Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Получение, изучение и использование продуктов взаимодействия дипразина и диазолина с различными высокомолекулярными соединениями

На правах рукописи

МОНАСТЫРЁВА ИННА ИВАНОВНА

ПОЛУЧЕНИЕ, ИЗУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ДИПРАЗИНА И ДИАЗОЛИНА С РАЗЛИЧНЫМИ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СОЕДИНЕНЯМИ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК 1999

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ПЯТИГОРСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АКАДЕМИИ

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: • доктор фармацевтических наук,

профессор Компанцева Е.В.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Маршалкин М.Ф.

доктор фармацевтических наук, доцент Попова О.И.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московская медицинская академия им.

И.М. Сеченова

Защита состоится "_/_" ¿^¿ГЛ^гЛ-1999 г в _^часов на заседании диссертационного совета Д 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии (пр. Калинина, 11)

Автореферат разослан" ¿У" 1999 г

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор

(^7

Э.Ф. Степанова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одним из актуальных направлений развития фармации является создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственных веществ. Такое управление скоростью и местом всасывания позволяет повышать эффективность лечебного процесса.

В создании современных лекарственных препаратов большое значение имеют не только свойства конкретного лекарственного средства, но и научно обоснованный выбор вспомогательных веществ. Это особенно важно в промышленном производстве лекарственных препаратов с длительным сроком годности. Вспомогательные вещества предназначены для формирования, конструкции лекарственных форм и терапевтических систем, повышения стабильности. В свете биофармацевтической концепции, вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащий фармакологический эффект и фармакокине-тнческие параметры лекарственных препаратов. Их используют также для коррекции вкуса, цвета, запаха лекарственных препаратов, что чрезвычайно важно в детской и гериатрической практике.

За последние полвека в связи с интенсивным развитием химической, фармацевтической, биотехнологической и др. наук и производства появился большой ассортимент новых веществ, которые нашли своё применение в пищевой, парфюмерной, косметической и фармацевтической промышленности, в частности, как вспомогательные компоненты в технологии лекарственных форм и препаратов. К таким веществам можно отнести высокомолекулярные соединения (ВМС). Известно, что большинство ВМС медицинского назначения могут образовывать с лекарственными веществами продукты взаимодействия, которые представляют собой нестехиометрические соединения различной природы. Их образование позволяет улучшать биофармацевтические свойства лекарственных веществ. Как правило, это сопровождается улучшением растворимости и биологической доступности, стабилизацией процессов гидролиза, окисления, дегидратации и др., улучшением органолептических свойств, защитой слизистых оболочек от повреждений и др.

В настоящее время в связи с экологическими проблемами, всё чаще возникающими в мире, в медицинской практике стало встречаться большое количество аллергических заболеваний. Для их лечения используются современные антигистаминные препараты. Однако, использование "старых" лекарств в виде новых лекарственных форм может самым существенным образом способствовать прогрессу фармации. Поэтому в качестве объектов исследований нами выбраны такие давно известные антигистаминные препараты как дипразин и диа-золин. Помимо рада их преимуществ по сравнению с другими противоаллергическими средствами (для дипразина - быстрое наступление эффекта; для диазо-лина - отсутствие угнетающего действия на ЦНС и большая продолжительность эффекта) они обладают и рядом недостатков, общим из которых для обоих препаратов является выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки.

В связи с вышеуказанным' целью нашего исследования явилось изучение взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС, а именно с [3-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрином, полиэтиленоксидом, поливинилпирролидоном, поливиниловым спиртом и метилцеллюлозой, а также теоретическое обоснование возможности улучшения биофармацевтических характеристик данных лекарственных веществ при помощи ВМС.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие дипразина и диазолина с ВМС в водных растворах и твёрдом состоянии и выбрать ВМС, позволяющие максимально улучшить свойства препаратов.

2. Получить продукты взаимодействия дипразина и диазолина с выбранными ВМС и изучить их свойства при помощи физико-химетеских методов.

3. Провести биофармацевтическую оценку полученных продуктов взаимодействия в сравнении с используемыми лекарственными средствами методами in vitro.

4. Получить лекарственные формы дипразина и диазолина на основе продуктов взаимодействия с ВМС, позволяющие максимально улучшить их биофармацевтические свойства.

5. Провести сравнительное биологическое изучение полученных лекарственных форм с лекарственными формами, применяемыми в настоящее время, методами in vivo.

6. Разработать методики, позволяющие изучать стабильность дипразина и диазолина в присутствии ВМС.

7. Изучить влияние ВМС на стабильность дипразина и диазолина в процессе хранения.

Научная новизна. Впервые получены продукты взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС, подтверждено взаимодействие препаратов с ВМС в водных растворах и твёрдом состоянии.

Показано влияние комплексообразования на изменение растворимости препаратов. Впервые разработаны таблетки дипразина и диазолина, отличающиеся от прототипов упрощённой технологией производства.

Исследования в области анализа и изучения биофармацевтических свойств полученных таблеток явились основой для разработки новых и совершенствования существующих методик оценки доброкачественности препаратов и количественного определения исследуемых препаратов в биологических жидкостях. Так, разработаны методики количественного определения посторонних примесей в лекарственных формах дипразина и диазолина методом ВЭЖХ; предложен более экспрессный метод определения диазолина в крови методом ВЭЖХ, позволяющий достоверно устанавливать количество препарата в исследуемой жидкости.

Установлены сроки годности и разработаны нормы качества предлагаемых таблеток.

В результате экспериментов на животных подтверждено улучшение биофармацевтических свойств (увеличение биодоступности) и уменьшение раздражающего действия на слизистую оболочку желудка предложенных таблеток по сравнению с прототипами.

Практическая значимость. В результате исследования продуктов взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС показана возможность

изменения ряда биофармацевтических характеристик данных препаратов. В частности достигнуто: улучшение биодоступности за счёт изменения растворимости; дополнительное пролонгирование (на 40%) действия дипразина; уменьшение раздражающего действия на слизистые оболочки.

Улучшение биологической доступности препаратов позволило предложить более эффективные по сравнению с драже их новые лекарственные формы - таблетки. При этом упрощена технология производства (исключается стадия дражирования или покрытия оболочкой), уменьшаются затраты на изготовление данных лекарственных форм.

Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данные лекарственные формы.

Предлагаемые таблетки дипразина и диазолина обладают по сравнению с прототипами повышенной биодоступностью и уменьшенным раздражающим действием.

Уровень внедрения. По результатам исследований получено приоритетное письмо на технологию таблеток дипразина от Российского агентства по патентам и товарным знакам.

ЗАО "Медасорб" (г. Пермь) и ОАО "Фармадон" (г. Ростов-на-Дону) апробировано получение таблеток дипразина и диазолина и проведена оценка их качества по предлагаемым проектам ВФС. Установлено, что разработанные таблетки представляют значительный интерес для химико-фармацевтической промышленности, и будут планироваться к промышленному освоению.

Связь с планом НИР. Работа выполнена в соответствии с планом НИР академии, номер регистрации 01.9.80 0 08682 в рамках проблемы "Фармация" Учёного совета Минздрава РФ, секции №38 и отраслевой научно-исследовательской программы "Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях".

Положения, выдвигаемые'на защиту: - результаты изучения взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС в водных растворах и твёрдом состоянии;

- выбор ВМС, позволяющих максимально улучшить физико-химические свойства дипразина и диазолина, получение на их основе продуктов взаимодействия и создание новых лекарственных форм препаратов - таблеток;

- методики идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесей предлагаемых таблеток и их стандартизация;

- результаты изучения биологической активности таблеток дипразина и диазолина методом in vivo и сравнение с прототипами (драже диазолина и драже пипольфена соответственно).

Апробация работы. Фрагменты диссертации докладывались и обсуждались на 53 и 54 научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии, VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство ".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 стр., состоит из введения, литературного обзора и 4 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы и приложения. Работа проиллюстрирована 35 рисунками и 20 таблицами. Библиография имеет 140 наименований, из которых 61 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение взаимодействия дипразина н диазолина с различными высокомолекулярными соединениями в водных растворах и

твёрдом состоянии

При взаимодействии лекарственных веществ с различными полимерами, как правило, происходит образование привитых комплексов или комплексов включения. Обычно , их образование влияет на реологические характеристики растворов полимеров. Поэтому, общим методом для изучения взаимодействия дипразина и диазолина с высокомолекулярными соединениями явился метод вискозиметрии. Установлено, что при добавлении препаратов к растворам по-

лнмеров различной концентрации наблюдается значительное изменение вязкости только для растворов метилцеллюлозы и поливинилового спирта (рис. 1).

Влияние дипразина и диазолина на вязкость растворов метилцеллюлозы (А) и поливинилового спирта (Б)

т) • Ю2, Па-с

1 - раствор полимера

2 - раствор полимера с дипразином

3 - раствор полимера с диазолином

Рис. 1

Изучение взаимодействия лекарственных веществ с полимерами только одним методом является недостаточным. Поэтому для более полного изучения данной проблемы нами был выбран метод растворимости, который заключается в определении растворимости препаратов в растворах полимеров различных концентраций. Так как диазолин очень легко растворим в воде, применение данного метода к этому препарату являлось нецелесообразным. В связи с этим метод растворимости использовали только для изучения взаимодействия диазолина с полимерами.

Для выполнения поставленной задачи были приготовлены серии растворов ВМС различной концентрации. Затем к 100 мл каждого из растворов добавляли по 10 "4 моль диазолина, встряхивали в течение 1 часа, оставляли на 1 сутки, снова встряхивали 1 час и после отстаивания в надосадочной жидкости спектрофотометрическим методом определяли содержание диазолина ( Ям» = 282 нм, EI%iCM = 278 ). Растворами сравнения служили растворы ВМС соответствующих концентраций.

Для каждого полимера были рассчитаны константы образования продуктов взаимодействия (табл. 1).

Наибольшие значения констант имели продукты взаимодействия диазолина с растворами поливинилпирролидона (ПВП), поливинилового спирта (ПВС), полиэтиленоксида (ПЭО) и метилцеллюлозы (МЦ). При этом происходило образование нерастворимых комплексов. В случае образования растворимых комплексов значения констант были намного ниже (для ß-циклодекстрнва (ß-ЦД) и 2-гидроксипроггалциклодекстрина (2-ГШДД)), однако при использовании ß-ЦД и 2-ГПЦЦ растворимость диазолина в воде увеличивалась в 8 и 115 раз соответственно. Были рассчитаны концентрации эффективных связывающих центров в растворах высокомолекулярных соединений при их взаимодействии с диазолином.

Таблица 1

Константы образования ПВ диазолина с полимерами

Наименование полимера К Sx АХ е 1

ß-циклодекстрин 8,0 • 10' 0,06 • 10" 0,14- 10г 1,8

2-гидроксипропил-$-ЦД 1,6- ю2 0,25 • IQ1 0,65 ■ 10' 4,2

Поливиниловый спирт 4,9- 104 0,01 • 104 0,03 • Ю4 6,1

Поливинилпирролидон 8,1 • 104 0,56- 104 1,43 • 104 17,7 1

Полиэтиленоксид 6,2 ■ 10" 0,41 • 106 1,05- 106 17,1 |

Метилцеллюлоза 83,2 • 10ь 5,35 • 104 13,7 ■ 106 16,5 1

Для изучения взаимодействия дипразина с полимерами использовали метод равновесного диатеза. Предварительно были получены продукты взаимодействия препарата с ВМС в различных молярных соотношениях в зависи-

мости от молекулярных масс полимеров. Время диспергирования смесей было так же различным - 20, 40 и 60 минут. Для проведения диализа использовали диализные трубки с площадью диализа - 7 см2, целлофановые мембраны толщиной 0,1 мм. Диализ проводили относительно 20 мл воды при температуре 37± 1°С. Количество продуктов взаимодействия было эквивалентно 0,02 г дип-разина. Параллельно изучали анализ интактного дипразина.

Отбор проб из диализатов в количестве 1 мл проводили через 10, 20, 30, 40, 60 и 90 минут. Пробу помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводили объем водой до метки. Измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при 249 нм. При проведении эксперимента установлено, что оптимальным временем диспергирования является 40 минут. Для оптимальных соотношений дипразин : полимер были рассчитаны кажущиеся коэффициенты диффузии (рис. 2).

Кажущиеся коэффициенты диффузии дипразина из ПВ с полимерами

Кд 10" 180

120

60-

2-ГПЦЦ р-ЦД МЦ ПВП ПВС ПЭО Дипразин

Рис. 2

Изменение их значений также служит косвенным доказательством того, что и в твёрдом состоянии между дипразином и высокомолекулярными соединениями происходит взаимодействие.

Ввиду того, что целью данной работы являлась разработка таблеток с улучшенными биофармацевтическими свойствами, для дальнейшей работы были выбраны следующие полимеры: для диазолина - Р-ЦЦ и 2-ГПЦД. для дапразша - ПВ С.

Для подтверждения взаимодействия дипразина и диазолина с выбранными высокомолекулярными соединениями был использован термоаналитический метод в рамках термогравиметрического, дифференциального термического и дифференциального термогравиметрического анализов. Исследования проводили на дериватографе 0 - 1500 системы РаиНк ( Венгрия ) в интервале температур 50 - 500° С, скорость подъема температуры составляла 5° в минуту, масса образцов - 100 мг. В качестве вещества сравнения ( эталона ) использовали оксид алюминия. Для термоаналитического анализа были взяты - субстанции дипразина и диазолина, физические смеси и продукты взаимодействия дипразина с ЛВС ( 1: 0,2 ) и диазолина с р- ЦД и 2- ГПДД ( 1:2 ). Анализ термоаналитических кривых показал наличие взаимодействия между препаратами и полимерами, так как термограммы физических смесей были неидентичны термограммам продуктов взаимодействия.

2. Приготовление таблеток дипразина и диазолина на основе их продуктов взаимодействия с высокомолекулярными соединениями

Приготовление таблеток дипразина и диазолина проводилось на кафедре гехнологии ПятГФА совместно с доц. Богдановым А, Н. и доц. Мичник Л. А.

Для создания лекарственных, форм продуктов взаимодействия предваритель-ю были изучены их технологические, свойства. Установлено, что для продуктов ванмодейсгвия дипразина и ПВС не требуется добавления каких-либо дополни-■еяьных вспомогательных веществ, и таблетки получаются прямым прессованием.

Состав таблеток:

дипразина 0,01 (0,025) г

поливинилового спирта низкомолекулярного до получения таблеток массой 0,2 г (0,5) г

Следующим этапом исследований полученных таблеток дипразина было изучение их качества по тестам " распадаемость" и " растворение". При проведении " распадаемости " данные таблетки при встряхивании в воде набухали, затем дезинтегрировались, однако на сетке прибора оставались нерастворившиеся частицы ПВС. В связи с этим, при разработке НД на таблетки дипразина данный тест использован не был.

При изучении таблеток по тесту " растворение" использовали по 1 таблетке каждой дозировки, в качестве среды растворения служил 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной в количестве 1 л. Выбор среды растворения обусловлен большей стабильностью дипразина в растворе кислоты хлористоводородной по сравнению с водными растворами. Исследования проводили согласно ГФ XI издания ( вып. 2 ).

Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре при длине волны 249 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. Параллельно измеряли оптическую плотность 0,0005 % раствора PCO дипразина .Раствором сравнения служил 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. При анализе, полученных результатов установлено соответствие таблеток дипразина ГФ XI по данному тесту.

У продуктов взаимодействия диазолина с ß-ЦД и 2-ГПЦЦ технологические свойства оказались намного хуже, чем у продуктов взаимодействия дипразина с ПВС, что послужило проведению дополнительных исследований с целью выбора оптимальных вспомогательных веществ. Было изучено 8 различных

композиций, при этом оказалось, что по тестам "распадаемость" и "растворение" лучшей является композиция следующего состава:

диазолин 0,05(0,1)

Р-ЦД 0,14 (0,28)

талька 0,00684 (0,01368)

крахмала 0,028 (0,056)

кислоты стеариновой 0,00228 (0,00456)

азросила 0,023 (0,046)

При проведении теста "растворение" в качестве растворителей использовали воду очищенную, боратный буферный раствор с рН 8,8 и 1,5 % раствор натрия гидрокарбоната. В ходе проведения эксперимента установлено, что лучшей средой растворения является боратный буферный раствор с рН 8,8.

3. Разработка методов анализа, норм качества и изучение стабильности

таблеток

Нормирование качества предлагаемых таблеток дипразина и диазолина проводили в соответствии с ГФ XI и ОСТ 42-506-95 по показателям: описание, прочность на истирание, подлинность, посторонние примеси, распадаемость, растворение, однородность дозирования ( для таблеток с содержанием действующего вещества ниже или 0,05 г ), микробиологическая чистота и количественное определение. Разработку норм качества проводили на 6 лабораторных хриях таблеток.

Таблетки дипразина были белого или белого с кремоватым оттенком двета, в изломе - зернистые. Размеры таблеток по 0,01 г были 9,0±0,2 мм и 5,2±0,2 мм и для таблеток по 0,025 г - 12±0,4 мм и 4,2±0,2 мм, что соответствует ОСТ 64-072-89 по прочности на истирание таблетки соответствовали требо-$аниям ГФ XI (98,5-99,5%). Средняя масса таблеток колебалась в пределах ),21±0,013 для таблеток дипразина по 0,01 и 0,40±0,015 для таблеток по 0,025 г.

Таблетки диазолина были кремоватого цвета и незначительной мраморно-пъю, поверхность таблеток была гладкой и блестящей. В изломе вид мелкозерни-

стый, диаметр таблеток был 9,0±0,2 мм для таблеток по 0,05 г и 12,1 ±0,4 мм дл таблеток по 0,1 г, высота 3,1±0,2 мм и 4,4±0,2 мм соответственно. Прочность н истирание находилась в пределах 98,5-99,5 %. Средняя масса таблеток колебалас в пределах 0,25±5% для таблеток по 0,05 г и 0,5±3,5% для таблеток по 0,1 г.

С целью идентификации действующих веществ в таблетках дипразина i диазолина использовали метод спектрофотометрии. Спектр поглощения дипрази на в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной был идентичен спектру поглощения раствора PCO дипразина и имел максимумы поглощения при 249 ± 1 им v 300± 2 нм и минимум при 273± 2 им. Спектр поглощения диазолина в 0,0002 °Л растворе натрия гидроксида бьш идентичен спестру поглощения раствора РСС диазолина и имел один максимум при 282± 2 нм.

Для идентификации препаратов гак же использовали цветные реакции: для дипразина - образование сульфонов и S-оксидов, для диазолина - реакцию на индолыюе кольцо.

В существующей нормативной документации на субстанции дипразина и диазолина нормируется содержание посторонних примесей. В связи с этим для более объективной оценки качества предлагаемых лекарственных форм, нами кроме описанного метода ТСХ бьш использован метод ВЭЖХ.

После предварительных исследований в качестве элюента при определении примесей в таблетках дипразина предложена система растворителей гек-сан - спирт этиловый 95% ( 3: 7 ), а перевод дипразина в основание проводили при размешивании навески растертых таблеток со смесью растворителей спирт этиловый 95% - диэтиламин (4,75: 0,25).

При определении посторонних примесей в таблетках диазолина препарат растворяли в диметилсульфоксиде , а элюентом служил спирт этиловый 90%.

Хроматографирование проводили на приборе Милихром - 2 с колонкой КАХ 464 - 3, заполненной Separon С 18. Ошибка метода не превышала ± 3%.

Определение растворения, однородности дозирования, и количественного определения проводили спектрофотометрическим методом. Испытание таблеток

) показателю " микробиологическая чистота " проводили согласно требованиям 5 XI и Изм. № I от 28. 12.95 г.

На основании проведённых исследований были составлены проекты ФС проанализировано по б серий предлагаемых таблеток. Все проанализирован-ае серии соответствовали требованиям НД.

Для установления срока хранения предлагаемых таблеток полученные серии были за->жены на хранение при 60°С. Оказалось, что таким критериям как описание и посторонние зимеси таблетки дипрззина переставали соответствовать НД после хранения в течение срока, зивалетного 2 годам хранения в естественных условиях, а таблетки диазолина оказалось сможным хранить в течение 4 лет.

. Изучение биологической активности дипразина и диазолина в таблетках

методом in vivo

Фармакокинетические исследования таблеток проводились на кафедре армакологии ПятГФА совместно с доцентом Куянцевой А.М.

Эксперимент по изучению фармакокинетики дипрззина и диазолина и эавнение биологической доступности предлагаемых таблеток с уже имеющийся лекарственными формами проводили на белых крысах, которым перо-ально вводили: контрольным группам - драже пипольфена или дипразина, пытным - таблетки в дозах 25 мг/кг и 600 мг/кг соответственно. После этого в рови крыс определяли количественное содержание препарата. Для определе-ия дипразина . в биологической жидкости использовали фотометрический ме-эд на основе реакции с концентрированной серной кислотой.

Для определения диазолина в крови в литературе приведена трудоёмкая и недоста-зчно объекшвная методика хроматоденсигомегрии. Поэтому нами была разработана высо-хпедафичная методика ВЭЖХ, позволяющая количественно определять препарат в крови, [ри этом для осаждения белков использовали дшегшлс^иьфоксид, в качестве элюенга слу-згаа система растворителей этанол- года- даэтиламин

Динамика изменения концентрации препаратов в крови свидетельство-ала о их распределении по типу двухкамерной модели с всасыванием (рис. 3).

Фармакокинэтические кривые драже диазолина заводского производства (I), экспериментальных таблеток (II), драже пиполъфена (III) и таблеток дипразина (IV)

С, мкг/мл

Сравнительный анализ рассчитанных фармакокинетических параметров' табл. 2 ) показал, что биодостулность таблеток дипразина в 1,7 раз больше биодоступности драже, что может быть связано с увеличением скорости всасывания в 1,3 раза и абсолютным увеличением на 30% количества препарата, всосавшегося в кровь. Это позволяет не менее чем в 1,5 раза снизить дозу.

При сравнении площадей под фармакокннетическими кривыми драже и таблеток диазолина установлено, что биодоступность таблеток в 1,4 раза больше биодоступности драже, что также связано с увеличением количества препарата, всосавшегося в кровь.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры таблеток дипразина, диазолина и их прототипов

Фармакокинетические параметры дипразин диазолин

драже таблетки драже таблетки

Доза, мг/кг 25 25 600 600

Максимальная кажущаяся концентрация в нулевой момент времени С°шах, мкг/кг 390 510 27,3 34,6

Минимальная кажущаяся концентрация в нулевой момент времени C°min, мкг/кг 30 26 1,5 4,1

Константа всасывания К0ь ч"' 1,23 1,41 0,748 0,370

Константа распределения K«, ч"1 0,453 0,329 0,734 0,129

Константа элиминации Кр, ч"' 0,303 0,233 0,110 0,103

Константа скорости перехода: - из цешр. камеры в периферическую Кп - из периферической камеры в центр. K2j 0,341 0,112 0,269 0,06 0,441 0,293 0,115 0,014

Период полураспределения Тщ<ь ч 1,530 2,110 0,944 5,372

Период полуэлиминации Tj/2p, ч 2,288 2,970 6,300 6,730

Кажущийся объём распределения V, л 15,98 12,25 5,02 3,96

Общий клиренс С1, мл/ч 4,84 2,85 552,2 407,9

Среднее время удерживания MRT, ч 3,30 4,30 9,094 9,706

Площадь под кривой "концентрация-время" AUCQ, мг-ч/мл 3,29 2,19 0,248 0,336

Комплексный параметр а 0,179 0,154 0,062 0,07

Комплексный параметр ß 0,577 0,408 0,782 0,154

I

s ■

/

Для всех лекарственных форм были выведены основные уравнения моделей, которые подтверждают правильность выбранной модели и позволяют без проведения дальнейших фармакокинетических исследований устанавливать количество препарата в крови в определённые промежутки времени:

- для таблеток диазолина

О = 18,6-е"°'ота + 16,0 • е"0'1541 -34,6 • е0'371

- для драже диазолина

' а = 12,8 • е"0,0бя + 14,5 • е°'78а-27,3 • е0'"*

для таблеток дипразина

а = 320 ■ е"0,154' + 190 • е-0-408' - 510 • e'I•4!,

для драже шшольфена

С£ = 291 • е-0'1791 + 100 • е0'57* - 391 • е1'23'

Так как дипразин и драже пипольфена оказывают сильное угнетающее действие на центральную нервную систему, было изучено влияние таблеток на функции ЦНС, в частности на двигательную реакцию крыс. При этом установлено, что эффективность действия таблеток в 1,2 раза выше, чем у драже пипольфена.

Изучение раздражающего действия препаратов при приёме различны* лекарственных форм проводили согласно требованиям европейской фармакопеи. При рассмотрении желудков особое внимание уделяли цвету слизистой, наличию кровоизлияний и инъецированных сосудов. При этом установлено, что предлагаемые таблетки позволяют значительно уменьшить количество пе-техий и инъецированных сосудов.

Результаты фармакологических исследований предлагаемых таблеток I сравнении с прототипами также позволяют говорить о наличии взаимодействия

разина с ПВС и диазолина с Р-ЦД, что подтверждается увеличением био-[упности препаратов и уменьшением раздражающего действия.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие дипразина и диазолина с метилцеллюлозой, поливиниловым спиртом, поливингопгарролидоном, р-диклодекстрином, 2-гидроксипропил-р-циклодекстрином и полиэти-леноксидом в водных растворах и твёрдом состоянии.

2. Методами растворимости и диализа через целлофановую мембрану изучено влияние комллексообразования на растворимость дипразина и диазолина. Установлено, что растворимость дипразина в продуктах взаимодействия с ВМС уменьшается от 1,2 до 39 раз, а растворимость диазолина увеличивается от 1,5 до 115 раз в зависимости от ВМС и молярных соотношений препарат : ВМС.

3. На основании проведенных исследований выбраны ВМС и молярные соотношения препарат : ВМС, позволившие оптимально улучшить физико-химические свойства препаратов. Для улучшения растворимости диазолина предложены р-ЦД и 2-ГПЦД и их ПВ с препаратом в молярном соотношении 1 : 2. Для улучшения растворимости дипразина предложен ПВС и его ПВ с препаратом в молярном соотношении 0,2 : 1.

4. Термоаналитическим методом подтверждено образование ПВ дипразина с ПВС (1 : 0,2) и диазолина с р -ЦД и 2-ГПЦД (1:2).

5. Для дипразина методом прямого прессования его ПВ с ПВС получена новая лекарственная форма - таблетки. Из 8 композиций, содержащих ПВ диазолина с Р-ЦД и диазолина с 2-ГПЦД, для получения таблеток выбрана наиболее оптимальная, содержащая ПВ диазолина с Р-ЦД и вспомогательные вещества (тальк, кислоту стеариновую, аэросил, крахмал).

6. Разработаны проекты ВФС на таблетки дипразина по 0,01 и 0,025 г на таблетки диазолина по 0,05 и 0,1 г. Для количественного определ ния содержания посторонних примесей в таблетках разработана мет дика ВЭЖХ, Ошибка метода составила: для таблеток диазоли ±3,8%, для таблеток дипразина ±3,1%. Предложены методики для у тановления стабильности препаратов.

7. Установлен предварительный срок годности таблеток, составивнп для таблеток дипразина 2 года и для таблеток диазолина - 4 года.

8. Разработана методика ВЭЖХ для определения диазолина в биологич ских жидкостях. Ошибка метода составляет ±3,8%.

9. Изучены биофармацевтйческие свойства дипразина и диазолина в та летках методом in vivo. Проведена сравнительная оценка гюлученш результатов с результатами прототипов. Установлено, что биодосту ность дипразина в таблетках в 1,7 раз больше биодоступности преп рата в драже пипольфена, а биодоступность диазолина в таблетках 1,4 раза больше по сравнению с драже.

Ю.Изучено местнораздражающее действие дипразина и диазолина на ж лудках крыс. Установлено его уменьшение (в 2,5 раза для дипразина) практическое устранение (для диазолина) в таблетках по сравнению места ораздражающим действием прототипов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ДИССЕРТАЦИИ

1. Получение и свойства пролонгированной лекарственной формы ди разина на основе поливинилового спирта // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 7. - с. 41-43. (соавт. Гаврилин М.В., Лукашова JU Компанцева Е.В., Куянцева A.M., Богданов А.Н., Долженков Д.С.)

2. Разработка новой технолог™ таблеток дипразина и их анализ // Фа мация. - 1998. - Т. 47, № 1. - С. 19-20. (соавт. Компанцева Е.В, Гг рилин М.В., Богданов А.Н.)

3. Использование циклодекстринов для изучения биофармацевтических свойств диазолина // Хим.-фармац. журн. - 1998. - Т. 32, № б. - С. 4648. (соавт. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Куянцева A.M., Мичник JI.A., Семёнова Т.Ю.)

4. Термоаналитическое изучение продуктов взаимодействия дипразина с поливиниловым спиртом // Тез. докл. регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (53; 1998; Пятигорск). - Пятигорск, 1998. - С. 77 (соавт. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В.)

5. Изучение специфической активности и раздражающего действия дипразина в таблетках // Тез. докл. регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (53; 1998; Пятигорск). - Пятигорск, 1998. -С. 94 (соавт. Гаврилин М.В., Куянцева A.M., Лукашова Л.А.)

6. Использование полимеров для улучшения биофармацевтических свойств диазолина и кортизона ацетата // От materia medica к современным медицинским технологиям: Материалы Всерос. науч. конф. 13-15 мая 1998 г. - СПб, 1998. - С. 39. (соавт. Гаврилин М.В., Ушакова Л.С., Карпеня Л.И., Компанцева Е.В., Максименко Т.Н.)

7. Разработка технологии, стандартизация и биофармацевтическая оценка новой лекарственной формы - таблеток диазолина: Отчёт о НИР (промежуточный) / Пятигор. гос. фармац. акад. - Инв. №02990000639. - Пятигорск, 1998. - 24 с. (соавт. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Куянцева A.M., Мичник Л.А.)

8. Создание новых лекарственных форм на основе комплексов аключе-ния // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тез. докл. междун. конф. 7-8 апр. 1999 г. - СПб, 1999. - С. 48. (соавт. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Максименко Т.И., Лукашова Л.А. и др.)

9. Определение посторонних примесей в дипразине методом ВЭЖХ И Фармация. - 1999. - Т. 48, № 1. - С. 26-27. (соавт. Компанцева Е.В., Гаврндин М.В.)

Ю.Количественное определение диазолина в сыворотке крови // Хим фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 3. - С. 55-56. (соавт. Компанце! Е.В., Гаврюган М.В.) 11.Выбор условий определения диазолина в сыворотке крови методе ВЭЖХ // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке ка, ров (54; 1999; Пятигорск). - Пятигорск, 1999. - С. 85.