Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Целенаправленный синтез новых биологически активных веществ на основе 3-карбонилпроизводных кумарина

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ

ПРОМЬШШЕННССТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ

АКАДЕМИЯ

- • л п

На правах рукописи

ГРИДНЕВ ЮРИЙ СЕРАФИМОВИЧ

нршлипттттнпЛ птитог» иптпг гш\илтпптлтп! ЦЕм1£.ТШ11ГМ1>^112|ППС1П lj.iinj.liO ГШВШЛ ПИШ1Ш П1&\/Ш1

ЙТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ 3-КАРБ0НШ1ПР0ИЗВ0ДНЫХ

КУОДРИНА

15.00.02 - фармацебткческая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ка соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК 1994Г

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ГРИДНЕВ ЮРИЙ СЕРАФЮОВИЧ

УЖ 615.31:547.587.51] 012.1.015.11.07. С 043.3)

ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЕЙ СЖГЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ З-КАРНШЛГРОИЗВОДШХ КУМАРИНА

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК - 1994

- 2 -

Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии.

У

Научный руководитель - доктор фармацевтических наук,

профессор Э.Т.Оганесян

Официальные оппоненты - доктор фармацевтических наук,

профессор В.А.Челомбитько

- кандидат химических наук,. доцент А.А.Прокопов

Ведущая организация - Пермский государственный

фармацевтический институт

Защита состоится " ^" 1994г в ^ час

на заседании диссертационного совета Д 084.45.01 при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357533, Пятигорск, пр.Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии по адресу: 357533, Пятигорск, пр.Калинина, 11.

Автореферат разослан " ^г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 084.45.01 ^

доктор фарм. наук, профессор У' Е.В.Компанцева

- 3 -ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Одной из актуальных проблем современной фармации и медицинской химии является рациональный поиск- биологически активных соединений. Он основан на исследованиях закономерностей взаимосвязи структура - активность, прогнозе и последующем синтезе целевых структур с заданными свойствами.

С точки зрения структурного многообразия 'и спектра фарма-кблогической активности значительный интерес представляют производные бенз-й-пирона - кумарины, характеризующиеся полифунк-цйональноетью.

В этой связи наиболее перспективным является поиск антиал-лергическихт:лротивовоспалштельшх, .антикоагулрфу!шдих> протива-микробных и гипотензивных средств . среди 3-карбонштроизвцдных\ данной группы соединений.:;

Учитывая общность ряда механизмов:, биохимических. .процессов, кумарина и биогенетически связанных с ним халкона и хромона представляется интересным сочетание структурных особенностей данных соединений в одной молекуле для получения высокоэффективных БАВ.

Именно эти предпосылки явились обоснованием для проведения экспериментальных исследований, реализации которых посвящена настоящая работа.

ЦЕЛИ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью нашего.исследования является поиск оптимальных путей целенаправленного синтеза соединений, обладающих противоаллергической, противовоспалительной, антикоагулирующей, противомикробной и гипотензивной видами действия среди производных кумарина, и выявлению закономерностей структура - активность среди полученных вешеетв..

Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

- осуществить отбор структурных признаков, определявши: антиаллергическую, противовоспалительную, антимикробную и гипотензивную виды активности;

- обосновать прогноз структур в ряду производных кумарина обладающих вышеукаванными видами активности и на его основе ре ализовать синтез целевых соединений;

- опираясь на данные биологического скрининга выявить ос новные качественные закономерности взаимосвязи структура - ак тивность внутри рядов полученных соединений;

.- осуществить квантово - химический расчет синтезировании .соединений;

- используя данные квантово - химического расчета выявит количественные соотношения взаимосвязи электронная структура активность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

- Исходя из основных биохимических механизмов действия ку маринов и биогенетически связанных с ними соединений (халконов коричных кислот, хромонов), осуществлен прогноз антиаллергичес кой, противовоспалительной, антимикробной, гипотензивной актив ностей производных 4-й-3-циннамоилкумарина и 1-(кумарин-3' ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона. Показано, что одной из причи полифункциональных свойств прогнозируемых соединении, являете сочетание в одной молекуле структурных фрагментов кумарина халкона и хромона, как наиболее достоверных фармакофоров пере численных видов биологического действия.

- Осуществлена, модификация синтеза производных 4-1?-3-цт намоилкумарина»,,. заключающаяся в использовании в качестве катг

лизатора пиперидина ацетата в реакции конденсации 4-Я-3-ацетил-кумарина с ароматическими альдегидами.

- Разработан синтез и впервые получены производные 1-(кумарин- 3 '- ил )- 3- (хромон- 3 ил )- пропенона.

- Для синтезированных производных 3-циннамоилкумарина,. 4-гидрокси-3-циннамоилкумарина и 1-(кумарин-3'-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона проведен комплекс скрининговых биологических исследовании.

-Данные по изучению взаимосвязи электронная, структура -антиаллергическая активность выявили электронные параметры, которые с наибольшей достоверностью определяют изменение уровня активности. '

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

- модификация реакций конденсации 4- Р- 3-ацетюкумарина с ароматическими альдегидами позволяет повысить выход целевых продуктов реакции (4-3-циннамоилкумаринов) до 60-80%;

- предложенный способ получения 1-(кумарин-3'-ил)-3-(хро-мон-3'-ил)-пропенона может найти применение для синтеза новых производных кумарина;

- синтезированы новые соединения, показавшие антиаллергическую, противовоспалительную, антйкоагулирущую, антимикробную и гипотензивную активности;

- выявленные закономерности взаимосвязи электронная структура - активность могут быть использованы для целенаправленного синтеза новых высокоактивных соединений в ряду производных кумарина, обладающих антиаллергическим действием.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Кафедрой физиологии, патологии и микробиологии Пятигорской государственной фармацевтической академии включены в план НИР для дальнейшего углубленного фармако-

логического исследования:

- 3-(2*,3'-диметоксициннамоил)-кумарин, 1-(кумарин-3'-5-фенилпентадиенон-1, показавшие высокую антиадлергическук тивность;

- 4-гидрокси-3-(4'-диметиламшоциннамоил)-кумарин, 4-рокси-3-(2*,4'-диметоксициннамоил)-кумарин, обладающие выс антиаллергическим и антикоагулирущим действиями;

- 4-гидрокси-З-(4'-бромциннамоил)-кумарин, характери щийся противомикробным действием.

В НИИ технологии и безопасности лекарственных средств регистрировано 30 соединений, которые включены в банк данны указанным видам активностей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1) Модификации реакции конденсации 4-1?-3-ацетилкумарин ароматическими и гетероциклическими альдегидами.

2) Новые производные 4-3-циннамоилкумарина и 1-(к рин-3'-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона, обладающие антиалле ческой, противовоспалительной, антикоагулирующей, антимикро и гипотензивной видами действия.

3) Закономерности взаимосвязи электронная структура -тиаллергическая активность в ряду производных.4-И-3-циннаМ' кумарина.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТ! СКИХ НАУК.

Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-следовательских работ Пятигорской государственной фармаце] ческой академии (номер государственной регистрации 018900751 и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "< мацевтическая химия".

- 7 -

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Основные результаты исследований доложены на:

- научных конференциях Пятигорского фармацевтического института (Пятигорск 1993-1994 гг.);

- республиканской научной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск 1993 г.);

- 1-й научной конференции молодых ученых и студентов Ставропольского края (Ставрополь 1994 г.);

По материалам диссертации опубликовано 6 работ. Получено положительное решение о выдачи патента РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (I глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 148 источников, в том числе 70 иностранных. Содержит 24 таблицы, 13 рисунков и 4 схемы.

Работа выполнена на кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Изучение биологической активности полученных соединений проводилось на базе лаборатории скрининга БАВ при кафедре органической химии Пятигорской государственной 'фармацевтической академии. Определение антиаллергической активности осуществлялось, д.ф.н. А.С.Сарафом, нейротропной, антикоагулирующей и гипотензивной активности - к.м. н., доцентом М.Н.Ивашевым. Антимикробная активность исследовалась на кафедре физиологии, патологии и микробиологии ассистентом Ю.Э.Барановской. Изучение противовоспалительной активности проводилось на кафедре фармакологии Смоленского медицинского института. Квантово-химические расчеты проведены аспирантом Погребняком A.B.

- 8 -

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ПРОГНО0ИРОВАНИБ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА, 4-ГИДРСЖСИ-З-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА И 1-(КУМАРИН-3-ИЛ)-3-(ХРОЫОН-З-ИЛ)-ПРОПЕНОНА.

Данные литературы свидетельствуют о том, что одним и; перспективных направлений в изучении биологических свойств производных кумарина является целенаправленный поиск эффективны) антиаллергических и противовоспалительных средств. Эти виды активности связывают с воздействием на процессы метаболизма арахи-доновой кислоты, а именно ингибированием функциональной^активности липоксигеназ, что в свою очередь приводит к уменьшения образования лейкотриенов - медиаторов, аллергии и воспаления.

Аналогичным механизмом действия характеризуются биогенетически связанные с кумаринами вещества - хромоны, халконы, коричные кислоты среди которых уже выявлены высокоактивные антиаллергические соединения. . .

Сопоставляя биологические свойства данных групп соединений с особенностями их строения, можно заметить, что общим для ню структурным признаком является циннамоильный фрагмент, который, образуя единую цепь сопряжения, определяет ряд особенностей фармакологического действия.

Таким образом, представляется интересным осуществить синтез и изучение биологической активности соединений в которые сочетаются структурные признаки как кумарина, так и биогенетически связанных с ним соединений, при одновременном формировании цепи сопряжения с их участием.

Анализируя особенности строения производных кумарина, обладающих антиаллергической активностью (наиболее эффективные иг которых приведены на схеме.1) необходимо отметить, следующее: -

НО НО

он о

оо^

ии п

он

сы

Структурные признаки активности

он ^О^Х-о

■¿р. .

ОН О

Прогнозируемые соединения

о ОН 0 0 0

г^^515^^-—^—

"А" Ч^ЛК^О ^^ . -

Прогнозируемая активность ••

антиаллергическая противовоспалительная .................... .......... . антиаллергическая антикоагулирующая противомикробная .. . .............. ...... гипотензивная

I !

Схема 1. Отбор структурных признаков активности и формирование прогнозируемых соединений.

наличие в положении 3 карбонильной функции способствует проявлению антиаллергической активности, а сочетание гидроксильной и карбонильной групп в положениях 4 и 3 соответственно приводит к повышению уровня данного вида действия.

Замена карбонильной группы в положении 3 циннамоильным фрагментом, оказывая аналогичное электронное влияние на кумарино-вое ядро, приводит к появлению новых структурных признаков молекулы, а именно: 1 - удлинение общей цепи сопряжения,что обуславливает некоторую аналогию с лейкотриенами, но в отличие от последних характеризуется большей полярностью из-за включения в нее карбонильной группы; 2 - формированию в одной молекуле двух потенциальных фармакофоров и наиболее удобному их сочетанию.

Приведенные выше обоснование свидетельствует о целесообразности синтеза и изучения антиаллергической активности производных 3-диннамоилкумарина и 4-гидрокси-З-циннамоилкумарина -соединении группы "А" и "В" соответственно (схема 1).

Выделение соединений "В" в отдельную группу, несмотря на их структурное сходство с группой "А", целесообразно по причине достаточно сильного влияния гидроксигруппы как на зкзоцикличес-кий циннаыоильный фрагмент, так и на эндоциклическое пропеноно-вое звено. В пользу такого разделения говорит также тот факт, что группа 4-гидроксикумаринов отличается по спектру биологического действия от других производных кумарина.

Для соединений группы "В", как структурных аналогов антикоагулянтов - производных 4-гидроксикумарина, за счет своего ингиОируюцего воздействия на фактор, активирующий тромбоциты, можно ожидать антикоагулирующее действие. Необходимо отметить, что в последнее время установлена важная роль данного фактора, как медиатора, участвующего в развитии аллергического воспале-

яия. В сеязи с этим, можно предположить определенное позитивное влияние на патофизиологическую стадию аллергии производных 1-гидрокси-3-циннамоилкумарина.

Для соединений группы "Б", с учетом их способности к обра-юванию хелатов и структурного сходства с 2'-гидроксихалконами (показавшими высокий уровень бактериостатического действия), ложно с высокой вероятностью прогнозировать противомикробную активность.

Для производных кумарина характерно спазмолитическое действие. Аналогичным действием обладают и многие производные хро-юна, в связи с чем очевидна целесообразность синтеза и изуче-шя биологических свойств соединений, сочетающих в своей моле-«уле^ структурные- признаки как- кумарина, - так и хромова. Этому гсловию как раз и отвечают соединения группы "С"- (схема 1), для соторых можно прогнозировать гипотензивную активность.. .

2. СИНТЕЗ ПРОГНОЗИРУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ ГРУПП "А", "В", "С".

Описанные в литературе немногочисленные способы синтеза гроизводных 3-циннамоилкумарина (группа "А") характеризуются шогостадийностыо, применением дорогостоящих реактивов и полу-[ением ограниченного числа производных.

Получение этой группы веществ можно осуществить конденсате й доступного 3-ацетилкумарина (1) с ароматическими альдеги-[ами. Но в данном случае применение в качестве катализаторов юнденсации гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов неп-»иемлемо вследствие легкости дециклизации а-пиронового ядра.

В связи с этим для синтеза данной группы соединении нами ¡ыли применены альтернативные подходы к активации компонентов >е акции конденсации, а именно использование буферных систем

алифатических аминов или применение кислотного катализа.

Нами установлено,- что 3-ацетилкумарин в присутствии пиперидина ацетата взаимодействует с ароматическими альдегидами в среде н-бутанола, образуя со средним выходом (40%) 3-циннамоил-кумарин. Эдектронодонорные заместители в альдегидной компоненте способствуют активации реакции (выход продуктов 45-60%), в то время как электронакцепторные заместители заметно тормозят ее протекание (выход 5-8%). Средние выходы, по-видимому, объясняются невысокой С-Н кислотностью ацетильной группы, что является следствием электронного влияния «х-пиронового ядра.

пиперидина ацетат

СНзСООН

(1)

(А.1-А.15)

В-ВО «2 Кз- Ял 1?5

А. 1 . Н н н н н

А. 2 ОСНз н н н н

А-?,-.. .ОСНз ОСНз н н н

А. 4; . .н . н. ОСНз н н

А.5 н ОСНз ОСНз н н

А.6 н Н да н н

"А. 7 н н N№>2 н н

А.8 н н N0-2 Н н

В-во 1*2 Кэ Й4 КБ

А. 9 Н N02 н Н н

А.10 N02 Н н. Н н

А. 11 Н Н ВТ Н н

А. 12 -СН-СН-РП Н н

А.13 н Н N(013)2 ОСНз н

А. 14 н н Н(СНз)2 С1 н

А. 15 н Н ^СНз)2 Н М(С2Н5),2

- 13 -

Наиболее оптимальным условием синтеза производных 3-цинна-юилкумарина, содержащих в циннамоильном фрагменте электронак-(епторные заместители, является проведение процесса в с)эеде лепной уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств хшцентрированной серной кислоты. Выход продуктов реакции сос-■авляет 52-55Х. .

Значительный +М-эффект гидроксигруппы в положении 4 исход-:ого 4-гидрокси-З-ацетилкумарина (2) значительно понижает лектронакцепторные свойства «-пиронового ядра. Следствием зто-о является повышение активности ацетильной группы в реакции онденсации с ароматическими альдегидами.

Получение соединений группы "В" возможно при использовании качестве каталиеатора КаОН, но с достаточно низкими выходами не более 30%). Это объясняется, ро-видимому тем, что взаимо-ействие КаСН с 4-гидрокси-3- ацетилкумарином (2) приводит к об-азованию двух продуктов: раскрытой трикарбонильной формы (3) и атриевой соли (4). Только натриевая соль 4-гидрокси-З-ацетил-умарина (4), образующая квазисопряженную систему, обуславлива-г необходимую С-Н кислотность и может вступать в конденсацию с роматическими альдегидами с образованием 4-гидрокси- 3- циннамо-икумарина.

В тоже Еремя нами установлено, что 4-гидрокси-3-ацетилку-фин (2) в присутствии каталитических количеств пиперидина ;етата взаимодействует с ароматическими альдегидами в среде гхого пиридина, образуя с хорошим выходом 4-гидрокси-З-цинна-зилкумарин. Данная модификация метода синтеза позволяет повы-ггь выход целевых продуктов до 60-801 т.е. в 2-2,5 раза.

о о

пиперидина ацетат пиридин

В-ЕО Н1 1?2 Из

В.1 н н н

В. 2 ОСИз н. н

В.З ОСНЗ ОСНз Н

В. 4 н Н ОСНз

В.5 н оснз ОСНз

В. 6 ОСНз Н оснз

В.7 н -ОСН20-

В.8 н н он

■.....1 В-во 1 ..... 1 «1 • 1 'кв 1 1?3

В. 9 Н ОСНз ш

В.10 н ш СЙ

В. 11 н СООН СЙ

В. 12 н н сн-сн-соон

В. 13 н н Ы«Шз)2

В. 14 Н Н Вг

В. 15 -СН-СН-РЬ

Получение раннее не описанных соединений группы "С" возможно конденсацией 3-ацетилкумарина (1) с доступным 3-формилх-ромоиом (5). При подборе условий для данной реакции необходимо учитывать, что оба реагента являются нестабильными в присутствии сильных оснований. Применение же в качестве катализатора пиперидина ацетата неприемлемо из-за невысокой активности как

альдегидной, так и ацетильной компоненты, а также возможности рециклизации 3-формилхромона.

В ходе исследовании было установлено, что наиболее оптимальными условиями реакции является кратковременное нагревание в среде ледяной уксусной кислоты зквимолярных количеств 3-аце-тилкумарина и 3-формилхромона в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты. Выход целевых продуктов составляет 50-70%.

В-во 1?1 Й2

С.1 Н н

С.2 СНз н

С.З оенз н

С. 4 01 н

С. 5 н ОАс

С.6 н СНЗ

С.7 н р

(С.1-С.7)

Строение синтезированных соединений было доказано методами УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии и данными элементного анализа, индивидуальность подтверждена методом ТСХ.

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА, 4-ГИДРСЖСИ-З-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА И 1-(КУМАРИН-3-ИЛ)-3-(ХРОМОН-3-ИЛ)-ПРОПЕНОНА Как и ожидалось в соответствии с прогнозом, структурные особенности 3-циннамоилкумарина обеспечивают выраженную антиаллергическую активность соединений данной группы. Подтверждением

- 16 - •

тому может служить тот факт, что незамещенные кумарин и халкон не проявляют вышеуказанного действия, в то время как незамещенный 3-циннамоилкумарин (соед. А.1) ингибирует РПКА на 302. Усиление антиаллергической активности наблюдается при введении злектронодонорных заместителей в циннамоильный фрагмент (соед.

A.5,А.7,А.З) и в ароматическое ядро кумарина (соед.А.13,А.15), а также при увеличении цепи сопряжения (соед.А.12). По уровню активности представленные соединения превосходят препараты сравнения - интад и диазодин.

Для наиболее активного по антиаллергическому действию соединения А.12 (ингибирование РПКА 100Х) была выявлена высокая противовоспалительная активность, что в определенной степени может служить подтверждением предполагаемого антилейкотриеново-го механизма действия данной труппы соединений.

Производные 4-гидрокси-З-циннамоилкуыарина.' (группа "В"), характеризуются также высоким уровнем антиаллергической активности, но в концентрации в 2,5 раза меньшей, чем для производных группы "А". В целом же для соединений "В" наблюдается аналогичная с группой "А" динамика изменения уровня активности в зависимости от строения циннамоильного фрагмента. Наибольший уровень ингибирования РПКА показали соединения В.12,В.13,В.6.

Соединения группы "В" как структурные аналоги антикоагулянтов - производных 4-гидроксикумарина показали выраженную ан-тикоагулирующую активность. Наиболее активные соединения В.12,

B.13, В.6 превосходят препарат сравнения неодикуыарин.

Ряд соединений этой группы (соед. В.1, В.2, В.14), в соответствии с прогнозом, показали высокую бактериоетатическую активность, уровень которой лежит в пределах 5-40 мкг/мл как в отношении спорообразующих, так и кокковых микроорганизмов.

- 17 -

Биологические исследования соединений групп "А" и "В" показали, что строение сс-пиронового ядра определяет вид проявляемой ими активности. Так производные 3-циннамоилкумарина характеризуются антиаллергической активностью в сочетании с противовоспалительным действием. Введение СИ группы в положение 4 (со-ед. "В") наравне с увеличением уровня антиаллергической активности приводит к появлению»у. этих соединений новых биологических свойств, а именно Еыраженной антикоагулирующей и бактериос-татической активности. Заместители в циннамоильном фрагменте и в анелированном бензольном ядре кумарина лишь только влияют на уровень проявляемого ими действия.

Производные группы "С" в соответствии с прогнозом показали выраженную гипотензивную активность, наибольший уровень которой наблюдается у соединений С. 2, 0.7, превосходящих по действию папаверина гидрохлорид.

4. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ ВЗАИМОСВЯЗИ ЭЛЕКТРОННАЯ СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ (ВЭСА) В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ 4-!?- 3-ЦИННАМОИЛКУМАРИНА.

Известно, что комплекс биологических и физико-химических свойств является вторичным по отношению к электронному и пространственному строению молекулы. В этой связи для исследования соличественных закономерностей взаимосвязи структура - актив-?ость соединений группы "А" и "В" нами был использован кванто-ю-химический подход в сочетании с регрессионный анализом.

Проявление конкретного фармакологического эффекта главным збразом определяется взаимодействием биологически активных ве-деств с биосубстратом. Поскольку., не все признаки производных 'рупп "А" и "В" существенны для проявления антиаллергической

активности нами предварительно были выделены фрагменты, которы вносят наибольший вклад в это взаимодействие. Схема 2 иллюстри руюшая принцип отбора этих фрагментов, показывает, что наиболь ший вклад, по-видимому, вносят экзо- и эндоцишшческие пропено новые звенья. Следовательно, можно ожидать, что изменение кван тово-химических характеристик последних будет наиболее сущест венно влиять на уровень биологической активности молекулы в це лом.

Схема 2. Отбор структурных признаков,обуславливающих антиаллергическую активность соединений групп "А" и "В", Подобный подход позволил осуществить количественный аналиг биологической активности в виде следующей схемы: 1) расчет 'квантово-химических характеристик молекулы; 2) проведение корреляционного анализа и выявление статистически значимых пара-

метров; 3) на основании полученных данных выявление структурного признака, вносящего наибольший вклад в проявляемую актив-, ность.

Для получения квантово - химических, параметров исследуемых веществ был применен расширенный метод Хюккеля (РМХ). Выявление статистически значимых параметров осуществляли пошаговым множественным регрессионным анализом. В качестве зависимых переменных использовали меру биологической активности. Независимыми - являлись квантово-химические параметры и характеристики поверхности молекулы, прошедшие предварительный отбор.

Корреляционный анализ позволил отобрать следующие параметры: заряды на атомах, энергии высшей занятой МО и общую площадь поверхности молекулы.

С помощью указанных параметров были получены следующие математические модели зависимости антиаллергической активности от электронного и пространственного строения:

- для соединений группы "А"

А - (0,17±0,07)Ев + (0,00б7±0,0022)(1) п - 10 Я - 0,9933 3 - 0,3487

- для соединений группы "В"

А - (0,16+0,05)Ев + (О,0068+0,0019)Vts (2)

п - 7 Г? - 0,9991 5 - 0,1275

- межрядовая зависимость

А - (0,010+0,004)У1з + (-69,5+7,1)001+ (-27,4±5,9)0о4 (3) п - 17 К - 0,9747 5 - 0,6767 где: А - мера антиаллергической активности;

Ев - энергия высшей занятой молекулярной орбитали;

Vts - общая (тотальная) площадь поверхности молекулы;

0с1 заряд на С-1;

0о4 - заряд на 0-4.. Высокие коэффициенты детерминации Я в сочетании с низкими значениями стандартного отклонения 3 свидетельствуют о высокой силе связи между использованными характеристиками молекулы и проявляемой антиаллергической активностью.

Анализ математических моделей внутри- и межрядовой взаимосвязи антиаллергическая активность - электронное и пространен венное строение для соединений групп "А" и "В" показал, что:

- фрагментом, достоверно определяющим антиаллергическУ» активность производных 4-1?-3- циннамоилкумарина, является пропе-ноновое звено лактонового кольца кумарина (фрагмент "а");

- уровень антиаллергической активности зависит от заряди на атомах данного фрагмента, -анергии высшей занятой молекулярной орбитали и общей площади поверхности всей молекулы, которые в первом приближении достаточно полно характеризуют электронные и пространственные свойства исследуемых соединений и по , данныы регрессионного анализа вносят наибольший вклад в проявляемую ими активность;

- высокая значимость выбранных параметров и повторяемость их в уравнениях для обоих типов соединений_позволяет_высказагь предположение о возможном наличии донорно-акцепторного механизма при взаимодействии исследуемых веществ с предполагаемым биорецептором.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании логико-структурного подхода осуществлен прогноз и последующий синтез производных 3-циннамоилкумарина, 4-гидрокси-З-циннамоилкумарина и 1-(кумарин-3'-ил)-3-(хромон-3' -ил)-пропенона. Обоснован вклад их структурных особенностей в

антиаллергическую, противовоспалительную, антикоагулирующую, антимикробную и гипотензивную активности.

2. Осуществлена модификация синтеза производных 4-Р?-3-цин-намоилкумарина, заключающаяся в использовании пиперидина ацетата в качестве катализатора в реакции конденсации 4-R-3-ацетил-кумарина с ароматическими альдегидами. Преимущества предлагаемой методики заключается в технологической простоте и доступности, а также повышении выхода целевых продуктов.

3. Разработана методика синтеза 1-(кумарин-3'-ил)-3-(хро-мон-3'-ил)-пропенона, заключающаяся в кислотно катализируемой конденсации 3-ацетилкумарина с 3-формилхромоном, с выходом целевых продуктов 50-70%.

4. Биологический скрининг синтезированных в соответствии с прогнозом новых проиаводных 4-R-3-циннвасилкумаркнз и 1-(кума-рин-3'-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона, показывает что:

- сочетание в одной молекуле структурных признаков кумарина и халкона с формированием при их участии цепи сопряжения, обуславливает проявление антиаллергической и противовоспалительной активностей;

- введение в положение 4 гидроксигруппы, сохраняя высокое антиаллергическое действие, приводит к появлению выраженной ан-тикоагулирующей и антимикробной активностей;

- сочетание в молекуле структурных признаков кумарина и хромона обеспечивает высокую гипотензивную активность;

5. Комплекс биологических исследований позволил выделить следующие высокоактивные соединения:

- 3-(2',3'-диметоксициннамоил)-кумарин (А.З), 1-(кума-рин-3'-ил)-5-фенилпентадиенон-1 (А. 12), показавшие выраженную антиаллергическую и противовоспалительную активности;

- 22 -

- 4-гидрокси-З-(4'-диметиламиноциннамоил)-кумарин (В. 4-гидрокси-З-(2',4'-диметоксициннамоил)-кумарин (В. 6), обла, щие высоким антиаллергическим и антикоагулирующим действиям;

- 4-гидрокси-З-(4'-бромциннамоил)-кумарина (В.14), ха] теризующийся противомикробным действием по отношению к кокю и спорооброазующим микроорганизмам в концентрации,5 мкг/мл;

- 1-(кумарин-3'-ил)-3-(б'-метилхромон-З'-ил)-пропенона 1-(кумарин-3'-ил)-3-(7'-фторхромон-3'-ид)-пропенона (С.7), казавшие хорошую гипотензивную активность.

6. Анализ математических моделей внутри- и межрядовой 1 имосвязи электронная структура - антиаллергическая активнс для соединений групп "А" и "В" показал, что структурным при: ком, . достоверно определяющим,- антиаллергическую' активность.I «вводных- 4-1^3-циннамоиладгма'рина, ; является пропеноновый ыент.лрктонового кольца .'^марина. -■.-. ■<

7. На основании данных регрессионного анализа'установле что уровень антиаллергической активности зависит от зарядов атомах данного фрагмента, энергии высшей занятой ыолекуляр орбитали и общей площади поверхности всей молекулы, которые

"первом приближении достаточно полно характеризуют электроннь пространственные свойства исследуемых соединений и вносят к больший вклад в проявляемую ими активность.

По материалам диссертации опубликованы следующие работ

1. Гриднев Ю.С., Ширяев И.Н., Оганесян Э.Т. О биологич кой активности новых гетероциклических аналогов халкс //Проблемы фармации, подготовки и использования провизоре кадров. Материалы республ. науч. конф. по фармации и фармакс гии.- Пятигорск, 1993,- С.198-199.

2. Погребняк А.В., Гриднев Ю.С. Взаимосвязь.электронная структура - активность в ряду производных 3-циннамоилкумарина. //Региональная конференция по фармации, фармакологии и подготовке кадров (49; 1994; Пятигорск): Тез. докл.- Пятигорск, 1994.- С.123.

3. Гриднев Ю.С., Череватый B.C., Барановская Ю.Э. Синтез производных 4-гидроксикумарина и их противомикробная активность //Региональная конференция по фармации, фармакологии и подготовке кадров (49; 1994; Пятигорск): Тез. докл.- Пятигорск, 1994. - С.117.

4. Гриднев Ю., Погребняк А., Оганесян 3. Подх1дн1 4-R-3-циннамо1лкумарину - синтез i властивост1. //Конгрес cbItoboI федерац11 укра1ньских фармацевтичних товариств (1; 1994; JlbBlB): Тез. ДОП. - Льв1В, 1994.- С. 174-175.

5. Structure-activity relationships In thé series of chal-cone, bensopirone, pyrlmldlne derivetives with polyfunctional farmacologlcal properties. /Oganesyan E., Ivchenko A., Grldnev Yu. et al. //Canadien J. Physiol, and Parmacol.- Vol,72,Suppl.l. - P.209.

6. Целенаправленный синтез производных хромона и кумарина, обладающих седативной активностью. / Оганесян Э.Т., Гриднев Ю.С., Тускаев В.А., Ивашев М.Н. //Научная конференция молодых ученых и студентов Ставропольского края (1; 1994; Ставрополь): Тез.докл.- Ставрополь, 1994.- С.59.