Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии таблетированных лекарственных форм производных гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И ЖДЩШСКОй ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ. ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На правах рукописи

Для служебного пользования

Экз.»? S3

ВДОВЙНА ГАЛИНА ПЕТРОВКА

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИЙ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОШ ПРОИЗВОДНЫХ ГАММА - АШНОМАСЛЯКСЙ КИСЛОТЫ" И ЕЕ АНАЛОГОВ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Пермском государственном фармацевтическом институте Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Научные консультанты:

- доктор фармацевтических наук,профессор М.Т.Алюшин

- доктор медицинских наук,профессор А.С.Закс

Официальной оппоненты:

- доктор фарлацевтических. наук,профессор А.И.Артемьев

.. . - доктор фармацевтических наук,профессор Э.Ф.Степанова

- доктор медицинских наук,член-корреспондент РАМН, профессор В.Г.Кукес

Ведущая организация - Московская медицинская академий имени И.М.Сеченова

Защита состоится " # п 1994г.в № часов

на заседании Специализированного Совета Д 074.28.01 при Научно-исследовательском институте фармации По адресу: Т.17418, г .Москва, ул.Красикова, 34

Автореферат разослан " У " Ш-Ол^лЛ^ 1994г.

Ученый секретарь Специализированного Совета Д Cf74.28.0I кандидат фарма -цевтмческих наук, старший научный сотрудник Л.М.Боброва

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач фармации и фармакологии является постоянное пополнение действующего регистра лекарственных средств за счет введения новых,имеющих преимущества, высокоаффективных и малотоксичных веществ. В этом плане последнее время все больше внимания привлекают антагонисты или аналоги различных эндогенных биологически активных веществ /БАВ/. Ъидное место среда них принадлежит производным raiaa-аминомасляной кислоты /ГАМК/ - аминокислоты, играющей роль основного передатчика торлозных процессов в центральной нервной системе /ОДС/ и, одновременно, модулятора действия множества медиаторов, гормонов, пептидов и др. Именно на базе ГАМК было положено начало новейшей группе лекарственных средстг - ноотропов, история которых началась, по существу с аминалона я ноотропияа. Возможности ГАМК-проианодных этим не ограничиваются. Продолжительный интенсивный поиск отечественных химиков-синтетиков /гг.Санкт-Петербург, Москва,Пермь, Ростов-на-Дону/ и фармакологов /гг.Волгоград, Москва, Пермь, Казань/ позволили выявить оригинальные лекарственные вещества, • заслуживаклцие внедрения в практику.

Среди них мебикар, фенибут. карфедон, фепирон, гаммоксин, альбикар, глипрофен, мефепирон, диабенол и другие.разнонаправленные' действующие вэщества. Удачная совокупность фармакологических свойств, например, у карфедона - сочетание гипотензивного действия с транквилизирующим, у-альбикара - транквилизирующего эффекта с активизирующим компонентом, у пикамилона - кис ноты - ноотропного и гипотензивного действий, а также низкая токсичность делает крайне желательным скорейшее внедрение их в клинику. Зто придает особую актуальность созданию их лекарственных форм и разработке нормативно-технической документации, включающей проекты ВФС, лабораторные и опытно-промышленные регламенты.

Первоначальное рассмотрение физико-химических свойств и особенностей фармакокинетики, спектр терапевтической активности, стойкость, отсутствие раздражающего свойства у апробируемых веществ, потребность в их неоднократном ежедневном применении-сразу же обосновали выбор нами таблеток в качестве наиболее подходящей лекарственной формы. Достоинства таблеток широко извест-

ни и позволяют утверждать, что в обозримом будощем выпуск препаратов в этой, наиболее удобной, лекарственной форме будет не сокращаться, а нарастать. При упрощенном подходе к их созданию, в первую очередь, страдает биологическая доступность, а нередко, и оснорные фармакологические свойства субстанций. Для таблеток, как и большинства других лекарственных форм, характерно практически неизбежное взаимовлияние лекарственных и вспомогательных веществ, которое может неоднозначно сказаться на биологической активности, направленности действия и конечном эффекте применения лекарственных средств. Недоучет этого и составляет основной недостаток все еще весьма распространенного эмпирического подхода к разработке таблетированных лекарственных форм разнообразных веществ. В связи с этим вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке методического подхода к созданию таблеток. Его основой является положение о необходимости планомерного, комплексного, экспериментального подхода к подбору состава и технологии таблетокдля.каждой лекарственной субстанции.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка методических основ -создания таблетированных препаратов, а таьже теоретическое, экспериментальное обоснование составов и технологий таблеток производных ГАМК к ее аналогов и разработка на них нормативно-технической документации.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- разработать методический подход к создании таблетированных лекарственных форы и апробировать его при разработке таблеток вновь синтезированных веществ производных ГАЖ и ее аналогов;

- изучить физические, кристаллографические, структурно-механические и технологические свойства исследоемых лекарственных веществ, имеющих линейную, ыоно- и бициклическую структуру и выявить их взаимозависимость;

- провести научно-обоснованный выбор вспомогательных веществ для таблеток изучаемых субстанций на основании технологических свойств. Выявить их влияние на технологические параметры гра-нулятов и показатели качества исследуемых веществ;

- провести биофармацевтическую оценку таблуток изучаемых

лекарственных веществ технологичных,рациональных составов. Установить закономерности влияния вспомогательных веществ на кинотику растворения БАЗ из таблетск;

- исследовать влияние вспомогательных веществ на фармакологическую активность таблеток изучаемых субстанций о целью определения оптимального состава лекарственной формы;

- разработать рациональную технологию табле.т1к изучаемых лекарственных веществ;

- обосновать выбор покрытия для таблеток корбутана.рфкобута, гаммоксина.фепирона и мебикарв;

- провести фармакокинетическое исследование таблеток ясследуе-мых лекарственных веществ;

- исследовать стабильность выбранных субстанций и их таблеток при хранении в условиях естественных и "ускоренного старения" при повышенной температуре к установить сроки их годности;

- разработать нормативно-техническую документацию <ч проекты В'Л,лабораторные регламенты) на таблетки фенибута,мефебута, гаммоксина.пикамилона-кислотн,кар^едона,корбутана,^фкобута, глипрофзна,ме^епирона,Аиабенола.мебикара,альбикара.

й а у ч н а я новизна и теоретическая

значимость работы.

6 процессе комплексного исследования физико-химических, технологических .биофармацевтических свойств,а также фармакологической актвности и стабильности четырнадцати лекарственных веществ разных составов выявлено неоднозначное влияние вспомогательных веществ на показатели качества и специфическое V сердечно- сосудистое.психотропное,противосудородное.противовоспалительное и гипогликемическое) действие,ято позволило' создать .л л я оригинальных соединений таблетированныо лекарственные формы.

изучении технологических характеристик I сыпучести, прессуемости.раопа/аемости) исследуемых лекарственных весес?» установлена их взаимозависимость от кристаллографических,физико-химических и структурнс-механичзскик свойств,позволившая определить пути регулирования технологически* свойств и способы получения таблеток.

С иелью оптимизации составов таблеток исследуемых вешеств было использовано математическое планирование и анализ эксперимента. Выявлены неоднозначные зависимости технологических

показателей качества ч сыпучести,прессуемости.распадаемости') ст факторов фармацевтических V вида и количества вспомогательных веществ,а такье производственных процессов). Установлено, что по степени влияния на прессуемость фенибута.пикамилона-кислоты и и^кобута наполнители выстраиваются в следующий ряд предпочтительности: магния карбонат основной > натрия альгинаг ? кальция фосфат двузамещенный сахара; наибольший разрыхляющий эффект имеет крахмал картофельный,затем в порядке убывания смесь аэросила с крахмалом 1:9,-МКЦ и твин-80; связывающие вещества ПЗП и ОГШЦ усиливают разрыхляющее действие крахмала,что позволяет обосновать составы и технологии таблеток-прои зводных ГАМК и иных структур.

С помощью исследования кинетики растворения растворимы;; и мало растворимых веществ из таблеток установлена её прямая зависимость ст распадаечости,а также - от вида и количества тспомогательного гешества. Выявлено,что с увеличением концентрации ПВП замедляется высвобождение иг таблеток гаммоксина, пикамилсня- кислоты,фепиронв и диабенола,объясняющееся увеличением вязкости раствора и образованием прочных малораетворимь'х комплексов.

Ьа основании чанных изучения специфической активности полученных таблеток разных составов,определена математическая зависимость между фармакологическим действием,временем, а также характером и количеством вспомогательного вещества.

С помощью математического планирования ьксперимента методом крутого восхождения выведено уравнение регрессии,выражающее зависимость распадаемосги ог вида и количества вспомогательных веществ,которое способствует получению качественных покрытий для таблеток.

^армакокинетическими исследованиями установлено,что кинетика изучаемых лекарственных веществ мокет быть представлена в виде одночастеэой модели со всасыванием,позволяющей определить уравнения кинетики для каждой субстанции и получить таблетки .обладающие высокой биологической доступностью.

•Методами . "ускоренного старения" при повышенных температурах и классическим в естественных условиях определена зависимость показателей качества таблеток изучаемых лекарственных веществ от времени хранения,температуры и упаковки,что позволяет

рассчитывать сроки годности разработанных лекарственных средств.

Итогом анализа существующих подходов при получении таблеток вновь синтезированных веществ явилась разработка собственного методического подхода, заключающегося в выборе оптимальных составов и технологий га. основании комплексного поэталного изучения исходных свойств субстанций, влияния фармацевтических факторов /вспомогательных веществ, производственных процессов и т.д./ на технологические характеристики гранулятсв и таблеток, фармацевтическую доступность и,особенно, фармакологическую активность входящих ЕАВ, стабильность, позволяющего создать высокоэффективное лекарственное средство.

Новизна исследований подтверждена двумя положительными решениями о выдаче патента по заявкам N'4826010/14/030631 и Г4935356/ 14/041310.

Практическая значимость работы. На ос!Ювании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- состав и технология таблеток мебикара 0,3 /разрешен к медицинскому применению и промышленному выпуску Решением ¿»армкомите-та, протокол Р 10 от 23.06.1978г., акт внедрения от 5.01.1979г.;

- состав и технология таблеток мебикара 0,3, покрытых оболочкой /Лабораторный регламент апробирован в цеховых условиях на ПО "ЛатвбУ.офард" 21.12.1981г./;

- состав и технология таблеток альбикара 0,2 /разрешены к клиническому изучению Решением Президиума Фармакологического комитета, протокол № г от 28.02.1990г./;

- технологические параметры производства таблеток альбикара 0,2 /Лабораторный регламзнт на производство таблеток альбикара 0,2 апробирован в цеховых условиях на ПО "Латвбиофарм" при наработке опытной партии, на клинические испытания и в Пермском фармацевтическом институте, акты апробации от II.04.1690г. и 28.12.1967г.:

- состав и технология таблоток "плацебо" альбикара 0,2

/ Лабораторный регламент на производство таблеток "плацебо" альбикара 0,и апробирован на ПО "Латвбиофарм" при наработке таблеток "плацебо" альбикара для клинических испытаний, акт апробации от П.04.1990р.;

- состав и технология таблеток глипр^фена 0,25 /проекты ЭДС

на порошок и таблетки глипрофека 0,25 представлены в Фармаколегичес-

кий комитет. Разрешены к клиническому изучению Решением Президиума Фармкомитета,протокол М4 от 28.09.1,987г. Получены положительные заключения из двух клиник г.Москвы/;

- технологические параметры производства таблеток глипрофена 0,25 / Лабораторный регламент на производство таблеток глипро-фрна 0,25 апробирован в Пермском фармацевтическом институте при наработке таблеток глкпрофена для клинических испытаний, акт апробации от 10.10.86г./;

- состав и технология таблеток мефепирона 0,05 / разрешены к клиническому изучению Решением Президиума Фармакологического коште та, протокол й 2 от 5.06.91г./;

- состав и технология таблеток гаммоксина 0,25 .покрытых оболочкой /проекты ВФС на порошок и таблетки гаммоксина 0,25,аок-рытыэ оболочкой представлены в Фармакологический комитет ^ин-здравмедпрота РФ на предмет разрешения клинических испытаний, письмо Фармкою'тета И 211 - 7292/2430 от 6.12.90г./;

- технологические параметры производства таблеток гаммоксина -0,25,покрытых оболочкой / Лабораторный регламент на производство таблеток гаммоксина 0,25,покрытых оболочкой апробирован в опытно-промышленных условиях на химико-фармацевтическом комбинате " Акрихин" и Пермском фармацевтическом институте, акты апробации от 17.09.90г и 12.09.89г / ;

- состав и технология таблеток карфедона 0,25 /лроекты ]'/Х на порошок и таблетки карфедона 0,25 представлены в Фэрмкоми-тет Мгшздравмедцрома РФ на предмет разрешения клинических испытаний, письмо Фармкомитета $ 211-15/413 от 8.04.94г/;

- технологические параметры производства таблеток карГ.едока С,25 / Лабораторный регламент на производство таблеток карфе-дона 0,2о апробирован в Пермском фармацевтическом институте, акт апробации от 12.09.89г./;

- состав и технологля таблеток корбутана 0,25 ,покрытых оболочкой подготовлен для представления в Фарманологлческлй комитет Минздравмедпрома РФ.

- технологические параметры производства таблеток корбутана 0,25 , покрытых оболочкой / Лабораторный регламент на таблетки корбутана 0,25 , покрытых оболочкой внедрен на химико-

фар./ацевт:;чоеком комбинате "Акрихин",акт внедрения от 11.10.19911 и апрооуровсн пр-« наработке опытной партии в Пермском фармацевтическом институте,акт апробации от 4.04.91г;

- состав и технология таблеток гикамклона-кислоты / К-никогино-ид ГАМК/ по 0,05 /проекты ВФС на порошок и таблетки подготовлены для представления в Фармакологический комитет Минздравиедпромз Р5 на предает разрешения клинических испытаний.

- технологическою параметры производства таблеток пикагшюна-киолоты 0,05 /Лабораторный регламент на производство таблеток пикамилона-кислоты 0,05 апробирован в НПО "Витамины" при наработке опытной партии,акт апробации от 27.11.93г./;

- состав к технология таблеток фенибут?. 0,25 /проект ВФС на таблетки ¿енибута 0,25' представлен в Фармакологический комитет гйшз-дравмедпромана предмет разрешения клинических испытаний, письмо -¿»аржомитета № 211-15/413 от 8.04.94г./;

- технологические параметры производства таблеток Ъфкобута

О,0375,покрытых оболочкой /Лабораторный регламент на производстве таблеток эфкобута 0,0375,покрытых сболочкой апробировал при наработке опытной партии е РНЦ БАВ и Пермском фармацевтическом институте, акты апробации от 14.10,92г.ъ 7.09,92г ;

- технологические параметры производства таблеток фепирона 0,3,покрытых оболочкой /Лабораторный регламент на производство таблеток фепирона 0,3,покрытых оболочкой апробирован в Пермском фармацевтическом институте,акт апробации от 12.09.S9r,/;

- технологические параметры производства таблеток мефебута 0,3 /Лабораторный регламент на производство таблеток мефебута. 0,3 апробирован в Пермском фармацевтическим институт*?,акт апробации от 10.09.521'/;

Апробация ргботв. Основные положения работа доложены на 3 и 5 Всероссийских съездах фармацевтов /Свердловск, 1С75г; Ярославль, 19Н7г / ; Республиканской научной конференции " Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств " / Харьков,1981 г,/; межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез,фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" /Волгоград,1989г./; Всесоюзной научно-практической конференции "Актуальнее проб-

лемы создания лекарственных форм г заданными био^армаиевги-ческими свойствами ^ Харьков,-¡-¿оЭ); научно-практических конференциях: "Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики" (Курск,1$91г),"Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР Владимир,1991),"поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения"*, ¿фа, х991г); итоговых научных конференциях Пермского фармацевтического института ЦУ76-Г.-)УЗгг) , на совместном заседании кафедр технологии лекарств,организации и экономики фармации,фармацевтической химии,фармакологии,а также Совете Пермского фармацевтического института.

Публикации..По теме диссертации опубликовано 72 работы в том числе с положительных решения на выдачу патента.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук, диссертационная работа выполнена в соответствии • с планом научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института (№ гос.регистрации 024 (239)36"* и соответствует проблеме >1ежведомсгвенного научного Совета по фармации 47 АМН РФ.

С б 4 е и и структура диссертационной р а б о ты.Диссертация состоит из введения,обзора литература,7 глав экспериментальных исследований.заключения,выводив, списка литературы и приложений. Работа изложена на 405с. V в том числе 186 с текста).иллюстрирована 109 таблицами и 47 рисунками. Библиография включает 325 наименований ч 275 на русском и 45 на иностранных языках).

В об зори литературы обобщены данные по фармакологическим свойствам,как известных,так и вновь синтезированных лекарственных веществ производных Г'АМ и по современному состоянию технологии таблетированных лекарственных форм.

Вторая глаоза посвящена, изучению физико-химических .структурно-механических, кристаллографических и технологических свойств исследуемых субстанций и выбору технологичных составов таблеток лекарственных рещестэ.

Б третьей главе дана биофармацевтическая оценка таблеток различны-/ составов в опытах "ин витро?

Четвертая глава посвящена изучению влияния вспоуогатель-ных венеств на фармакологический эффект таблеток исследуемых субстанций различных составов.

В пятой главе изложены результаты по влияние фракционного состава,ос.аточно.1 влажности .давления прессования на показатели качества таблеток лекарственных геществ выбранных составов.'¡ег.-^йтсчески и экспериментально обоснованы оптимальные условия прессования данных лекарственных веществ.

Шестая глава посвящена разработке покрытия таблеток кербута-на,зфкобута,гаммоксика,4епирона и мебикара на основании технологических и фармакологических исследований.

В седьмой главе приведены результаты ^армакскинетических исследований разрабстачных чаблети; оранных препаратов в опытах на животных и определена их биологическая доступность.

Восьмая глава 'содеркит данные по изучении стабильности, лекарственных препарат* и определени»; их сроков годности.

В заключении раскрывается супнссть гтапов методического подхода к сознанию тайлетирсваккых препаратов,апробированных при разработке состава и тйунологии таблеток новых лекарственных веществ.

Я а защиту вун. ссятся:

- результаты поиска путей *етогичегксго подхода к соз-/ани!о таблегированных лекарственных средств;

- результаты теоретических и гжепериментальнцх исследовании по обоснования: составов и технологий габлетированных лекарственных форк для вновь синтезированных и одного известного лекарственных веществ производных ГАМК.гликолевой кислоты,пи-перазинаи бензимидазола;

- материалы исследования ¿изико-химкческих,кристаллографических, структурно-механических и технологических свойств изучаемых субстанций;

- результаты влияния вспомогательных веьеств на технологические показатели качества и фармакологическое действие таблеток исследуемых лекарственных веществ;

-итоги разработки технологии таблеток с корригирующей, защитной и кишечкорасгворимой полимерной оболочкой;

- результаты изучения фармвкохогической активности,.^ариако-кинетики и сроков годности разработанных лекарственных препаратов.

Объекты, материалы и методы исследования.

Б работе исполь?ованы десять вновь синтезированных и один известный Ъфенибуг-! лекарственных веществ производных IX1K, имеющих линейную,циклическую и бициклическую структуру, я так»е являющиеся голыо (. корбутан4 или физической смесью ^зфкобут4. Кроме того,для сравнения взяты по одному представителе производные гликолевой кислсти,пипераэина и Сензимидт'сла. Номенклатура, физико-химические свойства и фармакологическое д»;;-сте".е k;to¡ lx приведены в табл.i.

В качестве вспомогательных были использоеаны вс _ства, решенные к медицинскому применение и отвечающие требования:- соответствующей нормативно-технической документации.

при решении аоставленных задач использовали ^-изико-хикичес-кие.технологические.биофармацевтические и биоло!«¡чискке мет еды исследования лекарственных и вспомогательных ваиесть по изврлным и разрешенным методикам.

Выбор оптимальных составов таблеток и покрьти/. для них проводил'! с помощью метсдОЕ математического планирования эксперимента- полного двух-iaKTopHorc,латинских квадратов 3x3 Лх4», 5x5,прямоугольников и "крутого восхождения" ( Еоксн-Уили'она). Экспериментальные данные обрабатывали методами математической статистики и дисперсионного анализа с использованием критериев í'inepa.Нохрена,Дункана,функции желательности с помолы программируемого микрокалькулятора "с'лектроника ЗЗ-ЗА и сВМ [/арки ЛВК-3 "Электроника - ICl/jfiM 266 PS/XT.

количественное определение лекарственных веакств в различ ных образцах лекарственных формах и биогидкости4 проводили химическими и енггручектельныук мето :ами:спектро}ото«<?трисй с помощью Ci-26; C-i-kt ,газо »ид к сетной - ГЖХ "цвет -ПО"4 и высокоэффективной жидкостной ч "/жллнхром"^ x¡оматографиями г:о разработанным нами методика-- сов-'.с.тно с сотрудниками крфедр токсикологической .¿армацевткческо;: .неорганической химий. Специфическую активность исслсдуемых веществ в порошке,таблетках, приготовленных о различными вспомогательными веществами,и стандартных лекарственных ,;ормах i растворах,суспензиях) изучали на белых мышах, крысах .ковках к кроликах по извесгнь.ч методикам.

Исследование стабильности созданных таСлеть^ованнкх лекарственны* средств провоняли класс>-ческим мь-тсдем при кемнат-

Таблица I.

Номенклатура и свойства исследуемых лекарственных ьесеств

К' ! На звание ' Химическая формула ! Знеиний вид .'Т.пл. .' Фармакологическое

пп_____ _ _ !_ ! действие_

£енибут Белый или белый со ISu-196 Транквилизатор

4- Амино-З-^он-'л г о слегка «елтоватым с ноотропным

масляной кислоты н X-WrW-cn -cf ' HCC ""енком^кристалл. компонентом

гидрохг,орид 4 1 1 ОН порошок.легко раст-

r у ворим в воде.раство-

М.м.- 2x5,6t. рим в спирте.

р.

С fi л

~ Мефебут _ J> Белый

мелкокриста.'л. 170-173 Средство, повышз»-

ь Метиловый эфир 4- н,Л'-СН|-СН~СМ,-С Hci порошок без запаха щее и восстанавли-

* амачо-^-фенчл-мас- ^OCfi, горького вкуса.Лег- вавщее физическую

ляной кислоть гид- j „ - ¿29 7 ко растворим в воде работоспособность, >->

о, рохлорида. ' ' актопротектор w

i аммоко;*

4-Амино-З-гидрокси-З-фенил-маслянсй кислоты гидрохлорид

-СнД

CcHi

H^-CR

-СНг-Сч • HCi

Ьн

он

= 231,68

Белый или белый с IC8 желтоватым оттен- /с разло ком кристалличес- жением/ кий порошок,без запаха,горького вкуса.Растворим в воде, очень мало растворим в У5,* спирте этиловом, ацетоне.практически не растворим в офире.

Ноотропнов

средстве

w

Продолжение таблицы 1.

1 J

V

Иикамилон-кислота

4 -(никогкноиламико) ^Ц,-соот-снгснгсч»-с" масляная кислота [| | .

а

о. >»

Карфедон

?-С2-оксо-Ч-фенил-1 пирролидин-1-ил) уксусной киелотм амид.

М.м.- 209,23 I

снгс-олнг

М.м.= 218,26

Белый или с сероватым оттрчком кристалличес кии порошок без запаха.Умеренно растворим в горячей воде и спирте, мало растворим в хлороформе.ацетоне,эфире.

09-211 Коотропное и вазоактивное средство

Белый или белый со 130-133 Гипотензивное

;легка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха,горького вку-га.Умеренно растворим в воде,У5% спирте,хло-■ реформе.практически не растворим в эфире.

действие с седа-тивным транквилизирующим компонентов.

6. Фепирон

^-фенилпирролидин-2-он

НС. s 6

о

X

о

<а у

ге ч а s

о

в о э?

и

"О И

Ьелый или со слегка 52-55 желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха,горьковатого вкуса.^ало растворим в воде,растворим в >5$ спирте, эфире,ацетоне. •

Гипотензивное действие с седа-тивных и ноотроп-ным компонентами

5

1:2! 3 > 4

7. Мебйкар" ...........сн5 '

с',4,6,£-тетраметил-

биииклочЗ, октан- },(- \ X /

лион У

¿Нз ¿Н,

Ь. АльСикар СН3 С,Н<

2,6-диметил-4,3~

¿иг.гил-г.^.б.е- 0=< )=0

те ч

диск

М.У.'сХЬ^Ь

Бикчрэг

£-тетраэтил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло (.3,3,0)-октан- 3,7-дион

Л- ад

А. м.=254

Продоляение тчб;:и):ы I

I с. 1 6 '

Белый кристаллический^?. »-." Транквилизатор порошок без запаха ' " "" очень горького вк^гь, легко растворим в" воде и почти во всех органических растворителях, кроме этилового эфира.

Белый кристаллический щ . ц Транквилизатор порошок горького вку- ^ и антидепрессант

са.без запаха,слег/а гигроскопичен.Очень легло растворим в воле,легко рзстворим б хлороформе,адетоне,

спирте,хлористом I

метилене,.мало раство- (

рим в э.;ирь.

.»¡елкскриоталличео^йй■ • • Транквилизатор порошок белого цвета ' и ангидепрессанг без сапаха,горький на вкус,очень легко растворим в эфире.

/

Продолжение таблицы I,

Корбутш' 0

Соль ор!>? опг.Р и 4-ачино-мзг.лгной 1 отк

'-сош-л^сну-й

"•он

Белый '/ли белый с жел-"•медп'н оттенком кристаллический (порошок без згпаха.Мало растворим в во^.е,практически не растворим в 951 спирте,растворим в растворе натриг гидроксида.

3^0 /раз-локен./

Гипотензивнее средство

О^кобуг

Чизнческая смесь о^едрина гидрохлорида

-метиламино-1 -фе-нилпропан-А-ол гидр^лорид-и корбу-тана,представляющего собой соль срстовой и 4-аминомасляной кис лоты 5 оонгнофчмкк и

д.: 6,5 н

С-

Ьелый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, -СН-СИ-Л/НСНунабез запаха,гигроскопичен, ¿Н ¿н у'ало растворим в воде,

4 этиловом спирте,

практически не растворим в хлороформе

-соон-

Гипертензивное средство

Таблица 2

Исходные характеристики порошков и таблеток изучаемых лекарственных веществ

п^п,'лекарственные вори- 1. вещества •мост*-| ,йактор, |формы ' ! ; Насыпная плотность кг/лг 1 мех.проч.-'ность на !сжатие 1 1^аспадае-| "МОСТЬ.С ' 1 1 ; ! иила выталкивания, Я ¡ишучест! |КГ/С"Ю-£ 1 итрукт ''механ. !хар-ки, ¡Труппа ,Дефор-•мацион. !хар-ки ,тип

I! 2 ! 3 ! 4 ! 5 ! 6 ! 7 ! 8 ! 9 ! 10 ! II

ФениОут

Ме фебут

Гаммоксин

Мебикар

Альбикар

Бикарэг

Диабенол

Пикамилон-кислота

Яарфедон

10 Фепирон

11 Корбутан

12 Эфкобут

13 Глипрофен

14 Мефепирон

9

л.р.

л.р.

р

л.р. л.р. л.р.

л.р.

У-Р-У-Р-

м.р, м.р. м.р.

• м.р. н.р.

2.4

9.0

4.6 '2.1 1.9

1.3 7,2

2.5

1.1

1.6

1.4

2,0 2,0

4.7

5,67,2*9,2 400,1± 5,0 230,0* 4,9 583,0*7,1 615,0*5,9 675* 4,7

389.2-5,1

405.3-6,8 470,0*7,1 438,2*13,2 656,3*17,0 596,4*17,1 392,0*5,1

8.2* 2,1 18,0*2,3 901,7*33,2 2,5* 0.1 3 3

53,0*6,2 72,5*7,0 >900 отсутст. 2 О

93,8*32,3 27,1*12,1 800,0*1,2' 0Г9* 0,1 2 О

57,0*3,2 132,1*22,9 453,9*17,1 2,0* 0,1 2 О

24,3*4,9 150,0*21,0 269,1*19,6 3,2* 0,3 3 3

73,1*12,6 390,0*30,0 364,6*7,8 4,2* 0,3 I I

46,7*2,8 104,0*25,0 >980 0,8* 0,1 2 О

73,5*14,1 .» 2400 717,2*29,5 2,8* 0,1 2 О

34,3*2,4 > 1800 160,0*0,3 3.2*1,3 .2 О

46,9*12,1 1164,0*26,5 242,1*30,6 3.4* 0.1 2 О

17,9*1,2 1314,1*27,1 980,0*8;2 1,9* 0,3 2 3

38,8*1,8 715,0*9,2 850,0*1,6 0,8* 0.1 2 О

66,8*25,5 3200,0*204,2 147.4*0,1 1.4* 0.1 2 2

35,1*3,2 ре распад. 981,3*1,6 отсутст. 2 О

Соответственно, их таблетки обладают удовлетворительной рас-падаемостыо. Напротив,таблетки умеренно- и мало растворимых веществ пнеамилона-кислоты, фепирона, карфедона, корбутана а также взятых для сравнения глипрофена и мефепирона распадаются с трудом или вообще не распадаются и не удовлетворяют требованиям ГФ XI.

Прессуемость,характеризующая поведение порошка при прессовании,очень существенно зависит от структурно-механических свойств таблетируемого материала. Ухе на этапе анализа структурно-механических свойств субстанции можно предсказать потребность в последащзм' использовании вспомогательных: веществ и условия прессования. Применительно ко всем изучаемым производным ГАМК,а также сравниваема« веществам,полное подтверждение и развитие нашла классификация Борзунова Е.Е.Прессуемость действительно оказалась удовлетворительной у веществ,относящихся ко второй группе по структурно-механическим характеристикам и к "нулевому"или "второму" - по деформационным. Несмотря на подобную классификационную близость столь различии субстанций, для получения качественных таблеток ряла из них приходилось учитывать возможность развития упругих деформаций. Это диктовало необходимость введения связывающих и пластифицирующих веществ,а также особых режимов прессования. Так, фени-бут.корбутан и альбикар,относящиеся к третьей группе и "нулевому "и ли "трет ьену"типу по структурно-механическим и деформационный характеристикам, плохо фордуются,имеют структуры,подверженные хрупким разрушениям. В целом, зто определяет их плохую прессуемость, улучшение которой требует введения сильнодействующих и пластифицирующих вепрств, применения высокого давления при умеренной скорости прессования.

На примере бикарэта выяснилось, ч?о субстанции, имеющие структурно-механические? показатели первой группы, склонны к пластическим деформациям, а поэтому даже при небольших давлениях хорошо прессуются и уплотняются. В применении связывающих веществ они не нуждаются.

.Таким образом, последовательный анализ факторов, предусмотренный комплексной программой I этапа исследований, позволяет прогнозировать потребность во вспомогательных веществах и

дополнительных технологических приемах.создавая базу для дальнейших изысканий.

Рторой этап начинали оценкой приложимости прямого прессования таблеток пикамилона - кислоты и эфкобута.Однако,при отрицательном результате выявилась необходимость введения в состав таблеток не только различных наполнителей,но и связывающих .разрыхляющих и антифрикционных веществ,что влечет за собой необходимость изучения взаимозависимости их с лекарственными веществами.

Так,выбор рациональных вспомогательных веществ,позволяющих получить качественные таблетки исследуемых субстанций проводили с использованием математического планирования эксперимента. Применяли методы латинского квадрата 3x3,4x4,5x5, латинского прямоугольника 5x6 и полного факторного. В качестве постоянных факторов выбраны масса таблетки - ядра- 0,3г,технологический режии приготовления гранулята и таблеток С размер гранул- I мм,давление прессования - 120 МПа).

Переменными факторами явились вид.количестю вспомогательных векеств и способ их введения,Причем,,, они были подобраны с учетом потребностей.установленных на I этапе,для каждой субстанции.

Ппрамегрг.ми оптимизации служили показатели качества гранулята и таблеток С сыпучесть,насыпная масса,распадаемость, механическая прочность и еи*а выталкивания таблеток из пресс-формы).

Полученные данные,обработанные с помощью дисперсионного анализа,рангового критерия Дункана,позволили выявить значимые факторы и установить для каждого из них ряды предпочтительности степени влияния вида и количества вспомогательных вещзств.Результаты приведены в табл.3,4.

И в этом случае,как и на первом зтапе исследования,все эти факторы взаимозависимы.Причем.это относится к лекарственным веществам,как производным ГАЯК.так и других классов.

Из таблицы 3 видно,что капплнители магния чарбонат основной U«0), кальция фосфат дву за метенный (. КФД).натрия альгинат, сахароза и смесь лактозы с глюкозой 1:1 значительно улучшают прессуемость фенибута,г:икамилона-кислоты и эфкобута.Этот эффект усиливается связующими веществами¡натрия альгинатом.МЦ , ОЛМЦ и, напротив .ослабляется ИБП.Улучшение прессуемостч,однако,во всех

Таблица 3

Ряды прешочтительности вспомогательных веществ по степени влияйия на прессуемость и распадаемооть таблеток

Лекарстве-:ние вещества

~ ~ ~г~

4енибут

Пикамилон-кислота

Эфкобут

Корбутан Фепирон

Глипрофен

¡•.эфепирон

! Р-в

кость воле

на механичесную прочность 4

на распадаемость _

3

л.р. у.р.

м.р.

м.р. м.р.

м.р.

н.р.

10* натр.ал >22 МЦ/ ЗЙаКМЦ > адйШП Ь'КО_>_натр^вл_. * КФД > лактоза

СПМЦ >МЦ > кр.кл. > ПйП/оч.вода ивяз.в-ва)

МКО > смесь лькт.с_глюкла > натр. гидрокрбТТКЗдТ натрТал.

Влияние связ.Б—в незначимо Кфд 4 сахароза < смесь лактозы с_ Глюкозой~ХТ1"ЙК0 < маннит. СЛКЦ

Э0& сах .'сироп > 2С$ПВП/10$крахм,кл. >

зГспмц *

Ъ% крахм.кл./З^МЦ > 1<$ПВП > 2С;?ПВП 30;?- сах.сироп

5% крахм.кл. > 5%ПВП > З^крахм.кл. > 25 крахк-.кл.

25 ОПЩ > 2 5'.'МЦ > Ю^сах.сироп > Ъ% кр.кл. /2% ПВП >вода оч.

20£ПВП < 0»аИ < КЙнатр.ал лактоза<КФД < МКО < натр.альг.

водь оч. < ПВП< крахм.кл. < МЦсОПШ ивяз.в-ва)

натр.гидрокарб.ссмесь лактозы с глюкозой МКО < К®д < нагр.ал.

Крахм.кл.< СПМЦ<ПЗП/сах.сир./спирт этил.

МКЦ< МКО с манник.смесь лактозы с глюкозой 1:1< сахароза К

Ю^кр.кл. < ЗО^сах.сироп < 3|0ПМЦ <

го$йвп

Ъ% крахм.кл.-; Ю^'ПВП < МЩ < ЗОЯсах.сир. < 20йПВП

крахм.кл. < 5^ПВП < ЗД.игДкрахм.кл .

! г% ПВП< вода оч. < 2# 0ПМЦ<2,5?Щ< ! 10,Псах, сироп < 1% крахм.кл.

Продолжение таблицы 3

--- 2 - - " ~ "3"

Гаммоксин р

Мебикар

Альбикар

Бикарэт

Аиабонол Мефебут

л.р.

л.р.

л.р.

л.р. л.р.

30* сах. сироп > 10$ПВП>5% ПВП > !, 5?ПВП< ЗОЖсах.сив. < Эйср.о У 3;? КаВД/г? И 3% СПМЦ/Ки 1»>2*0ПМЦ/2С-.4сах.еир.УШаКЩ

12 УаКМЦ / 3*и5#кр.кл. / 20*сах.7 10? ПВП < З^ОПМЦ<2|МЦ ' сироп

20%ТШ > Э%отЦ > 3%иЪ%Ш > ! Связ.в-ва существенного влияния не 5» натр.ал. > 5^кр.кл./ 1Р#сах.! оказывают сироп >3| кр.кл.

20ЯПВП > 30*.5С#сах.сир. >' ! - " -5| наг^.ал. > З^ОШЩ >ЗД,5Дкр.кл./

3%0ПМЦ>ад'ПВП>3^,5Ш > ! - " -

10# 30£,50#сах.сир./ 5% натр.ал./ 3,?,5/кр.кл. / вода оч.

ПВП> кр.кл. / »аКМЦ > ОПМЦ ! -

5Моах.сир./ 2Ш/ШШ. >3?0ПЩ/ Вода оч.< 50^сах.сир. < 1МПВП < кр.кл.>3#ГаКМЦ > вода оч. г ЗЯОПЭД < 2Ш <гЗ,й'аКЙЦ < 5>кр.о

Таблица 4

Ряды предпочтительности вспомогательных вецестг по влиянию на распадаемость

таблеток

п/п Лекарственные 1' вешзства

Р-римость в воде

_____________Ряды_предпочтительности_

разрыхляющих вешеств

связывающие веществ по влиянию ___на э;$$ег.т крахмала____

Карфедок ¿епирон Корбутан Глипрофен

Мефепирон

у.р. м.р. м.р. м.р.

н.р.

крахмал > смесь аэросила с крахмалом 1:У> твин-80

крахмал > смесь апросила с крахмалом > ийЦ

крахмал ; МЩ > коллр.ген > взросил

крахмал > смесь аэросила с тзином-60 > смесь азросила с крахмалом 1:9 /аэросил

коахмал/высушенн. крахм^смесь аЬросила с крахм.1:1 > смесь лимонной кислоты с натр.гид-рокарб./ К4Ц

ОПМЦ > ПНП /крахм.кл./ Щ

% кр.кл. > 10% ПВП > 3% МЦ > Ж сах.с»р. > 20$ Г1ВП

'10? кр.кл. > 30$ сах.сир. > 3% ОПМЦ > 20£ ПВП

% кр.кл > Ъ% ПВП > З^кр.кл. > 2% кр.кл.

К

2% ПВП > вода оч. > И ОПМЦ > г,Ъ%Ш > Ш сах.сир. > Ъ%кр.кл.

Крахмал > смесь азросила с крахмалом 1:9 > МКЦ/твин-80

Крахм.кл /ПВП > ОПМЦ > МЦ > сахарн.сироп

этих случаях сопровождается ухудшением распадаемосги таблеток. В целом,по влияние на прессуемость изучаемых субстанций наполнители выстраиваются в следующий ряд предпочтительности:

МКО > натрия альгчнат >КФД > сахара Проведенные исследования по улучшению распадаемости таблеток умеренно-,мало- и нерастворимых субстанций показали,что она находится в прямой зависимости от вида и количества разрыхляющих венеств.Результаты анализа экспериментальных данных представлены в табл.2». *!э таблЛ видно,что разрыхляющие вещества по степени их влияния на рападаемссть таблеток производных ГАЖ и других веществ выстраиваются в следующий ряд предпочтительности:

крахмал > смесь ас-росила с крахмалом 1:9 > МКЦ/тьян-80/аэросил

Соответственно.наибольшее разрыхляющее воздействие на рас-падаемость таблеток кар<гедона,фепирона,корбутана,так и глипрофена, мефепиронч оказывает крахмал.Это связано оо способностью зерен крахмала адсорбироваться на частицах лекарственного ве-цества,увеличивать пористость,проникновение воды,и,.чабухая, ослаблять межчастичные контакты.МКЦ обладает большей,чем у крахмала,проницаемостью для воды.Однако,из-за малой пористости и набухаемости дезинтегрируется значительно медленнее,что замедляет процесс распада таблеток.

Возвращаясь к разрыхляющему оффекту крчхмала,нужно Оговорить его зависимость от вида и количества связывающих веществ. По нашим данным.представленным в табл. определенное преимущество имеет ПЗП и крахмальный клейстер.Им уступают последовательно 0ПМЦ,МЦ и сахарный сироп.

Именно ПВП,крахмальный клейстер значительно сокращают •время распадаемосги таблеток производных ГАМК.фепирона.кар^едона а тг.кже глипрофена и мефопирона.Это связано,по всей вероятности, с универсальной способностью ПВП ( за счет атомов'кислорода лактамней карбонильной группы).крахмального клейстера и ОПМЦ V. за счет гидрофильных групп) к образованию донорно-акцепторных связей с лекарственными веществами.Безусловно, имеет значение и способность карфедона.фепиронэ образовывать связи за счет карбамидной группировки.глипрофена- благодаря гидроксильной группе,мефелирона- за счет атомов водорода у вторичного атома азота и лактамной группировки.

Следовательно,разрыхляющий эффект зависит как от'механизма

действия разрыхлителя.так и от химической структуры вспомогательны* и лекарственных веществ. Нави исследования вскрывают несомненное преимущество крахмала картофельного по сравнению со всеми, апробированными нами,разрыхлителями.

Интересными сказались результаты изучения влияния связывающих веществ на механическую прочность таблеток. Из анализа экспериментальных данных,представленных в табл.3.выяснилось,что в отношении прессуемости легко- и растворимых субстанций наиболее перспективны ПВП и ОПМЦ.Механическая прочность таблеток умеренно- и малорастворимых субстанций улучшалась ,в первую очередь,под влиянием крахмального клейстера,Щ и сахарного сиропа. Наибольшее повышение механической прочности таблеток гидрофобного вещества - мефепирона достигается при использовании ОПМЦ и МЦ.

Исходя из этого, в результате изучение влияния различных факторов на показатели качества гранулятов и таблеток исследуемых лекарственных веществ.выбралы технологичные составы для каждой субстанции -

Таким образом, второй этап псслед-ований также представляется важным и перспективным при создании таблеток. И здесь проявляется необходимость последовательного решения частных задач.увязывая их результаты для перехода к третьему этапу.

Биофармацевтическпл оценка таблеток изучаемых лекарственных веществ разных составов.

Известно,что далеко не все лекарственные формы,удовлетворяющие требованиям в технологическом отношении обладают достаточной биологической доступностью. В связи с этим.третьим этапом исследований является изучение влияния вспомогательных веществ и производственных процессов на кинетику растворения БАВ из таблеток. Данное исследование проведено по методике Г§ XI с помощью прибора "вращающаяся корзинка".

В качестве растворяющей среды использовали 0.1 н раствор кислоты хлористоводородной /для карфедона.глипрофена, пикамилона-кислоты и мебикара/; очищенную воду /для фенибута.мефебута.гам-мокоина.фепирона.альбикера.бикарэта и диабенола/; 1,50$ раствор натрия гвдрокарбоната /для корбутана и эфкобута/.

Изменение уровня системного артериального дзвления в опытах на кошках в свободном поведении при введении таблеток эфкобута с различными вспомогательными веществами и раствора в лозе 10 мг/кг

Обозначения. Таблетки эфкобута, содержание: I - Ю;' р-р ПВП, сахарозу; 2-1% р-р ОПМЦ, сахарозу; 3 - 50У свхарньй сироп,сахарозу; 4 - 10% р-р ПВП,глпкозу,лактозу 1:1; 5 - 50^ сахарный сироп,глюкозу,лактозу 1:1; 6 - 105С р-р ПВП,маннит ; 7- 102 р-р ПВП,МКС; 8- 96% этиловый спирт,МКО; 9-50£свхврный сироп,ККО Ю- 50У сахарный сироп, НФД; II- 1% р-р ОПМц.МгЩ; 12- крахмальный клейстер,ЙКЦ; ГЗ-р-р эфкобута

Ряс. 1.

эффекты "ин виво" не всегда дает однозначные результаты.Так при их близости у опытах с таблетками карфедона, глипрофеьа и мебикара, они полностью отличались при апробировании у остальных веществ. Э-а'О подчеркивает важность четвертого этапа исследования, недопустимость определешя состава таблеток только по данным первых трег отапов. Проведенные исследования позволили нам определить вспомогательные веществе.,обеспечивающие высокую фармакологическую активность '.таблеток изучаемых субстанций.

Таким образом,исследование фармацевтических факторов на фармакологически'! эффект позволяет развить в них соответствующие коррективы и максимально приблизиться к оптимальному составу таблеток.

Исследования по выбору оптимальных условий прессования таблеток изучаемых лекарственных вещвств.

На качество готовой таблегированной лекарственной форш и ее экономический эффект существенное влияние оказывает также и технологический режим прессования.

В свтаи с этим,нами проведены исследования по выбору оптимальных условий прессования. Наши частные результаты по изучению влияния остаточной влажности,фракционного состава и удельного давления прессования на показатели качества гранулятов и таблеток лекарственных веществ как производных Г>МК,уак и иных структур показали их взаимозависимость.Сыпучесть гранулятов,распадаемость, механическая прочность и сила выталкивания таблеток находятся в определенных пределах, в обратной зависимости от остаточной влажности и в прямой - от уделького давления прессования.Эта закономерности подтверждается графическими зависимостями,представленными на рис. 2 и 3. Так, увеличение остаточной влажности грануля-та Зенибута,пика'.1илона-кислоты - до мебикара,альбикара,бика-рэта - до 0,6% улучшает сыпучесть и механическую прочность таблеток, ¿дльнейшее нарастание влажности дает обратный эффект. Та же закономерность касается и пылевидной фракции / 0,125 мм/. Содержание ее в грануляте глипрофена и карфедона в количестве до I% повышло,а до 55» - снижало сыпучесть соответственно в 5 и 2,4 раза.

Таким образом,проведенные исследования позволили установить для гранулятов изучаемых составов оптимальные резаны прессования / табл.5 /, способствующие голучению качественных таблеток с высокой фармакологической активностью.

Влияние остаточной влажности на сыпучесть гранулята, силу выталкивагая и механическую прочность таблеток альбикара

1 - сила выталкивания, Н; 3 - «щучесть, кг/с КГ^;

2 - механическая прочность на сжатие, Н.

РисД.

Влияние давления прессования на показатели качества таблеток фенибута

1 - сила выталкивания,Н; 4 - распадаемость.с;

2 - механическая прочность на сжатие,Н;

3 - механическая прочность на истирание,

Рис.3.

Таблица 5

Технологические параметры прессования таблеток изучаемых лекарственных веществ

№пп! Наименование! Размер Остаточная ! Удельное давление

!лек.вещества !фракций,мм 'влажность, ^ прессования, МПа

I Фонибут 0,125 - 1,0 1,5-4,0 120 - - 160

0,125 до 5%

2 Мефебут 0,125 - 1,0 0,5-3, 60 - 100

3 Гаммоксин 0,25 - 1,0 0,5-1,2 120-160

Пикамилон-кислота 0,125 - 1,0 3 - 4,2 125 - - 145

Нарфьдон 0,125 - 1,0 6,125 до 3% 0,6-3,0 100 - - 120

6 ¿елирон 0,125 - 1,0 0,125 до 5% 0,6-1,4 100 - - 160

7 Мебикар 0,3 - 1,0 0,2-1,0 76 - 147

Ь Альбикар 0,125 - 1,0 0,3-0,7 110 . - 120

9 Бикарэт 0,125 - 1,0 0,5-0,6 90 - 120

и Корбутан 0,125 - 1,0 ¿,125 до % 5,0-8,5 60 - 90

II Зфксбут 0,125 - 1,0 6,125 до 6% 6,0-8,0 - 80 - 120

12 Глипрофен 0,125 - 1,0 6,125 до 3% 0,6-4,6 60 - 100

13 Диабенол 0,125 - 1,0 7,0-8,0 70 - 90

С,'25 до Щ

¿ыбор состава оболочки и технологии покрытия таблеток фепирона.гаммоксина, мебикара .корбутана и эфкобута и их биофармацзвтическая оценка.

Лекарственные вещества фепирон и гаммоксин обладают неприятным вкусом.явяяются светочувствительными. Мебикар пи горечи в 7 раз превосходит полынь,корбутан и эфкобут подвергаются разрушению в среде желудочного сока. В связи с этим возникла необходчмость разработки защитного корригирующего покрытия для таблеток $епирона,гаммоксика,мебикара и кишечно-растворимого - корбутана.эфкпбута.С этой целью нами использо-

ванн суспензионное сахарное покрытие С для таблеток фепирона, мебикара),пленочное на основе МП для таблеток фепирона), оксипропилметилцеллюлозы С0ПМЦ),а также ОПУЛ в сочетании с ацетил^тллилцеллюлозой ( АФЬ) или этилцеллюлозой ^2Ц) (для таблеток гаммоксина). Аля таблеток корбутана и эфкобута -на основе А±-Ц. С целью защиты от действия света в составы покрытий таблеток гаммоксина и фепирона вводили титана диоксид. ¿3 кгчестве пластификаторов служили вазелиноюе. масло, твин-РО, ИБП,глицерин. Выбор оптимального состава покрытия для таблеток гаммоксина проводили с псмошыр метода "крутого восхождения". "Установлено,что взаимосвязь' ме*ду количеством введенных пластификаторов и параметрами оптимизации ( рагпадаемоегь,внешний вид*5 описывается следующим уравнением рзгрессии:

У = 13,375 + 0,625Х| - С,125Х2 + 1,5?5Х3 , где: V - распадаемссть таблеток,с; - количество

глицерина,г; Х^- количество титана диоксида,г; Х-)- количество вазелинового масла ,г.

Проведенные исследования по разработке состава,технологии покрытия и его влиянию на фармакологическую активность таблеток фепирона,гаммоксина,корбутана,эфкобута и мебикара позволили выявить зависимость качества и специфического действия полученной лекарственной'формы ог вспомогательных вещмв входящих в состав оболочка и спзссба нанесения некрытая. Например, суспензионное сахарное покрытие по сравнению с пленочном на основе способствует проявлению гипертензивного действия цепкрена.

Интересными оказались результаты влияния состава пленочной оболочки на кинетику растворения и фармакологическую активность таблеток гзмноксипр.Так.по степени влияния ня скорсс!ь растворения вспомогательные вещества располагается в слгдусгеч порядке:

таблетки гамчоксина без оболочки > о пбод<тоР СЯУУ ?

с оболочкой СПМЦ+-А4Ц с оболочкой С-ПМЦ - 1гЦ;

Однако,гчпертензивныВ еффект таблеток гамчочеьчя.г.окрг-тых этими же оболочками находится в гледу^ей «авшчягоск» от ;>х состава: ОПМЦ + ЗЦ > ОШЩ ? без оболочки / ОШЬ * А«д

При сравнении результатов,полученных з опытах вигрс •л ин виг,о,корреляция не обнару*ена,что ешё раз полтрор».,'"?«*' 1 неяозможпссгя выбора вспомогательных земств пс дашши опытов ик в'итро. Высор состава оболочки и условии её нанесен;^ го-ллк

производиться индивидуально для каждого лекарственного ьсщест-ва, исходя из свойств его таблеток-ядер не только по технологическим параметрам, но и с обязательным изучением фарлакологи-ческой активности.

Исследование фармакокинетики таблеток изучаемах субстанций

Окончательную оценку разработанных таблеток изучаемых лекарственных веществ проводили на основании фармакологической активности и фармакокииетических исследований. Кроликам обоего пола, массой 3,0 - 4,0 кг вводили пероральнг в виде таблеток и стандартной лекарственной формы фенибут /в дозе 250 мг/кг тела тавотного/, мефебут /100/, пикамилон-кислоту /50/, карфедон /50/, фепирок /100/, корбутан /100/, эфкобут /10/, глипрофен /15/, мефепирон /20/, мебинар /500/; альбикар /100/, бикарэт /100/. .забор проб производиш до, а также ежечасно в течение 6-16 часов после применения таблеток. На основании содержания в плазме крови действующего вещества или его метаболитов строили графики зависимости концентрацш: от времени, рассчитывали уравнения и показатели фарлакокинетики для каждого лекарственного вещества.

Проведенные исследования вновь подтвердили влияние вспомогательных веществ на биологическую доступность субстанций из таблеток. Так, МЦ, входящая в состав таблеток мефебута и фенибута, повьшает их биодоступность соответственно в 1,02 и 1,36,раза; ПБП, содержащийся в таблетках эфкобута, пикамилона-кислоты и гли-ирофопа. - в 1,12; 1,34; 1,64 раза соответственно; 0ГЫЦ, присутствующая в таблетках мефопирона, корбутана и карфедона - в 1,13; 1,44; 1,45 раза соотве?ственно,Биологическая доступность таблеток легкорастворимнх веществ мебикара, ^льбпкара и бикарэта, со-. держащих соответственно крахмальный клейстер, Щ и ОГВЩ гесколько нш;е по сравнению с их стандартной лекарственной формой. Это, по-ьидамому, связано с насколько меньшими скоростями всасывания ¡<х из таблэток, а отсюда и большим-пре системным летаболизмом.

Рассчитанные коэффициенты корреляции для таблеток фенибута, ке >бута, пикамилона-кислоты,карфедона, эфкобуга, глипрофена и ме-¿уппрсна,находящиеся в пределах 0,934 - 0.939, показали,что между опалами ин витро /растворение/ и ин виьо /всасывание/ наблюдается корреляция.Таким образом, проведенные исследования по изучению кинетики всасывания лекарственные веществ из разработанных таблстивованных лекарственных фор/, в сравнении со стандартными,

показали,что они обладают высокой биологической доступностью.

Исследование стабильности таблеток изучаемых лекарственных веществ

Заключительным этапом исследований явилось изучение стабильности разработанных лекарственных форм новых ведеств производных ГАКК и иных структур.Стабильность таблеток фенибута, ме-фебута.гаммоксина с оболочкой и без нее, пикамлона-кислоты, карфедона, фепирона с оболочкой и без нее,мебикара,альбикара.корбута-на с оболочкой,эфкобута с оболочкой.мефепирона.глипрофена и диа-бенола изучали в условиях "ускоренного старения1' при температурах 30 - 60°* 2°С и иоикатной температуре 20* 2°С, защищенном от света мести. Таблетки упаковывали во флаконы темного стекла с пластмассовыми винтовыми крышками и контурные упаковки типа "Сер-вак" с последующей упаковкой в картонные коробки.

Качество таблеток контролировали через каждые 6 месяцев по следующим показателям: внешний вид, средняя масса одной таблетки, распадаемость,механическая прочность на излом и истирание,растворение,количественное содержание, наличие продуктов декструкции /ТСХ.ВЗКХ/. Иселедованил,проведенные на 3-5 сериях, показали,что разработанные таблетки изучаемых лекарственных веществ стабильны.

По результатам "ускоренного старения" и естественного хранения срок годности /время наблюдения,год/ соответственно равняется для таблеток: фенибута - 3,0 и 1,5; мефебута - 4,0 и 2,0; гаммоксина - 1,0 и 1,0: гаммоксина с оболочкой - 2,5 и 3,0; пикамилона-кислогы - 5,0 и 3,0; карфедона - 3,0 и 3,0; фепирона с оболочкой и без нее - '¿,0 и 2,0; мебикара - 3,0 и 3,0; аль-бикара - 2,0 и 2,0; бикарэта - '¿,0 и 2,0; корбутана с оболочкой - С,0 и 3,0; эфкобуга с оболочкой - 3,0 и 2,0; мефепирона - 3,0 и 2,0; глипро^ена - 4,0 и 4,0; диабенола - 3,0 и 1,0.

вывода

I. Былолнен комплекс экспериментальных исследований по разработке' составов и технологий таблеток вновь синтезированных лекарственных веществ, производных ГАМК /фенибута,мефебута, гам.гокелна, пик амилона-кислоты, карфедона, фепирона., мебикара, альбикара,бикарэта,короутана,эфкобуга/ и объектов сравнения

Сглипрофена,мефепирона,диабенола).Проведенные специальные исследования теоретически обоснованы.

2. Установлена взаимосвязь между кристаллографической структурой,физико-химическими и структурно-механическими характеристиками субстанций и их технологическими свойствами

( сыпучести,механической прочностью и распадаемостыо).

3. Проьгденн сравнительные исследования ряда вспомогательных веществ различных груш: с целью выявления их пригодности для получения таблеток исследуемых лекарственных веществ производных ГА1МК,гликолевой кислоты,пиперазина и бензимидазола. Сказалось,что но влиянию на прессуемссгь фенибута.пикамило-на-кислоты и гфкобута наполнители выстраиваются в следующий ряд предпочтительности: натрия альгинат- > магния карбонат основной>кальция фосфат двузамещенный >сахара.

4. Показано,что расладаемость таблеток умеренно-,мало- и нерастворимых субстанций находится в прямой зависимости от

вида и количества разрыхляющего вещества.По силе воздействия на распадаемосгь 1-аблегок производных Г1МК и других веществ они располагаются в следующей последовательности: крахмал картофельный > смесь аэросила с крахмалом 1:1 > мкц/твин-60. ПВП и ОГГДЦ усиливают разрыхляющий эфф/зкг крахмала. Установлено,что ПВП и ОПМЦ улучшают механическую прочность таблеток легко- и растворимых субстанций.Крахмальный клейстер, МЦ и сахарный сироп - умеренно - и малорастворимых веществ, МЦ и СП>'Ц - гидрофобного мефепирона.

0. Обнаружено,что растворение таблеток изучаемых лекарственных веществ находится в прямой'зависимости от их распадаемости. При этом вид и количество вспомогательны* веществ практически не оказываег влияния на растворение легко- и рзстворимых веществ.Растворение мало- и умеренно растворимых субстанций (.карфедона,фепирона,корбутана,эфкобута и глипрофена).наоборот, существенно зависит от них.

Показано,4-ю с увеличением концентрации ПВП замедляется высвобождение БАВ из таблеток гаммокоина,пикамило;;а-кислоты, фепирона и диабенолаЛак,константа скорости растворения гам-моксина и фепирона из таблеток.приготовленных с ПВП,соответственно,в концентрациях 5.10/,,' и 10,20^ снижается в 2 и даже 4 рчза.что объясняется увеличением вязкости раствора ПВП и образованием прочных малорастворимых комплексов.

гически активных веществ и проблемы лекар:тЕеннсто обеспечения: Тез. докл.научн.конф.- Уфа, 1991.- с. 93.

26-. Здовина Г.П., Симанова М.М., Ос,:пова Т.Ф. Елиянио вспомогательных веществ на технологические свойства Я-никотиноил ГА..,л //.Актуальные вопросы фармацевтической науки '.: практики: Тез.докл.научн.-практ. конр.,ч.1, -Ц/рск. 1991.-с.113--114.

¿7- Разработка технологии таблеток М-никотиноил ГА .и! /»;.Л. Сима-нов», Г.П. Здовина, В.А. Дубовик и др.//Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения:Тез. докл. научн.-пгакт. конф.- Уфа. 1991.-е. 94-96.

28- Вдовина Г.П., Щербинина .4.Г.. Биофарлацевтические исследования таблеток лекарственного вещества А-42 // Синтез, фармакология и клинические аспекты психотропных и сердечно-сосудистых ЕещестЕ: Тез. докл.мелреспубликан.научн.-пгакт.кон;;.-Волгоград, 1939.- с. 202-203.,

29, Здовина Г.П.. ¡1рамм Н.К. , Овчаренко Л.л. Еиофармацевтнческое исследование таблеток ЛОС-7-73 // Актуальные проблемы создания лекарственных форм о заданными бпорармаиевтически-.г.: свойствам!!. Тез. докл. Всесоюзной научн.-технич.конф.-ларьков, 1989.- с. 18

30. Определение мефепирона в субстанции к таблетках./В.И. Наседкин, £.3. летелева, Г.П. Здовина и др.// ,1. ,1991.-6 с.-Деп.

в з:нлт:! 1193-Б-91.

3_т. Разработка методики анализа мефепирона /£.3..«етелева, В.И. .Ьседкин, Г.П. -Здовина и др.//Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РС50Р.-Владимир, 1991.-с. 55-56.

32. ^наруненне комбинированного препарата оротовой и методом" ТСл /Л.Л. лурдина, В.В.- Летегега, З.и. Наседкин, Г.П. -довина //.4. .1992.- 2с.- Деп. в ВВШК.-З 1496-13-92.

33. Здовкна Г.П. , Белоусова Г.А. . Чиркова 0.3. Исследования,-по гиб ору оптимального состава таблеток нового лекарственного вещества ?У-25^./М. , 1992.- 7с.- Деп. в ВШЖ.-» Д-22118.

34 ■■-■ас-дки« 3.1'., .,етелгва ь.З. , Бдовнна Г.П. Определение ме-' "'-епарона в сыворотке крови. // М.,1992. -Ч с.-Деп. в ВШ'ЙТИ.

761 - В92.

Подписано я печати /

Змдз /5б-*у тира« л? $*рм»т 60х64//6 ,п.л. ¿.О

Угрмивкм етвтистияи