Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и исследование микрокапсулированных лекарственных форм теофиллина и эуфиллина пролонгированного действия

Ь ' <11 П 5

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РС2СР ПЯТИГОРСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

АШРЕЕВА ИРИНА НИКОЛАЕВНА УДК 615.217.015.154:515.453.3.014.6 (МЗ.З)

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОКАП-СУЛИРОВАНШХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТЕОШЛИНА И ЭУФИЛЛИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

гПятигорск - 1991

Работа выполнена, а Пятигорском фармацевтическом институте

Гаучный руководитель

- засл.деятель науки Р31СР, доктор фармацевтических наук, профессор И.А.^равьев

Научшй консультант

- доктор фармацевтических наук, профессор В.А.1!акаров

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор Е.Е.Борзунов Доктор медицинских наук, профессор М.Д.Гаевый

Ведущая организация: "* ' ■

Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации

Защита состоится 1991 г. в час.

на заседании специализированного совета Д 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорском фармацевтическом институте ( 357532, Пятигррск, пр. Калинина, II ).

Автореферат разослан " " ______ 1991?.

Ученый секретарь специализированного совета

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Важнейшими задачами современной фармакотерапии являются повышение эффективности использования лекарственных средств с учетом их поведения в микроорганизме и обеспечение безопасности, лечения.

С этих позиция идет пересмотр традиционных лекарственных ферм -таблеток и капсул и их постепенная замена на новые, более совер-

В последние годы возрос интерес к лекарственным формам пролонгированного действия, позволяющим в полном мере достигать желаемого терапевтического эффекта лекарственных средств при одновременном снижении их токсичности.

Особую актуальность при решении проблемы пролонгирования имеет микрокапсулироварре лекарственных веществ, поскольку этот процесс позволяет с большой надежностью придавать заранее заданные свойства микрокапсулам, в том числе и постепенное введение препарата в организм.

В решении этих вопросов нувдаются и такие бронхолитические средства, применяемые в медицине более 50 лет, как теофиллин и эу-филлин, традиционные лекарственные формы которых уже не отвечают требованиям клиницистов. Так, они не обеспечивают длительного брон-холитического действия, а колебание концентрации веществ в крови является нередко причиной побочных токсичных явлений.

Все вместе взятое, делает актуальным вопрос создания микрокап-сулированнкх лекарственных форм теофиллина и эуфиллина, обеспечивающих постепенное их всасывание в организме, с использованием микрокапсулирования.

Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение возможности и определение оптимальных условий микрокапсулирования теофиллина и эуфиллина, обеспечивающих пролонгирование их действия, раз-

шенные

работка рациональных лекарственных форм из микрокапсул и их биофармацевтическое и фармакологическое исследование.

В соответствии с целью,были поставлены следующие задачи:

- научно обосновать технологический процесс микрокапсулирования теофиллина и эуфиллина, изучить влияние вспомогательных ве-шеств на качество микрокапсул, определить их оптимальный состав и размер и найти оптимальные условия проведения микрокапсулирования ;

- провести технологические и биофармацевтические исследования по разработке рациональной лекарственной формы микрокапсул ;

- разработать методики контроля качества микрокапсулироаанных препаратов, составить соответствующую нормативно-техническую документацию ;

- провести биофармацезтические и предклинические исследования разработанных лекарственных форм.

Научная новизна работы, теоретически и экспериментально обоснована технология микрокапсулирования теофиллина и эуфиллина методом испарения летучего растворителя, разработаны составы лекарственных форм на основе микрокапсул, позволяющих более чем в 2 ра продлевать терапевтическое действие лекарственных веществ, в срав нении с применяемыми в настоящее время таблетками.

Установлены закономерности влияния гидродинамических условий на фракционный состав микрокапсул. Впервые расчитаны геометрические параметры аппаратов для микрокапсулирования, необходимые для получения микрокапсул однородных по размеру. Разработана методика расчета , позволяющая прогнозировать режим некоторых технологических операций при масштабировании процесса.

Практическая значимость работы. Разработаны и предлагаются

для практической медицины лекарственные формы из шкрокапсул -спансулы для теофиллиня и таблетки для эуфиллина, обладающие пролонгированным действием."

Разработаны способы стандартизации предлагаемых таблеток и спансул, изучена их стабильность, определены сроки действия в течение 2-х лет.

Внедренче в практику . На предлагаемые кикрокзпсулирсва'нные лекарственные формы теофиллина и зуда длина разработана нормативно-техническая документация, прошедшая апробация в НПО "Витамины". Вея необходимая предклиническая документация направлена в Фармакологический комитет Минздрава СССР,

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Пятигорского фармацевтического института ( номер госрегисграции 01870045155 ), соответствует союзной проблеме № 1006 АМН СССР "Фармация", секция "Шармацезтическая технология и биофармация".

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых Пятигорского фармацевтического института { 1985-1990 г.г. ), Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" ( Харьков, 1969 г. ).

Публикации. Основные положения диссертационной работы изложены в трех статьях и шести тезисах докладов.

На защиту выносятся: результаты теоретических и экспериментальных исследовакш : по оптимизации технологии микрокапсу-лирования теофиллина и эуфиллина ; по обоснованию состава и

технологии таблеток и капсул ( спансул ) с микрокапсулами ; по определению биологической доступности и стабильности разработанных лекарственных форм и их стандартизации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 173 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части,-включающих б глав, выводов, списка используемой литература и приложений.

Работа иллюстрирована 38 таблицами и 16 рисунками. Указатель литературы содергат 16? источников, из них 45 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТУ I. Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись лекарственные вещества брон-холитического и спазмолитического действия: теофиллин и эуфил-лин ( кошлекс теофиллина с этилендиамином ).

При разработке микрокапсул и лекарственных форм на их основе использовали: теофиллин ( ГФ X, ст.672 ), эуфиллин С ГФ X, ст. 250 ); полимерные материала: этилцеллюлоэу - ЭЦ ( ТУ 6-051028-74 ); натрий -карбоксиметилцеллюлозу - На-КМЦ ( ОСТ 6-05386-73 ); основные растворители и вспомогательные вещества: ацетон ( ГОСТ 2603-79 ), спирт этиловый ( ГОСТ 5962-67 ), гек-сан ( ТУ 6-09-3376-78 ), жидкий парафин ( ГФ X, ст.481 ), воск пчелиный ( ОСТ 21197-75 ).

Методы исследования. Для характеристики микрокапсул и лекарственных форм, а также для изучения их стабильности разработаны или модифицированы предложенные ранее методики определения действующих веществ. Показана возможность использования для количественного определения теофиллина в микрокапсулах метода спектрофотометрического определения при длине волны 271+2 нм.

- б -

Относительная ошибка определения теофиллина в микрокапсулах не превышала 1,3й, в таблетках и капсулах - 2,0%.

При проведении технологических исследований определяли свойства шкрокапсул: сыпучесть, объемную плотность, гранулометрический состав, а также свойства таблеток на оснозе шкрокапсул - прочность на истираемость, пористость, распадаемость и точность дозирования.

Для определения высвобождения лекарственных веществ из предлагаемых наш лекарственных: форм в опытах ¡и уНго , позволяющего судить о биологической доступности и влиянии на нее фармацевтических факторов, предложен тест "растворение" с использованием прибора "врапаюиаяся корзинка" и метола половинной замени растворителя с применением спектрофотометрии. Относительная ошибка метода не превышала 8,555.

Для идентификации, изучения стабильности лекарственных препаратов и возможного взаимодействия между вспомогательными веществами и лекарственными препаратами использован метод хроматографии в тонком слое сорбента - силикагель с применением системы хлороформ-метанол 95:5.

Фармакокинетику распределения лекарственных вешестз в крови изучали на белых кроликах массой 2,0-2,5 кг. Концентрацию лекарственного вещества в сьтзоротке крови определяли по методике <De.hvse.rtпег с с°аа*'. 14 0 использованием спектрофотометрии .

Специфическую активность микрокапсул изучали на сенсибилизированных овальбумином морских свинках массой 300-400 г по способности уменьшать бронхоконстрикторное действие гистамина и аллергена.

Экспериментальный материал обработан статистически.

2. Исследование процесса микрокапсулирования теофиллина и эуфиллина.

В разработку технологии микрокапсулирования объектов наших исследований зошло обоснование метода микрокапсулирования и проведение поиска вспомогательных веществ и оптимальных условий проведения процесса,обеспечивающих замедленное высвобождение препаратов из шкрокапсул.

Рассматриваемые препараты близки .по химической природе, водорастворимы, имеют близкие технологические свойства, что позволило использовать одни методы микрокапсулирования.

Для замедления высвобождения изучаемых препаратов на частицы лекарственных веществ в процессе иикрокапсулирования наносили пленку из нерастворимого в средах пищеварительного тракта эфира целлюлозы - ЭЦ. Микрокапсулирование изучаемых препаратоз проводили методом испарения летучего растворителя из многокомпонентных неводных систем. Этот метод более прост в осуиествлении и аппаратурном оформлении и обеспечивал большую полноту покрытия, чем другие методы', проводимые в неводных средах.

Оптимальными летучими растворителями при получении микрокапсул оказались спирто-ацетоновая смесь 1:9 ( теофиллин ) и спирт этиловый - (эуфиллин 1. Они с вазелиновым маслом не смешивались, образуя эмульсию и жгко испарялись из системы при перемешивании. Спирт этиловый менее летуч, чем его смеси с ацетоном, однако, установлено, что эуфиллин взаимодействует с ацетоном с образованием ацетоамидов.

Первым этапом наших исследований по микрокапсулированию теофиллина и эуфиллина было определение влияния состава и размера микрокаясул на скорость высвобождения препаратов из них, так как ■именно этот показатель определяет пролонгированность действия.

Для этого сравнивали микрокапсулы, полученные с различным массовым соотношением препарата и полимера и различного диаметра. Сравнительные исследования показали, что с уменьшением содержания полимера в микрокапсулах скорость растворения препаратов растет ( рис.1 ). В гораздо большей степени, чем величина оболочки на скорость диффузии оказывал влияние диаметр, чем мельче микрокапсулы, тем быстрее идет диффузия, и тем меньшее влияние оказывает толщина оболочки. Результаты определения степени высвобождения геофиллина и эуфиллина в зависимости от размера микрскапсул позволили выявить оптимальный диаметр шкрокапсул - 0,5-1,0 мм. 2.1. Оптиетэадая_технологи ч_ески_х _25Еа^?г222_~кР2кап2£2иЕ222Ш12

Определяюзей стадией микрскапсулирования методом испарения летучего растворителя язляется стадия получения эмульсии. В исследования по оптимизации процесса микрокапсулирования изучаемых объектов вошло изучение влияния технологических факторов эмульгирования: концентрации растворов полимера, объемное соотношение фаз эмульсии и температуры на качество конечного продукта и эффективность процесса.

Критериями оптимизации служили фракционный состав ( а именно % -частиц размером 0,5-1,0 мм ), технологический выход и интенсивность высвобождения препарата.

Использование латинских квадратов и обобщенной функции желательности позволило количественно определить влияние каждого из 3-х изученных технологических факторов в отдельности и в совокупности и найти оптимальные условия проведения процесса микрокап-сулирования. Для получения микрокапсул размером преимущественно 0,5-1,0 мм с технологическим выходом не менее 80^ необходимы объемное соотношение фаз 1:5, концентрация растворов полимера 1% и температура среды 50°С.

О %

100

60

20 0

Микр:капсулы эуфиллина (полимер:препарат) I- 1:2 2 - 1:3 3 - 1:5

2 3

0,1-0,25

0,25-0,50

0,5-1,0 мм

100

60

20

Микрокапсулы теофиллина (полимер:препарат) 1-1:2 2-1:3 3 - 1:5

'2 I 'гЧ-

0,1-0,25

0,25-0,50

0,5-1,0 мм

О

Рис.1. Влияние состава и размера микрокапсул на интенсивность высвобождения теофиллина и эуфиллина в течение I часа наблюдения

2.2. Изучение гидродинамических условий проведения процесса (такдокапсулирозания .

Реяим перемешивания является едва ли не самым определявшим размер и форму микронапеул. Основные закономерности этого процесса изучены на модели аппарата с мешалкой диаметром 3,2'10"^ м., В исследованном диапазоне скоростей, обеспечивающих турбулентные пульсации ( от 3,5 до 14,5 с"^ ) установлено, что при увеличении скорости перемешивания при прочих одинаковых условиях состав продукта смешается в сторону уменьшения размера микрокапсул. Оптимальная скорость перемешивания, при которой наблюдается максимальный выход микрокапсул диаметром 0,5-1,0 мм ( до 78% ) соответствует скорости вращения мешалки разной 11-14 с""-'-.

Экспериментально установлено, что помимо скорости вращения мешалки на однородность состава и формы микрокапсул влияют геометрические параметры аппарата, от которых зависит однородность перемешивания по всей массе жидкости С табл.1 ).

Таблица I

Гранулометрический состав микрокапсул теофиллина, полученных при различном соотношении диаметра мешалки к диаметру аппарата

Соотношение <Х мешалки Д аппарата Гранулометрический состав шкрокап-сул^мм________ 0,25-0,5 0,5-1,0 1,0 Фактор форш Р

0,70 12,1 , 84,5 3,4 1,02

0,64 5,3 82,9 11,8 0,99

0,46 18,3 55,2 26,5 1,20

0,35 2,0 47,1 50,9 1,40

Результаты анализа данных таблицы I показали, что при увеличении величины отношения диаметра мешалки к диаметру аппарата растет выход частиц диаметром 0,5-1,0 мм.

При соотношении их диаметров равном 0,7 и равенстве диаметра мешалки к столбу перемешиваемой жидкости выход частиц этой фракции достигает 84,Ъ% , форма микрокапсул приближается к сферической.

Для прогнозирования'режима перемешивания при масштабировании процесса микрокапсулирования или изменения геометрических параметров аппарата апробирован способ расчета оптимальной ско-- рости вращения мешалки по удельной мощности перемешивания:

с £

ь' у , где (I)

/V - мощность мешалки, затрачиваемая на перемешивание V - объем перемешиваемой жидкости Экспериментально установлено, что оптимальная скорость перемешивания модельной мешалки - 11-14 с-^ соответствует затрате удельной мощности равной 1,6 квт/м3. Если эту величину считать оптимальной для любой другой мешалки, то скорость вращения можно найти из формулы:

Ж* , где Ш)

/(у - коэффициент мощности, зависящий от типа мешалки (2,8 - четырехлопастная мешалка )

с/ - диаметр мешалки

5 - плотность перемешиваемой жидкости

л. - скорость вращения

Таким образом, были найдены режимы перемешивания для мешалок с диаметром 3,2'Ю~2 ; 5,0-10~2 и 15,0-Ю~2 м , которые равны соответственно 12 9 и 5 . Экспериментально показана воспроизводимость процесса с большой Подскоростью, что подтве] дило достозерность сделанных расчетов.

3, Технологические исследования_таблеток и капсул из_микро-капсул теофиллина и эуфиллина

Изучена возможность изготовления таблеток из микрокапсул и дозирования их в твердые желатиновые капсулы.

Установлено, что таблетирование микрокапсул значительно замедляет скорость высвобождения теофиллина и эуфиллина в сравнении с отдельными микрокапсулами, причем тем сильнее, чем больше полимера в микрокапсулах ( .табл.2 ). Таблетки представляли собой водонерастворимые матрицы, которые медленно диспергировались на отдельные частицы и высвобождали препарат в течение 8-9 часов. Полнее препарат высвобождается из таблетированных микрокапсул с соотношением препарата и полимера 5:1. Из этих микрокапсул прямым прессованием получены таблетки эуфиллина с удовлетворительными физико-химическими свойствами в диапазоне давлений прессования 59-147 Мра. В качестве вещества, повышающего полноту высвобождения использовали Na-КМЦ в количестве 1% от массы таблетки.

Из-за очень медленной диффузии препарата из таблетированных микрокапсул теофиллина нами было отдано предпочтение медицинским капсулам. Чтобы снизить градиент проникновения теофиллина через пора оболочек микрокапсул их обрабатывали раствором воска в гексане.

Установлено, что в результате однократной обработки шкрокапсул Ъ% раствором воска масса шкрокапсул увеличивалась в среднем на 3,4&, что соответствовало количеству воска в покрытии.

Сравнительное исследование интенсивности высвобождения теофиллина из шкрокапсул с различным массовым соотношением препарата и полимера ( 5:1 и 2:1 ) показало, что восковое покрытие замедляет скорость растворения препарата, причем тем сильнее, чем больше полимера содержат микрокапсулы ( табл.3 ).

Степень высвобождения теофиллина из шкрокапсул с соотноше-

Таблица 2

Влияние таблетирования на интенсивность высвобождения теофиллина из микрокапсул ( п. - 5, Р - 0,05 )

Объект Соотношение Количество вещества, высвободившегося из микрокапсул

исследования препарата и в % от дозы за время

полимера в -------------------------------------------------------

микрокапсулах I ц 2ч 4 р

микрокапсулы 2:1 63,7+3,7 69,8+2,1 92,8+3,9

» -:- 5:1 86,9+2,2 98,8+2,4

В! таблетки микро-

§1 капсул 2:1 12,1+0,5 18,3+0,8 36,5+1,0 55,6+1,8

>i ~

-:- 5:1 24,8+0,9 31,7+1,0 59,0+1,5 64,8+2,3

микрокапсулы 2:1 35,5+1,9 49,6+1,7 66,9+2,4 96,7+3,2

-:- 5:1 66,9+1,9 86,6+3,0 93,5+2,7

S{ таблетки микро-

gj капсул 2:1 10,8+0,4 15,4+0,7 22,4+1,2 37,3+1,6

(хИ

м '-:- 5:1 24,1+1,2 28,1+1,5 38,2+1,3 49,5+1,7

нием препарат -полимер 2:1 с восковым покрытием оказалась довольно низкой, поэтому з дальнейшей работе использовали микро-

КаПСулы5:Ь Таблица 3

Интенсивность высвобождения теофиллина из микрокапсул, покрытых воском, с различным 'массовым соотношением препарата и полимера

Соотношение веаество/полимер Содержание теофиллина, Интенсивность высвобождения в % отдозы, за время

% 1ч 3 ч б ч

5:1 80,0+0,5 26,4+1,5 40,1+1,6 73,9+1,0

2:1 62,1+0,2 9,8+0,7 21,4+1,0 37,3+1,7

Примечание: содержание воска в микрокапсулах 3,5+0,3%; п= 5

На основании проведенных исследований разработаны составы таблеток и капсул из этилцеллюлозных микрокапсул теофиллина и эуфиллина.

Состав таблеток эуфиллин-микролонга по 0,25 г : микрокапсул эуфиллина 0,3 { содержание действующего веиестла 0,25 г ); катрий-карбоксиметилцеллюлозы 0,02 г.

Состав капсул теофиллин-микролонга по 0,2 г : микрокапсул теофиллина 0,245 г ( содержание теофиллина 0,2 г ) воска 0,01 ; талька 0,005 г.

Результаты проведенных исследований легли в основу разработки технологической схем и лабораторнух регламентов производства таблеток эуфиллин-микролонга и капсул теофиллин-микролонга ( рис.2 ).

■ Стадия микрокапсулирования { ТП-1 ) идентична у обоих препаратов .

Изготовление таблеток из микрокапсул эуфиллина состоит из

Этилцеллюлоза растворители

(ацетон,этанол)

СЫРЬЕ

Препараты (теофиллин,эуфиллин)

ТП-1. Микрокапсулирозание

ТП-1.1. Получение суспензии

препаратов в растворе полимера

ТП-1.2. Эмульгирование суспензии в вазелиновом масле

1

ТП-1.3. Отделение шкрокапсул от вазелинового масла

ТП-1.4. Отмывка шкрокапсул 1

ТП-1.5. Сушка микрокапсул

Эуфиллин-микролонг

ТП-2. Таблетирование

ТП-2.1. Смешивание микрокапсул и вспомогательных веществ

ТП-2.2. Прессование

ТП-3. Фасовка и упаковка таблеток

Теофиллин-микролонг

. ТП-2. Нанесение оболочки

из воска |

ТП-3. Наполнение и запечатывание капсул

ТП-3 Л. Опудривание микрокапсул тальком

ТП-3.2. Заполнение и обработка капсул

ТП-4. Фасовка и упаковка

Рис.2. Технологическая схема получения лекарственных форм из юкрокапсулированшх препаратов тео-филлина и эуфиллина

следующих операций:, с нети за ни е микрокапсул с Па-КМЦ ( ТП-2.1 ); прессование таблеток ( ТП-2.2 ) и фасовка таблеток во флаконы и упакозка флаконов '( ТП—3 ).

Получение капсул из микрокапсул теофиллина состоит из следующих операций: покрытие микрокапсул воском ( ТП-2 ); опудри-вание микрокапсул тальком ( ТП-З.Г ); наполнение и запечатывание капсул ( ТП-3.2 ); фасовка капсул во флаконы и упаковка флаконов ( ТП-4 ).

4. Исследования по стандартизации, биофармацевтической оценке и оп£еделению_ сроков годности разработанных лекарственных фо]эм

Таблетки микрокапсулированного эуфиллина по 0,25 г, получившего название эуфиллин-микролонга, стандартизировали.по-внешнему виду, отклонению от средней массы, механической прочности. Капсулы тесфиллин-микролонга по С,2 г оценивали по отклонению от средней массы каждой капсулы и содержимого каждой капсулы, распадаемости. Экспериментальные данные показали, что таблетки и капсулы отвечают всем требованиям ГФ XI, предъявляемым к этим лекарственным формам. Количественное содержание препаратов в капсулах и таблетках было в пределах установленных норм.

Биофармацевтическую оценку в опытах ¡п уИго полученных лекарственных форм проводили в сравнительном аспекте с готовыми лекарственными формами изучаемых препаратов - таблетками эуфиллина по 0,15 г { Казанский ХФЗ ) и таблетками теофиллина по 0,2 г пролонгированного действия ( Испания ).

Установлено, что скорость растворения препаратов из сравниваемых лекарственных форм подчиняется кинетическому уравнению 1-го порядка. Сравнение кинетических параметров изучаемых лекарственных форм показало, что скорость высвобождения теофиллина и

I

эуфиллина из микрокапсулированных лекарственных форм более чем в

10 раз медленнее такого же параметра обычных таблеток и равноценна скорости высвобождения препарата из испанских таблеток теофиллина, что позволило предположить наличие пролонгированного эффекта у разработанных лекарственных форм ( табл.4 )

Таблица 4 ''

Сравнительное изучение интенсивности высвобождения теофиллина из разработанных микрокапсулированных и готовых лекарственных форм теофиллина и эуфиллина

Объект исследования Константа скорости Период полурастворе-

растворения, ч-1 ния, ч

Таблетки эуфиллина 2,88 0,24

по 0,15 г

Таблетки эуфиллин- 3,28

микролонга по 0,25 г ■0,179

Таблетки теофиллина 3,77

по 0,2 г С Испания ) 0,211

Капсулы теофиллин- 0,220 3,15

микролонга по 0,2 г

Установлены сроки годности микрокапсул в лекарственных формах, которые составляют 2 года ( срок наблюдения ). 5. Биологическое изучение микрокапсулированных лекарственных форм теофиллина и эуфиллина

Изучение биологической доступности микрокапсулированного эуфиллина и теофиллина проводили на белых кроликах в сравнении с обычными таблетками зуй-иллина по 0,15 г и таблетками теофиллина по 0,2 г пролонгированного действия. Концентрацию теофиллина в крови определяли спектрофотоыетрическим методом. Теофиллин из обычных таблеток эуфиллина сравнительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: примерно через I ч. после введе-

ния этих таблеток в сызоротке крови кроликов концентрация теофиллина достигала максимума: при дозе 25 мг/кг - 23,0 мхг/мл ; 40 мг/кг - 36 мкг/мл. Пссле этого уровень быстро снижался. Терапевтическая концентрация держалась в крози после дезы 25 мг/кг - 5,5 ч; 40 мг/кг - 10 ч.

После введения таблетированних микрокапсул эуфиллина ( 40 мг/кг) концентрация препарата в сызоротке крови медленно нарастала, достигая максимума к 6 часу, не превышая максимально допустимой величины и в течение 15 ч ке опускаясь ниже эффективной.

После введения микрокапсулированного теофиллина ( 25 мг/кг ) максимум наблюдали спустя 5 часов после их введения, эффективная концентрация держалась в течение Ю часов, т.е. период пребывания теофиллина в крови после введения микрокапсулированных форм почти удваивается, в сравнении с обычными таблетками.

Расчитанные фармакокинетичеекие параметры в рамках одночас-теаой модели со всасыванием ( табл.5 ) показали адекватность полученных микрокапсулированных лекарственных форм теофиллина и эуфиллина и испанских таблеток теофиллина по 0,2 г пролонгированного действия. „ „

Таблица 5

Фармакокинетичеекие параметры мккрокапсулированных лекарственных форм теофиллина и эуфиллина

Объекты

паб,

исследования 4-i

Параметры фармакокинетики

•"мах,

'мак.

мкг/мл Ч

Кэл, ТГ/2, tj-I Ч

БД, % '

Таблетки эуфиллина 3,5 23,0+0,6 1,0 0,112 5,2 100,0 по 0,15 (25 мг/кг)

Таблетки эуфиллин-

микролонга по 0,25 0,379 17,1+0,4 5,0 0,055 12,5 95,1 (40 мг/кг)

Таблетки теофилли-

нияП) (40 мгДгГ" 0.355 17,9+0,4 5,0 0,058 11,9 100,4 Капсулу теофиллин-

микролонга по 0,2 г0,414 14,6+0,3 5,0 0,064 10,8 111,6 (25 мг/кг)

Примечание: Ыэ

Относительная биодоступность теофиллина из сравниваемых лекарственных форм достоверно не различается, т.е. степень вса-сызания его сохраняется, изменяется только скорость.

.С помощью уравнения регрессии установлена достоверная прямая корреляционная связь между результатами растворения теофиллина и таблеток эуфиллин-микролонга по 0,25 и капсул теофил-лин-микролонгэ по 0,2 г и скоростью всасызания в кровь.

Это поззолило использовать тест "растворение" для оценки качества полученных лекарственных форм и изучения их стабильности при хранении.

Острая токсичность' микрокапсул теофиллина и эуфиллина изученная на белых мышах оказалась ниае токсичности таблеток эуфиллина по 0,15 г в 3-4 раза.

Изучено брснхолитическое и противоаллергическое действие микрокапсул теофиллина и эуфиллина, которую оценивали по способности уменьшать величину бронхоспазма и его длительность, вызванного гистамином и антигеном у сенсибилизированных овальбуми-ном морских свинок. Микрокапсулы теофиллина и эуфиллина и обычные таблетки эуфиллина в одинаковой степени уменьшали бронхоконст-рикторное действие гистамина на 70-75С и антигена на 83-83% у морских сзинок в сравнении с интактныки животными, смещалось только время наступления-максимального эффекта, который наблюдали после введения таблеток через I час и шкрокапсул спустя 5-6 часов.

Полученные результаты исследований послужили основанием для оформления нормативно-технической документации на таблетки эуфиллин-микролонга по 0,25 г и капсул теофиллин-микролонга по 0,2 г.

1. Разработана технология получения микрскапсул теофиллина и эуфиллина пролонгированного действия методом удаления летучего растворителя из вязкой среды.

2. Проведен выбор пленкообразозателя, массы оболочки и размера микрокапсул, в наибольшей степени способствуют* замедленному высвобождению теофиллина и эуфиллина. Оптимальным биофармацевтическими и технологическими свойствам! обладают этилцел-люлозные кикрокапсулы с соотношением лекарственного препарата и полимера 5:1, размером 0,5-1,0 мм.

3. Методом математического планирования эксперимента определены оптимальные технологические параметры микрокапсулирэзания: концентрация спиртовых и сгтарто-ацетснозых растворов этилцел-• люлрзы -7Й ; объемное соотношение дисперсной фазы и дисперсионной среды 1:5; нагревание системы до 5(3°С.

4. Проведены исследования по определению оптимальных гидродинамических условий шкрокапсулирования. Установлено, что сферические микрокапсулы с преобладанием нужного размера ( 0,51,0 мм ) получаются при удельной мощности перемешивания 1,6 квт/м3. При этом соотношение диаметра мешалки к диаметру аппарата должно составлять 0,7 ; а высота столба перемешиваемой жидкости равна диаметру мешалки. Предложена методика расчета скорости вращения мешалки при масштабировании процесса микрокапсулирования.

5. Разработаны составы и технология таблеток эуфиллин-микролон-га по 0,25 г С микрокапсул эуфиллина 0,3 г ) и капсул ( спан-сул ) теофиллин-микролонга по 0,2 г ( шкрокапсул теофиллина 0,245 г ). Установлено, что полученные лекарственные формы сохраняют физико-химические показатели в течение 2-х лет

С срок наблюдения ).

■ б. Выполнены исследования по определению биологической доступности препаратов из спансул теофиллпн-шкролонга и таблеток эуфиллин-микролонга з опытах i и v i+-rо и in y'wo Показано, что для изучения степени высвобождения субстанций в опытах .шкет быть использован тест " растворение", принятый ГФ XI издания, при условии применения метода половинного вам'-.шания растворителя . Между результатами опытов

irt v'itrox iп vi vo установлено наличие прямой корреляционной сзязи. Показано, что замедление высвобождения тео-филлина и эуфиллина из разработанных лекарственных форм приводит к пролонгированию действия.

7. Проведенные фармакологические исследования микрокапсул гео-филлина и эуфиллина показали, что микрокапсулированные препараты полностью сохраняют бронхолитическую и противоаллергическую активность и обладают меньшей токсичностью, чем субстанции в традиционных лекарственных формах.

8. На производство микрокапсул теофиллина и эуфиллина и лекарственных форм на их оснозе разработаны лабораторные регламенты и проекты BÍC, которые прошли апробацию в условиях опытного производства НПО "Витамины", подтверждена их воспроизводимость в заводских условиях.

Основные работы по теме диссертации :

1. %равьев И.А., Андреева И.Н. Влияние микрокапсулирования на скорость высвобождения эуфиллина из таблеток // Фармация.- 1937.- № 2.- С.19-21.

2. Мурааьев И.А., Андреева И.Н. Оптимизация технологии микрокапсулирования теофиллина // Фармация.- 1987,- № 5,- С.6-9.

3. Муравьев И.А., Макаров В.А., Андреева И.Н. Биологическая доступность'теофиллина из микрокапсулированных лекарственных

форм Ц Фармация.- 1991.- № I.- С.36-38.

4. Андрзева И.Н. Высвобождение эуфиллина из зтилцеллюлозных матричных таблеток // Тез.докл. IX науч.конф. молодых ученых.-Пятигорск.- 1986.- С.39-40.

5. Муравьев И.А., Музалева Н.В., Андреева И.Н. Использование пленкообразователей для стабилизации аскорбиновой кислоты в таблетках сложного состава и пролонгации теофиллина в микрокапсулах И Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез.докл. -Харьков, 1989.- С.63.

6. Андреева И.Н,. Оптимизация гранулометрического состава микрокапсул теофиллина и эуфиллина // Тез.докл. ХП науч.конф. молодых ученых.- Пятигорск, 1989.- С.39.

7. Андреева И.Н., Сараф A.C. Изучение специфической активности микрокапсулированного эуфиллина // Поиск новых лекарственных средств и их использование в медицине : Гез.докл. - Чита.-1990.- С.5-6.

8. Андреева И.Н. Изучение токсичности микрокапсул теофиллина и • эуфиллина П Гез.докл. ХШ науч.конф. молодых ученых.- Пятигорск.- 1990.- С.13-14.

9. Использование микрокапсулирования теофиллина и эуфиллина с целью улучшения их терапевтического действия / И.А.Цуравьев, В.А.Макаров, И.Н.Андреева // Резервы совершенствования обеспечения населения PCiCP и Пленума Всероссийского научного общества фармацевтов: Тез.докл.- Владимир, 1991.- C.4I-42. __