Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Пролонгированные препараты теофиллина в терапии больных бронхиальной астмой

О МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСЗСР

Второй Московский ордена Ленина государственный медицинский институт имени Н.И.Пирогова

На правах рукописи

КАЛМАНОВА Елена Николаевна

УДК 616.248-092-07-084)84.

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ТЕОФИЛЛИНА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСШОЙ

(14.00.43 - ПУЛЬМОНОЛОГИЯ)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1991

' Работа выполнена во 2-ом Московском ордена Ленина государственном медицинском институте им. H.H. Пирогова.

г

Научный руководитель -академик АМН-СССР, профессор А.Г.Чучалин

Официальгае оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент И.Г.Данилях кандидат медицинских наук И.Д.Копылев

Ведущее учреждение -Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей.

Защита диссертации состоится "__1991г.

в_часов на заседании специализированного Ученого

совета K-C84.I4.08 11-го МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова (117434,Москва, ул.Островитянова,дЛ).

У

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института. Автореферат разослан "_"_1991г.

Учёный секретарь специализированного Совета

кандидат медицинских наук, Р.М.Алехина

доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рост численности лиц, страдающих об-структивными заболеваниями легких, более тяжелое течение этих заболеваний а последние годы, увеличение количества осложненных форм обуславливает интенсивный поиск эффективных препаратов, улучшающих бронхиальную проходимость (А.Г.Чучалин, 1985, 1969).

Пролонгированные формы теофиллина в последнее время приобретают все больший удельный вес в лечении больных хроническими обст-руктивныш заболеваниями легких. Возможность эффективно и длительно контролировать бронхиальную проходимость, уменьшать суммарную дозу кортикостероидов, предотвращать ночные приступы удушья делает проблему создания новых, более совершенных препаратов этой группы чрезвычайно актуальной (А.Г.Чучалин и соавт., 1988; В.Г.Кукес с соавт., 1990; И.Г.Даниляк с соавт., 1990). Эффективность применения пролонгированных препаратов теофиллина у больные бронхиальной астмой подчеркивается многочисленными авторами (А.Г.Чучалин с соавт., 1990; Белоусов с соавт., 1989; X. ^(гпей&гг 1986). 3 нашей стране до недавнего времени отсутствовали собственные формы теофиллина пролонгированного действия. В результате проведения комплекса исследований, направленных на создание отечественных бронходилататоров, созданы новые лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия терпэк и теобиолонг.

Для обеспечения эффективного использования этих препаратов необходимо тщательное изучение фармакокинетики и фармаксдинамнки новых отечественных пролонгированных тесфиллипов у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести, а также исследование возможности сочетанного применения этих препаратов с другими группами противоастматических средств, оптимизация режимов дозирования в зависимости от циркадных изменений бронхиальной проходимости и от времени возникновения приступов удушья.

Цель и задачи исследования. Цельо настоящей работы явилось изучение эффективности новых отечественных пролонгированных форм теофиллина - теопэка и тесбиолонга в лечении больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Поставленная цель определила решение следующих задач:

I. Изучить основные фармакокинетические'параметры отечественных пролонгированных теофиллинов в сравнении с простыми фермами

препарата и пролонгированными зарубежными аналогами тео-дуром, тео-тардом и дурофиллином и пульмобидсом.

2. Изучить фармакодинакику пролонгированных форм теофиллина, влияние на функцию внешнего дыхания и сердечно-сосудистую систему у больных БА.

3. Оценить терапевтическую эффективность пролонгированных фору, теофиллина и их переносимость при длительном лечении больных бронхиальной астмой.

4. Изучить влияние теопэка на потребность в симпптомиметиках и системных глюкокортикоидах, функциональное состояние коры надпочечников при длительном лечении у больных БА.

5. Разработать оптимальные схемы назначения пролонгированных форм теофиллина у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности и тяжести заболевания, циркадних изменений бронхиальной проходимости.

Научная новизна и практическая значимость. В настоящей работе проведено комплексное изучение фармакокинетики и фармакодинамики новых пролонгированных форм теофиллина - теопэка и теобиолонга.

Определены критерии эффективности применения пролонгированных форм теофиллина у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности и тяжести заболевания, циркадных изменений бронхиальной проходимости. Впервые изучено изменение уровня кортизола в сыворотке крови нп фоне лечения пролонгированными теофиллинами, а целях использования его в качестве критерия оффективности лечения больных бронхиальной астмой.

Разработаны единые рекомендации и оптимальные режимы дозирования теопэка и теобиолонга у больных бронхиальной астмой.

Изучена возможность применения пролонгированных форм теофиллина в сочетании с другими противоастматическими препаратами для профилактики приступов бронхиальной астмы при длительном амбулаторном лечении больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Новые отечественные пролонгированные формы теофиллина -теопэк и теобиолонг обладают пролонгирующим эффектом. При двухкратном приеме способны создавать терапевтические концентрации теофиллина в крови и достаточно стабильно и длительно их поддерживать.

2. Теопэк и теобиолонг являются эффективными бронхолитичес-кими средствами, способны длительно контролировать бронхиальную

проходимость и улучшать диффузионную способность легких. По терапевтической эффективности не уступают зарубежнш аналогам.

3. При оптимальных режимах применения теопэк и теобиолонг снижают потребность больных в ингаляционных симпатомиметиках и системных кортикостероидах.

4. Включение в комплексную терапию теопэка у кортикозависимых больных бронхиальной астмой позволяет . достигнуть улучшения глюко-кортикоидной функции коры надпочечников, что проявляется в стабилизации уровня эндогенного кортизола.в плазме крови__________________ ..

5. Теопэк и теобиолонг не вызываю? кардиотокслческого действия. Прием препаратов приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка. У больных с признаками легочного сердца и гипертензией в малом круге кровообращения пролонгированные препараты тесфилли-на снижают давление в легочной артерии.

6. При оптимальном режиме назначения с постепенно повышающихся доз теопэк- и теобиолонг имеют минимальные побочные эффекты.

7. Рациональное распределение суточной дозы препарата с учетом циркадных изменений бронхиальной проходимости повышает клиническую эффективность препаратов, предотвращает ночные приступы астмы.

Апробация работа. Основные положения работы доложены на конференции молодых ученых, посвященной памяти академика АМН СССР,профессора П.Н.Юренева (г.Москва, июнь 1986'Г.), на симпозиуме "Современная терапия обструктивных заболеваний легких отечественным тесфиллином пролонгированного действия" (Москва, октябрь, 1987г.); на третьем двухгодичном собрании отдела технологии лекформ ВШИ прикладной энзимологии НПО "Фермент" (Каунас, январь, 1988г.); на конференции-молодых ученых "Актуальные вопросы пульмонологии", общесоюзной проблемы "Пульмонология", координируемой АМН СССР (Каунас, июль 1988 г.); на Всероссийской научно-практическсй конференции "Аллергия и иммунопатология в клинике и эксперименте" (Москва, январь, 1989 г.). Диссертация апробирована на совместной научной конферзнции кафедры госпитальной терапии 2-го МОЛИЛИ и института пульмонологии МЗ РО$СР (Москва, май 1990 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовало 5 печатных работ. Имеется положительное решение на заявку об изобретении.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных наблюдений с обсуждением результатов, заключения, выводов и библиографического указателя. В диссертации имеется : таблиц, рисунка. Текст изложен на

страницах. Указатель литературы содержит наименований.

(ЗДЕШНИЕ РАБОТЫ

.2. Материалы и методы исследования.

2.1. Изучение основных фармакокинетических параметров тео-пока и теобиолонга, срааненио их о простой формой тесфиллина и с зарубежными пролонгированными акалогаш.

Учитывая индивидуальную вариабельность метаболизма тэофилли-на, а также влияние различных факторов (привычки, наличие сопутствующих заболеваний), изучение фармакокинетики проводилось в строго селективной группе больных (20 человек) бронхиальной астмой легкого и средней тяжести течения (15 женщин и 5 мужчин), в возрасте от 21 до 49 лет (средний возраст 37,4-1,67). Еес больных от 57 до 72 кг (64,2±0,89 кг), реет 165,8^1,38 (от 156 до 179 см). Все больные некурящие, без нарушения функции печени, почек, без сердечной недостаточности. За трое суток до исследования были отменены препараты теофиллина, кофеинсодержащие продукты, соблюдался одинаковый водный режим. Проводили открытое сравнительное исследование методом парного анализа. Фармакокинегика теолэка и теобиолонга после однократной дозы 300 мг сравнивалась с простой формой теофиллина (Эуфиллин 300 мг) и с пролонгированными формами -Тео-Дур фирма "Астра", Швеция - 300 мг, Теотард-(КРКА), Югославия, - капсулы 350 мг, Пульмобидс - (Интермед), Индия - капсулы 300 мг, Дурофиллин - ("Здравле") Югославия - 250 мг. Концентрацию 15 в крови определяли через I, 3, 6, 9, 12, 24 и 48 часов после однократного приема исследуемого препарата. Количественный анализ теофиллина в сыворотке крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии во ВНИИ Биотехнологии. Фармакокине-тические параметры рассчитывали в рамках одночастевой модели.

2.2. Изучение Фармакокинетики теопэка и теобиолонга в состоянии устойчиеого равновесия в сравнении с зарубежными аналогами.

Изучение фармакокинетики при курсовом лечении проводилось в открытом исследовании методом парного анализа, у 30 больных бронхиальной астмой легкого, средней тяжести и тяжелого течения, из

шх 20 женщин и 10 мужчин, в возрасте от 21 до 55 лет (средний эоз-эаст 40,4-1,52), весом от 57 до 72 кг (64,2*0,89), рост" [64,3-1,38 (от 1156 до 176 см), длительность заболевания 12,5*0,5 [от 2 до 15 лет), курилыцики - 3 человека. Больным проводилась базисная терапия; симпатомиметики - 30 человек, ингаляционные глюко-{ортикзиды - б человек, системные кортикостероиды получали 10 человек.

Больные принимали теопэк по 300 мг два раза в сутки с интерзалом в 12 часов в течение 28 дней, а затем переходили на прием здного из препаратов сравнения. В качестве препаратов сравнения применялись препараты: Тео-Дур - суточная доза -6С0 мг, Тэобио-юнг - суточная доза 600 мг, Теотард - суточная доза 700 мг. Контроль за концентрацией теофиллина в крови проводился на 7, 14,

21 и 23 день лечения в 9 часов утра до приема препарата, затзм каздые 3 часа в течение дня.

2.3. Изучение (Ьасмакодинамикк теспэка и теобиолонга пг.и кур-зовом лечении - злияние на функцию внешнего дыхания и сердечнососудистую систему.

Под наблюдением находилось 128.больных бронхиальной астмой (75 женщин, 53 мужчин), з возрасте 18-62 года (45,4-0,9). Легкое течение бронхиальной астмы у II человек, средней тяжести - 74 человека, тяжелее течение - 43 человека (А.Д.Ддо, П.К.Булатов, 1969). Больные находились в стадии стихающего обострения и клинической ремиссии. В комплексном лечении сохранялась базисная терапия: симпатомиметиками у 121 больного, ингаляционными глюкокортикоида-ми - у 26 человек, системными кортикостероидами у 53 человек , которая постепенно отменялась по мере улучшения клинического состояния больных. У большинства пациентов лечение начинали в стационаре, после подбора дозы и оценки эффективности препарата дальнейшее лечение продолжалось амбулаторно. Лечение теобиолонгом проведена у 131 больного, длительность лечения - от I до 3-х месяцев. Теопэк получали 128 больных, длительность лечения от 3-х месяцев до 3,5 лет. Для сравнения фармакодинамического эффекта новых отечественных пролонгированных теофиллиноз больные принимали зарубежные аналоги. Лечение Тео-Дуром прозедено у 30 больных в течение I месяца, Дурофиллин принимали 18 человек в течение I месяца, теотард получали 35 человек в течение 2-х месяцев, пульмобидс принимали

22 больных в течение 2-х месяцев.

Всем больным проводилось исследование функции внешнего дыхания на респираторном компьютерном комплексе фирмы Srtth. £а.&дег специально разработанным программам. Инспираторные и экспираторные потоки были получены при исследовании кривых поток- объем форсированного вдоха и ввдоха, показатели сопротивления дыхательных путей и структура статических объемов легких определялись бодипле-тизмографическим методом, исследование диффузионной способности пегких оценивалась методами одиночного вдоха и е устойчивом coctoî нии. Результаты автоматически обсчитывались на компьютере РДР-11/,' фирмы ZcgcùzZ- ЩиЬтещ^Щ). Достоверность полученных данных оце давалась по критерию Стыпдента.

Исследование концентрации теофиллина в крови проведено у 128 больных. Согласно рекомендациям 1934;

£> BertOi'eklbQQ) исследование уровня теофиллина проводилось на 7 де! приема препарата утром натощак, далее исследование проводилось через 2, 3, 4 недели, затем ежемесячно в случае длительно приема npt парата. В дни исследования концентрации теофиллина в крови проводили исследование $ВД.

Влияние теопэка и теобиолонга на сердечно-сосудистую систему у 40 больных оценивали непрямыми методами инструментальной диагно< тики: электрокардиография, эхокардиограшия, кинетокардиография, холтеровсное мониторирование. Эти исследования проводили в дни оп ределения концентрации теофиллина в крови и исследования ФБД.

При ультразвуковом исследовании сердца регистрировались эхо-кардиограммы с расчетом показателей, характеризующих насосную и сократительную способность миокарда левого желудочка {S/.^ortac/t

et а£. ^.Jece/voätz. ei Г9?2)

Холтеровское мониторирование проводилось согласно методическим рекомендациям Всесоюзного кардиологического научного центра АМН ССС (А.Б.Сумароков, Ю.С.Соболь, Т.М.Смирнов, 198^, на аппарате Лен-та-МТ.

2.4. Оценка клинической эффективности и переносимости пролонгированных препаратов теофиллина. при длительном лечении.

Клиническую эффективность применения препаратов теопэк и тео биолонг оценивали на осноЕе наблюдений следующих параметров:

1. Количество приступов удушья в сутки, а также количество приступов удушья, появляющихся ночью.

2. Продолжительность каждого приступа в минутах.

3. Изменение потребности в бронхолитиках.

4. Изменение дозы ингаляционных и системных глюкскортиксидсв.

5. Оценка эффективности препарата больным на основании субъективных параметров.

6. Оценка переносимости препаратов больными.

7. Количество госпитализаций и_дней нетрудоспособности за период лечения.

8. Оценка значений пикфлоумсории на протяжении суток.

Пациенты обозначали нижеуказанные данные в "Индивидуальных картах наблюдений больного".

2.5. Изучение влияния теопэка на функциональное состояние косы надпочечников у больных БА.

Исследование функционального состояния глшокортакоиднсй функции надпочечников производилось путем определения кортизола в сыворотке крови натощак, с помощью радиоизотопного метода с использованием стандартных радиоиммунных наборов (производство ИБОХ АН БССР, г.Минск).

Исследования проведены у 25 больных бронхиальной астмой (сред-нетяжелого - 15 и тяжелого течения - 10 человек), которые постоянно получали подцэрлмвающуго дозу пероральных стероидов, в течение 1-14 лет (в среднем 5,6-1,2 г). В комплексное лечение этой группы больных был включен теопэк в дозе 450-500 мг в сутки. Учитывал наличие суточных колебания содержания з ;грови кортизола, забор крови для исследования производился в 9 часов утра до начала терапии теопэком и на фоне лечения теопэком через I месяц, 3, 6 и 12 месяцев .

По аналогичной сгсеме было проведено исследование влияния теопэка на функциональное состояние коры надпочечников у 16 больных БА (Ю женщин и 6 мужчин), не получавших постоянно поддерживающей терапии пероральными гормонами.

3. Результаты собственных наблюдений и их обсуждение.

3.1. Изучение основных фасмакокинетичееких параметров теопэка и теобиолонга, сравнение их с пролонгированными зарубежными аналогами .

На рус.1 представлены фармэкскинетические.кривые теопэка и теобиолонга. На основании данных кривой концентрация-время видно, что максимальная концентрация Т5 наблюдается в среднем-.через 5-6 часов после однократной дозы исследуемых препаратов, з дальнейшем происходит медленное снижение уровня Т5 з крови. Двукратное уменьшение

Рисунок 1

ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕОФИЛЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРО ВИ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ПРИЕМА ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ ТЕОПЭКА

(300 6

концентрация тф 5 (мкг/мл)

мг.) И ЕГО ЗАРУБЕЖНЫХ АНАЛОГОВ.

4/ /

- теопэк п-20, 300 Ш8

- теовипомг

-,§— теотдрд п=12, 350 пщ л—»—пульмобидс ^ п=10, 300 те

_ тео-дур

»=14, ЗООшц

-о

X

о

9 12 время, час

концентрации теофиллина происходит в среднем за 12 часов, что объясняется медленным высвобождением лекарственного вещества из таблетки (Ю.Б.Белоусов с соавт., 1989).

Средние значения концентраций 15 в сыворотке крови больных в динамике после однократного приема-сравниваемых препаратов представлены в таблице I.

Таблица I

Средние концентрации теофиллина в сыворотке крови больных БА после однократного приема пролонгированных препаратов теофиллина

М^/О

Препарат |.

Концентрации Т5 (мкг/мл)

нал

Доза (мг)! через !. !. ! -! !. !

! I ч. ! 5ч ! 6ч ! 9ч ! 12ч ! 24ч Г 48ч

Теопзк 300

Теобио-лонг 300

1,3*0,3 3,7*0,9 4,7*1,3 4,3*0,5 3,1*0,4 1,9*0,3 0,8*0,2

2,7*0,6 5,1*0,8 7,8*0,5 6,2*0,9 4,4*0,3 1,1*0,3 -1,7*0,6 2,6*0,6 4,3*0,5 4,8*0,4 3,6*0,6 1,9*0,8 0,87*0,2 Т350аРД 2,1*0,4 4,2*1,6 6,5*0,3 4,6*0„7 3,9*0,6 2,2*0,3 1,1*0,3

Тео-Дур 300

Дурофи-лин 250

2,3*0,6 5,2*1,0 6,3*1,2 4,4*0,9 3,6*0,9 1,2*0,8 -

Как видно из приведенных данных, средние значения концентрации 132 после однократной дозы теопэка и теобиолонга з исследуемые периоды времени незначительно отличаются от препаратов сравнения. Выявлены несколько более высокие концентрации при приеме теобиолонга, чем при приеме теопэка. Средние значения максимальных концентраций ТФ в случае приема теобиолонга, составили 7,8*0,5 мкг/мл и после приема теопэка 4,7*1,3 мкг-мл, однако через 24 часа после приема однократной дозы исследуемых препаратов уровень теофиллина в крови после приема теопэка был выше и составил соответственно 1,9-0,3 мкг/мл и 1.1*0 ,3 мкг/мл.

В таблице 2 приведены основные фармакокинетические хзрак-ристики теопэка. и теобиолонга в сравнении с зарубежными аналога ми тео-дуром и теотардом. Изучение некоторых фармакокинетичес-ких характеристик показало, что для всех исследуемых препаратов параметры,'характеризующие поведение всосавшегося ТФ, практичес ки одинаковые. Наши данные совпадают с результатами как отечест венных, так и зарубежных исследователей (Ю.Б.Белоусов с соавт., 1989; Л Хагст., X: "селаСг ¿ев 1986).

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры теофиллина при однократном приеме пролонгированных препаратов И

Параметр [Единица! !измерен! Теопэк| Теобиолонг ' т ' Тео-дур-; Теотард

Однократная доза тч 300 300 300 300

Плошадь под кривой "конкен-трация-время" - АИС т мкг.млтч 94,1+ 11,2" 97+10,6 88,3+4,5 104+10,8

Среднее время всасывания МАТ,ч 12,8+0,3 3,2+0,6 8,4+0,9 11,1+1,2

Максимальная концентрация Смах мкг/мл 4,1+0,4 7,2+0,8 5,1+0,7 5,5+0,8

Время достижения Смах Тмах,ч 6,1+1,3 5,0+1,6 6,8+1,1 5,8+1,9

Степень биодоступности П с! г-„о 96,9 101,2 93,2 94,8

3.2. Изучение фармакокинетики теопэка и теобиолонга в состоянии устойчивого равновесия в сравнении с зарубежными аналогами.

Средние значения концентрации теофилина в крови при курсовом назначении теопэка и теобиолонга представлены в таблице 3 и таблице 4. Наши исследования показали, что терапевтический уровень концентрации теофиллина в крови достигается на 4-6 сутки от начала лечения. Нами не найдено статистически значимой разницы при сравнении стационарных концентраций, полученных при курсовом лечении теопэком, теобиолонгом, теодуром и теотардом. Полученные

результаты свидетельствуют, что теопэк и теобиолонг способны :оэдавать терапевтический уровень концентрации теофиллина в кро-зи 7-20 мкг/мл и достаточно стабильно поддерживать эго в течение :уток, при приеме препаратов 2 раза в сутки. Для всех препаратов зтмечены значительные индивидуальные колебания концентрации теофиллина э крови, однако уровни теофиллина остаются достаточно стабильными а период приема препарата, что согласуется с данными других осследователей (В.Г.Кукес, 1990; Л.И.Барэиченко, 1990).

Таблица 3.

Концентрация теофиллина в сыворотке крови з состоянии устойчивого равновесия при лечении теопэком и теобиолонгом

Htm

7-е сутки ! Концентрация в мкг/мл

Часы ! Теопэк ! Теобиолонг ! Тэо-дур

9.00 7,8+1,2 6,9+2,1 10,2+1,2

12.00 11,5+1,7 12,8+1,3 11,7+1,1

15.00 14,2+1,8 15,1+2,3 12,6+1,8

18.00 12,7+1,6 14,0+2,4 12,1+1,7

21. СО 8,9+1,4 7,3+2,4 11,5+2,3

Таблица 4.

Средние концентрации теофиллина в крови при курсовом назначении пролонгированных лекарственных 'форм

Дни лечения | Теопэк Теобиолонг Тео-дур

! 9.00 ! 15.00 ! 9.00 ! 15.00 9.00 ! 15.00

7 7,8+1,2 14.2+1,8 6,9+2,1 15,1+2,3 10,2+1,2 12,6+1,8

14 9,2+1,4 13,6+1,2 8,1+1,9 14,9+2,1 10,4+1,6 12,9+1,1

28 день месяца 8,7il,8 14,1+1,5 6,3+2,1 15,0+2,0 9,8+1.7 12,7+1,6

3.3. Изучение фашакодинамики теопэка и теобиолонга пси курсовом лечении, влияние на функцию внешнего дыхания и сердечно-сосудистую систему.

Изменения показателей -5ВД у больных бронхиальной астмой легкой степени после 28-дневного курса, лечения теопэком представлены в таблице 5.

Таблица 5

Динамика показателей ®ВД у больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести

Параметры

БА легкой степени

л- II

1 Исходно 28 день лечения

& 6 (киа/л/сек) 0,45*0,08 0,33*0,03

£ех. (кпа/л/сек) 0,50*0,14 0,39*0,05

Наг. (кпа/л/сек) 0,40*0,08 0,39*0,08

ЯУ (58) 110*5,5 111*12,7

м/ти {%) 99,5*6,3 109*10,0

РЕ7 должн •; 86,9*5,2 97,9*5,8

РС? 88,8*6,9 96,3*6,7

85,6*1,9 92,7*4,2

МЕРк 80,6*6,1 88,5*6,5

МЕР 5о 75,4*10,2 87,1*11,8

МЫг 61,0*4,1 74,0*6,2

* - рю,05

Обращает на себя внимание достоверное улучшение (р<£ 0,05) показателей общего и экспираторного сопротивления. У больных с легким течением бронхиальной астмы не отмечалось существенного исходного снижения показателей кривой поток-объем форсированного выдоха, поэтому при общей тенденции к улучшению этих показателей достоверного изменения их у данной группы больных достигнуть не удалось.

У больных со средней тяжестью заболевания (таблица 6) выявлено существенное снижение общего сопротивления дыхательных путей, его экспираторного и инспираторного компонентов. Также отмечено достоверное повышение максимального экспираторного потока при 25^, 50/5 и 75% 'ЕЖИ. Эти параметры характеризуют бронхиальную проходи-

Динамика показателей ФВД у больных БА на фоне лечения теопэком

Н±лг

Параметры

БА средней тяжести Ä» 74

БА тяжелое течение 43

Исходно ! на Фоне ! Исходно ......|ТП (28 день) I

j 28 день г лечения

н кпа/л/сек

Я ex.

£ UL

RV {% долж-н RVfUC

РЕf

р& (% доляь.н. _»_

VEF1S VEF5o

0,73±0,04 0,84^0,07 0,69-0,05 ) 189,3±Ю, 4 '177,6-7,5 58,2±3,4 ) 80,8-2,7 49,9-2,7 42,8-3,5 о 3 f 5у 2 27,7±I,9

0,45-0,006

0,55-0,006

0,45-0,04

163,3-3,4

160,0-3,9

78,1-4,1 , it*»' 93,6±3,0

61,0*2,6 , ***

63,1-4,3 45,8^3,9

)K*

39,6-2,1 ***

1,1-0,12 1,4^0,17 I,0±0,I 215-30,9 186-14,5 41,0-4,8 73,0-5,7 41,4^3,6 28,6i2,8 '^2I,7±2,5 19,9-1,9

0,7*0,06^

0,8*0,«U

0,60-0,06

196,6-10,8

175-Ю, 6

59,0-4,8

90,4-4,8

53,4-4,1 f*

38,7±4,5 27,6-2,9 28,7^2,3

мость дыхательных путей крупного, среднего и мелкого калибра, минимально зависят от усилий во время выполнения маневра и поэтому улучшение их объясняется бронходилатирущим эффектом препарата. У больных БА тяжелого течения (табл.6) отмечено достоверное падение общего бронхиального сопротивления ( ), сопротивления на вдохе ( Р at ) и выдохе ( & ), что сопровождалось ощутимым клиническим улучшением самочувствия больных, уменьшением диспное, урежением приступов удушья. При общей положительной динамике параметров кривой, поток-объем достоверное повышение зарегистрировано для пикового экспираторного и инсплраторного потока (Р&> ), которые зависимы от мышечного усилия, примененного, so время выполнения маневра. Этот эффект объясняется не только улучшением брон-

хкальной проводимости, но и улучшением функции респираторных мыт: на фоне приема теопэка ( Ц. Ом.&Сег' 1566). В процессе лечения тео-пэком была зарегистрирована также и положительная динамика диффузионной способности легких (таблица 7), возрастание показателей удельной диффузии (®СО/в$Д ). При продолжении лечения пациентов пролонгированными препаратами теофиллина - теопэком отмечается дальнейшая положительная динашка показателей ЗВД.

Таблица 7

Динамика показателей диффузионной способности легких у больных БА на фоне лечения пролонгированными теошиллинами У- 45" М±м

Показатели | Исходно » ! Через 6 недель ! лечения

НУ л/мин 12,8^0,5 13,9±0,5

йс0 % додж*: 37,8^2,7 48,5±2,5

дсэ/ а*я о ммоль/сек/кпа/м 0,021*0,002 0,028^0,002

//9 у/ 5,5-0,4 6,3^0,4

ТСО % должен. 88,9-7,2 104,4-5,3

ммоль/сек/кпг./м 0,077^0,007 0,097^0,0С6

ТСО/ Г/9 % должн:. 66,2-4,3 76,4-1,6

При сравнительном изучении действия различных пролонгированных препаратов на ЗВД преимущественного влияния выявлено не было.

В работа?: различных авторов показало, что препараты тесфилли на в терапевтических концентрациях оказывают позитивные кардио-васкулярные эффекты {ЯЛ ЩМау, ® ЦлА еег 1986). У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких и легочным сердцем применение препаратов теофиллина ведет к увеличению сердечног индекса, фракции изгнания левого и правого желудочков, снижению давления в легочной артерии сопротивления легочных сосудов ( Рог/Сет 1366; # 'ЩйШшу 1985). Изучение влияния теопэка, теобио-лонга и тео-дура на сердечно-сосудистую систему выявило, что препараты не оказывают кардаотоксического эффекта.

У с5% обследованных пациентов отмечено минимальное (в среднем ка 14-2,4 уд. в I мин) возрастание числа сердечных сокращений, р< 0,001. У 15 пациентов имелось увеличение чсс более, чем на 25^ от исходного уровня, что было расценено как побочное действие приема пролонгированных препаратов теофиллина. Появление единичных эксрасистол на фоне приема препаратов было выявлено у II пациентов, I больному препарат был отменен из-за поязления частых желудочковых экстрасистол, выявленных при суточном мониторированип (больной принимал 600 мг теобиолонга). У 5 больных ЕА тяжелого течения с наличием признаков легочного сердца в стадии компенсации исходно выявлено повышение ОДА"до 41-2,3 мм.;ртст. В результате лечения теопэком в течение I месяца отмечено снижение давления в легочной артерии до 26-2,1 мм рт.ст. У остальных больных не было отмечено исходного повышения давления з легочной артерии. У 25 больных отмечено статистически достоверное увеличение показателей, характеризующих насосную функция левого желудочка (таблица 8). В группе больных с наличием признаков легочного сердца и исходно сниженной функцией левого желудочка зарегистрирована нормализация фракции выброса левого желудочка с 49^5,655 до 60,5-2,7^5, р-сО,С5.

3.4. Оценка клинической зайективности и переносимости пролонгированных препаратов теофиллина при длительном лечении.

При клиническом обследовании у 95% больных уже на 7-10 день приема теопэка или теобиолонга отмечалось'улучшение общего самочувствия, снижалось количество и интенсивность приступов удушья з течение суток, повышалась физическая активность, что носило стойкий характер. Клиническая эффективность теспэка проявилась в первую очередь снижением потребности стероидозаписимых больных в гормональных препаратах. 40 больных снизили дозу системных кортико-стероидов в среднем на 6-8 мг (2,3^0,07 табл. до лечения и 1,2±0,С5 табл. на фоне терапии). 10 больных,принимающих умеренные поддерживающие дозы стероидов (до 1,5 таб. в сутки) удалось полностью освободить от приема пероральных глюкокортикоидов и перевести на ингаляционные стероиды (бекотид в дозе 400-800 мкг в сутки) (рис.2).

Эффективность применения теопэка выражалась также в снижении потребности пациентов в ингаляционных симпатомиметигсах. В группе больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания до лечегая теопэком использовали в среднем до 10 доз симпатсмиметиков в сутки, через 6 месяцев лечения количество доз снизилось до 5,5 дозы в денъ -

Показатели прироста насосной и сократительной функции миокарда

Препарат у О ¿.-у3 | <=РЗ % ! %

( I \

Теопэк

Теобиолонг

Тео-Дур

3,42*2,40 4,01*2,20 3,31*2,31

6,84*2,37 6,93*3,01 5,84-2,1

3,24*1,24 3,64*1,05 2,98*1,06

^ Г1

0,17*0,04 0,18*0,04 0,15*0,03

на человека (рис.З). 5 больных с легким течением астмы смогли полностью отказаться от ингаляции бета-2 -агонистов к их клиническое состояние контролировалось теопэком. Аналогичная динамика клинических симптомов сохранялась при переводе больных на прием теобио-лонга или одного из зарубежных пролонгированных теофиллинов в аналогичной дозе. Результаты лечения больных теопэком и теобиолснгом представлены в табл.9.

Таблица 9

Оценка эффективности лечения пролонгированными препаратами теофиллина после 8-ми недель приема

Зс£фект лечения | Препарат

теопэк ; теобиолонг | теотард пульмобидс

128 | Н. = 31 { 4« 35 /1 = 22

Хороший 54,7 51,6 51,4 45,5

Удовлетворительный 40,6 38,7 42,8 40,9

Отсутствие 4,7 9,6 • 5,7 13,6

эффекта

Важным в терапии фактором, обуславливающим успешность применения пролонгированных препаратов теофиллина является тактически правильное распределение суточной дозы в зависимости от циркгдных изменений бронхиальной проходимости и от времени возникновения приступов удушья {Ja.irp.2i Жав. 1980;Л^еясп^ 1904;$ 1984). В нашем исследовании в группе больных с ночными приступами астмы (6 человек) наиболее рациональннм было однократное назначе-

ИЗМЕНЕНИЕ СУТОЧНОЙ ДОЗЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ 8 ХОДЕ ПЕЧЕНИЯ ТЕОПЭКОМ

количество таблеток 8 сутки

п г

л.Ь

1.5

0.5

исходно

14

N = 53

"Т" -г *Т— ШИН

ммь

21 28 через б мес.

дуи

СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ В ИНГАЛЯЦИОННЫХ СИМПАТО-МИМЕТИКАХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТЕОПЭКОМ

количество ингаляций 8 сутки

И

8

6

4 2

исходно

л.

н = 121

оэ

и 21 28 через 6 мес. дни

ние теопэка или теобиолонга на ночь в дозе 300-45С мг. Такая терапия позволяла предотвратить или, по крайней мере, добиться существенного снижения интенсивности ночных приступов астмы. Схема, согласно которой дневная доза составляет треть ночнсЛ (150 мг утром и 450 мг на ночь),была использовала у 21 пациента, у которых приступы удушья возникали з любое время суток, но по ночам носили . более интенсивный характер. У больных, у которых отсутствовала строгая закономерность возникновения ночных приступов, целесообразным было двукратное применение суточной дозы в двух равных частях (300 мг утром и ЗСО мг на ночь).

Анализ побочны?: эффектов (таблица 10) выявил, что в единичных случаях у больных возникали тошнота, изжога, головная боль, нарушения сна. Эти побочные реакгди возникали в основном в порв'ле дни приема препаратов, самостоятельно исчезали и не требовали отмены препаратов или снижения дозы.' Как видно из таблицы, при приеме теопэка наиболее часть®.!, побочным эффектом была тошнота, изжога, при приеме теобиолонга тахикардия, которая у 3 пациентов носила стойкий характер. Анализируя причины ее возникновения, выявлено, что у этих больных тахикардия сочеталась с повышением концентрации тео-филлина в крови до 20-22 мкг/мл. За время наблюдения не было отмечено ни одного случал развития серьезных осло;кнений от приема пролонгированных препаратов теофидлина.

Таблица Ю

Побочные эффекты при длительном курсовом лечении теопэком и теоо'иолонгом

Симптомы I Теопэк ! Теобиолонг

! А» 128 ! ^ 31

{ число ? of j число !

| больных ! » /0 j больных | /0

I. Тахикардия 5 3,9 4 12,9

2. Головная боль- 6 4,6 3 9,6

3. Тошнота 10 7,8 2 6,4

4. Изжога 6 4,6 I 3,2

5. Нарушение сна 6 4,6 2 6,4

б. Кожно-аллергические 0,8 - 3,2

реакции I I

Всего: 34 26,5 13 41,9

203.5. Изучение зляяния теопэка на функциональное состояние копы надпочечников у больных БА.

Результаты исследования уровня кортизола в крови, полученные через 6 месяцев лечения теопэком в суточной дозе 450-600 мг убедительно продемонстрировали (таблица II), что включение пролонгированной формы тесфиллина в лечение стероидозазисимых больных бронхиальной астмы позволяет существенно снизить их потребность в перо-ральных глюкокортикоидах на фоне статистически достоверного увеличения уровня кортизола плазмы крови с 127,6-18,4 до 331,0-36,6 нмоль/л (р< 0,05). Проведенные параллельно исследования $ВД показали, что снижение потребности в стероидах не сопровождается отрицательной динамикой бронхиальной проходимости. Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в комплексную терапию гор-манальнозависиыых больных бронхиальной астмой пролонгированного теофиллина-теопэка позволяет достигнуть улучшения глюкокортикоид-ной функции коры надпочечников, повышения уровня кортизола з плазме, что можно использовать в качестве критерия эффективности лечения больных бронхиальной астмой.

Исследование влияние теопэка на функциональное состояниэ коры надпочечников у больных бронхиальной астмой, не получавших постоянно поддерживающей терапии пероральными гормонами, выявило исходно Еысские уровни кортизола в плазме крови - 780,7^47,6 нмоль/л, что можно объяснить обострением болезни и сохранной функциональной способностью надпочечников в отношении синтеза глшокортикоидов. Назначение больным этой группы теопэка в дозе 600 мг в сутки в качестве монотерапии (5 больных), а также в комплексе с другими проти-воастматическими препаратами (Ппациентов) приводило к улучшении клинического состояния больных, нормализации глюкокортикоидкой функции коры надпочечников, о чем свидетельствует нормализация уров ней эндогенного кортизола - 413^33,5 нмоль/л.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет считать пролонгированные препараты теофиллина - теопэк и теобиолонг - эффективными средствами в лечении больных бронхиальной астмой, эффективность которых не уступает известным зарубежным аналогам.

До лечения | На, фоне терапии

Потребность в ГК

2,3±0,07

1,2-0,05

(таб)

Уровень кортизола в'плазме (нмоль/л)

127,6-18,4 331-36,5

вывода

1. Новые отечественные форш теофиллина - теопэк и теобио-лонг обладают пролонгирующим эффектом. При двукратном приеме средней суточной дозы 450-600 мг способны создавать терапевтические концентрации теофиллина з крови и достаточно стабильно и длительно их поддержизать.

2. Теопэк и теобиолонг являются бронхслитическими средствами-, по терапевтической эффективности не уступающими зарубежным аналогам, способными длительно контролировать бронхиальную проходимость и улучшать диффузионную способность легких.

3. При оптимальных режимах применения теопэк и теобиолонг снижают потребность больных в ингаляционных симпатомиметиках и системных кортикостерсидах.

4. Включение теопэка э комплексную терапию кортикозависимых больных бронхиальной астмой позволяет стабилизировать, а в некоторых случаях достигнуть улучшения глюкокортикоидной функции коры надпочечников.

5. Теопэк и теобиолонг не вызывают кардитоксического действия. Оказывая умеренный положительный инотропный эффект на миокард увеличивают фракцию выброса левого желудочка. У больных БА с признаками легочного сердца прием пролонгированных препаратов теофиллина снижает давление в легочной артерии и нормализует фракцию выброса левого желудочка.

6. При назначении препаратов в постепенно повышающихся дозах до достижения индивидуальной оптимальной суточной дозировки тео-пэк и теобиолонг имеют минимальные побочные эффекты. Возможно длительное использование их в качестве препаратоз для профилактики nj тупов бронхиальной астмы.

7. Рациональное распределение суточной дозы препаратов в зав1 симости от цпркадных изменений бронхиальной проходимости позволяет повысить клиническую сффективность препаратов, предотвратить ночные приступы астмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение теопэком и теобиолонгом начинают с подбора минимальных индивидуальных доз (200-300 мг в сутки) с постепенным их увеличением (в течение 2-3 дней).

Эффективные терапевтические дозы теопэка и теобиолонга 400-600 мг в сутки, с интервалом в 12 часов.

У больных с преимущественно ночными приступами астмы целесообразно разделение суточной дозы таким образом, чтобы дневная доза составляла треть ночной (150 мг утром и 450 мг на ночь), при более легком течении астмы возможен однократный прием препаратов ночь, в дозе 300-450 мг.

При подборе оптимальной суточной дозы возможно постепенное снижение дозы системных кортикостероидов у больных гормональноза-висимой формы бронхиальной астмы.

Исходя из одинаковой биодоступности теопэка и теобиолонга возможен переход с приема одного препарата на другой.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод лечения больннх бронхиальной астмой пролонгированными препаратами теойяллика- теопэком и теобиолонгом внедрен в клпн: ческую практику аллергологического и пульмонологического отделе: 57-й Городской клинической больницы г.Москвы, куда поступают на обследование и лечение жители 15 районов г. Москвн.Практически рекомендации и научные положения по применению теопэка и теоб лонга внедрены в учебно-педагогический процесс на кафедре госп тальной терапии педиатрического факультета 2-го М0ЛП1И им. Н. Пнрогова.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение нового отечественного пролонгированного теофиллина в лечении бронхиальной астмы. В сб.статей "Лечение, неотложная псмощь, профилактика НЗЯ", Саратов, 1988, стр.3-5 (соавторы:

A.Г.Чучалин, Т.Л.Пашкова, Б.И.Пкушкович, В.А.Кеменова).

2. Применение новых отечественных бронхолитиков в лечении больных обструктивными заболеваниями легких. В сб.тезисов докладов пленума правления Всесоюзного научного общестза терапевтов "Основные достижения и перспективы развития внутренней медицины", Фрунзз, 1989, стр.158-160 (соавторы: А.Г.Чучалин, Т.Л.Пашкова, Е.А.Офотин, О.В.Засееза).

3. Опыт лечения больных бронхиальной астмы отечественным пролонгированным тэофиллином теопэком. В сб. научных трудов "Этиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика бронхиальной астмы", Ленинград, 1989, стр.108-112 (соавторы: А.Г.Чучалин, Б.И.Шмушкович, Т.Л.Лалжова, В.А.Кеменова).

4. Теофиллпн пролонгированного действия в терапии бронхиальной астмы (дискуссия за круглым столом) // Терапевт.архив. - 1989. № 8. - стр.30-37.

5. Опыт лечения больных бронхиальной астмой теопэком и теобиолон-гом. В сб.тезисов докладов I Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, Киев, 1990, стр.721 (соавторы: А.Г.Чучалин,

B.А.Кеменова).