Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая эффективность пролонгированных препаратов теофиллина при лечении больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом

I I Ч IV (|

ч \\ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей

На правах рукописи

УДК 6I6.2484-6I6.233-002.2j-08

БАРВИНЧЕНКО Людмила Ивановна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ТЕОФЙЛЛИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКГИВНЫМ БРОНХИТОМ

(14.00.05 - внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

!

Москва - 1990

Работа выполнена в Центральном ордена Ленина Институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения СССР.

; I

Научный руководитель :

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки

РСФСР, профессор И.Д. Заыогаев.

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Б&иаков;

доктор медицинских наук, профессор В.П. Сильвестров.

Ведущее учреждение - Московская медицинская ордена

Ленина и ордена Трудового Красного Знамени академия

имени И.М. Сеченова.

Зашита состоится •J2LTJГ. ВJ¿ часов на заседании Саециализированвого совета К.074.04.01 в Центральном ордена Ленина Институте усовершенствования врачей

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Централи ного ордена Ленина Институте усовершенствования врачей.

Автореферат разослан " OkSJt)^)J 190/9г.

Ученый секретарь Специализированного coserá, доктор иедипинских наук, профессор - В.Г.Корчагина

о

.; [ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

'Актуальность проблемы. Последние десятилетия отличаются нэук-лойнкм ростом хронических »«специфических заболеваний легких (ХНЗЛ). По данным различных авторов ХНЗЛ болеют от 2,5 до взрослого населения (В.Й.Тшецкий, 3975,1981» Л.З.Янус, 1980). Среди ХНЗЛ основную группу составляют хронические обструктивные заболевания легких; бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит. Именно эти заболевания клеит тенденции к росту (удваиваясь каждые 10 лет) и приводят к инвалидизации и смерти больных с ХНЗЛ (В.П.Сильвестров, 1974; И.П.Замотаеа, 1978; Н.В.Дутоз, Г.В.$едосеев, 1978,1984; А.Г.Чучачин, 1985). В связи а чей вопросы совершенствования медикаментозной терапии этих заболеваний являются весьма актуальными.

Основным патогенетическим механизмом развития ХНЗЛ является нарушение бронхиальной проходимости.

Терапия, направленная на ликвидацию бронхообетруктизного синдрома, способна значительно повысить качество жизни больных с ХНЗЛ. Однако, учитывая хронический характер течения заболевания, осуществить это возможно при условии обеспечения необходимого уровня бронхиальной проходимости на протяжении суток. Достижений зтого стало возможным с появление« пролонгированных форм теофиллина. Создание отечественных препаратов указанной группы - теопэка и теобилонга значительно расширяет возможности оказания помощи больным с бронхо-обструктивныы синдромом.

Эффективность применения пролонгированных препаратов твофил-лина у больных бронхиальной астмой подчеркивается многочисленными авторами (А.Г.Чучалин с соавт., 198В; В.А.Игнатьев, А.Н.Кокосов с соавт., 1988; В.Г.Кукес с соавт,, 1990; И«Г.Адниляк о соавт., ¡990;

Н. НеШегвсг , Ь.йепЛ«1еа , 1985; «.«.ЛгкШвсвП • 1988).

Однако, об их эффективности у больных хроническим обструктивным бронхитом имеются противоречивые мнения ( w.v.Evans , 1986;

R. Dal Negro et al. , 1987; V. Grassl et al. , 1987} N.S.Hill

1988).

Для обеспечения качественного использования пролонгированных препаратов теофиллина является актуальным изучение фармакокинетики и фармаиодкнамики этих препаратов, особенно пои их применении у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом в разных возрастных группах и при длительном лечении.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось повышение качества лечения больных бротсиаяьной астмой и хроническим обструктивным бронхитом путём эффективного и безопасного применения новых отечественных пролонгированных препаратов теофил-лина. Исходя из вышеизложенного в настоящей работе поставлены•следующие задачи:

1. Изучить фармакодинамику н некоторые параметры фармакохинэ-тики новых отечественных пролонгированных препаратов теофиллина теопэка. и теобилонга, & также зарубежных пролонгированных препаратов теофкллина дурофилкна и пулшобвдса.

2. Оценить клиническую эффективность пролонгированных препаратов теофиллина у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом.

3. Сравнить клиническуэ 9ффективность отечественных препаратов и их зарубежных аналогов.

4. Установить возможность использования пролонгированных препаратов теофиллина для длительной подде^живавдей терапии в разных возрастных группах.

5. Выработать рекомендации по тактике применения и поддерживающей терапии новых отечественных препаратов теофиллина пролонги-

решенного действия.

Научная новизна. Впервые для лечения больных бронхиальной астмой .1 хроническим обструктивнкм бронхитом применены новые отечественные пролонгированные препараты теофилляна теопэк и теобилонг. Установлено, что эти препараты, принимаемые в дозе 600 мг в сутки, способны создавать терапевтический уровень теофиллина в сыворотке крови у большинства пациентов. Показана эффективность применения теопэка и теобклонга у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктив-нш бронхитом. При их применении уменьшаются или исчезаю? признаки бронхиальной обструкции, улучшатся показатели функции внешнего дыхания, в большинстве случаев отмечается положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Установлено, что клинический э<|фект применения теопэка и геобилонга равноценен аффекту применения югославского аналога дурофшшна.

Установлено, что при применении пролонгированных препаратов теофиллина у больных бронхиальной астмой положительная и практически оптимальная динамика клинических симптомов и показателей функции внешнего дыхания, достигается в первые две недели лечения, и при продолжении лечения показатели функции внешнего дыхания изменяются незначительно. Применение пролонгированных препаратов теофиллина у больных хроническим обструктивным бронхитом также приводит к улучшению общего самочувствия и показателей функции внешнего дыхания (хотя и менее выраженному), а при продолжении лечения продолжается улучшение показателей функции внешнего дыхания и дальнейшее уменьшение или исчезновение клинических симптомов бронхиальной обструкции. Установлена возможность использования пролонгированных препаратов теофиллина для длительной поддерживающей терапии больных ХНЗЛ.

Показано отсутствие влияния возраста на биодостушюсть препаратов теофиллина. Установлено достоверное повышение концентрации

теофиллина у лиг, старые 60 лег после 3-4 недель лечения.

Разработаны практические рекомендации по применению новых отечественных препаратов теофиллина.

Практическая ценность. Разработаны и рекомендованы режимы ИСП0Л1 аования новых отечественных препаратов теофиллина теопэка и теобй-лонга у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом. При назначении теопэка и теобилонга необходимо постепенное повышение дозы препарата для выявления индивидуальной переносимости препарата и предупреждения побочных эффектов теофиллина.

Установленные особенности фармакодинамики пролонгированных препаратов теофилина у бопьных с хроническим обструктивным бронхитом дают возможность рекомендовать более длительные сроки применения теопэка и теобилонга для достижения оптимального эффекта. Ло нашим данным - не менее месяца.

Достоверное повышение уровня теофиллина в сыворотхе крови у лиц старше 60 лет после 4-х недель лечения позволяет рекомендовать обязагельный контроль состояния больного, переносимости препарата к уровня теофиллина в сыворотке крови через 1 и 4 недели лечения. При невозможности определения уровня теофиллина в сыворотке крови рекомендуется уменьшить дозу препарата на после месяца лечения, а при появлении признаков бронхиальной обструкции вновь вернуться к прежней дозе.

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Новые отечественные препараты теофиллина пролонгированного действия теопак и теобулонг являются эффективным средством терапии бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом и по своим фармакодинамическим показателям и терапевтической эффективности не отличаются от зарубежных аналогов.

2. Наступление выраженного терапевтического эффекта при применении пролонгированных препаратов теофиллкна зависит от удельного веса обратимого компонента бронхиальной обструкции, что проявляется у больных бронхиальной астмой в срок 1-й недели, а у больных хроническим обструктивным бронхитом не менее чем через месяц.

3. Факт увеличения концентрации теофиллина на ?0% от исходного через месяц лечения у сольных старше 60 лет диктует необходимость контроля самочувствия больного и коррекции доз препаратов в указанные сроки.

4. Применение лролонгированных препаратов теофиллина приводит к снижению давления в легочной артерии.

5. Использование пролонгированных препаратов теофиллина дли ликвидации обструктивного синдрома позволяет уменьшить дозы применяемых симпатомиметиков и кортикостероидов.

Апробация работы

Работа выполняется в соответствии с государственной программой исследований: "Разработать эффективные методы и средства борьбы с неспецифическими заболеваниями легких" (0.69.08).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедр клинической фармакологии и терапии подросткового возраста, курсантов цикла и Избранные вопросы терапии" (Москва, май, 1990). Основные результаты работы лолохены и обсуждены на симпозиуме "Современная терапия обструктизных засолеваний легких отечественным теофиллином пролонгированного действия" Шосква, октябрь, 1987), на третьем двухгодичном собрании отдела технологии лекформ ВНИИ прикладной энэиыологии НПО "Фермент" (Каунас, январь, 1988 г.), заседании секции "Клиническая фармакологии" МГНСТ (Москва, октябрь, 1988), Всесоюзном съезде геронтологов (Тбилиси, ноябрь, 1988), заседании ИП101 Ыосква, март, 1990), юбилейной научно-1рактической

конференции ХХХ-летия ЦКБ № 3 МПС (Москва, октябрь, 1989).

Публикации. По тема диссертации опубликовано б научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа изложена на - страницах машинописного текста, иллюстрированна 37 таблицами и II рисунками. Список литературы представлен 96 отечественными и 207 иностранными источниками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Вод наблюдением находилось 16 больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом, лечившихся в пульмонологическом отделении ЦКБ № 3 МПС и амбулатор-но на кафедре клинической фармакологии ЦОЛИУВ. У 110 человек диагностирована бронхиальная астма, у 58 - хронический обструктивный бронхит, из них мужчин - 84, женщин - 83.

Инфекционно-аллергическая форма бронхиальной астмы диагностирована у 69 человек (легкое течение - 5 человек, течение средней тяжести • 50, тяжелое - 14). Сметанная форма бронхиальной астмы диагностирована у 41 больного (течение средней тяжести у 34 пациентов, тяжелое -у 7). (А.Д.Адо, П.К.Булатов, 1969). 74% обследованных были в возрасте от 30 до 60 лет, среди больных бронхиальной астмой 13% лица старше 60 лет, среди больных хроническга обструктивным бронхитом - 2вК>. Больные бронхиальной астмой находились в стадии затухающего обострения, больные фоническим обструктивным бронхитом им< ли минимальную активность воспалительного процесса.

Программа обследования включала в себя три взаимосвязанных этапа:

I) общеклинические н лабораторные исследования;

<

?.) рентгенологические и функциональные исследования;

3) исследование концентрации теофиллина в сыворотке крови.

При необходимости проводились дополнительные исследования: бронхоскопия, посев мокроты а определением чувствительности к антибиотикам, определение иммуноглобулинов крови, аллергологическое обследование.

Всем больным проводилась исследование функции внешнего дыхания (®ВД) до назначения пролонгированных препаратов геофиллина через 2 недели, через 4-6 недель, при длительном лечении каждый месяц.

Для оценки выраженности изменений 5ВД учитывали рекомендации института пульмонологии и исследовали не только жизненную емкость легких (ШЕЛ), но и чею структуру общей емкости легких. Применялись следующие методики: спирография, определение структз»ры общей емкости легких, равномерности вентиляции, а также определение альвеолярной вентиляции, функционального мертвого пространства (<ШП) - по методике З.В.Воробьевой (1975), - на установке П00Л-1 (с участием м.н.с. кафедры клинической фармакологии З.В.Воробьевой). Газы крови определяли на аппарате "Микроаструп" фирмы "Радиометр" в пробах капиллярной крови. Равномерность распределения вентиляционно-перфуэион-ных соотношений в легких оценивали в терминах ФМП/ДО и АаД^ (аль-веоло-артериальная разность по кислороду). При оценке наличия и выраженности нарушений в измеряемых показателях использовались данные Н.К.Панаева (1980).

Дм выделения преимущественного уроЕКЯ бронхиальной обструкции использовали данные А.Н.Кокосова, Н.И.Панаева (1979), Л.Л.Шика и Н.Н.Канаэва ¿1960).

Для динамического наблюдения за состоянием бронхиальной проходимости в процессе лечения применялся метод пневмотахометрии по Б.Е.Вотчалу. Обязательным при наблюдении за больными был контроль за частотой пульса, артериальным давлением и динамикой ЭКГ. Для оценки влияния пролонгированных препаратов теофиллина на еврдеч-

но-сосудисту» систему у ряда больных использовался комплекс непрямых методов инструментальной диагностики: акселерационная кинето-кардисграфия, тетраполярная реография, вариационная пульсометрня.

При применении пролонгированных препаратов теофиллина исследование концентрации теофиллина в сыворотке крови осуществлено у 115 пациентог. Согласно рекомендациям ( j.h.g. .Jankman, R.A.upton ISfl4u D.Bemocchi , C.L.Castiglicml , 1988) ИССЛвДОВаНИЕ

уровня теофиллина проводилось на 7 день приема препарата в рекомендуемой дозе утром натощак (то есть через 12 часов после приема вечерней дозы препарата - предполагаемый минимальный уровень концент радии - и через 5 часов после приема утренней дозы препарата - npaj полагаемый ¡максимальный уровень концентрации теофиллина), далее исследование проводилось через 2,3,4 недели; I,5J 2J3 месяца лечения. Для определения уровня теофиллина в сыворотке крови применяли- кет о, явдхостной хроматографии. Исследование проводилось во ВНИИ Биотехнологии. Всего исследовано 290 образцов сыворотки.

Результаты исследования обрабатывались в соответствии с требо ваншшя вариационной статистики. Достоверность изменения средних значений оценивалась критерием Стьвдента.

Пролонгированные препараты теофиллина назначались больным с бронхообструктивнш синдромом при неэффективности проводимой терапии, & также для снижения применяемых доз симпатомиметнков и кор-гикоетероидов. В комплексном лечении сохранялось применение ранее назначенных медикаментозных средств (бронхолитических, отхаркивающих, кортикосгеройдОБ, интала), которые постепенно отменялись по каре улучшения самочувствия больных. Препараты, содержащие теофилл отменялись с первого дня лечения.

У большинства пациентов лечение начинали в стационаре» после подбора дозы и оценки эффективности препарата за 2-3 недели дече-

нкя дальнейшее лечение продолжалось амбудагорно от одного до б месяцев. Результаты лечения и обследования сравнивались с исходными V тех же больных.

Таким образом, изучаемые больные являлись контролем для самих себя. Достоверность такого контроля отмечали Б.Е.Ьотчсл (1963), ТЛ.Н.СС&г«: (1977),(1977).

Для лечения больных использовались новые отечественные пролонгировании® препараты теофиллина - Теопэк и Теобилонг, а также их зарубежные аналоги Дурофилия и Пульмобидс.

Теопэк создан во ВНИИ Биотехнологии (Москва). Таблетки белого цвета, содержащие 0,1 или 0,3 г теофиллина (ангидридная форма) и 0,032 или 0,096 г композиционного полимерного носителя впервые созданного в СССР, который обеспечивает равномерное высвобождение теофиллина и создание постоянного уровня препарата в сыворотке крови при двухразовом приеме.

Теобилонг создан объединением "Санитас" (Каунас). Таблетка содержит 0,1 г теофиллина и 0,1 г растворимого полимера, который обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина а пищеварительном тракте, при этом создается постоянный уровень теофиллина з сыворотке крови на протяжении 8-12 часов.

Таблетки теопэка и теобилонга назначались внутрь после еды в дозе 100-150 мг два раза в сутки, далее, через 3 дня доза увеличивалась до 200-300 мг два ре ^а в сутки, при необходимости через 4-7 дней доза увеличивалась на 25$.

Дурофилнн ретард - "Здравдв" Югославия - стандартные капсулы, содержащие микрокапсулы, заполненные обезвоженным теофиллянок, освобождение которого из микрокапсул происходит постепенно, в связи с чем продлевается процесс резорбции. Этим поддерживается! одинаковая терапевтическая концентрация лекарства в кров:" в течпк':а дли-

тельного времени (10-12 часов). Препарат выпускается в дозах 125 и 250 мг. Дурофилин назначали в дозе 125-250 мг два раза в сутки, через 3 дня дозу увеличивали до 250-385 мг два раза в сутки, при отсутствии эффекта через 4-7 дней дозу увеличивали до 500 мг два раза в сутки.

Пульмобидс (Индия) - капсулы, содержащие 300 мг безводного теофиллина в виде капсул с контролируемым высвобождением препарата. Препарат назначали по 300 мг в сутки в один прием, через 3 дня дозу повышали до 600 мг в сутки, при необходимости через 4-7 дней дозу увеличивали до 900 мг.

При применении теопэка у большинства пациентов эффективной была доза 600 мг в сутки. При лечении теобилонгом у 53% больных была эффективной доза 400 мг в сутки, у 4755 - 600 мг в сутки. При применении дурофилша в большинстве случаев была эффективной до; 500 ыг в сутки, пульмобидса - 600 мг в сутки.

Результаты исследования и их обсуждение.

Клиническая эффективность пролонгированных препаратов теофиллина определяатся концентрацией его в сыворотке крови. Оптимальный бронхорасширяедий эффект теофиллина достигается при концентрации его в крови от 10 до 20 мг/л, однако имеется значительная индивидуальная вариабельность: у одних бсшьных бронхолити-чаский эффект наступает уже при концентрации теофиллина в крови 3-8 мг/л, у других - лишь при 12-20 мг/л (В.Г.Кукес, 1990; 21-йг по1ч ,С.1. ,1988, У' ЗРарке¿Нитпе(

1988?.

При применении всех четырех препаратов откачена значительные индивидуальные колебания уровня теофиллина, что совпадает с разуль-

г

татами как отечественных, так и зарубежных исследователей (В.Г.Кую 1990, Е.Н.Кая&аксва, 1990, 4ге//*>2 , 1986).

Отмечены более нивкие концентрации теофиллина у мужчин, а показатели уровня теофиллина у курящих мужчин почти в 2 раза ниже, чем у некурящих. Выявлено значительное повышение уровня теофиллина о сыворотке крови у больных страдающих алиментарным или стероидным ожирением. Так при дозе препарата от 5,1 до 6,1 мг/кг сутки на 7 день лечения эффективной дозой препарата получены концентрации от 8,8 до 23,2 мг/л. В то же время у лиц, не имеющих сопутствующих заболеваний и вредных привычек, влияющих на метаболизм теофиллина для достижения уровня теофиллина в сыворотке крови более 8 мг/л необходима доза препарата не менее 8 мг/кг сутки.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что теопэк способен создавать терапевтическую концентрацию теофиллина в крови у большинства пациентов при приеме 600 мг в сутки, при этом создается равномерный уровень препарата в крови в течение суток. Теобилонг, принимаемый в дозе 600 мг в сутки, также спосооен создавать терапевтический уровень теофиллина в крови у большинства пациентов. Создаваемые этими препаратами уровни теофиллина в сыворотке крови аналогичны таковым при применении югославского препарата дурофилина. При применении этих препаратов не отмечено достоверной разницы между максимальной и минимальной концентрацией теофиллина в крови (табд.1).

Пульмобидс, применяемый в дозе 600 мг в сутки, создает терапевтический уровень теофиллина в сыворотке крови в течение суток только у ЪО% обследованных. У половины пациентов уровень теофиллина в сыворотке крови через 24 часа после приема дозы нижа терапевтического. При применении препарата в дозе 900 мг в сутки поддерживалась терапевтическая концентрация теофиллина на протяжении суток, но имеется достоверная разница между максимальным и минимальным уровнем теофиллина.

Средние уровни теофиллина сыворотки крови (ИГ/Л) при применении теопэка, теобююнга, пульмооидса в суточной дозе 500 ыг, дурофиллина - 500 ыг на 7 день лечения • (Х- ).

Время после! п т> е п арат

приема пре-! парата ! теэлэк | теобилонг |дурофклин | [ пульмобидс

5 часов 11,5*1,6 Н,9±4,2 10,840,С через 12 часов после приема препарата

12 часов 12,042,9 п = 19 9,7±2,7 Л= 16 20,4*3,5 п= 21 через 24 часа после приема препарата А <т1? Р __ п в 15

Анализ зйЕНсимостя концентрации теофиллина от принимаемой дозы при использовании теопэка и теобилонга показал,что уровень тео-фшшша в сыворотке крови возрастает пропорционально дозе на-кг

массы тела,что совпадает с результатами,полученными при применении других пролонгированных препаратов теофиллина (рис.1).

Полученные результаты свидетельствуют о той, что у части пациентов достигается терапевтический уровень теофиллина в сыворотке крови дала при приеме 5-6 ыг/кг/сутки. Это позволило нам рекомендовать ату дозу в качестве начальной при лечении новыми отечественными препаратами теопэнои и теобидонгом.что совпадает с рекомендациями для приема зарубежнь*х пролонгированных препаратов теофшшша (М. W«intвrger , Ь.Неп<Шев , 1985).

В связи с тем,что больные часто нуждаются в длительном приеме средеть,улучшаицих бронхиальную проходимость,изучалась концентрация теофиллина в сыворотке крови при длительном (более 3 месяцея лечении. Полученные данные свидетельствуют о том,что длительный прием пролонгированных препаратов теофиллина у лиц моложе 60 лет не приводит к значимоцг повышению уровня теофиллина в сыворотке

крови,одако у лиц старше 60 лет имелось повышение теофиллинового уровня после 3-4 недель лечения на 70а через 8 недель на 100$ от уровня теофиллина,полученного на 7 день лечения (табл.2). В литературе имеются сведения о снижения метаболизма теофиллина у ползшие ( g.harold et «l. , 1986, N.s.Hiu • IS68), однако нет данных о сроках повышения уровня теофиллина.

Таблица 2

Уровень теофиллина в сыворотке крови при длительном, ¿ечении в разных возрастных группах. (Х~ т )

День лечения

} ;_Возраст пациентов _

I аЬ-bW n=ll ^ ^ dJ-'/б"

концентрация теофиллина мг/л

ПГ

7 28 60

Ю,7|1,9 Ю I±I,I 13,Iii 2

9,7j2,6 I6,6±3,4 I9,4±4,8

12 II

10

9 8

7

б 5

4

FKc.I Зависимость концентрации теофиллина в сыворотке крови

от дозы принимаемого пролонгированного препарата теофиллина.

/

/

/ . /

Л /,

Концентрация теофиллина мг/л

I - теопэк 2.- теобилонг 3 - дурофилин

Доза препарата иг/кг

3 4 5 6 7 8 9 10 II 12 13 14

Терапевтическое действие пролонгированных препаратов теофил-лина оценивалось с учетом создаваемой ими концентрации геофиллина. Эффективность препаратов оценивалась я группах больных бронхиальнс астмо!1 и хроническим обструктивкыы бронхитом при коротких (2-3 недели) и длительных (более 4, недель) сроках лечения.

Во всех группах больных бронхиальной астмой бронхообструк-тивный синдром характеризовался наличием приступов удушья иди затрудненного дыхания, приступообразным кашлем с трудноотделяеиой мокротой, наличием сухих свистящих и кузюкацих хрипов.

При исследовании ОВД у большинства пациентов диагностирована умеренно и значительно выраженная обструкция проксимальных бронхов, значительно выраженная генерализованная обструкция у 2СЙ бол ных.

При применении новых отечественных препаратов теопэка и те об

я

лонга отмечалась положительная динамика клинических симптомов у большинства пациентов с бронхиальной астмой. С 3-4 дня призма эффективной дозы препарата у больных исчезали приступы удушья или их количество значительно уменьшалось. В группах больных с четко очерченными приступами удушья после 7 дней приема теопэка колнчес во приступов удушья уменьшилось с 3,3 до 1,0 в сутки в среднем ш одного больного, а после 7 дней призма теобилонга - с 4 до 1,5 в среднем на одного больного. Соответственно у этих больных уыеныш ся прием ингаляционных в/3- сишштомодетнков: в группе сеопэка в среднем в 5 доз до 1,5 дозы в день на человека, а в группа тео билонга - с 5,5 до 1,5« Кроме этого отмечалось уменьшение и постепенное исчезновение кашля, у большинства пациентов легче отдел лась мокрота, уменьшилась или исчезла одышка. При аускультвции в легких отмечалось уменьшение и постепенное исчезновение хрипов. К концу 2-ой недели у 60% больных прекратились приступы удушья.

Клиническое улучшение подтверждалось данными исследования функции внешнего дыхания и показателей пневмо^ахометрии. Изменения функции внешнего дыхания помимо улучшения проходимости бронхов характеризовались уменьшением воздухоналолненностя легких, улучшением равномерности вентиляции, улучшением равномерности раепредзления вентиляционно-перфузиокног'о отношения в легких, все это сопровождалось увеличением доли эффективной альвеолярной вентиляции в общей легочной вентиляции, повышением наскщзния крови кислородом. При исследовании взаимосвязи между концентрацией теофиллина, создаваемой применяемыми препаратами, и их бронхолитическим эффектом выявлено, что большинство бронходилятирущих ответов происходит при уровне теофиллина а сыворотке крови от 8 до 15 мг/л, гораздо меньшая бронходилят&цяя происходит при более высоких уровнях теофиллина (Рис.2). Эффект действия препаратов связан как е нх дозой, так и с создаваемым ими уровнем теофиллина в крови. Однако объективные критерии бронходилятациз (053 , пневмотахометрия выдоха), имеют более теснуй связь с уровнем содержания теофиллина в крови.

I Д %

60

50 40

30 20

10

Концентрация теофиллина мг/л

6 7 8 9 10 II 12 13 14 15 16 17

Рис. 2 Динамика прироста ОЗВх в зависимости от

концентраций теофиллина в крови пря применении пролонгированных препаратов теофиллина.

Динамика клинических, симптомов и динамика показателей' функции внешнего дыхания при применении теопэка и теобилонга аналогична таковой при применении зарубежного пролонгированного теофиллина дурофилина.

При применении пролонгированных препаратов были уменьшены дозы кортикостероидов (КС) у стероидозависиыых пациентов. При применении теопэка снижены дозы КС у 12 из 16 пациентов с 10,5^2,5 мг до 4,0-2,0 мг в среднем на человека в пересчете на преднизолон; при лечении теобилонгом - у 8 из 10 пациентов с Н,5£2,25 ыг до 5,5^2,0 ыг; при применении дурофилина - у 4 из 8 пациентов дозы снижены с 8,5-2,3 мг до 5^1,5, а у одного пациента КС отмечены; при лечении пульмобидсом - у 4 из 8 человек удалось снизить дозы КС в среднем с 12,5^2,5 мг до 6,5^1,5 мг в сутки.

При длительных сроках применения препаратов теофиллина с медленным высвобождением активного вещзлтва. сохранится достигнутый эффект, может быть незначительное улучшение показателей функции внешнего дыхания.

При обследовании больных хроническим обструктивныа бронхитом бронхообструктивный сиадром характеризовался наличием кашля сухого или со скудной мокротой, периодами затрудненного дыхания, одьшжой, огцущением заложенности в грудной клетке, наличием сухих хрипов при аускультации.

В процессе лечения теопэком, теобилонгом имелась положительная динамика у большинства пациентов. Как правило, у больных боле! щих недавно (до 3 лет) динамика клинических симптомов в сторону улучшения наступала в период с 4 по 7 день лечения: исчезали приступы затрудненного дыхания, уменьшался кашель и т.д. У длительно болеющих пациентов с выраженными изменениями показа-

телей функции внешнего дыхания динамика клинических симптомов была менее яркой, но после 2-х недель лечения практически все больные отметили уменьшение одьпдки,облегчение дыхания. У пациентов уменьшался кашель,легче отделялась мокрота.

За этот период лечения имелась некоторая динамика показателей ФВД: увеличение ЙЕН и ОФВу, при применении теопэка,теобилонга, а также дгрофилина,улучшение равномерности распределения зентиля-ционно-лерфузионного отношения в легких,возрастание альвеолярной вентиляции при применении теопэка и теобилонга.

При продолжении лечения больных пролонгированным!! препаратами теофиллина отмечалось дальнейшее улучшение самочувствия: уменьшалась одшка,пошпзлась толерантность к физическим нагрузкам, уменьшалось количество принимаемых бронхояитических и отхаркивающих средств. Отмечено я дальнейшее улучшение показателей ФВД? еще больше улучшилась проходимость бронхов, значжо уменьшилась гиперинфляция легких, улучпиг&сь равномерность ванталжцииц продолжалось улучшение равномерности распределения вентетяцивдно-перфузиошого отношения в легких.

Таким образом, динамика улучшения показателей ФВД при применении пролонгированных препаратов теофиллина обличается от динамики показателей ФВД у больных бронхиальной астмой, что зависит от удельного веса обратимого компонента обстд/яцаи в формировании бронхиальной обструкции. В таблицах 39 4 представлена динамика показателей §ВД у Сольных бронхиальной астмой и хроническим обструктившм броюттом в процессе лечения.

Результаты исследования позволяют рекомендовать для оценки эффективности пролонгированных препаратов у больных бронхиальной астмой срок 1-2 недели, а у больных хроническим обструктивным бронхитом - не менее 4-х недель.

Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой (Х±т) (п= 18)

111 > " 1 " 1 1 а ' "

Показатель ; Исходно : Через 2 недели:Через 5 недель

ЖЕЛ (Одолжи) 87 ± 4,3 99 ± 4,0х 105 ± 4,7х

ОСШ/ОЕИ % 40 1 1,8 34 ± 1,7х 34 ± 1,8х

Время смешивания гелия (ыин) 05В1 Йдолжн.) 0ФВ1/ЖЕ31 % 3,6t 62 -50 ± 0,3 5,0. 4,3 2,5± 0,2х 82 1 5,0х 60 ± 2,7х 2,9± 0,2х 82 ± 5,4х 58 ± 3,0х

С0С25-75 л/с АВ (л/мин) 4,2* 0,16 0,33 1,4± 0,19х 6,1± 0,6х 1,4± 0,2х 6,0± 0,8х

АВ/МОД % 49 - 3,5. 63 ± 4,1х 60 ± 3,6х

до-ФШ * ¡¡¡0к-ФШ1 % 1?.,9± 1,5 17,0- 1,5х 18,8± 2,9х

ФМЦ/ДО % 51 ± 3,5 37 ± 3,4х 40 ± 3,7х

Примечание. В таблицах-3 и 4 звёздочкой отмечены показатели, достоверно отличающиеся от исходных.

Важной особенностью влияния пролонгированных препаратов тео-филлина на ФВД является улучшение бронхиальной проходимости, которое не сопровождается ухудшением вентиляционно-перфузионного соотношения. . •

Изучение фармако'данамики пролонгированных препаратов теофшш на у лиц пояилого возраста позволило сделать вывод об отсутствии влияния возраста на биодоступность препаратов. Однако, исследование уровня теофиллина в процессе длительного Применения указанных препаратов диктует необходимость обязательного контроля состояния больного после месяца лечения и при необходимости коррекции дозы.

Поскольку основным осложнением обструктавных заболеваний легких является повышение давления в лёгочной артерии у 80 пациентов изучалось влияние пролонгированных препаратов теофиллина на систо-

Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных хроническим обструктиЕным бронхитом

(х ±т) (п « 18)

Г 1 . . ■

Показатель : Исходно : Через 2 недели : Через 5 недель

ЖЕЯ {% должн.) 78 ± 4,5 88 ± 4,6х 90 ± 3>?Х

ООЛ/ОЕИ % 44 ± 3,1 41 ± 2,9 40 ± 2,0 х

Время смешива- 3,5 ± 0,19 3,3 ± 0,2 3,0 ± 0,17х

ния гелия(мин.) 54 ±

долин.) 4,8 62 ± 5,1х 67 ± 5,3 х

ОФ^/ЕЕЛ % 49 ± 2,7 48 ± 2,8 ' 51 ± 2,9

С0С25-75 (л/с) 1,0 ± + 0,12 1,1 ± 0,14 1,3 ± 0,13х

АВ (л/мин.) 4,8 - 0,3 5,2 ± 0,4 5,9 ± 0,3 7

АВ/МОД % 50 ± 3,4 54 ± 2,3 56 ± 2,4 х

Ю-Д % 12,5± 1,2 13,2± 1,1 15,7± 1,2х

ОТ/ДО % 50 ± 2,8 46 ± 2,2х 44 ± 2.4х

лическое давление в лёгочной артерии ( ОДНА ).

При применении всех четырёх препаратов через две недели лечения у больных бронхиальной астмой имелось достоверное (р<0,05) снижение СДГСА. При лечении больных хроническим обструктивным бронхитом имелось достоверное снижение С ДНА только в группе дурофилина (что №1 связываем с менее тяжёлым контингентом больных), в остальных группах имелась тенденция к снижению ОДНА. В целом по группе отмечено, что у больных с умеренными изменениями ФВД имелось снижение СДШ1 до нормальных цифр ( с 29,9 £ 2,6 до 20,0 - 1,3мм рт. ст. р<.0,01), а у больных со значительными я резки:.« изменениями также имелось снижение СДЛА (с 40,0 £ 2,6 до 38,5 - 2,4мм рт. ст), однако, нормализации.показателей СДЛА не происходило.

В связи с тем, что побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы являются зсновным фактором, лимитирующим прием препаратов теофиллина, изучалась реакция сердечно-сосудистой системы при применении пролонгированных препаратов теофиллина.

Анализ результатов контроля ЧСС и АД при применении всех четырех препаратов не выявил достоверных изменений этих показателей в целом по группам. Из 32 пациентов, имевших исходно синусовую тахикардию на фоне применения указанных препаратов отмечалось уреке-ние ЧСС у 21 человека, которое совпадало с улучшением общего самочувствия и улучшением показателей ФБД, Однако у 16 пациентов имелось увеличение ЧСС более, чем ка '¿<Ж от исходного уровня, как при наличии, так и при отсутствии бронхолктического эффакта. Расценивалось это, как побочное действие препаратов. Следует отметить, что только у 5 человек тахикардия отмечалась при уровне теофиллина выше терапевтического.

Изменения гемодинамики в целом по группе были незначительны. Однако, у лии с гипокинетическим типом кровообращения отмечено достоверное увеличение сердечного выброса,, что соответствует установленным экспериментально и клинически данным о положительном инотропном действии теофиллина. В группе из II человек с исходным гиперкинетическим типом кровообращения отмечена тенденция к уменьшению сердечного выброса. Изменение ОПСС по сравнению с должным было незначительным.

Кроме тахикардии, в 8 случаях отмечено появление или учащение имеющейся до лечения якстрасистолии. Следует отметить, что у лиц старше 60 лет побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены р 3 раза «аце, чем у лиц более молодого возраста. Из других побочных аффектов следует отметить тошноту у в пациентов

головную боль - у 8, бессонницу - у 7, повышенную нервнув возбудимость - у 7. Отмечено, что побочные эффекты чаще появлялись в первую неделю лечения, особенно при быстром темпе наращивания дозы. В ряде случаев повышенной индивидуальной чувствительности препарат отменялся в первые дни лечения даже при малых дозах. В процесса лечения из-за тошноты препараты отменены у 5 человек. У 3-х человек из-за головной боли, бессонницы, повышенной нервной возбудимости, из-за тахикардии - у 9 человек, из-за экстрасистолии - у 8 человек. Сниление дозы препарата приводило к исчезновении побочного зффекга, но обычно уменьшался бронхолитический эффект препарата.

Результаты лечения больных бронхиальной асгмсй и хроническим обструктивным бронхитом представлены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

Результаты лечения больных бронхиальной ' астмой пролонгированными препаратами теофаллина

Эффект „ ; лечения > ; Препарат

теопэк : тео&илонг : дурофилин 2 пульмоовдс

Хороший 63 64 50 41

Удовлетворительный 24 28 34 35

Отсутствие эффекта 13 8 16 24

Таблица 6

Результаты лечения больных хроническим обструктивным бронхитом пролонгированными препаратами теофкллина.

Эффект а лечения * Препарат

теопэк теооилонг дурофилин пульмобилс

Хороший Удовлетворительный 57 43 50 75 38 25 ■ 21 57

Отсутствие эффекта - 12 22

Таким образом пролонгированные препараты теофиллина являются эффективным средством терапии бронхообструктивного синдрома у <5ол1 ных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом.

ВЫВОДЫ

1. Новые отечественные .препараты теофиллина пролонгированного действия теопэк и теобилонг по фармакоданаыическим показателям и терапевтической эффективности не отличаются от зарубежного аналога дурофилина. Пра двукратном приеме средней суточной дозы теопэк: и теобилонга равной 600 мг обеспечивается равномерный терапевгичж кий уровень теофиллина в сыворотке крови в течение суток.

2. Пролонгированные препараты теофиллина способствуют устранение как проксимальной, так и дистальной обструкции без нарушени ввнтиллционно-перфузионных соотношений в легких.

3. При отсутствии факторов, влияющих на метаболизм препарато терапевтическая концентрация теофиллина от 8 до 15 мг/л достигает при назначении препарата в дозе 8-12 мг/кг/сутки.

4. В связи с зависимостью уровня концентрации теофиллина от факторов, влияющих на его метаболизм, показано постепенное повыше кие суточной дозы начинал с 5 ыг/кг/сутки, что в среднем составля 300-400 мг в сутки. Это позволяет выявить индивидуальную неперено симость препаратов, подобрать минимальную эффективную дозу и предупредить побочные эффекты препаратов.

5. Выявленное увеличение концентрации теофиллина на 7С$ от и ходного уровня у больных старше 60 лет после месяца лечения позво ляет рекомендовать коррекцию доз в указанный срок.

6. В ходе лечения пролонгированными препаратами теофиллина достоверно снижается, а в ряде случаев нормализуется давление в легочной артерии, улучшаются показатели центральной гемодинамики.

7. Сроки наступлении выраженного терапевтического эффекта

зависят от удельного веса обратимого компонента в формировании бронхиальной обструкции.

8. Применение пролонгированных препаратов теофиллина позволяет уменьшить дозы применяемых глпкокортикоидов и адрзнсмиметиков, а в ряде случаев их отменить.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В качестве эффективной среднетерапевтической дозы теопэка и теобилонга рекомендуется доза 600 мг в сутки«

Для гыявления индивидуальной непереносимости геофиллина и предупреждения побочных эффектов теофиллина необходимо начинать лечение пролонгированными препаратами теофиллина с дозы 300 мл в сутки и в дальнейшем дозу постепенно повышать каждые три дня до эффективной.

Для оптимизации лечения больных хроническим обсТруктивным бронхитом необходимы длительные ( не менее месяца) сроки применения пролонгированных препаратов теофиллина.

У лиц пожилого возраста необходим обязательный контроль состояния больного, переносимости препарата и уровня теофиллина в сыворотке крови после I и 4 недель лечения пролонгированными препаратами теофиллина. При невозможности определения уровня теофиллина в сыворотке кроЕИ после месяца лечения рекомендуется уменьшить дозу препарата на 50%, а при появлении признаков бронхиальное, обструкции вновь вернуться к прежней дозе.

СПИСОК работ» опубликованных по теме диссертации

I. Теофилин пролонгированного действия в терапии бронхиальной астмы (дискуссия за круглым столом) // Терапевт.архив. -

1989о »8. - С. 30-37.

2. Барвинченко Л.И., Замотаев И.П., Воробьева З.В., Берман 0.3, Новый отечественный пролонгированный препарат теофиллина / "Теопэк"/ в лечении больных хроническими обструк-тывкыш заболеваниями легких //Современные проблемы диагностики клиники и лечения в транспортной медицине : Материалы к юбилейно; науч. практ.конф„ Центральной клинической больницы № 3 ЫПС -Москва, 1989. - С.41-43.

3. Воробьева З.В., Барвинченко Л.И., Гунин Е.В., Старых И.1 Чидкавадзе Г.С. Применение- конофиллина в лечении больных бронхиальной астмой ш хроническим обструктивным бронхитом //Современные проблемы диагностики,клиники и лечения в,транспортной медицине; Материалы к юбилейной науч.-практ.конф. Центральной кли нической больниц & 3 МПС -Москва, 1989. -С.43-46.

4. Замотаев И.П., Воробьева З.В., Барвинченко Л.И., Били-ченко Т.Н. Пролонгированные препараты теофиллина и возраст //Современные проблемы диагностики,клиники и лечения в транспорт медицине: Материалы к юбилейной науч.-практ.конф. Центральной кг нической больницы № 3 МПС -Москва, 1989. -С. 46-49

5. Барвинченко Л.И., Воробьева З.В. Применение пролог тированных препаратов теофиллина Теопэка и Цульмобидса в лечение больных бронхиальной астмой //Актуальные вопросы клинической фармакологии: Тез.докл. ХУ конф. по клинической фармакологии

с мевдународным участием. -Волгоград, 1990. -С. 13

6. Замотаев И.П., Барвинченко Л.И. Побочные эффекты при применении пролонгированных препаратов теофиллина у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктавным бронхитом //Актуальные вопросы клинической фармакологии: Тез.докл. ХУ конф. по клинической фармакологии с международным участием. -Волгоград, 1990. -С.49-50.