Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Комплексный подход в оценке биоэквивалентности in vitro и качества воспроизведенных пероральных лекарственных препаратов

На правах рукописи

Смехова Ирина Евгеньевна

комплексный подход в оценке биоэквивалентности in vitro

и качества воспроизведенных пероралы1ых

лекарственных препаратов

Специальность 14.04.01 — технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

0050591ии 16 МАЙ 2013

Санкт-Петербург 2013

005059180

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

Молдавер Бешомен Лейбович доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Министерства

здравоохранения Российской Федерации, старш. научи, сотрудник кафедры технологии лекарственных форм

Официальные оппоненты:

Шиков Александр Николаевич

Лиходед Виталий Алексеевич

Поцелуева Людмила Александровна

доктор фармацевтических наук, ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации», зам. директора доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ, зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом биотехнологии

доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, зав. кафедрой фармацевтической технологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «25» июня 2013 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.088.01 при ГБОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 197376, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 14, лит. А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Санкт-Петербургской государствеїшой химико-фармацевтической академии Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу 197227, г. Санкт-Петербург, проспект Испытателей, д. 14

Автореферат разослан « 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Марченко Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В настоящее время на фармацевтическом рынке России большая часть оборота лекарственных препаратов (ЛП) приходится на воспроизведенные лекарственные средства (J1C) (генерики), доля которых составляет не менее 80% (Юргель Н.В., 2009г.). Именно их чаще всего применяют при социально-значимых и широко распространенных заболеваниях. Серьезной проблемой рынка генериков РФ является значительное количество зарегистрированных воспроизведенных ЛП одного наименования.

Поэтому обеспечение надежного контроля качества генериков является одной из важнейших задач фармацевтической промышпешюсти РФ. Недаром в совместном заявлении Международной фармацевтической федерации и Международной федерации ассоциаций фармацевтических производителей (май 2000г.) правительствам всех стран рекомендуется предпринять меры для обеспечения качества, безопасности и эффективности согласно принятым международным стандартам всех используемых ЛП, независимо от места их производства.

Интегрирующим показателем качества генериков является их эквивалентность (взаимозаменяемость) с оригинальным препаратом (ВОЗ, 2006г.). Важнейшим и незаменимым инструментом для ее оценки в настоящее время стала биофармацевтическая классификационная система (БКС) (Biopharmaceutical Classification System) (Amidon, 1995г.), в соответствии с которой все активные фармацевтические субстанции (АФС) разделены на 4 класса в зависимости от их растворимости в водных средах и кишечной проницаемости.

Среди представленных на фармацевтическом рынке лекарственных форм (ЛФ) около 50% составляют таблетки (Ковалева Е.Л., 2010г.). Классическим тестом, определяющим их качество, подтверждающим фармацевтическую эквивалентность и позволяющим в определенных условиях предсказать эффективность in vivo, является тест «Растворение», характеризующий скорость и степень высвобождения АФС из ЛП в стандартных условиях.

Для генериков международными документами рекомендуется использовать методику теста «Растворение» препарата сравнения или получать в водных средах профили растворения, подобие которых позволяет свидетельствовать о фармацевтической эквивалентности сравниваемых ЛП.

В последнее время при отсутствии единых государственных стандартов на ЛП сложилась ситуация, когда фармацевтические производители могут включать в разрабатываемые нормативные документы (НД) требования, в ряде случаев не гарантирующие эквивалентность воспроизведенного ЛП препарату сравнения. Поэтому проверка генериков по всем видам

эквивалентности и разработка адекватной документации являются весьма актуальными. Научному обоснованию методики теста «Растворение» и ускорению разработки и регистрации ЛП способствует применение БКС.

Согласно законодательству РФ для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенного ЛП оригинальному или другому препарату сравнения необходимы проводимые на здоровых добровольцах сравнительные клинические испытания или исследования биоэквивалентности. Их достоинством является высокая информативность, однако они достаточно длительны, трудоемки и дорогостоящи, требуют решения ряда этических вопросов. В связи с этим, многими ведущими регуляторными агентствами мира по здравоохранению (FDA - 2001г., ВОЗ - 2006г., МЗ Украины - 2007г., ЕМА - 2010г.) как альтернатива исследованиям биоэквивалептности in vivo, утверждена процедура биовейвер (biowaiver). В соответствии с последней определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных ЛП проводятся на основании биофармацевтических свойств АФС (по БКС) и эквивалентности in vitro.

Внедрение процедуры биовейвер, имеющей большое научно-практическое значение, способствует решению одной из важнейших задач стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020г. - обеспечению импортозамещения ЛП.

Отказ от дорогостоящих испытаний in vivo (или их ограничение), применение для доказательства биоэквивалентности при регистрации воспроизведенных ЛП процедуры биовейвер, разработка тестов «Растворение» для ЛП с учетом свойств АФС по БКС, делает вопрос внедрения последней в отечественную фармацевтическую науку и практику чрезвычайно актуальным.

Вышеизложенное обусловило выбор темы диссертационной работы и позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Разработка комплексного подхода к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов, основанного на положениях биофармацевтической классификационной системы и направленного на обеспечение их качества и эффективности.

Задачи, решаемые дли достижения поставленной цели:

1. Провести анализ современного состояния проблемы определения эквивалентности и взаимозаменяемости лекарственных препаратов, применения биофармацевтической классификационной системы, процедуры биовейвер, теста «Растворение»;

2. Проанализировать и сопоставить методики проведения тестов «Растворение» препаратов сравнения и генериков, а также включенные в зарубежные фармакопеи на

лекарственные препараты, содержащие АФС различных классов по БКС, и выпускаемые в форме таблеток; таблеток, покрытых оболочкой; капсул с немедленным высвобождением;

3. Провести экспериментальное исследование твердых ЛП применяемых для лечения и профилактики инфекционных, сердечнососудистых заболеваний, а также нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и других групп, по различным методикам теста «Растворение». Оценить полученные результаты в зависимости от свойств АФС по БКС;

4. Экспериментально определить и обосновать методики теста «Растворение», позволяющие дифференцировать генерики различных производителей. Обобщить результаты, полученные при экспериментальном исследовании ЛП, составить и апробировать практические рекомендации по проведению тестов «Растворение» генериков в форме таблеток с немедленным высвобождением. Разработать схему выбора методики теста «Растворение» для генериков;

5. Обосновать роль вспомогательных веществ в высвобождении фармацевтических субстанций разных классов на примере исследуемых ЛП;

6. Установить возможность определения взаимозаменяемости и регистрации по процедуре биовейвер генериков, содержащих активные фармацевтические субстанции 1-Ш классов БКС, и представленных на отечественном фармацевтическом рынке;

7. Разработать схему принятия решения по проведению процедуры биовейвер;

8. Провести экспериментальное исследование эквивалентности многокомпонентных ЛП и оценить возможность применения комплексного подхода к ее установлению.

Научная новизна исследования

На основании проведенных исследований установлена зависимость результатов растворения таблетированных препаратов, содержащих активные фармацевтические субстанции одного международного непатентованного наименования (МНН), от применяемой методики теста «Растворение». Показана целесообразность разработки фармакопейных статей на лекарственные препараты и использования единого теста «Растворение» для генериков, содержащих АФС одного МНН, независимо от производителя.

Установлен характер связи между некоторыми вспомогательными веществами, входящими в состав ЛП, и результатами растворения. Наибольшее влияние на высвобождение АФС, независимо от ее класса по БКС, оказывали полимеры и сополимеры винилпирролидона. Лучшему растворению АФС II класса способствовали солюбилизаторы: полисорбат и натрия додецилсульфат.

По результатам исследований определены условия проведения теста «Растворение», позволяющие дифференцировать генерики, содержащие активные фармацевтические субстанции 21-го МНН. Установлено, что, как правило, дифференцирующими являются методики теста «Растворение», разработанные для клинически апробированных ЛП.

Впервые показана возможность применения процедуры биовейвер для однокомпонентных воспроизведенных ЛП, представленных на отечественном фармацевтическом рынке (таблеток с немедленным высвобождением: ацетилсалициловой кислоты, метронидазола, парацетамола, ацикловира, метоклопрамида, ранитидина, триметазидина).

Впервые разработана схема принятия решения по выбору генерика для оценки его эквивалентности методом in vitro и регистрации по процедуре биовейвер.

Впервые проведена оценка фармацевтической эквивалентности и эквивалентности in vitro двухкомпонентных ЛП: Аскорутина, Папазола, таблеток, содержащих магния лакгат и пиридоксина гидрохлорид, а также таблеток, содержащих дротаверин и парацетамол.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые с учетом биофармацевтических свойств АФС (по БКС) проанализированы методики теста «Растворение» и результаты испытания по кинетике растворения 156 лекарственных препаратов, входящих в список жизненно-необходимых и важнейших ЛП (ЖНВЛП), выпускаемых в виде таблеток и капсул, что позволило оптимизировать условия испытания генериков 21-го МНН. С целью повышения качества и обеспечения эквивалентности воспроизведенных ЛС, методики рекомендовано включать в раздел «Растворение» НД на таблетки и капсулы, содержащие соответствующие АФС. Для двухкомпонентных таблеток, содержащих магния лактат и пиридоксина гидрохлорид, разработана методика теста «Растворение» с определением высвобождения обоих действующих веществ.

На основании анализа международных нормативных документов определен подход к разработке раздела НД «Растворение» для воспроизведенных ЛП, выпускаемых отечественными производителями. Разработана схема выбора методики теста «Растворение» для генериков, заключающаяся в последовательном выполнении исследований в зависимости от наличия/отсутствия методики теста препарата сравнения или фармакопейной статьи на ЛП.

Разработаны практические рекомендации по проведению теста «Растворение» однокомпонентных генериков 21-го МНН, установлены методики, позволяющие их дифференцировать.

Диссертационная работа предлагает направленный на повышение качества и эффективности комплексный подход к оценке эквивалентности и взаимозаменяемости одно- и многокомпонентных воспроизведенных препаратов как на этапе их разработки, так и в период обращения на фармацевтическом рынке.

Разработанные и опубликованные методические рекомендации «Определение фармацевтической эквивалентности многоисточниковых ЛП по тесту «Растворение»» апробированы в работе лаборатории фармакокинетики ООО «Технология лекарств» г. Химки, МО (Акт внедрения от 22.05.12); апробированы и внедрены в работу ЗАО «Фармпроект» (Акт внедрения от 15.12.10); Регионального центра контроля качества J1C ГОУ ВПО Башгосмедуниверситета Росздрава (г. Уфа) (Акт внедрения от 21.12.10); аналитического отдела ИЛ (ЦККЛС) ГБОУ ВПО СПХФА Минздравсоцразвития РФ (Акт внедрения от 29.06.2012); ЦЗЛ ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» (Акт внедрения от 16.10.12); департамента Качество ООО «ГЕРОФАРМ» (Акт внедрения от 23.10.12): ОКК Л С и микробиологического анализа ГБУЗ «Республиканский ЦКК и сертификации ЛС» (Акт внедрения от 27.11.12).

Указанные методические рекомендации используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе интернов кафедры фармации постдипломного образования Учебного центра «Фармация» ФБГОУ ВПО «ВГУ» (Акт внедрения от 22.11.2011); на кафедрах фармации ФПК и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» (Акт внедрения от 10.11.11); фармацевтической технологии КГМУ (Акт внедрения от 02.11.2011); послевузовского и дополнительного фармацевтического образования ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский ГМУ» (Акт внедрения от 26.11.2012).

Результаты исследования использованы при выполнении научно-исследовательской работы и выпускных квалификационных работ студентами фармацевтического факультета, внедрены в учебный процесс на кафедре технологии лекарственных форм ГБОУ ВПО СПХФА (Акт внедрения от 19.06.2012), используются в работе центра повышения квалификации специалистов СПХФА (Акт внедрения от 16.05.2012).

Материалы диссертационного исследования по определению фармацевтической эквивалентности воспроизведенных ЛП по кинетике растворения, а также возможности оценки биоэквивалентности генериков in vitro и регистрации по процедуре биовейвер апробированы и используются в работе семинаров «Тест «Растворение»: прикладные и регуляторные аспекты» проводимых ООО «Технология лекарств», Химки, МО (Акт внедрения от 22.05.2012).

Методология и методы исследования. Исследования проводились в период с 2006 по 2012гг. Базовыми объектами являлись ЛП российских и зарубежных фармацевтических производителей. Теоретическую основу исследования составили труды отечественных и

зарубежных ученых, международные и российские документы, регламентирующие производство и оценку качества воспроизведенных ЛП. Методология исследования заключалась в анализе биофармацевтических свойств АФС, составов ЛП, методик испытания их качества и эквивалентности и др. в зависимости от класса АФС по БКС.

При проведении исследований были использованы методы сравнительного, документированного анализа, комплекс химических, физико-химических, технологических, биофармацевтических методов, математические методы анализа и обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту

- Оценка взаимозаменяемости одно- и многокомпонентных ЛП в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул с немедленным высвобождением с позиции их качества и эффективности;

Унифицированный подход к разработке раздела НД «Растворение» для воспроизведенных лекарственных препаратов;

- Схема принятия решения по выбору генерика для регистрации его по процедуре биовейвер;

- Результаты оценки эквивалентности in vitro и возможности применения процедуры биовейвер для ряда ЛП, содержащих фармацевтические субстанции I - III классов по БКС.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена многократной повторностью экспериментов, исследованием большого объема ЛП, достоверность внутри выборки — исследованием ЛП разных торговых марок; сопоставлением результатов с данными литературы. Полученные результаты статистически обработаны с помощью пакета Microsoft Office Excel.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 62-й межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007); на III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению. Психофармакология, биология, наркология» (СПб, 2007); на научной конференции «Фармация из века в век» (СПб, 2008); на 3-й, 5-й Всероссийских НП конференциях с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (СПб, 2008, 2010); на НП конференции-семинаре с международным участием «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты» (М., 2011); на международной научно-методической конференции «Саядеровские чтения» (СПб, 2012); на НП

конференции с международным участием «Тест «Растворение»: прикладные и регуляторные аспекты» (ООО «Технология лекарств», г. Химки, МО, 2012); на межкафедральном семинаре ГБОУ ВПО СПХФА (СПб, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 печатных работы, в том числе 16 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СПХФА в рамках направления «Технологические и биофармацевтические исследования твердых, мягких и жидких лекарственных форм» (№ государственной регистрации 01200955006 от 09.06.08).

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 263 с. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, основных результатов и выводов, списка использованной литературы и приложений. Иллюстрирована 45 таблицами и 65 рисунками. Библиография включает 339 источников, в т.ч. 163 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, определены цели и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость.

1. Эквивалентность воспроизведенных препаратов (обзор литературы). В обзоре рассмотрено место генериков на современном фармацевтическом рынке России. Большое внимание уделено положениям БКС, ее роли в установлении эквивалентности и взаимозаменяемости генериков, современным аспектам разработки и применения теста «Растворение».

2. Материалы и методы экспериментальных исследований (Глава 2). Объектами исследования являлись: однокомпонентные ЛП 21-ого МНН, содержащие АФС различных классов по БКС (таблица 1), а также многокомпонентные препараты пяти составов: Ко-тримоксазол, таблетки, 480 и 120 мг; таблетки, содержащие дротаверина гидрохлорид (г/хл) и парацетамол; Аскорутин, таблетки; Папазол, таблетки; таблетки, покрытые оболочкой (п/о), содержащие магния лактат и пиридоксина г/хл.

Выбор объектов обусловлен значимостью заболеваний, при которых они используются, а также большим количеством зарегистрированных у них генериков.

Препараты сравнения выбраны в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2002г., 2005г.).

Таблица 1 - Одиокомпонентные препараты - объекты исследования фармацевтической

эквивалентности

мнн Препарат сравнения (наименование, производитель) Форма выпуска, дозировка Количество производителей /серий Кппичэсшо ютотзовашых методик

Препараты активных фармацевтических субстанций I класса по БКС

Амлодипин * Норваск, Pfizer Т, 5 мг 5/5 3

АСК * АСК1, Bayer Т, 500 мг 7/8 2

Индапамид * Арифон, Lab. Servier Т, п/о, 2,5 мг 10/14 2

Метронидазол * Генерик М7, Марбиофарм Т, 250 мг 7/9 2

Парацетамол * Панадол, GtaxoSmithKline Т, 200 и 500 мг 4/5 и 8/10 2

Препараты активных фармацевтических субстанций II класса по БКС

Верапамил* Изоптин, Abbott Т, п/о 40 и 80мг 4/4 и 7/8 2

Ибупрофен * Нурофен, Boots Т, п/о 200 мг 5/7 2

Индометацин Генерик ИН1, Биосинтез Т, п/о 250 мг 3/5 1

Ншриядакгюфенак* Вольтарен, Novartis Т, п/о 25 и 50мг 6/8 и 5/6 4

Нифедипин * Адапат, Bayer Т, 10 мг 3/8 4

Рифампицин * ГенерикPI, Lyka К, 150 мг 6/8 2

Препараты активных фармацевтических субстанций III класса по БКС

Атенолол * Генерик Al, Акрихин Т, 50, 100 мг 5/7 3

Ацикловир * Зовиракс, GtaxoSmithKline Т, 200 мг 5/5 3

Метоклопрамид* Церукал, Хорватия Т, 10 мг 4/4 4

Ранитидин * Генерик Р7, ВанбаксиЛаб Т, п/о 150 мг 10/11 2

Триметазидин Генерик Т1, Оболенское Т, п/о 20 мг 9/9 1

Препараты активных фармацевтических субстанций IV класса по БКС

Фуросемид * | Лазикс, А\>еШ13 | Т, 40 мг | 10/10 | 3

Препараты активных фармацевтических субстанций, отсутствующих в базе данных БКС

Ампициллин Генерик АП1, Синтез Т, 250 мг 10/17 1

Дротаверин * Но-шпа, Хиноин Т, 40 мг 8/9 3

Мстамнзол натрия Генерик МН1, Hoechst Т, 500 мг 11/16 2

Папаверин * Генерик ПП1, /GV-Окгябрь Т, 40 мг 7/13 2

Примечание: Т - таблетки; Т, п/о - таблетки, покрытые оболочкой; К - капсулы, АСК -ацетилсалициловая кислота; * - ЛП включен в список ЖНВЛП.

Испытание по кинетике растворения проводили на приборе Erweka DT 6 (Германия), с использованием аппаратов: вращающаяся корзинка (ВК) и лопастная мешалка (ЛМ). Высвобождение АФС из ЛП изучали в условиях, предлагаемых USP, для препаратов сравнения и/или генериков, на 6-ти (фармацевтическая эквивалентность) или 12-ти (биоэквивалентность) единицах каждого ЛП.

Эквивалентность in vitro изучали согласно рекомендациям ВОЗ («WHO TRS 937, Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms», 2006г.) в средах: растворе кислоты хлористоводородной (HCl) 0,IM, ацетатном (АБ) и фосфатном (ФБ) буферных растворах.

Пробы отбирали через определенные промежутки времени после начала испытания. Объем восполняли соответствующей средой растворения. Количество АФС, перешедшее в

среду растворения, определяли методами УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ или титриметрии, используя приборы марки СФ-26 (Россия) и Бресоп! М40 (Германия) и градиентный хроматограф «Милихром А-02» (Россия).

Подобие профилей растворения ЛП устанавливали, используя коэффициенты различия (/}) и подобия (/2), рассчитанные по формулам (1) и (2), соответственно:

где п - число точек времени, R и Т - значение растворения АФС из препарата сравнения и генерика (в %) за время /.

Величины коэффициента различия (/}) от 0 до 15 и коэффициента подобия {fi) от 50 до 100 свидетельствуют о подобии профилей растворения.

Постоянство показателя «Растворение» определяли в соответствии с «Временной инструкцией по проведению работ с целью определения сроков годности ЛС на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре (И-42-2-82)» у таблеток и капсул индапамида, хранившихся в естественных и условиях ускоренного старения в первичной упаковке при температуре 40°С.

Оценку биофармацевтических свойств ЛП и их АФС проводили на основании анализа данных литературы по растворимости, проницаемости, составу вспомогательных веществ (ВВ). Заключение о возможности/невозможности отказа от исследований биоэквивалентности ЛП ш vivo и замены их процедурой биовейвер делали согласно рекомендациям ВОЗ (2006г.).

Все полученные результаты статистически обработаны в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XII и с помощью пакета Microsoft Office Excel.

Фармацевтически эквивалентные ЛП должны быть эквивалентны по качественному и количественному составу и соответствовать сопоставимым стандартам качества. Одним из показателей качества таблетированных ЛП является тест «Растворение», по которому, среди других методов, можно оценивать фармацевтическую эквивалентность генериков. Методика теста генерика должна быть фармакопейной или методикой препарата сравнения и достаточно дифференцирующей.

Для оценки сопоставимости тестов, а также с целью выбора методик, дифференцирующих профили растворения АФС из ЛП, были проанализированы условия

f

I I«,- Г, I

< = 1_

t

3. Оценка фармацевтической эквивалентности воспроизведенных однокомпонентных лекарственных препаратов (Глава 3)

проведения испытания «Растворение», включенные в зарубежные фармакопеи: американскую (иЯР), британскую (ВР), японскую Р), а также используемые для оценки качества препаратов сравнения и генериков.

ЛП - объекты исследования были разделены на группы в зависимости от принадлежности АФС к классу по БКС. В каждой группе исследования проводили по схеме, представленной на рисунке 1.

Рисунок 1. Разработка комплексного подхода к оценке эквивалентности ЛП (структура

исследования)

3.1. Сравнение методик проведения теста «Растворение»

Препараты активных фармацевтических субстанций I класса по БКС (высокая растворимость, высокая проницаемость). При оценке фармацевтической эквивалентности таких ЛП большое значение имеет их эквивалентность по тесту «Растворение». Считается, что для них растворение 85% АФС в 0,1М НС1 к 15 мин может гарантировать, что биодоступность АФС не будет лимитироваться растворением. Тест «Растворение» в этом случае требуется для оценки стабильности ЛП в процессе контроля качества готового продукта, как при его производстве, так и в процессе обращения на фармрынке, в т.ч. и для изучения стабильности.

Анализ методик тестов «Растворение» на генерики таблетки амлодипина, ацетилсалициловой кислоты (АСК), таблетки и капсулы индапамида, таблетки метронидазола

и парацетамола показал, что они отличались от таковых препаратов сравнения и приведенных в І/ЗР как условиями проведения испытания (тип аппарата, скорость вращения мешалки, среда растворения), так и требованиями к результатам растворения (таблица 2).

Таблица 2 - Условия проведения теста «Растворение» ЛП, содержащих АФС I класса но

БКС (% методик, использующих данные условия)

МНН, ЛП Условия растворения АмгвдипицТ АСКТ ИцаргамицТ, п'о Метра ишщТ Парадегалал,Т

Прациг сршпіия Генэ-рики Ш> Гаврики Правраг срсиоия/[ІЇР Гаю-ржи ЦБР Генв-рики Проциг сравнаиЛКР Гае рики

Аппарат, об/мин ВК 50 - - + 64 - - - - - -

100 - - - 29 -/+ 68 + 88 - 67

лм 50 - 40 - 7 - - - - +/+ 33

75 + 60 - - - - - - -

100 - - - - +/- 32 - 12 -

Среда растворения НС1 + 80 - - +/- 16 + 100 - -

иже - - - - 26 - - -

Вода - 20 - 14 - 11 - - - -

ФБ - - - - -/+ 47 - - +/+ 100

АБ - - + 86 - - - - - -

Регламентируемые нормы высвобождения мин 30 + 80 + 71 - 5 - - +/+ 33

45 - - - 22 -/+ 74 68 - 67

60 - 20 - 7 +/- 21 + 32 - -

%кмин 70 - 20 - 7 - - - 12 - 8

75 + 40 - 43 +/+ 84 - 48 - 59

80 - 40 + 43 - 16 - 16 +/+ 33

85 - - - 7 - - + 24 - -

Примечание: «+»- наличие указанных условий в методике, «-» - отсутствие условий.

В среднем от 20 до 90% в зависимости от наименования АФС они соответствовали тесту препарата сравнения или методике ТОР (ВР). Несмотря на то, что ЛП содержали хорошо растворимые по БКС АФС, время испытания в ряде случаев составляло 60 мин. Минимальное время испытания — 30 мин.

«Норма растворения» (2) в большинстве методик составляла 75 или 80%. Однако встречалась и 70%, и редко - 85%. Чем выше значение <2, тем больше гарантии, что не будут выпущены серии, отличающиеся по высвобождению АФС в среднем на 20% и, таким образом, будет сведена к минимуму вероятность бионеэквивалентности ЛП.

Препараты активных фармацевтических субстанций II класса но БКС (низкая растворимость и высокая проницаемость). В этом случае скорость растворения АФС может быть ограничивающей ступенью для ее абсорбции, вследствие низкой растворимости АФС в водных растворах со значениями рН, отличающимися от кислого. С позиций БКС для ЛП рекомендуется снимать профили растворения в средах с различными значениями рН.

Сравнение методик проведения теста «Растворение» показало, что как и для ЛП с АФС I класса, условия проведения испытания препаратов этой группы (таблеток, п/о, верапамила,

ибупрофена, индометацина, диклофенака, таблеток нифедипина, капсул рифампицина) отличались от таковых препарата сравнения и (таблица 3).

Таблица 3 - Условия проведения теста «Растворение» ЛП, содержащих АФС II класса

БКС (% методик, использующих указанные условия)

МНН, ЛП Условия растворения ВерашмицТ, п<э Д^кпофенак,Т, пЬ ИЕуцюфецТ, гаЬ Инармега-нщ Т,пЬ Нифеди-пицТ Н дон импи-К

Препарат сравнят*' Ш> [ав-рши Препарат сраинТ/ІІЇР Гае |ИКИ Прегараг сравни ия'бКР Гаврики Гаврики Гаврики СЕР Гав-рнки

Аппарат, об/мин ВК 50 - 13 - - - - - - - 50

100 - 25 - 33 -/+ 47 70 25 + 38

150 - - - - +/- 33 - - - -

ЛМ 50 -/+ 37 +/+ 40 - 13 - - - -

75 +/- 12 - 27 - - - 8 - -

100 13 - - - - - 33 - 12

Среда растворения НС1 +/+ 100 - - - - - 25 + 100

вода - - - - - - - 8 - -

ФБ - - +/+ 87 +/+ 100 90 - - -

Другая - - - - - - - 67 - -

§ І ю В & о И Я мин 30 +/+ 88 - 7 +/+ 47 - - - -

45 - 6 +/+ 93 - 47 20 83 + 100

60 - 6 - - - 6 70 8 - -

Норма высвобож. %кмин 70 - - - - +/+ 40 - 8 - -

75 - 69 +/+ 87 - 53 20 58 + 100

80 + 25 - 13 - 7 80 8 - -

85 - 6 - - - - - - - -

Примечание: «+»- наличие указанных условий, «-» - отсутствие условий.

Выбор среды растворения для этих ЛП, по-видимому, обусловлен растворимостью субстанции в среде с соответствующим значением рН и абсорбцией в определенном отделе ЖКТ. Покрытие таблеток индометацина и диклофенака кишечнорастворимой оболочкой обусловило проведение испытания последовательно в двух средах: в 0,1М НС1 и в буферном растворе. Среды, используемые на 2-ой стадии, отличались: использовались ФБ с рН 6,8 или с рН 7,4; раствор натрия гидроксида 0,01М или раствор натрия гидрокарбоната 1,5%. В 10% методик таблеток индометацина отсутствовала кислая стадия.

Для анализа таблеток нифедипина в качестве среды растворения применялись 0,05% раствор твина-80; 0,01М НС1-95% спирт (5:2) или 0,1М НС1-95% спирт-ПЭО-400 (4:3:1). Требование к растворению не зависело от условий испытания.

Зарубежные фармакопеи (С/5Р, ВР и а также ОФС 42-0135-09 допускают для ЛП с АФС II класса в качестве среды растворения использование водных растворов с добавлением низких концентраций ПАВ или органических растворителей, однако их введение должно быть обосновано еще на стадии разработки испытания.

Препараты активных фармацевтических субстанций III класса по БКС (высокая растворимость, низкая проницаемость). Абсорбция таких АФС вероятнее всего будет

ограничиваться проницаемостью. Для ЛП важным считается быстрое высвобождение АФС для максимального контакта со слизистой в месте абсорбции. Для них, как и для ЛП с АФС I класса, желательно требование растворения более 85% АФС к 30 мин.

Методики теста «Растворение» препаратов сравнения и генериков с АФС этого класса также отличались (таблица 4). Минимальное время испытания составило 15 мин (для таблеток атенолола), максимальное - 45 мин (для большинства ЛП). За время испытания должно высвободиться от 70 до 80% АФС (85% встречалось лишь в 10% случаев). Время испытания 30 мин установлено для 47% ЛП.

Таблица 4 - Условия проведения теста «Растворение» ЛП, содержащих АФС III класса

БКС (% методик, использующих указанные условия)

МНН, ЛП Условия растворения Атенолол, Т Ацикловир, Т Метоклопра-мид, Т Ранитидин, Т, п/о Триметазидин, Т, п/о

Гаврики Препарат сравнениям Гаврики USP Гаю-ржи Прожиг сравнений№Р Гаврики Праврвг cfeaama/JP Гаврики

Аппарат, об/мин ВК 50 - 2 - 10 + 39 - - - -

100 - 52 - - - 15 - 37 - -

ЛМ 50 + 31 +/+ 40 - 31 + 42 +/+ 91

75 - 5 - 10 - 8 - - - -

100 - 9 - 40 - 8 - 21 - -

Среда растворения HCl - 62 +/+ 80 - 69 - 47 +/- 82

ИЖС - 7 - - - - - - - -

Вода - 26 - 20 + 31 + 53 -/+ 18

АБ + 7 - - - - - - - -

М я я мин 30 + 38 - 10 + 62 - 42 +/- 82

45 - 60 +/+ 90 - 38 + 58 -/+ 18

%кмин 70 - 14 - 10 + 15 - - - 9

75 - 55 +/- 30 - 62 - 21 +/- 45

80 + 29 -/+ 20 - 23 + 79 -/+ 45

85 - 2 - 40 - - - - - -

Примечание: «+» - наличие указанных условий, «-» - отсутствие условий, ИЖС — искусственный желудочный сок

Препараты активных фармацевтических субстанций IV класса по БКС (низкие и растворимость и проницаемость). Подходы к разработке для них методики теста «Растворение», аналогичны подходам к ЛП, содержащим АФС II класса, при этом рекомендуется учитывать область абсорбции АФС в ЖКТ.

Объектом исследования были выбраны таблетки фуросемида 40 мг. Статья на таблетки включена в USP и ВР. Методики теста «Растворение» различались аппаратом и требованиями к высвобождению. По методике препарата сравнения, USP и ВР - аппарат ЛМ (50 об/мин), в других методиках - ВК (100 об/мин). Среда растворения - ФБ с pH 5,8. За 45 или 60 мин должно перейти в среду растворения не менее 75% или 80% АФС.

Препараты, активные фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС. В качестве объектов были выбраны давно используемые и широко

представленные на фармацевтическом рынке таблетки ампициллина, дротаверина и папаверина.

Малая растворимость в воде и плохая абсорбция в ЖКТ позволяют с большой вероятностью отнести ампициллина тригидрат к IV классу по БКС. Методики теста «Растворение» таблеток унифицированы. При испытании на аппарате ВК в воде за 45 мин должно высвободиться не менее 75-80% АФС.

Дротаверин по БКС, вероятно, относится к I классу. В большинстве случаев условия проведения теста «Растворение» таблеток дротаверина совпадали с методикой оригинального препарата: испытание проводится на ВК в 0,1М HCl. За 45 мин должно перейти в среду растворения не менее 70-80% АФС.

Одним из первых, применяемых до настоящего времени спазмолитиков, является папаверин, возможно, поэтому методики испытания его таблеток унифицированы и соответствуют таковой, включенной в USP.

Таким образом, независимо от принадлежности фармацевтической субстанции к классу по БКС методики испытания «Растворение» таблеток и капсул, содержащих АФС одного наименования, различались как условиями (аппарат, среда растворения), так и требованиями к количеству субстанции, которое должно высвободиться к определенному времени.

3.2. Оценка кинетики растворения

После анализа условий проведения испытания для каждого наименования ЛП были выбраны до четырех отличающихся методик, по которым изучали кинетику растворения.

ЛП, из которых за 15 мин высвобождалось более 85% АФС относили к «очень быстро растворимым», а те, из которых это же количество АФС высвобождалось за 30 мин — к «быстро растворимым».

Препараты активных фармацевтических субстанций I класса по БКС. Профили растворения амлодипина из таблеток трех производителей в одинаковых условиях были подобны профилю растворения АФС из препарата сравнения (рисунок 2), что позволило считать их фармацевтически эквивалентными. Генерик АМ5 не соответствовал требованиям.

Различие профилей растворения амлодипина из этих таблеток (/} = 63,0 и fj = 8,0), по-видимому, связано с особенностями производственного процесса и/или качеством АФС.

Аналогичные результаты получены и для других ЛП, содержащих АФС I класса.

2.1.ЛМ, 75 об/мин, 500 мл 0,01М НС1 2.2. ЛМ, 50 об/мин; 1000 мл 0,1М НС1

Рисунок 2. Профили растворения амлодипина из таблеток

Так, наблюдалась разница в скорости растворении АФС из таблеток АСК разных производителей, как в воде, так и в АБ. Таблетки трех производителей были «быстро растворимыми» при испытании в АБ.

Таблетки метронидазола одного производителя были отнесены к «очень быстро растворимым», четырех - к «быстро растворимым». На их растворение влияла скорость вращения мешалки.

По одной из методик требованиям, устанавливаемым по одной временной точке (45 мин), соответствовали все исследованные таблетки парацетамола, однако наблюдалось различие профилей растворения. В то же время эти же ЛП не соответствовали требованиям при испытании по методике US Р.

Ни один из генериков таблеток индапамида не был эквивалентен препарату сравнения, что, по-видимому, объяснялось различным, обусловленным технологией, типом таблеток (генерики - таблетки нераспадающегося типа, препарат сравнения - распадающегося).

На основании проведенных испытаний установлены методики, позволяющие дифференцировать профили растворения генериков (таблица 5).

Таким образом, результаты растворения ЛП зависели от используемой методики. Испытание по кинетике растворения 51 серии ЛП, содержащих АФС I класса, показало, что во многих случаях требуемое количество АФС высвобождалось за меньший промежуток времени, чем предусмотрено НД: в среднем около 45% ЛП было отнесено к «очень быстро растворимым». Для исследованных ЛП можно рекомендовать включение в НД требование растворения не менее 80% АФС к 30 мин, что позволит улучшить их качество и уменьшить проблемы бионеэквивалентности.

Для дальнейшего исследования возможности оценки биоэквивалентности методом in vitro были отобраны фармацевтически эквивалентные ЛП, по скорости высвобождения АФС являющиеся «очень быстро» или «быстро растворимыми».

Таблица 5 — Условия испытания, дифференцирующие генерики, для определения их

фармацевтической эквивалентности

мнн Форма выпуска Условия испытания

Аппарат, скорость вращения, об/мин Среда, объем, мл Время отбора проб для профиля, мин

Препараты А ФС I класса по БКС

Амлодипин Табл. 5 мг ЛМ, 75 0,0IM HCl, 500 5, 10, 15, 20,30,45

АСК Табл. 500 мг ВК, 50 АБ pH 4,5, 500 10, 15, 20, 30, 45

Индапамид Табл., п/о, 2,5 мг ВК, 100 ФБ pH 6,8, 900 10, 15, 20, 30,45, 60

Метронидазол Табл. 250 мг ВК, 100 0,1М НС 1, 900 10,15,2Q 30,45,60,75

Парацетамол Таблетки 200 и 500 мг ЛМ, 50 ФБ pH 5,8, 500 и 900 5, 10, 15,20, 30,45

Препа раты АФС II класса по БКС

Всраиамил Табл., п/о, 40 и 80 мг ЛМ, 75 0,1М HCl,500 5, 10, 15,20, 30, 45

Ибупрофен Табл., п/о, 200 мг ЛМ, 50 ФБ pH 7,2, 900 10, 15, 20, 30, 45

Индометацин Табл., покрыт, кишечнораст. об., 25 мг ВК, 100 I-0.1MHC1, II-ФБ pH 7,2, 750 1-120 II- 10,20,30,45,60, 75

Натрия диклофенак Табл., покрыт, кислотоуст. обол., 25 и 50 мг ЛМ, 50 I-0.1MHC1, II-ФБ pH6,8, 900 I- 120 II- 10,20,30,45,60

Нифедипин Табл. 10 мг ЛМ, 50 0,1М HCl, 900 10, 20, 30, 45, 60

Рифампицин Капсулы 150 мг ВК, 100 0,1М HCl, 900 10, 20, 30, 45, 60

Препа чаты А ФС III класса по БКС

Атенолол Табл., табл., п/о 25, 50, 100 мг ЛМ, 50 АБ, pH 4,6, 900 5, 10, 15, 20, 30, 45

Ацикловир Табл. 200 мг ЛМ, 50 Вода, 900 10, 15, 20, 30,45, 60

Метоклопрамид Табл. 10 мг ВК, 50 Вода, 900 5, 10, 15,20,30,45

Ранитидин Табл., п/о, 150 мг ЛМ, 50 Вода, 900 10, 15, 20, 30, 45, 60

Триметазидин Табл., п/о, 20 мг ЛМ, 50 0,05М НС 1, 900 5, 10, 15,20, 30,45,60

Препараты АФСIV класса по БКС

Фуросемид | Табл.40 мг | ЛМ, 50 | ФБ рН 5,8, 900 | 10,20,30,45,60,75

Препараты, АФС которых не включены в базу данных БКС

Ампициллин Табл. 250 мг ВК, 100 Вода, 900 15, 30, 45, 60

Дротаверин Табл. 40 мг ВК, 100 0,1М НС 1, 500 5, 10, 15,20,30,45

Меіамоол ісприя Табл. 500 мг ВК, 100 Вода, 900 5, 10, 15, 20, 30, 45

Папаверин Табл. 40 мг ВК, 100 Вода, 900 5, 10, 15,20,30,45,60

Примечание: табл. - таблетки; п/о — покрытые оболочкой; ВК - вращающаяся корзинка; JIM - лопастная мешалка; HCl — хлористоводородная кислота; АБ — ацетатный буферный раствор; ФБ — фосфатный буферный раствор

Препараты активных фармацевтических субстанций II класса по БКС, Исследование высвобождения верапамила из таблеток, п/о. 40 и 80 мг. проводили по двум методикам, отличающимся используемым аппаратом. Все ЛП удовлетворяли требованиям оригинального препарата (рисунок 3.1). Профили растворения генериков таблеток 40 мг, полученные на ЛМ, были подобны профилю препарата сравнения.

Не установлено существенных изменений в скорости растворения верапамила из таблеток 40 мг и при замене аппаратов (ЛМ, 75 об/мин на ВК, 100 об/мин) (рисунок 3).

* ВЗ -н»-В4-40

□ В8а ~~-В8б

3.1. ЛМ, 75 об/мин 3.2. ВК, 100 об/мин

Рисунок 3. Профили растворения верапамила из таблеток, п/о

В то же время высвобождение верапамила из таблеток, п/о, 80 мг различалось при испытании по обеим методикам (рисунки 3.1 и 3.2). По подобию профилей растворения установлена фармацевтическая эквивалентность оригинальному препарату таблеток верапамила, п/о, 80 мг двух производителей (/} = 7,3 и 4,5;/^ = 51,1 и 59,9, соответственно).

Большая дифференциация профилей растворения была получена по методике оригинального препарата (клииически апробированного) (рисунок 3.1).

Аналогичные результаты получены и при исследовании других ЛП этой группы: таблеток п/о ибупрофена, индометацина, диклофенака, таблеток нифедипина и капсул рифампицина.

Шесть серий генериков таблеток ибупрофена четырех производителей удовлетворяли требованиям как при испытании на ЛМ (50 об/мин) по методике препарата сравнения, так и на ВК (100 об/мин). На основании подобия профилей растворения генериков и препарата сравнения сделан вывод об их фармацевтической эквивалентности. Установлена прямая зависимость скорости растворения ибупрофена от числа оборотов вращения корзинки.

Все исследованные таблетки индометацина выдержали испытание на 1-й стадии. Тогда как на 2-й стадии требованиям соответствовали лишь таблетки одного производителя.

Высвобождение диклофенака из таблеток зависело от используемой на 2-й стадии среды растворения. В среде ФБ (рН 7,4) ЛП двух производителей были «очень быстро растворимыми», трех - «быстро растворимыми». Подобные профили растворения диклофенака из большинства таблеток 25 мг получены в среде ФБ с рН 6,8 при использовании ВК (100 об/мин). Однако при проведении теста по методике 1181' (на ЛМ, 50 об/мин) установлено значительное различие профилей растворения АФС. Требованиям в этих условиях отвечали лишь препарат сравнения и два, имеющих одинаковый качественный состав ВВ, генерика. Их можно считать фармацевтически эквивалентными.

Результаты растворения нифедипина из таблеток также зависели от используемой методики.

Капсулы рифампицина соответствовали требованиям и были эквивалентными при испытании по методикам, отличающимся скоростью вращения ВК (50 и 100 об/мин). Результаты подтверждены при определении антимикробной активности генериков в отношении Bacillus subtillis. На примере трех серий капсул одного из производителей не установлено влияние упаковки и цвета капсул на растворение АФС. Установлена умеренная корреляция (г=0,41) между временем распадаемости капсул и количеством высвободившегося к 45 мин рифампицина.

Условия, позволяющие дифференцировать профили растворения генериков этой группы, приведены в таблице 5.

Таким образом, результаты растворения ЛП, содержащих АФС II класса по БКС, также зависели от используемой методики. Для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, обязателен 2-х стадийный тест «Растворение». Испытание в кислой среде является критической точкой в оценке качества таблеток с таким покрытием.

Препараты активных фармацевтических субстанций III класса по БКС. Для испытания таблеток и таблеток, п/о. атенолола были выбраны методики, отличающиеся аппаратом и средой растворения. В среде АБ и 0,1М HCl требованиям по одной временной точке соответствовали все исследуемые таблетки. Наличие оболочки у таблеток A4 приводило к более медленному высвобождению АФС по сравнению с таблетками без оболочек, что согласуется с данными литературы. Различие в растворении наблюдалось и между сериями таблеток одного и того же предприятия (серии A4 и А4а производителя A4).

Независимо от применяемой методики, лучшие результаты получены для препарата сравнения (AI). Подобие профилей разных генериков зависело от среды растворения: подобным препарату сравнения был генерик производителя А5 в среде HCl (/2=64,1). Генерики A3 и А5, а также А2 и А5 фармацевтически эквивалентны между собой в среде АБ, а А2 и A3 -в среде HCl (/2=56,6, f2=55,2;/2=64,9, соответственно).

Растворение ацикловира из таблеток изучали по методикам, отличающимся аппаратом (ЛМ, ВК), скоростью вращения насадки (50 или 100 об/мин) и средой растворения (вода или 0,1МНС1).

При использовании методики препарата сравнения из препарата сравнения (АЦ1) и таблеток производства АЦЗ к 15 мин высвободилось более 85% АФС (рисунок 4.1), что позволило считать профили растворения ацикловира из них эквивалентными без математической оценки. При замене ЛМ на ВК в тех же условиях с наибольшей скоростью ацикловир высвобождался из таблеток АЦ1 (рисунок 4.3). Изменение среды растворения (воды на HCl) и увеличение скорости вращения насадки (с 50 до 100 об/мин) повышало

высвобождение ацикловира из всех исследуемых таблеток (рисунок 4.2). По подобию профилей растворения эквивалентными препарату сравнения были лишь таблетки производства АЦЗ.

*

t во і

Время, мин

і-АЦІа АЦ2 й ЛЦЗа ■* АЦ4-~-АЦ5

4.1. JIM, 50 об/мин, вода

Время, ммн

-*-АЦ1а АЦ2 л АЦЗа-я АЦ4-«-АЦ5

4.2. JIM, 100 об/мин, 0,1М HCl

Время. |

—•—АЦ1а -■■»-■■ АЦ2 л АЦЗя - >* АЦ4 —»—АЦЗ

4.3. ВК, 50 об/мин, вода Рисунок 4. Профили растворения ацикловира из таблеток Для анализа таблеток метоклопрамида были выбраны методики теста «Растворение», отличающиеся используемьм аппаратом и средой. При исследовании на ВК (50 об/мин) в 0,1М HCl таблетки производителей МК1 и МК2 были «быстро растворимыми». Требованиям соответствовал и генерик производства МК4.

При замене 0,1М HCl на воду (методика USP) требованиям удовлетворял только препарат сравнения. При испытании на JIM (50 об/мин) в воде все ЛП соответствовали требованиям. Таблетки МК1 в этих условиях были «очень быстро растворимыми». Аналогичные результаты получены и при исследовании генериков на этом же аппарате, но в 0,0IM HCl. В этих условиях уже все исследованные таблетки были «очень быстро растворимыми». Независимо от применяемой методики, лучшие результаты получены для таблеток производства МК1 и МК2.

При испытании таблеток ранитидина на аппарате ВК при 100 об/мин в 0,1М HCl все ЛП (кроме генериков производителей РН5 и РН6) соответствовали требованиям, а по скорости растворения были «быстро растворимыми». Тогда как при исследовании по методике USP требованиям удовлетворяли лишь таблетки семи производителей. Генерики производителей РН1, РН2 и РН9 имели подобные профили растворения. Различие в растворении наблюдалось между сериями таблеток одного и того же предприятия (две серии таблеток РН4).

Независимо от методики, лучшие результаты получены для таблеток производителя РН7. Они были «очень быстро растворимыми».

Требованиям теста при определении по одной временной точке соответствовали таблетки триметазидина девяти производителей, однако генерики отличались профилями растворения. Эквивалентность кинетики растворения препаратов Т1-Т5 установлена без математической оценки подобия профилей.

Условия, позволяющие дифференцировать профили растворения генериков этой группы, приведены в таблице 5.

Таким образом, результаты растворения ЛП, содержащих АФС III класса, как и других групп, зависели от применяемой методики. Установлено различие в скорости растворения АФС из ЛП, содержащих одноименные АФС. Из 36 проанализированных серий препаратов различных МНН к «очень быстро растворимым» можно отнести в среднем около 50% ЛП. Для них, вероятно, не должно быть проблем с биодоступностью. Их можно рекомендовать для дальнейшего исследования возможности оценки биоэквивалентности методом in vitro.

Установлена фармацевтическая эквивалентность большинства препаратов атенолола, ацикповира, метоклопрамида, ранитидина и триметазидина по тесту «Растворение» при определении по одной временной точке. Тогда как по подобию профилей растворения лишь некоторые из генериков фармацевтически эквивалентны, что согласуется с данными литературы.

Препараты активных фармацевтических субстанций IV класса по БКС. Оценку таблеток фуросемида по кинетике растворения проводили по методикам, отличающимся типом аппарата. При использовании методики препарата сравнения все таблетки соответствовали требованиям по высвобождению АФС, определяемому по одной временной точке (рисунок 5.1).

-»ta -»-Ф1б « Ф2 -* ФЗ -Ф7 — 'Ф8 » Ф9

-»-Ф1а -*-Ф16 а Ф2 -» ФЗ —Ф7 —-Фв ♦ Ф9

-Ф4 -• -Ф5 — Ф6

5.1. ЛМ, 50 об/мин 5.2. ВК, 100 об/мин

Рисунок 5. Профили растворения фуросемида из таблеток

Тогда как значениями коэффициентов различия (/)) и подобия (/}) подтверждено отсутствие подобия профилей растворения. Аналогичные результаты получены и при испытании на ВК при 100 об/мин (рисунок 5.2). Установлена корреляция (г=0,92) между временем распадаемости таблеток и высвобождением фуросемида к 60 мин при испытании по методике препарата сравнения.

Препараты, активные фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС. Большинство исследованных таблеток ампициллина удовлетворяли требованиям теста «Растворение» при определении по одной временной точке, однако отличие профилей растворения не позволило сделать заключение об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты согласовались с антимикробной активностью ампициллина тригидрата в отношении Staphylococcus aureus, определенной микробиологическим методом. Установлена умеренная корреляция (г=0,34) между временем распадаемости таблеток и высвобождением ампициллина к 45 мин.

На основании подобия профилей растворения таблеток дротаверина. установленного без математической оценки, ЛП шести производителей признаны фармацевтически эквивалентными оригинальному препарату, а таблетки - «очень быстро растворимыми».

При испытании как на ВК (100 об/мин), так и на ЛМ (50 об/мин) таблетки папаверина соответствовали требованиям. Фармацевтически эквивалентными препарату сравнения были таблетки двух производителей (/i = 53,4 и /г =59,3, соответственно). Установлена корреляция между высвобождением папаверина к 45 мин и временем распадаемости таблеток (г=0,71), а также высвобождением и прочностью таблеток на раздавливание (г=0,78).

На основании экспериментального исследования по 50 различным методикам 156 однокомпонентных ЛП (198 серий) 21-ого МНН установлены методики проведения теста «Растворение», позволяющие дифференцировать профили растворения генериков, которые рекомендуем для включения в НД на лекарственный препарат и для оценки их фармацевтической эквивалентности (таблица 5). Установлено, что, как правило, дифференцировать генерики позволяли методики теста «Растворения», разработанные для клинически апробированных ЛП.

На основании анализа литературы и собственных экспериментальных данных предложена схема выбора методики теста «Растворение» для генериков в зависимости от наличия/отсутствия фармакопейной или методики препарата сравнения, использование которой позволит разработчикам и производителям воспроизведенных ЛС повысить качество НД и выпускаемых ЛП (рисунок 6).

Лекарственный препарат

Рисунок 6. Выбор условий теста «Растворение» для генериков в форме таблеток и капсул с немедленным высвобождением (схема принятия решения)

3.3. Оценка влияния вспомогательных веществ на показатель «Растворение»

Эффективность и безопасность воспроизведенного ЛП существенно зависят не только от активных фармацевтических субстанций, но и от состава и качества вспомогательных веществ (ВВ), которые нередко составляют большую количественную часть ЛП, могут влиять на высвобождение АФС из ЛФ, повышать ее растворимость и способность абсорбции или вызывать ингибирование этих процессов. В связи с тем, что наибольшее влияние на растворение АФС из таблеток оказывают дезинтегранты, при сравнении составов в первую очередь обращали внимание на их наличие в ЛП.

Препараты активных фармацевтических субстанций I класса по ЕКС. Анализ составов таблеток амлодипина показал, что ВВ таблеток АМ4 соответствовали составу оригинального препарата (AMI). Таблетки производителей АМ5 и АМЗ также имели одинаковые качественные составы ВВ. Отсутствие разрыхлителя в составе таблеток АМ2 компенсировалось сочетанием микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) с крахмалом, которое обеспечивало эффективное дезинтегрирующее действие.

Растворение АСК из препарата сравнения (АСК1) также обеспечивалось сочетанием МКЦ с крахмалом. Введение в состав таблеток АСК одного производителя (АСК6) поливинилпирролидона (ПВП) не оказало существенного влияния на высвобождение АСК.

Исследованные таблетки метронидазола незначительно отличались по составу входящих в них ВВ. В препаратах производства Ml, М4 и Мб, в отличие от остальных генериков, содержался ПВП, который повышал скорость растворения АФС. Лучшие результаты растворения генерика М7 обусловлены сочетанием МКЦ с крахмалом.

Не установлено существенных различий в используемых ВВ и в таблетках парацетамола. В препарат сравнения П1 входил калия сорбат, что отличало его от таблеток, произведенных в России. Различался вид используемого крахмала (картофельный и кукурузный). Отсутствие разрыхлителя в составе ЛП производства П5 приводило к более медленному высвобождению парацетамола из них.

Различие профилей растворения генериков индапамида. вероятно, связано с разным составом ВВ. Более высокая скорость высвобождения АФС из таблеток производителя И6 могла быть обусловлена меньшим количеством наименований ВВ, входящих в состав его ядра. Комбинация ПВП и натрия карбоксиметилкрахмапа в ядре, а также наличие ПВП в составе оболочки, по-видимому, также способствовали увеличению скорости растворения индапамида из таблеток этого производителя по сравнению с другими. В то же время более медленное высвобождение АФС из таблеток И9 объясняется наличием в составе генерика двух связующих компонентов (желатина и аравийской камеди). Белый воск, применяемый для глянцевания (И1, ИЗ), мог замедлить высвобождение АФС, особенно в первые минуты исследования.

Таким образом, анализ составов ЛП этой группы показал, что в качестве наполнителя преимущественно использовался крахмал (кукурузный или картофельный). Он входил почти в 90% исследованных препаратов. Применялись также МКЦ и лактоза (их содержали примерно по 25% ЛП). Высвобождение АФС этого класса из таблеток обеспечивалось преимущественно применением ПВП, входящего в более чем 55% ЛП, а также сочетанием МКЦ и крахмала (таблетки АСК, метронидазола). Наличие супердезинтегрантов отмечено в таблетках лишь 17% производителей. Причем натрия карбоксиметилкрахмал встречался в ЛП трех

наименований (таблетки амлодипина, АСК и индапамида), тогда как натрия карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) поперечносшитая - лишь в таблетках парацетамола одного производителя. Вышеуказанные ВВ способствовали лучшему высвобождению АФС из этих ЛП по сравнению с другими.

Препараты активных фармацевтических субстанций II класса по ЕКС. Использование различных ВВ, в частности солюбилизаторов, позволяет регулировать растворимость АФС этого класса. Однако некорректный выбор ВВ или проблемы с растворением могут ухудшать качество таких ЛП.

Анализ составов таблеток верапамила позволил сделать вывод, что хорошему высвобождению АФС из препарата сравнения (В1) способствовало содержание в его составе натрия додецилсульфата и разрыхлителя натрия карбоксиметилкрахмала, отсутствующих в генериках. А высвобождению индометацина из таблеток, п/о. - включение в их состав полисорбата. Аналогичный вывод был сделан и после анализа составов таблеток, п/о. диклофенака: наличие натрия карбоксиметилкрахмала в составе ядра и полисорбата в составе оболочки обеспечивали лучшее высвобождение диклофенака из таблеток препарата сравнения.

В то же время не установлено различия в качественном составе ВВ исследуемых таблеток нифедипина: все они содержали крахмал картофельный, лактозу, сахар, кальция стсарат и полисорбат. Поэтому основное влияние на высвобождение нифедипина, возможно, оказывало качество используемой субстанции (в частности, дисперсность) и/или технология таблеток.

Таким образом, для повышения растворимости и высвобождения АФС из ЛП этой группы 25% производителей добавляли в состав таблеток полисорбат, 12,5% - натрия додецилсульфат. В 50% таблеток, как и в ЛП с АФС I класса, был введен ПВП.

Препараты активных фармацевтических субстанций III класса по БКС. В состав таблеток атенолола производителя А1 входило два разрыхлителя - ПВП и натрия карбоксиметил крахмал, а в А2 - натрия КМЦ поперечносшитая и ПАВ (натрия додецилсульфат). Наличием этих компонентов можно объяснить более высокую скорость растворения атенолола, а отсутствием в составе таблеток А5 разрыхлителей - более медленное высвобождение АФС из них. В таблетках АЗ - наибольшее количество наполнителей по сравнению с другими генериками. Несмотря на наличие дезинтегранта (натрия карбоксиметилкрахмала) в их составе, три другие наполнителя, по-видимому, приводили к незначительному уменьшению скорости растворения АФС.

Высвобождению ацикловира из препарата сравнения способствовали ПВП и натрия карбоксиметилкрахмал, тогда как в состав генериков входил лишь один ПВП.

Таблетки метоклопрамида МК2, содержащие ПВП, показали более высокие результаты

растворения АФС по сравнению с другими ЛП, в которых он отсутствовал.

Включение в состав таблеток ранитидина производителей РН1 и РН7 супердезинтегрантов натрия карбоксиметилкрахмала и натрия КМЦ поперечносшитой, обусловливало лучшее высвобождение из них ранитидина.

Более медленное растворение триметазидина из таблеток производителя Т8 можно объяснить отсутствием в их составе дезинтегрантов. В то же время состав таблеток Т6 существенно не отличался от составов других препаратов и, в этом случае, более медленное растворение АФС возможно связано с особенностями его технологии.

Таким образом, в состав почти 60% исследованных ЛП этой группы, как и в других группах ЛП, был включен ПВП. В таблетках с АФС этого класса шире применялись более современные разрыхлители (супердезинтегранты): натрия карбоксиметилкрахмал (15,6% ЛП) и натрия КМЦ поперечносшитая (22% ЛП).

Препараты активных фармацевтических субстанций IV класса по БКС. Составы таблеток фуросемида различных производителей отличались незначительно. В таблетках российского производства использованы крахмал картофельный, тальк и магния стеарат. В состав препарата сравнения входили лактоза, крахмал, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат и кремния оксид коллоидный. Крахмал прежелатинизированный обладает хорошими набухающими свойствами, его добавляют для увеличения дезинтеграции и растворения таблеток. Его наличие в составе препарата сравнения и обеспечивало лучшее высвобождение фуросемида из этих таблеток.

Препараты, активные фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС. Составы ВВ генериков ампициллина существенно не различались. Лишь в таблетки одного производителя входили ПВП и нолисорбат, которые, по-видимому, способствовали более быстрому высвобождению ампициллина из них.

В таблетки дротаверина двух производителей включена МКЦ. Возможно, ее сочетание с магния стеаратом послужило причиной разрушения при извлечении из блистера таблеток одного из производителей. Составы генериков пяти производителей отличались от такового препарата сравнения, прежде всего наличием супердезинтегрантов: натрия КМЦ поперечносшитой (натрия кроскармелпоза, примеллоза), ПВП поперечносшитого (кросповидон), которые способствовали более быстрому растворению дротаверина из таблеток этих производителей.

Таким образом, анализ составов ЛП с АФС разных классов показал, что они содержали обычно используемые при изготовлении таблеток с не модифицированным высвобождением ВВ (таблица 6). Как правило в качестве наполнителей применялись нерастворимые в воде ВВ,

причем большее разнообразие наполнителей установлено в составе таблеток с АФС III класса. Ассортимент антифрикционных ВВ был одинаков, однако различалось распределение по ЛП с АФС разных классов.

Таблица 6 — Основные вспомогательные вещества, входящие в состав исследованных ЛП

Вероятное назначение Вспомогательные вещества % производителей, включивших ВВ в состав таблеток

ЛПсАФСІкпаха ЛПсАФСПюызса ЛПсАФСШюиха

Разрыхлитель Натрия карбоксиметилкрахмал 14,6 4,2 15,6

Натрия КМЦ поперечносшитая 2,4 4,2 21,9

Крахмал прежелатинизированный 4,9 - -

ПВП поперечносшитый - - 6,3

ПВП, солюби- лизатор ПВП 53,7 50,0 59,4

Натрия додецилсульфат - 12,5 12,5

Полисорбат 80 - 25,0 -

Разрыхл., наполнит. Крахмал 87,8 91,7 68,6

МКЦ 24,4 33,3 65,6

Наполнитель Лактоза 26,8 66,7 53,1

Кальция гидрофосфат 9,8 - -

Кальция сульфат - 8,3 -

Сахароза - 33,3 9,4

Магния карбонат - - 15,6

Маннит - - 12,5

Антифрик -ционное Кальция стеарат 12,2 12,5 9,4

Магния стеарат 41,5 62,5 93,8

Магния гидросиликат (тальк) 51,22 25,0 40,6

Кислота стеариновая 41,5 29,2 3,1

Кремния диоксид 17,1 25,0 46,9

Примечание: «-» указанное ВВ в составе исследованных таблеток не встречалось.

На основании анализа составов исследуемых ЛП установлено, что наибольшее влияние на высвобождение АФС из ЛП оказывали разрыхлители, а также полимеры и сополимеры винилпирролидона, входившие в состав более чем 50% исследованных таблеток.

В таблетках, содержащих АФС III класса, широко применялись современные дезинтегранты (супердезинтегранты). Натрия карбоксиметилкрахмал преимущественно использовался в ЛП с АФС как I, так и III классов. Солюбилизаторы полисорбат и натрия додецилсульфат способствовали лучшему высвобождение малорастворимых АФС (II класс по БКС) из ЛП.

Таким образом, разница в высвобождении АФС из ЛП, независимо от ее растворимости (принадлежности к классу), в большинстве случаев была обусловлена введением в состав таблеток дезинтегрантов и солюбилизаторов.

3.4. Оценка стабильности показателя «Растворение» при хранении (на примере таблеток и капсул индапамида)

Показатель «Растворение» должен быть стабилен в течение всего срока обращения препарата. Было проведено испытание его стабильности на примере генериков индапамида:

таблеток производителей И4 и И5 и капсул производителя И7, хранившихся в естественных условиях и условиях ускоренного старения.

Установлена стабильность показателя «Растворение» для таблеток И4 и капсул И7 в течение 2-х лет (при ускоренном старении) и I года хранения в естественных условиях. Значительное ухудшение растворения наблюдалось для таблеток И5 после 0,5 и 1 года естественного хранения: из них высвобождалось на 15-20% меньше индапамида (рисунок 7).

I 11 .. —. Ч С. I <>■•].!1 lipufí. мин

í i БШ О,5 СП 1 у/х CU 1.5 у/>е М 2 у/х СШ 0.5 <- ' .. tail I с=/х

Рисунок 7. Высвобождение индапамида из таблеток производителя И5 в процессе хранения (у/х - ускоренное старение, е/х - хранение в естественных условиях, 0,5, 1; 1,5; 2 - срок

хранения,год)

Возможно это связано с составом ВВ оболочки или нарушениями в процессе ее нанесения В то же время не установлено существенных различий в растворении этих таблеток, находившихся в условиях ускоренного старения Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что показатели растворения следует определять для таблеток при хранении их в естественных условиях

4. Определение взаимозаменяемости генериков методом in vitro на основе положений биофармацевтической классификационной системы (Глава 4)

Альтернативой исследованиям биоэквивалентности in vivo при государственной регистрации воспроизведенных ЛП может быть процедура биовейвер С целью определения необходимости и актуальности ее внедрения в регуляторную практику РФ, нами установлен класс и распределены но классам БКС активные фармацевтические субстанции, входящие в ЛП, включенные в Перечень ЖНВЛС и Перечень ОНЛС (рисунок 8)

35

в р™

ЙЙ 1ВІ

I Ш - ..... 1 — "1— --

10 - і 1 ---- 1 —

1 класс 2 класс 3 класс А класс Смешанный

■ Список ЖНВЛС ЕЗ Перечень ОНЛС О Список ЖНЛС ВОЗ 1

Рисунок 8. Распределение по классам БКС АФС, входящих в однокомпонентные ЛП

Установлено, что почти 50% однокомпонентных ЛП, включенных в Перечни и содержащих АФС I и III классов, являются перспективными объектами для оценки их эквивалентности методом in vitro и регистрации по процедуре биовейвер, как и многокомпонентные ЛП, для всех активных субстанций которых установлен класс.

Процедура биовейвер допустима для ЛП, содержащих АФС I, II и III класса по БКС при соблюдении ряда требований. Учитывая их, нами разработана схема выбора ЛП для определения его эквивалентности методом in vitro и регистрации по процедуре биовейвер (рисунок 9).

Рисунок 9. Схема выбора генерика для исследования эквивалентности in vitro и регистрации по процедуре биовейвер

В соответствии со схемой сначала исключаются из рассмотрения ЛП, содержащие АФС с низким терапевтическим индексом. Далее состав ЛП сопоставляется с составом препарата сравнения: в генерике не должны содержаться ВВ, которые могли бы повлиять на высвобождение и абсорбцию АФС. Затем устанавливается класс АФС. Процедура биовейвер

допустима лишь для ЛП с АФС I и III классов и ограничена для II класса. Отобранные генерики исследуют по кинетике растворения в трех средах, сравнивая профили растворения с таковыми, полученными для препарата сравнения в аналогичных условиях.

В качестве объектов исследования для определения возможности проведения процедуры биовейвер нами были выбраны однокомпонентные ЛП с немедленным высвобождением (таблетки, таблетки, п/о, капсулы), содержащие АФС 1-Ш классов по БКС. Исследование ЛП проводили в соответствии с разработанной схемой (рисунок 9), рассмотрев биофармацевтические свойства АФС, составы ЛП и их растворение в средах с рН 1,2; 4,5 и 6,8.

4.1. Биофармацевтические свойства АФС и составы ЛП

По биофармацевтическим свойствам АСК, индапамид, метронидазол, парацетамол относятся к I классу; диклофенак - ко II классу; атенолол, ацикловир, метоклопрамид, ранитидина г/хл и триметазидин - к III классу по БКС. Все АФС имеют высокий терапевтический индекс и не назначаются по критическим показаниям.

Для уменьшения возможного влияния ВВ на биодоступность преимуществом для применения процедуры биовейвер имеет тестируемый ЛП, содержащий АФС I или III класса, в который входит такое же количество таких же ВВ, как и в препарат сравнения. Как минимум должны быть использованы хорошо известные ВВ в обычных количествах, а также обсуждено возможное влияние их на биодоступность и/или характеристики растворимости АФС. ВВ, такие как, маннитол, сорбитол, ПАВы, должны использоваться с осторожностью, и, в случае, если они входят в состав ЛП, не должно быть ни качественных, ни количественных отличий между тестируемым ЛП и препаратом сравнения.

Установлено, что натрия додецилсульфат входил в состав генериков таблеток индапамида (И2, И8, И9), атенолола (А2, А4), ацикловира (АЦ2); а в состав генериков таблеток триметазидина включены маннитол (Т1, Т2, Т8) и полисорбат 80 (Т2). Наличие этих ВВ, влияющих на абсорбцию АФС, необходимо учитывать при рекомендации процедуры биовейвер.

Таким образом, выбранные объекты удовлетворяли критериям возможности проведения процедуры биовейвер согласно рекомендациям международных документов.

4.2. Изучение кинетики растворения генериков в средах с различным значением рН осуществляли в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2006г.) и ЕМА (2010г.).

Лекарственные препараты активных фармацевтических субстанций I класса БКС. Регистрация по процедуре биовейвер такого ЛП, допустима, если он является «быстро

растворимым», а его профиль растворения подобен таковому препарата сравнения в трех средах; или если сравниваемые ЛП «очень быстро растворимы». В последнем случае они считаются эквивалентными без математической оценки профилей растворения.

В качестве объектов исследования были выбраны таблетки АСК, метронидазола, индапамида, парацетамола.

Ацетилсалициловая кислота. К 30 мин из препарата сравнения (АСК1) и генерика АСК9 количество высвободившейся АСК в трех средах превысило 85%, таблетки были «быстро растворимыми» (рисунок 10). Подобие профилей растворения подтверждено значениями соответствующего коэффициента, которые были выше 50. Не установлено подобия профилей растворения АСК из таблеток АСКЗб (таблица 7).

Время, мин — АСК1 » АСКЗб -•—АСК9

10.1. Среда 0,1М НС1

Время, мин

' -АСК1 « АСКЗб —«

10.2. Среда АБ

Время, мин АСК1 - АСКЗб -

10.3. Среда ФБ

Рисунок 10. Профили растворения АСК из таблеток в трех средах Показана взаимозаменяемость генерика АСК9 с препаратом сравнения, возможна его регистрация по процедуре биовейвер. Биоэквивалентность генерика АСКЗб необходимо подтверждать методом in vivo.

Индапамид. В трех средах с наименьшей скоростью индапамид переходил в среду растворения из препарата сравнения (И1), с наибольшей - из таблеток ИЗ и И8, а также, что закономерно, из капсул И7. Ни один из генериков нельзя считать взаимозаменяемым с препаратом сравнения, что подтверждено коэффициентами подобия (f¡) (таблица 7).

Таблица 7 - Эквивалентность и соответствие требованиям процедуры биовейвер

таблеток, содержащих активные фармацевтические субстанции I класса по БКС

лп, условное обознач. Среда растворения Высвобождение АФС, % к мин Скорость растворения ЛП Подобие профилей растворения Качест венный состав ВВ Наличие ВВ влияющих ш абсорбицо Соогвеїсівие крлциям процээды биовейвер

15 мин 30 мин /550-100 ЕЬТСТ

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ЛП ацетилсалициловой кислоты Препарат сравнения - Аспирин, таблетки 500 мг, ВауегНеаИИСаге, Германия (АСК1)

АСК1 НС1 74 91 быстрая - - Препарат сравнения

АБ 76 87 быстрая - -

ФБ 86 95 оч. быстр - -

АСКЗб НС1 38 71 медленная 29 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 40 76 медленная 25 нет

ФБ 73 94 быстрая 35 нет

АСК9 НС1 79 95 быстрая 70 да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 73 85 быстрая 52 да

ФБ 83 91 быстрая 52 да

ЛП индапамида. Препарат сравнения - А тифомк, таблетки п/о, 2,5 мг. Лаборатории Сервье, Фраш$ія(И1)

И1 НС1 22 68 медленная - - Препарат сравнения

АБ 20 63 медленная - -

ФБ 6 37 медленная - -

И2 НС1 25 89 быстрая 16 нет Отлич ный Есть Не соотв.

АБ 86 94 оч. быстр. 17 нет

ФБ 42 52 медленная 30 нет

ИЗ НС1 80 75 медленная 22 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 102 91 оч. быстр. 14 нет

ФБ 82 76 оч. быстр. 12 нет

И4а НС1 88 87 оч. быстр. 17 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 92 96 оч. быстр. 14 нет

ФБ 36 45 медленная 32 нет

И4б НС1 52 65 медленная 36 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 83 85 быстрая 20 нет

ФБ 36 46 медленная 30 нет

И5а НС1 77 77 медленная 20 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 94 93 оч. быстр. 13 нет

ФБ 47 47 медленная 30 нет

И5б НС1 65 72 медленная 23 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 87 98 оч. быстр. 15 нет

ФБ 42 49 медленная 31 нет

И6 НС1 90 85 оч. быстр. 13 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 95 92 оч. быстр. 13 нет

ФБ 73 68 медленная 15 нет

И8 НС1 71 77 медленная 23 нет Отлич ный есть ПАВ Не соотв.

АБ 68 84 медленная 14 нет

ФБ 45 56 медленная 28 нет

И9 НС1 73 83 медленная 28 нет Отлич ный есть ПАВ Не соотв.

АБ 36 90 быстрая 35 нет

ФБ 13 53 медленная 54 да

ЛП метронидазола. Препарат с равнения - Метронидазол, таблетки, 250 мг, Марбиофарм, Россия (М7)

М7 НС1 94 94 оч. быстр - - Препарат сравнения

АБ 103 104 оч. быстр. - -

ФБ 100 103 оч. быстр. - -

Продолжение таблицы 7

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

М5б неї 85 86 оч. быстр. б.МО да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 100 102 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 98 99 оч. быстр. б МО да

ЛП парацетамола. Препарат сравнения - Панадол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, аахо$тиЪК1те СоюитегНеаНИсаге, Великобритания (П1б)

П1б НС1 93 92 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 79 86 быстрая - -

ФБ 95 104 оч. быстр. - -

ШОб НС1 93 93 оч. быстр. б.м.о да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 81 87 быстрая 79 да

ФБ 90 101 оч. быстр. б.м.о да

П11 НС1 97 99 оч. быстр б.м.о да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 86 85 оч. быстр. 54 да

ФБ 106 107 оч. быстр. б.м.о да

Примечание: б.м о — без математической оценки; НС1 — раствор НС1 0,1М, рН 1,2; АБ - ацетатный буферный раствор, рН 4,5; ФБ — фосфатный буферный раствор рН 6,8; оч. быстр. — очень быстрая

Фармацевтически неэквивалентные генерики были не эквивалентны и in vitro при испытании в трех средах. Процедура биовейвер не рекомендована.

Метронидазол. Без математической оценки профилей растворения установлена взаимозаменяемость фармацевтически эквивалентных таблеток метронидазола М7 и М5б. В трех средах они были «очень быстро растворимыми», регистрация по процедуре биовейвер возможна (таблица 7).

Парацетамол. Препарат сравнения и таблетки П106 и П11 в средах 0,1М НС1 и ФБ были «очень быстро растворимыми», в среде АБ - «быстро растворимыми». Подобие профилей в АБ подтверждено значениями соответствующего коэффициента. Полученные результаты позволили считать генерики взаимозаменяемыми с препаратом сравнения и рекомендовать для них процедуру биовейвер (таблица 7).

Таким образом, показана возможность проведения процедуры биовейвер для генериков, содержащих АФС I класса по БКС: таблеток АСК и метронидазола одного производителя и таблеток парацетамола двух производителей (таблица 7). Биоэквивалентность таблеток индапамида и таблеток АСК одного производителя необходимо подтверждать методом in vivo.

Лекарственные препараты активных фармацевтических субстанций II класса допустимо регистрировать по процедуре биовейвер в случае, если АФС обладает слабокислыми свойствами, имеет высокую растворимость в растворах с рН 6,8 (но не с рН 1,2 или 4,5); ее ЛП «быстро растворим», а профиль растворения подобен профилю растворения препарата сравнения в трех средах.

Сравниваемые ЛП - Вольтарен Акти (препарат сравнения, ДА) и Диклофенак, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, (ДО) фармацевтически альтернативны, т.к.

содержат разные соли диклофенака: калиевую и натриевую, соответственно. Не установлено подобие профилей растворения ЛП в среде ФБ и 0,1М НС1 (/j = 48,1 и 21,8, соответственно) (рисунок 11.1 и 11.3) в отличие от растворения препаратов в среде АБ (f2 = 51,6) (рисунок 11.2).

11.1. Среда ФБ

11.2. Среда АБ

—ДА " ДО

11.3. Среда 0,1МНС1 Рисунок 11. Профили растворения диклофенака из таблеток в трех средах

Отмечено несоответствие таблеток диклофенака требованиям к ЛП, покрытым кишечнорастворимой оболочкой, по растворению в 0,1М НС1, по-видимому, из-за недостаточного качества оболочки.

Полученные результаты не позволили признать взаимозаменяемыми ЛП диклофенака. Процедура биовейвер не рекомендуется, в т.ч. и из-за использования разных его солей.

Лекарственные препараты активных фармацевтических субстанций III класса. Регистрация по процедуре биовейвер допустима, если ЛП и препарат сравнения относятся к «очень быстро растворимым», а их профили растворения подобны в трех средах.

Атенолол. Подобие профилей растворения таблеток А1; А2; АЗ и А5 в средах с рН 1,2 и 4,5 отсутствовало. В то же время в среде с рН 6,8 эквивалентность профилей установлена без математической оценки. На основании значений коэффициентов подобия, которые в двух средах оказались ниже требуемых значений (таблица 8), фармацевтически неэквивалентные (как ранее установлено) генерики А2; АЗ и А5 нельзя считать взаимозаменяемыми с препаратом сравнения (А 1).

Ацикловир. В трех средах из препарата сравнения и фармацевтически эквивалентных таблеток производства АЦЗб высвобождение ацикловира к 15 мин превысило 85%, что

позволило признать ЛП взаимозаменяемыми и рекомендовать для генерика процедуру биовейвер (таблица 8).

Таблица 8 - Эквивалентность и соответствие требованиям процедуры биовейвер ЛП,

содержащих активные фармацевтические субстанции III класса по БКС

ЛП, условное обознач. Среда растворения Высвобождение АФС, % к мин Скорость растворения ЛП Подобие профилей растворения Качествен, состав ВВ Наличие ВВ, влияющих на абсорбцию Соответ. критериям биовейвер

15 мин 30 мин г, (50-100) ца/нет

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ЛП атенолола. Препа рат сравнения - Атенолол, таблетки п/о, ОАО ХФК Акрихин, Россия (AI)

AI HCl 93 96 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 97 95 оч быстр. - -

ФБ 93 94 оч. быстр. - -

А2 HCl 91 93 оч. быстр. б. МО да Оглич ный Есть ПАВ с осторожностью

АБ 100 96 оч. быстр. б.МО да

ФБ 92 95 оч. быстр. б.МО да

A3 HCl 73 88 быстрая 32 нет Сходный Нет Не соот-ветст.

АБ 87 88 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 91 93 оч быстр. б.МО да

А5 HCl 77 89 быстрая 31 нет Сходный Нет Несоот-ветст.

АБ 84 94 быстрая 44 нет

ФБ 96 96 оч. быстр. б.м.о да

ЛП ацикловира. Препарат сравнения - Зовиракс\ таблетки, 200 мг, GlaxoSmithKline, Испания (АЦ1 б)

АЦ16 HCl 102 102 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 103 100 оч. быстр. - -

ФБ 86 86 оч. быстр. - -

АЦЗб HCl 105 105 оч. быстр. б.м.о да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 93 93 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 102 103 оч. быстр. б.м.о да

ЛП метоклопрамида. Препарат сравнения - Цсрукал*, таблетки, 10 мг,AWD. Pharma GmbH & Co. KG; LTD «PUVA Croatia» (Германия/Хорватия) (MK1)

MK1 HCl 90 88 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 96 97 оч. быстр. - -

ФБ 93 92 оч. быстр. - -

MK2 HCl 85 85 оч. быстр. б.м.о да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 96 95 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 96 95 оч. быстр. б.м.о да

MK4 HCl 47 65 медленная 27 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 88 97 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 74 89 быстрая 42 нет

MK3 HCl 49 74 медленная 27 нет Сходный Нет Не соотв.

АБ 82 88 быстрая 40 нет

ФБ 88 92 оч. быстр. б.м.о да

ЛП ранитидина. Препарат сравнения - Гистак, таблетки, п/о, 150 мг, Ранбакси Лабораториз Лтд, Индия (РН7)

РН7 HCl 95 88 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 92 92 оч. быстр. - -

ФБ 81 82 медленная - -

РН1 HCl 90 94 оч. быстр. б.м.о да Сходный Нет Не соотв.

АБ 49 76 медленная 26 нет

ФБ 46 75 медленная 31 нет

Продолжение таблицы 8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

РН10 НС1 85 90 быстрая 51 да Сходный Нет Не соотв.

АБ 76 93 быстрая 50 да

ФБ 69 81 медленная 51 да

ЛП триметазидина. Препарат сравнения - Триметазидин, таблетки, п/о, 20 мг, ЗАО ФП Оболенское, Россия(Т1)

Т1 НС1 100 99 оч. быстр. - - Препарат сравнения

АБ 98 97 оч. быстр. - -

ФБ 79 83 медленная - -

Т2 НС1 101 97 оч. быстр. б МО да Сходный Есть ПАВ С осторожностью

АБ 97 82 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 98 88 оч. быстр. б.м.о да

ТЗ НС1 104 101 оч. быстр. б.МО да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 90 92 оч. быстр. б.МО да

ФБ 90 87 оч. быстр б.м.о да

Т4 НС1 104 110 оч. быстр. б.м.о да Сходный Нет Не соот-ветст.

АБ 98 97 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 44 61 медленная 49 да

Т5 НС1 93 92 оч. быстр. б МО да Сходный Нет Соот-ветст

АБ 92 95 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 88 86 оч. быстр. б.м.о да

Т6 НС1 48 88 быстрая 23 нет Сходный Нет Не соот-ветст.

АБ 91 99 оч. быстр. б МО да

ФБ 70 91 быстрая 49 нет

Т7 НС1 111 110 оч. быстр. б МО да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 98 95 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 93 100 , оч. быстр. б.м.о да

Т8 НС1 66 102 быстрая 32 нет Сходный Есть ПАВ Не соот-ветст.

АБ 86 92 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 63 95 быстрая 42 нет

Т9 НС1 111 109 оч. быстр. б.МО да Сходный Нет Соот-ветст.

АБ 93 98 оч. быстр. б.м.о да

ФБ 99 98 оч. быстр. б.м.о да

Примечание, б.м.о - без математической оценки; НС1 - раствор НС1 0,1М, рН 1,2; АБ - ацетатный буферный раствор, рН 4,5; ФБ - фосфатный буферный раствор рН 6,8; оч. быстр. - очень быстрая

Аналогичные результаты получены й для таблеток метоклопрамида МК2 и препарата сравнения МК1 (таблица 8).

Ранитидин. По данным литературы для таблеток ранитидина допустимо доказательство биоэквивалентности in vitro при условии, что ЛП является не только «очень быстро растворимым», но и «быстро растворимым». В среде с рН 1,2 установлено подобие профилей растворения ранитидина из фармацевтически эквивалентных таблеток трех выбранных производителей PHI, РН7 и РН10. В то же время, в средах с рН 4,5 и рН 6,8 скорость растворения ранитидина различалась. В соответствии со значениями коэффициента подобия генерики РН7 и РН10 можно считать взаимозаменяемыми. Однако в связи с тем, что в среде ФБ таблетки не были «быстро растворимыми», для них не рекомендуется процедура биовейвер (таблица 8).

Триметазидин. В трех средах из фармацевтически эквивалентных таблеток TI, Т2, ТЗ, Т5 и Т9, а также капсул Т7 к 15 мин высвободилось более 85% АФС. Эквивалентность кинетики растворения установлена без математической оценки. Следует учесть, что в состав таблеток трех производителей входит маннитол, однако это же ВВ есть и в составе препарата сравнения. В случае если его содержание в генериках не отличается от такового в препарате сравнения, то наличие маннитола в таблетках не будет препятствием к проведению процедуры биовейвер. Также необходимо обратить внимание на наличие полисорбата, входящего в состав покрытия таблеток Т2.

В то же время, генерики Т4, Т6, Т8 нельзя считать взаимозаменяемыми с препаратом сравнения в соответствии со значениями коэффициентов подобия, которые не укладывались в необходимые пределы (таблица 8).

Таким образом, проведенное исследование составов ЛП, биофармацевтических свойств АФС, кинетики растворения АФС из ЛП в трех средах, позволили установить возможность проведения процедуры биовейвер для ЛП: таблеток атенолола, ацикловира, метоклопрамида (по 1 производителю), таблеток триметазидина 4-х производителей (таблица 8). Для остальных ЛП биоэквивалентность следует определять методом in vivo.

Лекарственные препараты активных фармацевтических субстанций, не включенных в базу данных БКС. Объектами исследования были широко применяемые таблетки дротаверина. В трех средах из исследованных ЛП десяти производителей к 15 мин высвободилось более 85% АФС, что позволило считать таблетки взаимозаменяемыми с препаратом сравнения.

Таким образом, на основании анализа полученных экспериментальных результатов и данных литературы установлено соответствие генериков АСК, индапамида, метронидазола, парацетамола, диклофенака, атенолола, ацикловира, метоклопрамида, ранитидина и триметазидина критериям ВОЗ и ЕМА по проведению процедуры биовейвер. Однако замена определения биоэквивалентности in vivo при регистрации на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro возможна лишь для тех генериков, чьи профили растворения подобны профилям растворения препаратов сравнения в средах с рН 1,2; 4,5 и 6,8.

5. Оценка эквивалентности многокомпонентных лекарственных препаратов

(Глава 5)

На фармацевтическом рынке РФ представлено около 20% наименований ЛП, включающих одновременно несколько АФС, более 70% составляют двухкомпонентные. В качестве объектов были выбраны ЛП, содержащие АФС различных классов БКС, выпускаемые

также в виде монопрепаратов, изучаемых в настоящей работе. Препараты исследовали по той же схеме, что и однокомпонентные (рисунок 1).

5.1. Определение фармацевтической эквивалентности

Сравнение методик проведения теста «Растворение». Комбинированный антимикробный препарат «Ко-тримоксазол. таблетки» состоит из пяти частей сульфаметоксазола и одной части триметоприма. Обе АФС относятся к II классу.

Методики теста «Растворение» генериков отличались от таковых препарата сравнения и приведенной в USP аппаратом: JIM (75 об/мин) или ВК (100 об/мин). Испытание проводится в 0,1М HCl. Высвобождение обеих АФС должно составлять не менее 70% к 60 мин.

Таблетки, содержащие дротаверип. парацетамол, кодеин. Объектами исследования были таблетки двух производителей: ДП1 (препарат сравнения) и ДП2. Испытание «Растворение» ДП1 проводится на аппарате JIM (50 об/мин) в 0,1М HCl. К 30 мин должно высвободиться не менее 80% как дротаверина, так и парацетамола.

Комбинировашшй ЛП «Аскорутин» сочетает аскорбиновую кислоту и рутозид. В РФ зарегистрировано 8 производителей таблеток Аскорутин. Условия проведения теста «Растворение» таблеток различались аппаратом (ВК, 100 об/мин или ЛМ, 100 об/мин) и средой растворения (ФБ с pH 8,5 или раствор натрия гидрокарбоната 0,1%).

Папазол - комбинированный ЛП, содержащий бендазол и папаверина гидрохлорида (г/хл). В РФ зарегистрировано 5 производителей Папазола. Методики теста «Растворение» таблеток практически не различались. Испытание проводится на ВК (100 об/мин) в воде.

Таблетки, содержащие магния лактат и пиридоксина гидрохлорид. В качестве объектов исследования были выбраны таблетки двух производителей: МП1 (препарат сравнения) и МП2. Тест «Растворение» проводится на ЛМ (150 об/мин) в 0,1М HCl. Определяется растворение только пиридоксина г/хл: за 90 мин должно высвободиться не менее 65% АФС.

Таким образом, как и для однокомпонентных ЛП установлено различие методик проведения теста «Растворение» многокомпонентных ЛП одинакового состава, причем не во всех случаях нормировалось растворение всех АФС.

Оценка кинетики растворения. Показана эквивалентность таблеток Ко-тримоксазол 120 мг двух производителей и 480 мг четырех производителей по кинетике растворения при исследовании по двум методикам, отличающимся используемым аппаратом.

В то же время отсутствие подобия профилей растворения дротаверина из таблеток, содержащих дротаверин. парацетамол и кодеин, не позволило установить фармацевтическую эквивалентность сравниваемых таблеток.

При исследовании ЛП Аскорутин на аппарате ВК (100 об/мин) в ФБ различалась скорость высвобождения и аскорбиновой кислоты и рутозида (рисунок 12). Две серии таблеток АРЗ не удовлетворяли требованиям по высвобождению рутозида (рисунок 12.1). Аналогичные результаты получены и при исследовании таблеток на ЛМ (100 об/мин) в воде. Препараты АРІ и АР2 можно считать фармацевтически эквивалентными по подобию профилей растворения и по качественному составу ВВ.

=1

Л- — 4'

Время, мин -AFI - АР? д АРЭя-» АРЗ б

Время, мин -API - W--AP2 л АРЭа ->* АРЗб

12.1.Рутозид 12.2. Аскорбиновая кислота

Рисунок 12. Профили растворения рутозида и аскорбиновой кислоты из таблеток Аскорутин (ВК, 100 об/мин, ФБ, рН 8,5)

По-видимому, на высвобождение АФС влияла прочность таблеток на раздавливание: коэффициенты корреляции между количеством высвободившихся аскорбиновой кислоты и рутозида и прочностью таблеток составляли г=0,96 и г=0,99, соответственно.

Подобие профилей растворения АФС из исследованных таблеток Папазол трех производителей (П31, П32, ПЗЗ), подтвержденное значениями соответствующего коэффициента, позволило считать их фармацевтически эквивалентными. Установлена корреляция между прочностью таблеток на раздавливание и растворением папаверина г/хл и бендазола (коэффициенты корреляции по обеим АФС: г=0,97 и г=0,98, соответственно).

Таблетки, содержащие магния лактат и пиридоксина г/хл исследовали в воде по методике USP для монопрепаратов, а также в 0,1М НС1 при разной скорости вращения мешалки. При испытании в воде установлено подобие профилей растворения магния лактата (/2=55,1). Тогда как высвобождение пиридоксина г/хл из таблеток различалось (/2=22,1). Различие в растворении пиридоксина г/хл сохранялось и при замене воды на 0,1М НС1 (/2=25,6). Увеличение скорости вращения мешалки с 50 до 150 об/мин приводило к увеличению скорости растворения пиридоксина г/хл из таблеток Ml 12 Различие в растворении таблеток можно объяснить наличием трех разрыхлителей в составе препарата МП2.

В связи с отсутствием подобия профилей растворения пиридоксина г/хл как в воде, так и в растворе НС1, был сделан вывод о фармацевтической неэквивалентности исследуемых ЛП.

Для повышения качества выпускаемых таблеток можно рекомендовать включение в НД методики теста «Растворение» с оценкой высвобождения обеих субстанций.

5.2. Определение эквивалентности in vitro многокомпонентных препаратов

В некоторых случаях сравнение профилей растворения испытуемого ЛП и препарата сравнения в средах, имитирующих среды ЖКТ, может служить основанием для заключения об их взаимозаменяемости. Представляло практический интерес провести такое испытание многокомпонентных препаратов одинакового состава.

Таблетки, содержащие дротаверин. парацетамол и кодеин. Парацетамол высвобождался из таблеток ДП1 и ДП2 равномерно в трех средах с рН 1,2; 4,5 и 6,8, профили его растворения были подобны. Однако отсутствие подобия профилей растворения дротаверина в среде 0,1М НС1 (/2=17,2) не позволило с уверенностью говорить о взаимозаменяемости сравниваемых ЛП.

Аскорутин. В среде ФБ с большей скоростью рутозид растворялся из таблеток препарата сравнения (АР1) и АР2. Аналогичные результаты получены и в других средах (рисунок 13).

—«-АР1 - АР2 л АРЗа-» АРМ

13 .1. Среда 0,1 M НС1

Время, мин -АР1 ••♦••АР2 а АРЗа - * АР36

13.2. Среда АБ

-АР1 •••»•-АР2 л АРЗа - » АРЗб

13.3. Среда ФБ

Рисунок 13. Профили растворения рутозида из таблеток Аскорутин в трех средах

Аскорбиновая кислота из таблеток АР1 и АР2 во всех средах в первые 20 мин высвобождалась в два раза быстрее, чем из двух серий таблеток АРЗ. Однако к 30 мин ее количество, перешедшее в среду растворения из всех препаратов, превысило 80%.

Значения коэффициентов подобия профилей растворения аскорбиновой кислоты и рутозида в трех средах позволили считать взаимозаменяемыми фармацевтически эквивалентные таблетки Аскорутин производства API и АР2.

На основании подобия профилей растворения папаверина и бендазола в трех средах установлена взаимозаменяемость фармацевтически эквивалентных препаратов Папазол производства П31, П32, ПЗЗ.

Таблетки, содержащие магния лактат и пиридоксина гидрохлорид. Подобие профилей растворения пиридоксина г/хл из таблеток производства МП1 и МП2 в среде ФБ подтверждено значениями коэффициента подобия (/¿=56,7). В АБ высвобождение пиридоксина из таблеток МП1 превосходило таковое из таблеток МП2.

В среде НС1 из препарата МП1 магния лактат переходил в среду растворения равномерно и к 45 мин высвобождался практически полностью. В АБ профили растворения магния лактата были подобны (/2=55,9). В ФБ магния лактат высвобождался медленно, к концу эксперимента его количество в среде растворения не превышало 40%.

Отсутствие подобия профилей растворения как магния лактата в одной из трех сред, так и пиридоксина г/хл не позволило с уверенностью показать взаимозаменяемость сравниваемых таблеток МП1 и МП2.

Причиной отсутствия подобия профилей растворения некоторых АФС из ЛП одинакового состава в ряде случаев было наличие в составе таблеток разрыхлителей (супердезинтегрантов). Установлена корреляция между растворением АФС из препаратов Аскорутин и Папазол и прочностью таблеток на раздавливание. Как и при испытании однокомпонентных ЛП по тесту сравнительной кинетики растворения в трех средах, фармацевтически неэквивалентные многокомпонентные ЛП не были эквивалентными и ш vitro.

Таким образом, показано, что комплексный подход к оценке эквивалентности однокомпонентных ЛП, заключающийся в постадийном установлении сначала фармацевтической эквивалентности, а потом эквивалентности in vitro, можно использовать и для многокомпонентных ЛП.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан комплексный подход к оценке эквивалентности и взаимозаменяемости воспроизведенных пероральных ЛП, заключающийся в проведении взаимосвязанных последовательных испытаний. На 1-ом этапе устанавливается принадлежность АФС к

определенному классу по БКС (экспериментально или по данным литературы); на 2-ом — проводится оценка фармацевтической эквивалентности ЛП, включающая сопоставление стандартов качества на ЛП и составов ЛП; 3 этап - экспериментальное исследование ЛП по кинетике растворения в условиях методики теста «Растворение» препарата сравнения или методики фармакопейной статьи на ЛП. 4 этап - установление эквивалентности in vitro по тесту сравнительной кинетики растворения в трех средах с рН 1,2; 4,5; 6,8 и оценка взаимозаменяемости фармацевтически эквивалентных препаратов.

2. Впервые проведенный с учетом биофармацевтических свойств АФС анализ методик тестов «Растворение» широко используемых воспроизведенных пероральных ЛП, содержащих фармацевтические субстанции 21-го МНН различных классов, не выявил зависимости между их принадлежностью к классу БКС и требованиями к высвобождению АФС. Установлено, что в методиках испытания «Растворение» с целью повышения высвобождения АФС, независимо от ее класса, нередко использовались более жесткие условия, чем в тесте «Растворение» препарата сравнения: увеличивалась скорость вращения насадки, применялась более активная среда растворения, одновремешю увеличивалась длительность испытания или/и снижалось нормируемое количество высвобождающейся субстанции.

3. На примере 156 препаратов 21 МНН различных производителей экспериментально установлено, что в некоторых случаях исследуемые генерики не соответствовали требованиям теста препарата сравнения. Полученные результаты обусловливают необходимость разработки фармакопейной статьи на ЛП и применения единой методики теста «Растворение» для таблеток с немедленным высвобождением одного МНН.

4. Обоснованы условия тестов «Растворение», позволяющие дифференцировать воспроизведенные ЛП 21 МНН. Условия (аппарат, скорость вращения, среда растворения, время отбора проб) рекомендуются для внесения в раздел «Растворение» НД соответствующих ЛП. Разработана схема выбора методики теста «Растворение» для генериков, предлагающая последовательное выполнение исследований в зависимости от наличия/отсутствия методики теста препарата сравнения или фармакопейной статьи на ЛП. Подготовлены и апробированы методические рекомендации по определению фармацевтической эквивалентности одно- и двухкомпонентных воспроизведенных пероральных препаратов 22-х МНН на основе их испытания растворения в дифференцирующих условиях, построения профилей и расчета коэффициента подобия.

5. Установлена связь между классом АФС по БКС, результатами высвобождения АФС из таблеток и некоторыми входящими в их состав вспомогательными веществами. Наибольшее влияние на высвобождение АФС из ЛП оказывали разрыхлители, а также полимеры и

сополимеры вииилпирролидоиа. Последние использованы примерно в 50% исследованных таблеток. Натрия карбоксиметилкрахмал преимущественно входил в состав ЛП с АФС I и III классов. Солюбилизаторы полисорбат и натрия додецилсульфат способствовали лучшему высвобождению малорастворимых АФС (II класс по БКС) из ЛП.

6. Сравнение профилей растворения АФС из таблеток в экспериментальных условиях процедуры биовейвер показало неэквивалентность исследуемых генериков индапамида, атенолола, диклофенака, ранитидина препаратам сравнения, что вызывает необходимость подтверждения их биоэквивалентности in vivo.

Показана возможность проведения процедуры биовейвер для генериков АСК, метронидазола, парацетамола, ацикловира, метоклопрамида (по одному производителю) и генериков триметазидина пяти производителей на осповании эквивалентности профилей растворения в трех средах, установленной без математической оценки. Установлено, что испытание по тесту сравнительной кинетики растворения в трех средах выдерживают фармацевтически эквивалентные ЛП.

Показано, что биоэквивалентность и взаимозаменяемость однокомпонентных ЛП, в т.ч. включенных в список ЖНВЛП и перечень льготных ЛС, можно устанавливать методом in vitro на основе положений БКС и в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2006г.) и ЕМА (2010г.).

7. Разработана схема принятия решения по выбору генерика для определения его биоэквивалентности методом in vitro и регистрации по процедуре биовейвер, рекомендующая порядок исследования с учетом требований международных документов.

8. Установлена взаимозаменяемость фармацевтически эквивалентных двухкомпонентных препаратов Аскорутин и Папазол. Отсутствие подобия профилей растворения АФС в одной из трех сред не позволило установить фармацевтическую эквивалентность и эквивалентность in vitro многокомпонентных препаратов, содержащих парацетамол и дротаверин, а также пиридоксина гидрохлорид и магния лактат. Для таблеток, содержащих магния лактат и пиридоксина гидрохлорид предложена методика, позволяющая определять высвобождение обоих компонентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанный комплексный подход к оценке качества и соответствия генериков препаратам сравнения дает возможность значительно упростить процедуру регистрации путем применения процедуры биовейвер.

Установлена необходимость разработки фармакопейной статьи на ЛП и применения единой методики теста «Растворение» для таблеток с немедленным высвобождением одного МНН.

Показано, что технологические факторы и ингредиенты ЛП существенно влияют на биоэквивалентность генерических препаратов, поэтому при оценке эквивалентности необходимо учитывать не только АФС, но и наиболее значимые вспомогательные вещества.

Установленные факты, закономерности, решения имеют важное практическое значение для фармацевтической науки и промышленности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ватанская, O.A. Биофармацевтическое исследование таблеток парацетамола / O.A. Ватанская, И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер // Труды 67-й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук центрально-черноземного научного центра РАМН. - Курск, 2002. - Ч II. - С. 78-79.

2. Смехова, И.Е. Изучение фармацевтической эквивалентности таблеток ибупрофена / И.Е.Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - С. 253-254.

3. Смехова, И.Е. Изучение фармацевтической эквивалентности препаратов-дженериков / И.Е. Смехова, Б Л. Молдавер, O.A. Ватанская // Человек и лекарство: тез. докл. X Рос. нац. конгр. - М 2003 -С. 754

4. Смехова, И.Е. Фармацевтическая эквивалентность препаратов дженериков / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац конгресс - М., 2004. - С. 345.

5. Смехова, И.Е. Сравнительная оценка нормативной документации и качества препаратов нифедипина по тесту «Растворение» / И Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская. - СПб; 2004. - 14 с. -Деп. в ВИНИТИ. 24.11. 2004, № 1855-В2004.

6. Ватанская, O.A. Оценка эквивалентности таблеток верапамила по тесту «Растворение» / O.A. Ватанская, И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. научн. трудов Пятигорской ГФА. - Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 188-189.

7. Смехова, И.Е. Изучение эквивалентности по тесту «Растворение» таблеток метамизола натрия / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. научн. трудов Пятигорской ГФА - Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 284-287.

8. Смехова, И Е. Изучение растворения и антимикробной активности дженериков рифампицина / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская, И.П. Соколова // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб научн. трудов Пятигорской ГФА. - Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 377-379.

9. Смехова, И.Е. Биофармацевтические аспекты качества многоисточниковых лекарственных препаратов (генериков) // Фармакология - практическому здравоохранению. Психофармакол. биол. наркол.: материалы III съезда фармакологов России. - 2007. - Т.7. - С. 2-1952-2-1953.

10. Перова, Ю М. Сравнительный анализ требований теста «Растворение» дженериков триметазидина / Ю.М. Перова, И.Е. Смехова // Фармация из Века в Век: сб. научн. тр. - СПб: Изд-во СПХФА, 2008. -4.2.-С. 103-107.

11. Смехова, И.Е. Исследование растворения in vitro и антимикробной активности дженериков ампициллина / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская, И.П. Соколова // Фармация из века в век: сб. научн. трудов - СПб: Изд-во СПХФА, 2008. - 4.II. - С. 19-24.

12. Смехова, И.Е. Сравнительный анализ требований теста «Растворение» и вспомогательных веществ таблеток дженериков атенолола / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, Ю.М. Перова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. -№3 (23). — С. 131-135.

13. Смехова, И.Е. Исследование по тесту «Растворение» эквивалентности таблеток дженериков атенолола / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, Б.Л. Молдавер // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - №4 (24). - С. 108-112.

14. Смехова, И Е. Современные аспекты оценки биоэквивалентности лекарственных препаратов / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: сб. научн. тр. -СПб.: Политехи, ун-т, 2008. - С. 258-260.

15. Смехова, И.Е. Современные аспекты оценки эквивалентности дженериков по тесту «Растворение» / И.Е. Смехова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. — №4 (24). - С. 113-116.

16. Смехова, И.Е. Биофармацевтическое исследование дженериков метронидазола / И.Е. Смехова, H.H. Разумовская // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. научн. трудов Пятигорской ГФА. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 327-329.

17. Смехова, И.Е. Исследование биоэквивалентности твердых дозированных лекарственных препаратов / И.Е. Смехова // Фармация. - 2009. - №4. - С. 38-41.

18. Перова, Ю.М. Эквивалентность дженериков препаратов для лечения заболеваний сердечнососудистой системы / Ю.М. Перова, И.Е. Смехова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, сб. научн. тр. - СПб.: Политехи, ун-т, 2009. - С. 380-382.

19. Смехова, И.Е. Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов, применяемых для лечения заболеваний сердечнососудистой системы / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» : сб. научн. тр. — СПб, 2009. - С. 419.

20. Смехова, И.Е. Изучение биологической эквивалентности препаратов - дженериков методом in vitro / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, Б.Л. Молдавер, H.H. Разумовская // Человек и лекарство: тез. докл. X Рос. нац. конгр. - М., 2009. - С. 754.

21. Смехова, И.Е. Исследование эквивалентности дженериков ранитидина in vitro по тесту «Растворение» / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, Ю.М. Перова // ХФЖ. - 2009. - Т.43, №11. - С. 44-48

22. Smekhova, I.E. Equivalence of ranitidine generic tablets studied using the in vitro dissolution test / I.E. Smekhova, B.L. Moldaver, Yu.M. Perova // Pharmaceutical chemistry Journal. - 2009. - Vol.43, N11. - P. 632-636.

23. Смехова, И.Е. Оценка эквивалентности таблеток генериков ацикловира методом in vitro / И.Е. Смехова // Вестн. СПб ун-та. Сер. 11. Медицина. - 2009. - Вып. 3. - С. 122-126.

24. Смехова, И.Е. Новые подходы к оценке эквивалентности сердечнососудистых средств / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, O.A. Ватанская, Б.Л. Молдавер // Вестник аритмологии, приложение А, Тезисы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ».-СПб, 2010. - С. 197.

25. Перова, Ю.М. Эквивалентность дженериков индапамида. Метод in vitro / Ю.М. Перова, И.Е. Смехова // Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды 5-й Всерос. НП конфер. с междунар. участием. - СПб: Политехи, ун-т, 2010. - С. 374.

26. Смехова, И.Е. Исследование эквивале1ггности дженериков индапамида методом in vitro / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова // Вестник СПб ун-та. Сер. 11. Медицина. - 2010. - Вып. 3. - С. 76-82.

27. Смехова, И.Е. Современные подходы к оценке биоэквивалентносги лекарственных препаратов списка ЖНВЛС / И.Е. Смехова II ХФЖ. -2010. - Т.44, №12. - С. 45-47.

28. Smekhova, I.E. Modern approaches to evaluation of the bioequivalence of drugs belonging to the model list of vitally essential and most important medicines / I.E. Smekhova // Pharmaceutical chemistry Journal. - 2010. -Vol.44, N12.-P. 691-693.

29. Смехова, И.Е. Оценка фармацевтической эквивалентности многоисточниковых лекарственных препаратов по тесту «Растворение» / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская, Ю.М. Перова, H.H. Турецкова // Фармация. - 2010. - №4. - С. 7-9.

30. Турецкова, H.H. Исследование раздела «Растворение» для многокомпонентных лекарственных препаратов различных фармакотерапевтических групп / H.H. Турецкова, И.Е. Смехова // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. научн. трудов /под ред. М.В. Гаврилина. -Пятигорск: Пятигорская ГФА. - 2010. - Вып.65. - С. 409-411.

31. Смехова, И.Е. Но-шпа и ее дженерики: оценка эквивалентности методом in vitro / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, H.H. Турецкова II Фармация. - 2010. - №5. - С. 18-21.

32. Смехова, И.Е. Исследование эквивалентности дженериков триметазидина методами in vitro и in vivo /И.Е. Смехова, В Ц. Болотова, Ю.М. Перова// Вестник СПб ун-та. Сер. 11. Медицина -2011. - Вып. 4. -С. 98-102.

33. Смехова, И.Е. Определение фармацевтической эквивалентности многоисточниковых лекарственных препаратов по тесту «Растворение»: Методические рекомендации / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская, Ю.М. Перова, H.H. Турецкова. -СПб.: Адмирал, 2011. - 76 с.

34. Смехова, И.Е. Биофармацевтические аспекты качества воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков) / И.Е. Смехова, Б.Л. Молдавер, O.A. Ватанская и др. // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм. Материалы Всероссийской НП интернет-конференции с международным участием. - Курск, 2011. - С. 188-192.

35. Смехова, И Е. Сравнение методик проведения теста «Растворение» препаратов, применяемых для лечения заболеваний сердечнососудистой системы / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова // Там же. - С. 192-196.

36. Турецкова, H.H. Валидация методики определения рутина по тесту «Растворение» препарата «Антигриппин» / H.H. Турецкова, И.Е. Смехова//Там же. - С. 384-386.

37. Смехова, И.Е. Процедура биовэйвер для жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов/И.Е. Смехова //Фармация. - 2011. - №4. - С. 10-12.

38. Смехова, И.Е. Применение теста «Растворение» и процедуры «биовейвер» для оценки фармацевтической эквивалентности дженериков, представленных на отечественном фармацевтическом рынке / И.Е. Смехова // Сандеровские чтения: Международная научно-методическая конференция : сб. научн. трудов. - СПб, Изд-во СПХФА, 2012. - С. 170-172.

39. Смехова, И.Е. Оценка эквивалентности сердечнососудистых средств методами in vitro и in vivo (на примере триметазидина) / И.Е. Смехова, В Ц. Болотова, Ю.М. Перова // Вестник Аритмологии, приложение А. X Междунар. славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ»: материалы. - СПб, 2012. - С.117.

40. Маркелов, Д.А. Аппроксимационный анализ профилей растворения лекарственных веществ / ДА. Маркелов, И.Е. Смехова, Ю.М. Перова//Фармация. -2012. -№4. -С. 6-9.

41. Смехова, И.Е. Оценка методом in vitro эквивалентности таблеток, содержащих магний и пиридоксин / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, H.H. Турецкова // Вестник СПб ун-та Сер. 11. Медицина. - 2012. — Вып. 3. - С. 79-84.

42. Смехова, И.Е. Эквивалентность многокомпонентных лекарственных препаратов. Метод in vitro / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, H.H. Турецкова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды 7-й Всероссийской НП конференции с международным участием: сб. научн. тр. - СПб: Политехи, ун-т, 2012. - 4.2. - С. 875-876.

43. Родыгина, А.Н. Процедура биовейвер в международных документах / А Н. Родыгина, И.Е. Смехова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: труды 7-й Всероссийской НП конференции с международным участием: сб. научн. тр. - СПб: Политехи, ун-т, 2012. - 4.2. - С. 873-875.

44. Смехова, И.Е. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов (обзор) / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, И.А. Кондратьева, А Н. Родыгина, H.H. Турецкова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - 1(2). - С. 50-61.

На правах рукописи

Смехова Ирина Евгеньевна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ОЦЕНКЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ IN VITRO И КАЧЕСТВА ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Специальность 14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Подписано в печать 27.03.2013 Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 3 Тираж 120 экз. Заказ 154

Отпечатано в типографии «Адмирал» 199178, Санкт-Петербург, В.О., 7-я линия, д. 84 А