,6111 кз - 15,0494 2,78 (р = 0,95) = 2,4444 > Ртвбл= 9,12 где А - уровень ингибирования РПКА в долях единицы; С5о - заряд на карбонильном атоме кислорода; Ос - заряд на карбонильном атоме углерода; Осг - заряд на р-углеродном атоме; Е» - энергия высшей занятой молекулярной орбитали; Статистическая значимость коэффициентов уравнений определя-' лась по критическому значению коэффициентов Стьюдента ^-критерий) в сравнении с табличным. Адекватность математических моделей оценивалась с помощью коэффициентов Фишера (Р-критерий) в сравнении с табличными значениями. Так как у всех приведенных регрессионных уравнений значения Р-критериев выше табличных, то они адекватно описывают исследуемую зависимость. Высокие значения коэффициентов детерминации Я при низких значениях дисперсии Э свидетельствуют о высокой силе связи мехеду ислользовзными электронными параметрами и проявляемой антиаллергической активностью.

Полученные нами соединения характеризуются наличием однотипного фармакофора -СН=СН-СО-. Это дало возможность исследовать межрядовые закономерности ВЭСА. с целью количественного подтвержения определяющего вклада пропенонового звена в проявление антиаллергической активности соединений групп "а", "в" и "с". Однако, описание исследуемых веществ только с помощю зарядов на атомах но позволяет получить общую модель ВЭСА. Это.по-видимо

му, объясняется тем, что фрагменты, сопряженные с пропеноновым звеном, имеют весьма существенные структурные различия. Данное обстоятельство является причиной того, что геометрические и кванто-во-химические параметры соединений варьируют в очень широких пределах и их нельзя описать только с. помощью зарядов на атомах.

Для более полного описания выделенного структурного фрагмента расчетные параметры, приведенные ниже в уравнении 4. Это дало возможность получить общую для соединений групп "а", "в" и "с" математическую модель, отражающую взаимосвязь между • электронным строением и проявляемой ими антиаллергической активностью, А= -(60000+6000) - (0,4+0,0Э)*Е. - (46±9)ЧЛ*с« -(7400±800}*0о + [4] (7600±900)"Ро+(7800±900)*У0+ (18+3)*Яо + (900±19)'С!с -(9600±200)*Рс + (1000+217)Ч/с-(4Э+2)'Нс+ (7+2)ЧЛ/0Сг + (1500+290)-0ег - (150+300)*Рсг + (1600+300)^2 + (60+7)'Яс2 \ п=16 Н=0.9865 5=0,0174

значения 1-отношениу-Д.пя коэффициентов уравнение 4 К - 8,8478 к1 - 3,8635То^4.8693 Ь - 8,7408 кд - 8,7744 кь - 8,851В ко-6,2555 к; -4.7053 ке - 4,8051 ка - 2,2897 кю-3,9144 ки-2,2897 к«.4,9910 кн-4,9630 км- 5,0605 к«- 3,6979 ^-2,11 (р =0,95)

Ррас^вЭ > Рт»6п=2,33 .

где К - константа; Е> - энергия высшей занятой ор*5итали; № -индекс Виберга; О - заряд; Р - электронная плотность; V -валентная активность; И - реакционная способность.

Анализ математических моделей внутри и межрядовой взаимосвязи структура - антиаллергическая активность для соединений групп "а","в","с" показал;

- в рядах синтезированных соединений структурным признаком, привносящим наибольший атзд ь эн,тзшл*..-г>гиче«ую активность,

является пропеноновое звено;

- уровень антиаллергической активности количественно зависит от распределения электронной плотности (зарядов и других квантоао-химических характеристик) в выделенном структурном фрагменте, данная зависимость имеет линейный характер.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Осуществлен отбор структурных признаков, определяющих антиаллергическую, антимикробную, антигрибковую, гипотензивную, антигемморагическую активность и на основании этого обоснован прогноз новых производных халкона и его бензимидазольных аналогов. ■Установлено, что наиболее существенный вклад а указанные виды активности вносит пропеноновый фрагмент.

2. В соответствии с прогнозом синтезированы новые производные 4-карбоксивиниленхалкона, ■ 2-циннамоипбензимидазола и 2-(р -бензоилвинил)-1 -метилбензимидазола;

а) 4-карбоксивиниленхапконы:

показано, что удлинение цепи сопряжения за счет введения в положение 4 молекулы халкона фрагмента акриловой кислоты, приводит к проявлению следующих видов биологического действия; .

- фунгицидная активность данной группы соединений по отношению к возбудителям трихофитии и микроспории проявляющаяся в концентрации 1,9 - 500 мкг/мл и превосходит по своему уровню йитрофу-нгин, сангвиритрин и гризеофульвин;

- наряду с высокой фунгицидной активностью, отмечена антимикробная активность соединений этого ряда, которая колеблется в пределах концентраций 320 - 40 мкг/мл и проявляется по отношению стафилококов и спорообразующих культур;

- вещества данной группы обладают антиалпергическим действием и ингибируют реакцию пассивной кожной анафилаксии в пределах 15-45 %; некоторые из полученных соединений превосходят по уровню

действия как соответствующие халконы, так и препарыты сравнения -диазолик и интал.

б) 2-циннамсилбанэимидазолы:

- замена ароматического ядра А в молекуле халхона на остаток бензимидазола приводит к значительному усилению активности (инги-бирование РПКА 25 - 65 %). что значительно превосходит интал (25 %) и диазслин (36 %); установлено, что введение электронодонорных . заместителей (-ОН,-ОА1к) во фрагмент В способствует усилению данного вида биологического действия, а электроноакцепторных (-N02)

- к его ослаблению;

- гипотензивная активность 2-циннамоилбензимидаэолов варьирует в широких пределах и, в отдельных случаях, превосходит папаверина гидрохлорид в 3-4 раза;

- соединения данной группы повышают свертываемость крови и по уровню антигемморагической активности сопоставимы с викасолом (уменьшение времени свертывания крови порядка 5-40 с).

в) 2-( 0-бензаилвинкл)-1-метилбекэимидаэолы:

- структурные признаки соединений этого ряда обеспечивают антиаллергическую (ингибирование РПКА составляет 21 - 85 %) и умеренную гипотензивную активности (снижение артериального давления от 0 до 20 %, что сопоставимо с папаверина гидрохлоридом).

3. Осуществлен расчет квантово-химических характеристик производных 4-карбоксивиниленхалкона, 2-циннамоилбензимидазола, 2-(р-бензоилвинил)-1-метилбензимидазола. Выявлены закономерности взаимосвязи электронная структура - антиаллергическая активность. Показано, что:

- пропеноновое звено является структурным фрагментом, определяющим антиаллергическое действие и может служить разделяющим признаком при конструировании БАС с данным видом активности.

- уровень антиаллергической активности находится в линейной заасимости от зарядов на атомах пропенонового фрагмента.

- использование электронных характеристик для описания синтезированных веществ позволило установить не только внутрирядовыо закономерности ССА, но и построить общую для трех групп соединений математическую модель, адекватно отражающую зависимость антиаллергической активности от электронной структуры.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: 1. Авторские свидетельства.

1. Производные 4-карбоксиаиниленхалкона, обладающие антигри-' бкозой активностью. А.С.1571982 СССР МКИ С 07 С 59/90, А 61 К 31/185, 31/19 //A.B. Симонян, Э.Т. Оганесян, С.Е. Дмитрук, И.Н. Ширяев (СССР) - 2с.

2. Производные 4-карбоксивиниленхалкона, проявляющие антиаллергическую активность. A.C.1571983 СССР МКИ С 07 С59/90, А 61 К31/185, 31/19 /А'ЛЗ. Симонян,. Э.Т. Оганесян, A.C. Сараф, И.Н. Ширяез (СССР) - Зс.

2, Публикации.

1. Гриднев Ю.С..Ширяев H.H., Оганесян Э.Т. О биологической дктивности новых гетероциклических аналогов халкона. // Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров: Материалы респуб. науч. конф. по фармации и фармакологии.-Пятигорск,1993. -С.198-199.

■ 2. Исследование взаимосвязи структура-активность в ряду флавоноидоз. 9. Антиаллергическая активность хапконов. /Э.Т. Оганесян, . A.C.Сараф, A.B.Симонян, И.Н.Ширяев. //Хим.-фармамц.журн. 1991.-N8. -С.18-22.

3. Исследования взаимосвязи структура-активность производных халкона и хромона /А:В.Ивченко, С.Р.Першков, А.С.Сараф,//X Молодежная конференция по синтетическим и природным физиологически активным соединениям. (Ю;1990;Ереван): Тез. докл...,2-6 октября 1990г. -Ереван,1990 -с.63.

4. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность (CA) в ряду производных коричной кислоты. /А.В.Симонян, С.Х. Чомаева, A.C. Сараф, Э.Т.Оганесян, И.Н. Ширяев. //Всесоюз. симпозиум по феноль-ным соединениям. (5;1987; Таллин): Тез. докл....22-24 сентября 1987. -С102-103.

5. Ширяев И.Н. Синтез, антимикробная и антигрибковая активность с ряду винилогоз халкона //Студ.науч. конференция (51; 1988; Тбилиси): Материалы докл...13-16 апреля 1986г. -Тбилиси, 1988. -С.324.