Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии таблеток с ферментным препаратом цветочной пыльцы и их исследование

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

МЕРКУРЬЕВА Галина Юрьевна

УДК 615.453.6:615.355:638.138.1 001.5

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИЙ ТАБЛЕТОК О ФЕРМЕНТНЫМ ПРЕПАРАТОМ ЦВЕТОЧНОЙ ПЫЛЬЦЫ И ИХ ИССЛЕДОВАНИЕ

15.00.01 технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕР АТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ХАРЬКОВ 1991

Диссертационная работа выполнена на кафедре аптечной технологии лекарств Харьковского фармацевтического института.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки и техники УССР, доктор фармацевтических наук, профессор А. И. ТИХОНОВ

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор В. Н. КОВАЛЕВ; доктор фармацевтических наук, старший научный сотрудник Н. А. КАЗА-

Ведущая организация — Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации, г. Москва.

заседании специализированного совета Д 088.09.01 при Харьковском фармацевтическом институте по адресу:

310002, г. Харьков, ул. Пушкинская, 53.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковского фармацевтического института (310002, г. Харьков, ул. Пушкинская, 53).

РИНОВ

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета доктор фармацевтических наук, профессор

Д. И. ДМИТРИЕВСКИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ .

Актуальность работы. В настоящее время в связи с ухудшением экологической обстановки наибольшее распространение среди наруие-ний пищеварения получили кишечные онзимопатии, характерным признаком которых является понижение функциональной активности ферментных систем, что приводит к развитию метаболического блока в обмене веществ.

Используемые для лечения данной патологии консервативные методы, связанные с назначением диеты не всегда оправданы, так как организм лишается целого комплекса веществ, необходимых для его нормальной жизнедеятельности. Наиболее целесообразна заместительная терапия ферментными препаратами. Однако отечественная медицина не располагает достаточным ассортиментом препаратов данной группы! большинство из которых, такие как фестал, панзинорм, дигестял и ряд других, поступают по импорту.

Необходимо также отметить отсутствие препаратов, обладающих дисахаридазной активностью. В то же время медицина остро нуждается в таких лекарственных средствах, особенно в педиатрической и гериатрической практике, где наиболее часто приходится прибегать к коррекции ферментных систем.

В связи с этим исследования в области разработки состава и технологии нового отечественного препарата на основе ферментной субстанции из цветочной пыльцы для лечения кишечных энзимопатяй являются актуальными и отвечают целям и задачам, поставленным в данной работе.

~ Цель работы. Разработка научно-обоснованного состава и технологии таблетированного ферментного препарата под условным названием "Полензим" для лечения кишечных знэкмопатий на аснойе фёрччнт-ной субстанции "Полленаза" из цветочной пыльцы.

3

Для осуществления поставленной цели необходимо было решить следуцие задачи:

- изучить физико-химические и технологические свойства ферментной субстанции "Полленаза";

- теоретически и экспериментально обосновать состав таблети-рованного препарата с кишечнорастворимым покрытием на основе ферментной субстанции "Полленаза";

- разработать технологию таблетированного препарата "Полензим" с кишечнорастворимым покрытием;

- изучить специфическую активность и биологическую безвредность таблеток "Полензим";

- установить основные показатели качества препарата "Полензим", обосновать сроки годности и условия хранения;

- разработать и представить в Фармакологический комитет МЗ СССР нормативно-техническую документацию на таблетки "Полензим"

с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Научная новизна работы. Впервые изучены физико-химические и технологические свойства ферментной субстанции "Полленаза", разработан оптимальный состав и технология таблетированного препарата с кишечнорастворимым покрытием на ее основе.

Изучена стабильность таблетированного препарата "Полензим" в процессе хранения, его биологическая активность и безвредность.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследования разработан и утвержден лабораторный регламент производства таблеток "Полензим" с кишечнорастворимым покрытием на основе ферментной субстанции из цветочной пыльцы.

В Фармакологический комитет МЗ СССР представлена нормативно-техническая документация на препарат "Полензим" и получено разре-. пение на проведение клинических исследований (протокол )? 20 от 27 декабря 1990 г.).

Фрагменты работы внедрены в учебный процесс ряда вузов страны.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных средств с заданными биофармацевтическими свойствами" (Харьков, 1989), Ш съезде фармацевтов Туркменистана (Ашхабад, 1989), Всесоюзной научно-технической конференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов" (Харьков, 1990), 1У съезде фармакологов УССР (Харьков, 1990), Всесоюзном симпозиуме "Гериатрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование" (Киев, 1990), республиканской научной конференции "Реализация научных достижений в практической фармации" .(Харьков, 1991).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано II работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с проблемой "Фармация" Научного Совета № 10 "Фармакология и фармация" АМН СССР, частной проблемой "Фармацевтическая технология и биофармация" и планом научно-исследовательских работ Харьковского фармацевтического института (№ гос. регистрации 01.86.0042145).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований, выводов и приложения.

Работа иллюстрирована 23 таблицами, 14 рисунками. Библиография включает 152 источника литературы, из которых 47 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность, цель и зйдачи исследований, научная новизна и практическая значимость работы.

Первая глава посвящена анализу современного состояния применения ферментных препаратов в терапии кишечных пмяимопптий, хя-

5

рактеристике используемых в технологии таблетированных препаратов вспомогательных веществ.

Во второй главе описаны объекты и методы исследований.

Третья глава посвящена физико-химическим и технологическим исследованиям ферментной субстанции "Полленаза".

. Четвертая глава содержит теоретические и экспериментальные сведения по обоснованию состава и технологии таблетированного препарата с кишечнорастворимым-покрытием на основе ферментной субстаи ции "Полленаза".

В пятой главе приведены результаты по изучению стабильности таблеток "Полензим" в процессе хранения, специфической активности и биологической безвредности.

На защиту выносятся:

- результаты физико-химического и технологического исследований ферментной субстанции "Полленаза";

- данные по разработке оптимального состава и технологии таблетированного препарата "Полензим" с кишечнорастворимым покрытием, предназначенного для заместительной терапии кишечных энзимопатий;

- результаты изучения стабильности в процессе хранения и фармакологического исследования разработанного препарата.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Объекты и методы исследований

В качестве биологически активного вещества при разработке лекарственного препарата использовали ферментную субстанцию из цветочной пыльцы под условным названием "Полленаза", разработанную на кафедре аптечной технологии лекарств Харьковского фармацевтического института, отвечающую требованиям проекта ВФС.

В качестве вспомогательных веществ изучались аэросил (ГОСТ

б

14922-77), крахмал (ГОСТ 7699-73), кальция карбонат (ГОСТ 4530-76), кальция стеарат (ТУ 6-09-4233-76), маннит (ГОСТ 8321-74), магния окись (Г® X, ст. 360), магния карбонат (ГОСТ 6419-78), натрия хлорид (ФС 42-2572-88), натрия альгинат (В$С 42-1680-87), тальк (Г4 IX, ст. 675), титана двуокись (ГОСТ 9808-84), кислотный красный 2С (ВФС 42-1446-84), ацетилфталилцеллюлоза (ФС 42-1263-79).

Физико-химические и технологические свойства ферментной субстанции изучали по методикам, приведенным в Государственной фармакопее СССР XI издания и специальной литературе.

Качество таблеток оценивали по методикам ГФ СССР XI изд., вып. 2, е. 154.

Полученные результаты обработаны статистически (ГФ СССР XI иэд).

2. Изучение технологических я физико-химических свойств ферментной субстанции "Полленаза"

Основываясь на результаты биологических исследований при выборе способа доставки ферментной субстанция "Полленаза" к месту физиологического действия (тонкий кишечник), мы остановились на табле--тированной лекарственной форме, как наиболее рациональной и позволяющей регулировать время и скорость высвобождения ферментного комплекса.

Принимая во внимание то, что на качество таблеток значительное влияние оказывает ряд факторов,, в том числе и свойства Лекарственного вещества, исследования по выбору состава начали с изучения технологических характеристик "Полленазы".

Из всех параметров, определяющих свойства материала для таб-летирования, наиболее полно отражают его поведение при прессовании насыпная масса, сыпучесть и прессуемость. Как видно из экспериментальных данных (табл. I), исследуемая ферментная субстанция обла-

7

Таблица I.

Технологические свойства фермэнтной субстанции "Полленаза"

зерий." Насыпная масса,: 103 кг/м3 : Объемная плотность, Ю3 кг/м3 : Сыпучесть, : 10~3 кг/с ! : Прессуемость:Сила зыталки-; : : вания, : : Н : 9,8-Ю4 Н/м2: ;Влагосо- : держание ; %

лаборато-р н ы е об р а з ц ы

I 0,257+0,004 0,400+0,003 0,86^0,03 более 147,00 124,0+11,26 7,82+0,85

2 0,262+0,008 0,414+0,008 0,72+0,02 140,14 112,8+5,99 8,52+0,50

3 0,265+0,006 0,428+0,003 0,87+0,01 144,06 110,4+2,52 7,43+0,74

о п ы тно-промыш ленные о б р а з ц ы

Г 0,287+0,004 0,438+0,013 1,25+0,07 более 147,00' 101,7+26,81 8,17+0,72

2 0,282+0,011 0,438+0,013 0,57+0,12 125,0+12,43 12,50+1,24

3 0,285+0,006 0,480+0,017 1,46+0,09 « 88,3+18,99 ' 7,83+0,72

4 0,319+0,007 0,563+0,019 1,18+0,07 98,3+7,18 10,80+1,24

5 0,274+0,009 0,451+0,016 0,52+0,01 »» _ 121,7+7,18 13,30+0,75

дает низкой сыпучестью, что в процессе таблетирования будет вызывать зависание массы в бункере таблеточной машины; высокой пресс/-мостью, что скажется на увеличении времени распадаемости таблетки, а высокие значения силы выталкивания таблетки из матрицы приведут к быстрому износу прессинструмента.

В связи с этим для получения качественного таблетированного препарата потребовалось введение в таблеточную массу разрыхляющих веществ, с целью достижения распадаемости таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и антифрикционных веществ, для уменьшения сил трения между поверхностью частиц, стенками загрузочной воронки и матричного гнгзда.

Данные по изучению кристаллографических свойств "Полленазы" показываи.т, нто исследуемый препарат представляет собой полидисперсный порошок с частицами изометрической формы в виде бесформенных глкбок и равноосных многогранников со слабо шероховатой поверхностью от.5 до 200 мкм. Гидрофильная природа, а также форма и характер кристаллов обеспечивают уже при малых давлениях прессования образование систем, достаточно стойких к разрушению, в связи с чём для получения таблетированного препарата не требуется дополнительного введения связывающих ингредиентов.

Выбор вспомогательных веществ определяется также влагосОрбци-онными свойствами ферментной субстанции. Как показали исследования,' результаты которых представлены на рис. I, "Гюлленаза" стйосится к гигроскопичным порошкам,' поэтому из вспомогательных Копти быть использованы вещества, не образующие с ферыадтно? субстанцией отсыревающих масс.

В связи с тем, что ферментам присущи áce особеннее?* структурной организации белков, важно было изучить влияние ряда факторов, вызывающих денатурацию белковой молекулы. Наиболее часто я технологии ферментных препаратов приходится сталкиваться с д?т.ту- -

9

Рис. 1. Влагосорбционные свойства "Полленазы" в средах с относительной влажностью I - 90 %, 2 - 79 %, 3-58%

рируюцим влиянием высоких температур. Поэтому было проведено изучение термостабильности "Полленазы", что позволило в последующем, используя полученные данные, разработать оптимальный технологический режим получения таблетированного препарата.

Проведенные исследования показали (рис. 2), что ферментная субстанция достаточно стабильна при 40-42°С. С повышением температуры инактивация возрастает и при 50°С составляет 23 %, а при 60 -свшге 60 %.

Из химических факторов наиболее значимым оказалось изучение влияния кислой среды, .так как таблетированная лекарственная форма предполагает прохождение через желудок, где наиболее высока концентрация протеолитических ферментов. Как показано на рис. 3, при воздействии желудочного сока "Полленаза" очень быстро теряет биологическую активность и уже через 6 минут полностью инактивируется.

Рис. 3. Устойчивость "Поллв-н&зы к воздействии желудочного сока

4 5 6 7

Время, мин.

Полученные данные послужили обоснованием для применения защитною кислотоустойчивого покрытия при разработке таблетированного препарата,

С целью сохранения высокой биологйческой активности ферментной субстанции в таблетированной лекарственной форме, провели изучение совместимости "Полленазы" со вспомогательными веществами, номенклатура которых регламентирована ГФ XI СССР, а также определена физико-химическими и технологическими свойствами "Полленазы". Специфичность фармакологического действия ферментного комплекса и методика проведения количественного анализа, основанная на определении инвертазной активности, показали необходимость исключения из исследований наиболее часто и широко используемых в таблеточном производстве сахарозы, глюкозй, фруктозы, лактозы.

О влиянии вспомогательных веществ судили по уровяп инвертрз-

II

ной активности модельных смесей, содержащих равные количества ферментной субстанции и исследуемого вещества. Исключение составляют тальк, аэросил и кальция стеарат, предельное содержание которых в таблетированных препаратах регламентируется Государственной фармакопеей. -Данные экспериментальных исследований представлены на рис. 4, результаты которого обуславливают целесообразность дальнейших исследований натрия альгината, аэросила, талька, натрия хлорида, маннита и кальция стеарата.

Й-

с а §

1 170-

Й 160 | 150

I 140

^ 130 120

110

3 и 1 о

: к

3 о

К

Вспомогательные вещества

Рис. 4, Влияние вспомогательных веществ на инвертазную активность "Полленазы"

3. Разработка состава и технологии таблеток "Полензим"

Так как пероральные лекарственные препараты не должны вызывать дискомфортных явлений, а также учитывая то, что кишечнораст-вориюе покрытие не позволит использовать их дробный прием, перед нами стояла задача разработать таблетки небольшого диаметра двояковыпуклой формы.

Результаты изучения физико-химических и технологических свойств ферментной субстанции показали, что наиболее рационально осуществить подбор вспомогательных веществ таким образом, чтобы их смеси с "Полленазой" не образовывали отсыревающих масс, обладали необходимой сыпучестью и низкими значениями прессуемости.

Изучив влагосорбционные свойства смесей ферментной субстанции со вспомогательными веществами (табл. 2) установили, что ни с одним из изучаемых веществ "Полленаза" не образует отсыревающих маСс, в связи с чем они и были использованы при разработке состава таб-летированного препарата.

Оценивая по технологическим свойствам таблеточные массы, содержащие в качестве вспомогательных ингредиентов натрия хлорид, маннит, натрия альгинат, аэросил и кальция стеарат установили, что введение в состав натрия альгината уменьшает сыпучесть масс и увеличивает время распадаемости таблеток за счет образования плотно . спрессованных структур. Массы, содержащие в качестве вспомогательного вещества только маннит, склонны к образованию статического электричества, за счет чего готовые таблетки образуют конгломераты и зависал* на спускном желобе таблеточной машины. Наиболее технологичны массы, состоящие' из натрия хлорида и маннита в различных соотношениях. Онй не прилипают к прессинструменту, равномерно поступают в матричное гнездо, отклонения'в массе отдельных таблеток не превышают 3

Для установления влияния вспомогательных веществ На проявление биологического действия ферментной субстанции^ опытах 4 situ - определили специфическую активность таблеток, приготовленных из исследуешх масс. При этом установили, что наиболее высокий уровень энзиматической активности наблюдается при применении таблеток, содержащих в различных соотношениях натрйя хлорид и маннит, в связи с чем они и были выбраны как основные вспомогательные ком-

13

Таблица 2.

Злагосорбционные свойства смесей "ПодленазыГ со вспомогательными веществами при относительной влажности воздуха 90 %

Состав смеси Соотношение в частях Прирост влаги за ... час. %

2 : 6 : 24 : 48 72

Иолленаза I , 0,83+0,01 . 1,83+0,03 6,41+0,02 7,42+0,02 8,39+0,03

Полленаэа Натрия альгинат I I 0,48+0,02 1,12+0,01 4,40+0,02 6,25+0,01 7,30+0,02

Полленаэа Натрия хлорид I I 0,45+0,03 1,05+0,02 3,50+0,03 4,84+0,02 5,60+0,01

Полленаэа Мзннит I I 0,41+0,02 0,96+0,01 3,28+0,02 3,73+0,01 4,41+0,02

Полленаэа Аэросил I 1/10 . 0,91+0,03 2,10+0,01 6,35+0,01 7,30+0,01 8,28+0,01

поненгы таблетированного препарата.

Для определения оптимального соотношения между ингредиентами (натрия хлорид, маннит, аэросил, кальция стеарат) в таблетирован-ной лекарственной форме с "Полленазой" применили метод математического планирования ¡эксперимента - построение латинского плана 3x3.

В качестве постоянных факторов были выбраны масса таблетки-ядра 0,11 г, технологические режимы приготовления гранулята и таблеток (размер гранул I мм, остаточная влажность таблеточной массы 3,5 %, давление прессования НО МПа, радиус кривизны двояковыпуклой таблетки 0,75 Д). Переменные факторы, влияющие на качество таблеток представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Переменные факторы, влияющие на качество таблеток и таблеточных масс

Факторы

Уровни варьирования факторов

__ . - ; 5

Х^ - содержание аэросила в одной таблетке

Х£ - содержание кальция стеа-рата в одной таблетке

Хд - соотношение натрия хлорид-маннит

1:2

0,00550 0,01100 0,00055 0,00110 2:1 1:1

В качестве параметров оптимизации использовали физико-химические и технологические свойства гранулята и таблеток (сыпучесть, давление выталкивания, распадаемость, прочность).

Результаты математической обработки экспериментальных данных позволили определить следующие оптимальные количества ингредиентов: минимальное содержание яэросила, максимальное кальция стеара-та, соотношение натрия хлорид-маннит -1:2.

15 • ,

Принимая во внимание хорошую преосуемооть "Полленазы", исследования по выбору технологии таблеток-ядер начали с изучения возможности применения метода прямого прессования. Оценив по технологическим свойствам таблеточные массы, приготовленные с различными сериями ферментной субстанции, установили значительные колебания значений сыпучести, что в процессе таблетирования вызвало неравномерное поступление массы в матричное гнездо. По качеству полученные таблетки не отвечали требованиям"ГФ XI СССР (табл. 4) как по отклонению в массе, так и по дозировке биологически активной субстанции. Разброс активности от 3 до 7 инвертазных единиц (ИЕ) свидетельствует о расслоении массы в процессе таблетирования в бункере загрузочной воронки. Основываясь на полученные данные был сделан вывод о невозможности применения метода прямого прессования в технологии таблеток с ферментной субстанцией "Полленаза".

Таблица 4.

Оценка качества таблеток с "Полленазой", полученных методом прямого прессования

Показатель . : Значения показателя

Отклонения в массе, % 8,5

Время распадаемости, мин 18,0 + 5,0 •

Уровень мнвертазной активности, ИЕ 5,5 + 2,0

Изучение технологии таблеток с применением грануляции начали с выбора увлажнителя, в качестве, которого исследовали воду и спирт этиловый различной крепости. Экспериментальные исследования позволили установить, что использование крепкого спирта, не приводит к образованию гранулированной структуры. Некоторый гранулирующий эффект наблюдается при применении спирта 40 %, однако гранулы получаются непрочными, легко крошатся, увеличивая содержание мелкодисперсных фрахций. С водой ке малкогранулированная структура образу-

16

ется уже при перемешивании увлажненной массы, причем количество увлажнителя должно составлять 25 что обеспечивает наиболее оптимальный фракционный состав гранулята.

С целью выбора технологического режима сушки влажной гранулированной массы изучили кинетику процесса при комнатной температуре и при 35-37°С с определением уровня энэиматической активности. Как видно из рис. 5 и б сушка при комнатной температуре в виду длительности процесса малоэффективны. Применением активного воздухообмена удается сократить процесс до 8-9 чае, при этом максимально сохранить энзиматичеекую активность.

Рис. 5. Кинетика сушки и активность гранулята, высушенного при комнатной температуре: I - при пассивном воздухообмене; 2 - при активном воздухообмене; 1 1 -исходная активность гранулята;^ активность гранулята, высушенного при активном и У/////\ - при пассивном воздухообмене.

Использование повышенной температуры несмотря на значительное сокращение времени сушки грянулята {4-5 час), невозможно, за счет

снижения инвертазной активности на 17 %.

Влажность,

%

^-60 ед/г

Активность,

22

18

■ 40

14

•20

10

6

2

2

X.

1 2 3 45 6 7 89 10 Время, час.

Рис. 6. Кинетика сушки и активность гранулята, высушенного при температуре 35-37°С (обозначения аналогичны рис. 5).

Таким образом анализ экспериментальных данных показывает возможность применения метода влажного гранулирования в технологии таблеток с ферментной субстанцией "Полленаза" с применением в качестве увлажнителя воды при условии сушки гранулята при пониженных температурах с применением активного воздухообмена в сушильной камере.

На сохранение биологической активности оказывает влияние также и давление, при котором ведется прессование гранулята. Изучив зависимость "давление прессования-инвертазная активность" определили максимальное давление прессования - не более ПО МПа, что обеспечи-

вает прочность таблеток 3 кг, при остаточной влажности гранулята 3,0+0,5 %

При выборе состава пленочного кииечнорастворимого покрытия,

наносимого на таблетки-ядра с целью защиты энзимного комплекса от неблагоприятного воздействия внешней среды и желудочного сока, провели изучение влияния концентрации раствора шдетилфталилцеллюлозы (пленкообразователь) на распадаемость таблеток в щелочном растворе. При этом установили, что применение 5 % раствора обеспечивает распадаемость в верхней отделе кишечного тракта. Оценивал внешний вид таблеток, равномерность распределения красителя в пленкообразова-теле, равномерность пигментации установили оптимальное количество титана двуокиси - 20 % и кислотного красного ЕС - 0,13 %.

Изучение устойчивости таблеток с покрытием к воздействию влажности окружающей среды (табл. 5) показало, что пленочное покрытие на основе 5 % раствора ацетилфталилцеллюлоэы, наносимое в количестве 10 % от массы ядра, способствует значительному снижению влаго-сорбционных свойств в сравнении с контролем - таблетки-ядра без покрытия. Данное покрытие обеспечивает стабильность таблетки при часовой экспозиции в 0,1 н растворе кислоты хлористоводородной и распадаемость не более 30 мин в щелочном растворе с pH 8,0.

Таблица 5.

Влияние пленочного покрытия на влагосорбционные свойства , таблеток с ферментной субстанцией

изменение влажности в % при влажности среды

Исследуемые образцы

90 %

79 %

58 %

Таблетки-ядра + 45+2

Таблетки с покрытием

(5 % от массы ядра) + 35+1

Таблетки с покрытием

(10 % от массы ядра) + 20+1

+ 36+1 + 30+1 + 13+2

- 18+2

- I5+I

- 7+1

Примечание: - уменьшение влажности образца;

"+" - увеличение влажности образна

Таким образом, комплекс проведенных физико-химических, биофармацевтических и биологических исследований позволил нам разработать технологию таблеток с ферментной субстанцией из цветочной пыльцы под условным названием "Полензим" следующего состава:

"Полленаза" 0,0500

Натрия хлорид 0,0185

' Маннит 0,0371

Кальция стеарат 0,0011

Аэросил - 0,0033

Масса таблетки-ядра 0,1100

Ацетилфталилцеллюлоза 0,008353

Титана двуокись 0,001647

Кислотный красный 2С 0,000010

Масса пленочного покрытия 0,010000

Масса таблетки с покрытием 0,12

Технологическая схема производства данного препарата представлена на рис. 6.

Полученный по разработанной технологии препарат "Полензим" представляет собой двояковыпуклые таблетки розового цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: пленочное покрытие и ядро, содержащее биологически активную ферментную субстанцию цветочной пыльцы.

По результатам проведенных исследований разработан и утвержден лабораторный регламент на производство таблеток "Полензим" с кишеч-норастворимым покрытием.

На предлагаемый препарат разработан проект В$С, по показателям которого проверялась стабильность в процессе хранения. Качество таблеток оценивали по внешнему виду,, подлинности, распадаемости в кислой к щелочной среде и уровню инвертазной активности, который определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 475 нм. Исследования показали, что "Полензим" сохраняет стабильность в течение 2 лет * 3 месяцев хранения при температуре не выше + Ю°С в

ВР-1 Подготовка сырья Потери механические

Влага Потери

тгт т Получение массы для таблетированил

ТГт о Таблетирование и отбраковка Потери механические

1

Таблетки некондиционные

Влага

тп -з Покрытие таблеток-А 1 ядер оболочкой Потери механические

Таблетки некондиционные

ТЛ-4 фасовка и упаковка Готовая продукция

пп_т Переработка используемых отходов

Рис. 6. Технологическая схема производства таблеток

"Полензим" .

двух видах упаковки: контурной ячейковой из пленки поливинилхлорид-ной и фольги печатной алюминиевой и в банках оранжевого стекла, укупоренных пластмассовыми крышками.

• Фармакологическими исследованиями'установлено, что таблетки "Полензим" обладают инвертазной активностью, оказывают противовоспалительное действие, сопровождающееся восстановлением слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, уменьшая проявления хронического энтероколита. Препарат не токсичен и не обладает аллергическими свойствами.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены физико-химические и -технологические свойства ферментной субстанции "Полленаза", что позволило провести целенаправленный отбор вспомогательных веществ для разработки табле-тированного препарата.

2. С применением метода математического планирования эксперимента научно обоснован состав таблеток-ядер.

3. На основании изученных физико-химических, технологических и биофармацевтических свойств таблеточных масс для приготовления таблетированного препарата выбран метод влажного гранулирования.

4. Для защиты энзимного комплекса от разрушающего действия желудочного сока и внешней среды разработан состав пленочного кишечно-раствориыого покрытия на основе ацегилфгалилцеллюлозы.

5. Изучена стабильность разработанного препарата. Установлено, что таблетки "Полензим" остаются стабильными в течение 2 лет и 3 месяцев хранения при температуре не выше + Ю°С в банках оранжевого стекла и контурной ячейковой упаковке.

6. Фармакологическими исследованиями показано, что разработанный таблетированный препарат обладает энзиматической активностью,

- способствует нормализации функции слизистой тонкого и толстого ки-

22

печника и может быть рекомендован для лечения энзимопатических состояний при хроническом энтероколите.

7. Разработана нормативно-техническая документация на таблетки "Полензим" с кишечнорастворимым покрытием, которая представлена в Фармакологический комитет МЗ СССР. Получено разрешение на проведение клинических испытаний /протокол № 20 от 27 декабря 1990 г./.

Фрагменты работы внедрены в учебный процесс Харьковского фармацевтического, Ашхабадского, Курского, Тбилисского медицинских институтов.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Вивчення ф1зико-х1м1чних 1 технолог1чних властивостей ферментного препарату пилку / 0.1.Тихонов, Г.Ю.Меркур'ева, Т.М.Будникова, О.С.Смирнова // Фармац. журн. - 1990. - № 5. - С. 66-67.

2. Изучение специфической активности гидрофильного экстракта цветочной пыльцы / П.И.Кабачный, Е.С.Щепак, Г.Ю.Меркурьева, В.В.Ку-ценко // Фармакология: состояние и перспективы: Тез. докл. У1 съезда фармакологов УССР, 25-27 сент.,1990 г. - Харьков, 1990.

3. 1нвертазна активн1сть деяких вид1в монофлорного пилку / 0.1.Тихонов, ПЛ.Кабачний, О.С.Смирнова, Г.Ю.Меркур'ева // Фармац.

лурн. -1990. - № 4. - С. 71-72.

4. Исследование цветочной пыльцы различных регионов в качестве сырья для создания лекарственных ферментных препаратов / А.И.Тихонов, П.И.Кабачный, В.Т.Чернобай, А.М.Котенко, Е.С.Щепак, Г.П.Меркурьева // Тез. докл. третьего съезда фармацевтов Туркмении. - Ашхабад. - 1989. - С. 215.

5. К вопросу создания таблеток с ферментным препаратом пыльцы / Т.М.Будникова, А.И.Тихонов, Г.Ю.Меркурьева и др. // Тез. докл. Всесоюз. симпоз. "Гериатрические средства: Экспериментальный поиск и клиническое использование". - Киев, 1990. - С. 26.

6. Л1карьск1 препарата продукт1в бдж1лышцтва / O.I.Тихонов, Т.Г.Яр-них, О.С.Смирнова, Г.Ю.Меркур'сва та 1нш. // Фармац. журн. -

1991. - JÜ 3. - С. 50-55.

7. Перспективы применения ферментного препарата цветочной пнльш в

гериатрической практике / А.И.Тихонов, П.И.Кабачный, Е.С.Смирнова, Г.Ю.Меркурьева и др. // Тез. докл. Всесоюз. симпоз. "Гериатрические средства: Экспериментальный поиск и клиническое использование". - Киев, 1990. - С. 81.

8. Применение продуктов пчеловодства в гериатрической практике / А.И.Тихонов, Е.С.Смирнова, Г.Ю.Меркурьева и др. // Сб. науч. трудов Запорожского мед. ин-га. - Запорожье, 1991. - С. 329-332.

9. Разработка препаратов с заданными терапевтическими свойствами кз цветочной пыльцы / А.И.Тихонов, А.М.Котенко, П.И.Кабачный,

Е.С.Цепак, Г.Ю.Меркурьева, А.Е.Бутко // Актуальные проблемы создания лек. форм с заданными биофармацевтическимн свойствами: Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф., 24-26 окт. 1989 г. - Харьков, 1989. - С. 205.

10.Разработка табяетароввнной лекарственной формы на основе ферментной субстанции из цветочной пыльцы-/ А.И.Тихонов, Г.В.Меркурьева, Е.С.Смирнова, Т.Г.Ярных // Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. науч. конф. 16-18 окт. 1991 г. - Харьков, 1991. - С. 114.

11.Разработка технологии производства лекарственных препаратов с биологически активными веществами цветочной пыльцы / А.И.Тихонов, П.И.Кабачный, А.М.Котенко, Т.Г.Ярных, Г.Ю.Меркурьева и др.// Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. "Состояние и перспективы создания новых лекарственных средств и фитохимических препаратов" -Харьков, 1990. - С. 50.